JP7464661B2 - 同位体修飾成分及びその治療上の使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年11月17日出願の、発明の名称を「同位体修飾成分及びその治
療上の使用」とする米国仮出願第62/423699号の優先権を主張し、上記出願の開
示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
的又は栄養学的使用が提供される。
源の様々なアルデヒドの解毒において重要な役割を果たす酵素のファミリーを構成する。
少なくとも19種のALDHファミリーのメンバー/アイソザイムが存在し、上記種々の
アイソザイムは、該ファミリーの他のメンバーと比較して異なる基質特異性及び/又は細
胞における位置を示す場合がある。
源としては、エタノールの消費、食物源の消費、塩化ビニル、殺虫剤、除草剤などの有害
物質の摂取、又はタバコの煙、産業汚染などに存在する有害物質などの有害物質の吸入に
由来するものが挙げられる。細胞傷害性である場合があるアルデヒドはまた、例えば、虚
血、放射線照射、又は神経伝達物質及び薬物などの細胞前駆体の代謝もしくは生物変換に
おいて起こるものなどの酸化ストレスの結果として、生物学的に(例えば内因的に)生成
される場合もある。細胞毒性レベルのアルデヒドの蓄積、及び/又はALDH酵素の欠陥
は、種々の疾患及び疾病、又は疾患の発症の危険性の増加に関係するとされてきた。
することと、同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位
体修飾多価不飽和脂肪酸チオエステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和
脂肪酸模倣体、又は同位体修飾多価不飽和脂肪酸プロドラッグを含む化合物であって、該
化合物の酸化を低減し、それによって上記対象におけるアルデヒドデヒドロゲナーゼに対
する基質の産生を低減する同位体修飾又は化学的修飾を有する上記化合物の上記対象への
投与を含む方法に関する。
善方法であって、上記同位体修飾多価不飽和脂質とオキシリピンとを上記対象に投与する
ことを含む上記方法に関する。
する破壊の逆転、防止、又は低減方法であって、同位体修飾多価不飽和脂質及びオキシリ
ピンを上記対象に投与することを含む上記方法に関する。
対する阻害の逆転、防止、又は低減方法であって、同位体修飾多価不飽和脂質及びオキシ
リピンを上記対象に投与することを含む上記方法に関する。
共鳴法を実施し、上記患者の治療後の神経細胞の酸化ストレスを測定することを含む方法
に関する。
1)上記対象にアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害があることを鑑別することと、
2)同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾
脂肪酸チオエステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又
は同位体修飾多価不飽和脂肪酸プロドラッグを含む化合物であって、酸化を低減し、それ
によって上記アルデヒドデヒドロゲナーゼに関連する1種以上の代謝産物の蓄積を低減す
る同位体修飾又は化学的修飾を有する、有効量の上記化合物を上記鑑別された対象に投与
することを含む方法に関する。
にレチノールデヒドロゲナーゼ活性障害があることを鑑別することと、2)同位体修飾多
価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾脂肪酸チオエステル
、同位体修飾多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又は同位体修飾多価不
飽和脂肪酸プロドラッグを含む化合物であって、酸化を低減し、それによって上記レチノ
ールデヒドロゲナーゼに関連する1種以上の代謝産物の蓄積を低減する同位体修飾又は化
学的修飾を有する、有効量の上記化合物を上記鑑別された対象に投与することを含む方法
に関する。
蓄積の低減又は防止に用いるための治療有効量の化合物であって、同位体修飾多価不飽和
脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸チオエステ
ル、同位体修飾脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又は同位体修飾多価不飽和脂肪
酸プロドラッグからなり、酸化を低減する同位体修飾又は化学的修飾を有する上記化合物
に関する。
は神経変性疾患の治療又はそれらの進行の抑制に用いるための治療有効量の化合物であっ
て、同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾多
価不飽和脂肪酸チオエステル、同位体修飾脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又は
同位体修飾多価不飽和脂肪酸プロドラッグからなり、酸化を低減する同位体修飾又は化学
的修飾を有する上記化合物に関する。
D+依存性又はNADP+依存性の反応において、アルデヒド(例えば、異種アルデヒド
、生体アルデヒド、又は摂取、吸入、もしくは吸収された化合物から産生されるアルデヒ
ド)をその対応する酸へと酸化する酵素をいう。上記ALDHとしては、様々な内因性及
び外因性前駆体から生成した広範囲の脂肪族及び芳香族アルデヒド基質の酸化を触媒する
NAD(P)+依存性酵素を挙げることができる。内因性アルデヒドは、アルコール、ア
ミノ酸、生体アミン、ビタミン、ステロイド、レチノール、コレステロール、及び脂質の
代謝の間に生成する。外因性アルデヒドは、多くの場合、数多くの薬物及び環境因子の代
謝から生成する。例えば、ALDHは、化合物、例えば摂取される、吸収される、吸入さ
れる、酸化ストレスの結果として生成する、又は通常の代謝の間に生成する毒性化合物の
分解に由来するアルデヒドを酸化する(例えば、レチンアルデヒド又はレチノールをレチ
ノイン酸へと変換する)。生体アルデヒドの例としては、摂取したエタノールに対するア
ルコールデヒドロゲナーゼ活性の生成物として産生されるアセトアルデヒドがある。アル
デヒドデヒドロゲナーゼはまた、エステラーゼ活性及び/又はレダクターゼ活性も示す場
合がある。用語「ALDH」は、細胞質中、ミトコンドリア中、ミクロソーム、又は他の
細胞内コンパートメント中に存在するALDHを包含する。ALDHはまた、レチノール
デヒドロゲナーゼ及びミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼも包含する。用語「A
LDH」は、主として1又は少数の組織、例えば網膜、角膜、唾液、肝臓などに、又は幹
細胞及び胚に存在するALDHを包含する。用語「ALDH」は、ALDH1、ALDH
1A1、ALDH1A2、ALDH1A3、ALDH1B1、ALDH1L1、ALDH
1L2、ALDH2、ALDH3、ALDH3B1、ALDH3B2、ALDH4、AL
DH4A1、ALDH5、ALDH5A1、ALDH6A1、ALDH7A1、ALDH
8A1、ALDH9A1、ALDH16A1、ALDH18A1、AKR1b1などを含
む、既知のいずれのALDHアイソザイムも包含する。
(例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、又は摂取、吸入、もしくは吸収される化合
物から生成するアルデヒド)をその対応する酸へと酸化する細胞質アルデヒドデヒドロゲ
ナーゼをいう。
H1のアミノ酸配列が公的に利用可能である。例えば、GenBank受入番号第AAC
51652号(Homo sapiens ALDH1)、第NP_000680号(H
omo sapiens ALDH1)、第AAH61526号(Rattus nor
vegicus ALDH1)、第AAI05194号(Bos taurus ALD
H1)、第NP_036051号(Mus musculus ALDH1)を参照され
たい。本明細書では、用語「ALDH1」はまた、ALDH1酵素活性を保持するフラグ
メント、融合タンパク質、ならびに変異体(例えば、1もしくは複数のアミノ酸置換、付
加、欠失、及び/又は挿入を有する変異体)も包含する。用語「ALDH1」は、一連の
ナフトアルデヒド、フェナントレンアルデヒド、及びクマリルアルデヒド、ならびに複雑
なポリ芳香族アルデヒドのアルデヒドデヒドロゲナーゼを含む、芳香族アルデヒドを酸化
するアルデヒドデヒドロゲナーゼを包含する。用語「ALDH1」は、ALDH1A1、
ALDH1A2、ALDH1A3、ALDH1B1、ALDH1B1、ALDH1L1を
含む、但しこれらに限定されない細胞質アルデヒドデヒドロゲナーゼを包含する。
%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99
%、又は100%の、配列番号3又は配列番号4(それぞれ図2のA及びBに示す)に示
すアミノ酸配列に対するアミノ酸配列同一性を有する、酵素的に活性なポリペプチドを包
含する。
、NAD+依存性の反応において、アルデヒド(例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒ
ド、又は摂取、吸入、もしくは吸収される化合物から生成するアルデヒド)をその対応す
る酸へと酸化する酵素をいう。例えば、ALDH2は、化合物、例えば摂取される、吸収
される、吸入される、又は通常の代謝の間に生成する毒性化合物の分解に由来するアルデ
ヒドを酸化する。ミトコンドリアALDH2はミトコンドリアに天然に存在する。
H2のアミノ酸配列が公的に利用可能である。例えば、ヒトALDH2のアミノ酸配列は
GenBank受入番号第AAH02967号及び第NP_000681号で見られ、マ
ウスALDH2のアミノ酸配列はGenBank受入番号第NP_033786号で見ら
れ、ラットALDH2のアミノ酸配列はGenBank受入番号第NP_115792号
で見られる。用語「ALDH2」は、基質特異性を示す、例えば脂肪族アルデヒドを優先
的に酸化するアルデヒドデヒドロゲナーゼを包含する。用語「ALDH2」は、少なくと
も約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくと
も約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は100%の、配列番号1(
図1のA)又は配列番号2(図1のB)に示すアミノ酸配列のアミノ酸18~517に対
するアミノ酸配列同一性を有する、酵素的に活性なポリペプチドを包含する。
ト、融合タンパク質、ならびに変異体(例えば、1もしくは複数のアミノ酸置換、付加、
欠失、及び/又は挿入を有する変異体)も包含する。特定の酵素的に活性なALDH2変
異体、フラグメント、融合タンパク質などは、本明細書に記載の方法を適合させることに
よって検証することができる。ALDH2変異体の例としては、図1のBに示すヒトAL
DH2のアミノ酸位置487(配列番号2のアミノ酸504)、又はヒトALDH2のア
ミノ酸487に対応する位置にGluからLysへの置換を含むALDH2ポリペプチド
がある。この変異は「E487K変異」、「E487K変異体」、又は「Glu504L
ys多型」と呼ばれる。例えば、Larson et al. (2005) J. B
iol. Chem. 280:30550;and Li et al. (2006
) J. Clin. Invest. 116:506を参照されたい。ALDH2変
異体は、対応する野生型ALDH2酵素の酵素活性の少なくとも約1%を保持している。
例えば、E487K変異体は、図1のAに示すアミノ酸配列(配列番号1)を含む酵素の
活性の少なくとも約1%の活性を保持している。「ALDH2」は、例えば、摂取された
エタノールに対するアルコールデヒドロゲナーゼの作用によってアセトアルデヒドがイン
・ビボで生成する場合に、アセトアルデヒドを酢酸へと変換する酵素を含む。
3のアミノ酸配列が公的に利用可能である。例えば、GenBank受入番号第AAB2
6658号(Homo sapiens ALDH3)、第NP_000683号(Ho
mo sapiens ALDH3)、第P30838号(Homo sapiens
ALDH3)、第NP_001106196号(Mus musculus ALDH3
)、及び第AAH70924号(Rattus norvegicus ALDH3)を
参照されたい。本明細書では、用語「ALDH3」はまた、ALDH3酵素活性を保持す
るフラグメント、融合タンパク質、ならびに変異体(例えば、1もしくは複数のアミノ酸
置換、付加、欠失、及び/又は挿入を有する変異体)も包含する。用語「ALDH3」は
、芳香族アルデヒドに対して特異性を示すアルデヒドデヒドロゲナーゼ、例えば、一連の
2-ナフトアルデヒドの芳香族アルデヒドを酸化するが、1-ナフトアルデヒド及び高級
ポリ芳香族アルデヒドに対しては不活性であるアルデヒドデヒドロゲナーゼを包含する。
用語「ALDH3」は、NAD+及びNADP+の両方を共基質として用いることができ
るアルデヒドデヒドロゲナーゼを包含する。用語「ALDH3」は、唾液中及び角膜中に
天然に存在するアルデヒドデヒドロゲナーゼを包含する。
して、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約9
0%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は100%の
アミノ酸配列同一性を有する、酵素的に活性なポリペプチドを包含する。
ルニチンのいずれかから誘導される1-ピロリン-5-カルボン酸(P5C)のグルタミ
ン酸への不可逆的変換を触媒するミトコンドリアマトリクスデヒドロゲナーゼ酵素をいう
。ALDH4A1の変異は、P5C及びプロリンの蓄積を特徴とする常染色体劣性遺伝疾
患であるII型高プロリン血症に関連し、発作及び精神遅滞を含む神経症状を引き起こす
場合がある。
は、コハク酸セミアルデヒドをコハク酸に酸化するNAD+依存性酵素を包含する。AL
DH5は4-アミノ酪酸(GABA)の異化作用に関与する。天然のALDH5は真核細
胞のミトコンドリアに存在する。用語「ALDH5」は、GenBank受入番号第AA
H34321号に記載されるアミノ酸配列に対して、少なくとも約75%、少なくとも約
80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約
98%、少なくとも99%、又は100%のアミノ酸配列同一性を有する、酵素的に活性
なポリペプチドを包含する。
プロピオニルCoAへの不可逆的酸化的脱炭酸を触媒する役割を担うミトコンドリアデヒ
ドロゲナーゼ酵素(アセチルCoA依存性メチルマロン酸セミアルデヒドデヒドロゲナー
ゼとしても知られる)をいう。ALDH6A1はCoA依存性であるため、ALDHファ
ミリーの中で独特である。他のALDHファミリーと同様に、ALDH6A1もエステラ
ーゼ活性を保持しており、それにより同時にS-アシル酵素を生成しながら酢酸p-ニト
ロフェニルを加水分解することが可能であり、CoAの存在下ではアセチル-CoAを生
成する。ALDH6A1活性欠乏症は、尿中のβ-アラニン、3-ヒドロキシプロピオン
酸、ならびに3-アミノ及び3-ヒドロキシイソ酪酸の両方の異性体のレベルの上昇を特
徴とする。
質アルデヒドデヒドロゲナーゼ、核アルデヒドデヒドロゲナーゼ、ミトコンドリアアルデ
ヒドデヒドロゲナーゼをいう。哺乳動物のALDH7A1は、アルコール代謝及び脂質の
過酸化によって生成するアルデヒドの解毒に主要な役割を果たすことができる。
細胞質デヒドロゲナーゼ酵素をいう。ALDH8は、9-シス-レチナールをレチノイド
X受容体リガンドである9-シス-レチノイン酸へと変換することによって、イン・ビボ
で9-シス-レチノイン酸の生合成経路に関与する。ALDH8A1は、全トランス-レ
チナールに対するよりも9-シス-レチナールに対して約40倍高い活性を有する。AL
DH8A1は、全トランス-レチナールと比較して9-シス-レチナールに対する優先性
を示すことが最初に知られたアルデヒドデヒドロゲナーゼである。この遺伝子について、
異なるアイソフォームをコードする2種の転写変異体が同定されている。
ルデヒドの脱水素を触媒する細胞質デヒドロゲナーゼ酵素をいう。ALDH9A1はベタ
インアルデヒドデヒドロゲナーゼとしても同定されている。ALDH9A1は肝臓、骨格
筋、腎臓で高発現される。
ンドリアデヒドロゲナーゼ酵素をいう。ALDH18A1遺伝子は、γ-グルタミルキナ
ーゼ及びγ-グルタミルホスファートレダクターゼ活性の両方を有する二機能性ATP依
存性及びNAD(P)H依存性ミトコンドリア内膜酵素(約87.1kDaサブユニット
)をコードする。Δl-ピロリン-5-カルボン酸シンセターゼとしても知られるALD
H18A1は、プロリン、オルニチン、及びアルギニンの新規生合成における重要なステ
ップであるL-グルタミン酸のΔ1-ピロリン-5-カルボン酸への還元を触媒する。A
LDH18A1遺伝子に対立遺伝子変異体(251位におけるGからAへの転移)を有す
る個体は、高アンモニア血症、低オルニチン血症、低シトルリン血症、低アルギニン血症
、及び低プロリン血症、ならびに関連する、上記酵素の長い及び短いアイソフォームの機
能障害に続発する神経変性、白内障、及び結合組織疾患を示す。
ルなどのレチンアルデヒド及び4-HNEなどの中鎖アルデヒドを含む、アルデヒド性基
質の還元を触媒するALDHファミリーの酵素をいう。用語「RDH」は、RDH11、
RDH12、ALDH1A1、ALDH1A2、ALDH1A3、ALDH2、ALDH
8A1、及びAKR1b1を含む、但しこれらに限定されない、あらゆる既知のアイソザ
イムを包含する。
う。「神経障害」は特に、脳及び脊髄以外のあらゆる場所の神経に影響を及ぼす末梢神経
系の障害を意味する。神経障害の非限定的な例としては、しびれ、自然発生的に又は外部
刺激に応答して起こる知覚不全及び異痛と呼ばれる異常感覚、ならびに神経障害性疼痛又
は神経痛と呼ばれる特徴的な形態の疼痛を特徴とするアルコール性多発神経障害がある。
失を含む、神経細胞の劣化に起因する神経系のあらゆる疾患又は異常をいう。神経変性疾
患の非限定的な例としてはアルツハイマー病及びパーキンソン病がある。本明細書では、
用語「食品組成物」とは、当該のそれぞれの組成物を飲食する対象に中毒症状を生じさせ
ることなく飲食可能なあらゆる種類の組成物をいう。
おけるアルツハイマー病の発症をいう。
ハイマー病の発症をいう。
化合物における位置であって、1,4-ジエン系のメチレン基に相当する上記位置をいう
。1以上のビスアリル位に重水素を有する化合物の例としては、11,11-ジデューテ
ロ(dideutero)-シス,シス-9,12-オクタデカジエン酸(11,11-
ジデューテロ-(9Z,12Z)-9,12-オクタデカジエン酸;D2-LA)、及び
11,11,14,14-テトラデューテロ(tetradeutero)-シス,シス
,シス-9,12,15-オクタデカトリエン酸(11,11,14,14-テトラデュ
ーテロ-(9Z,12Z,15Z)-9,12,15-オクタデカトリエン酸;D4-A
LA)が挙げられるが、これらに限定はされない。
るメチレン基をいう。当該の前駆体PUFA中のビスアリルではないいくつかの部位が、
生化学的変換に際してビスアリルになることとなる。上記プロ-ビスアリル位は、重水素
化に加えて、それぞれが天然に存在する量のレベルを超える同位体存在量レベルで、炭素
13によって更に強化されていてもよい。例えば、以下に式(2)(式中、R1はアルキ
ル、カチオン、又はHであり、m=1~10、n=1~5、p=1~10である)で示す
ように、上記プロ-ビスアリル位は、既に存在するビスアリル位に加えて、同位体置換に
よって補強されていてもよい。式(2)において、X原子の位置が上記プロ-ビスアリル
位を表す一方、Y原子の位置が上記ビスアリル位を表し、(各mについて)X1及びX2
のそれぞれは独立に水素又は重水素であってよく、(各nについて)Y1及びY2のそれ
ぞれは独立に水素又は重水素であってよく、X1、X2、Y1、もしくはY2原子のうち
の1以上の重水素原子であってよい。いくつかの実施形態において、X1、X2、Y1、
もしくはY2原子のうちの少なくとも1つ以上が重水素原子であってよい。
、Y1~Yn及び/又はX1~Xmの任意の対が、PUFAのそれぞれビスアリル位及び
プロ-ビスアリル位を表し、これらの位置は重水素原子を含んでいてもよい。いくつかの
実施形態において、それぞれのY1~Yn及び/又はX1~Xmは、独立に水素又は重水
素であってよい。いくつかの実施形態において、少なくとも1のY1~Yn及び/又はX
1~Xmが重水素である。
以上のビスアリル位であって、当該ビスアリル位の1以上の水素を除去するように化学的
に修飾されたPUFA中の上記ビスアリル位を有する化合物をいう。上記PUFA模倣体
は、未修飾のPUFAと比較して酸化を受け難い。
によって結合している、すなわち、カルボニル炭素が硫黄原子と共有結合を形成している
構造-COSRをいい、式中、Rは、水素、C1~30アルキル(分枝鎖又は直鎖)、及
び任意選択で置換されたC6~10アリール、ヘテロアリール、環式、又はヘテロ環式構
造を含んでいてもよい。「多価不飽和脂肪酸チオエステル」とは構造P-COSRをいい
、式中、Pは本明細書に記載の多価不飽和脂肪酸である。例としては、メルカプトエタノ
ール、システイン、ホモシステイン、プロパンチオール、ジチオエリトリトール、チオフ
ェニル、2-ブテンチオール、フルフリルチオール、6-メルカプトプリン、2-メルカ
プトベンゾチアゾールのチオエステルが挙げられるが、これらに限定はされない。
R1R2を含有する化合物などの、カルボニル又はチオカルボニルの炭素に結合した窒素
原子を含有する化合物あるいは部分をいい、R1及びR2は独立に、C1~30アルキル
(分枝鎖又は直鎖)、任意選択で置換されたC6~10アリール、ヘテロアリール、環式
、ヘテロ環式、又はC1-20ヒドロアルキルである。「多価不飽和脂肪酸アミド」とは
、当該アミド基が当該カルボニル部分の炭素を介して本明細書に記載の多価不飽和脂肪酸
に結合している構造をいう。多価不飽和脂肪酸アミドの例としては、エタノールアミン、
リシン、アルギニン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、N,N-ジメチル
グルカミン、N-メチルグルカミン、及びオルニチンのアミドが挙げられるが、これらに
限定はされない。
ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長動物、又は鳥、例えば、ニワトリ、なら
びに他の任意の脊椎動物又は無脊椎動物を意味する。
しては、特にサル(チンパンジー、類人猿、サル)及びヒトを含む霊長動物、ウシ、ウマ
、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、げっ歯動物、ラット、マウス、モルモット
などが挙げられるが、これらに限定はされない。
の発症をある程度軽減する、又は上記症状の発症の可能性を低減するのに有効な治療薬の
量をいい、疾患又は疾病の治癒を含む。「治癒」とは、疾患又は疾病の症状が取り除かれ
ることを意味する。但し、治癒が得られた後であっても、特定の長期的又は恒久的な影響
が存在する場合もある(広範な組織損傷など)。
治療目的で対象に化合物又は医薬組成物を投与することをいう。用語「予防的処置」とは
、疾患もしくは疾病の症状を未だ示していないが、特定の疾患もしくは疾病に罹患しやす
い、又は他の形態で特定の疾患もしくは疾病の危険性がある対象を治療し、それによって
上記患者が上記疾患又は疾病を発症することとなる可能性を低減することをいう。用語「
治療的処置」とは、既に疾患又は疾病に罹患している対象に治療を施すことをいう。
本明細書に記載の別の化合物は、同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和
脂肪酸エステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸チオエステル、同位体修飾多価不飽和脂肪
酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又は同位体修飾多価不飽和脂肪酸プロドラッグを有
する。いくつかの実施形態において、上記化合物は同位体修飾多価不飽和脂肪酸である。
いくつかの実施形態において、上記化合物は同位体修飾多価不飽和脂肪酸チオエステルで
ある。いくつかの実施形態において、上記化合物は同位体修飾多価不飽和脂肪酸アミドで
ある。いくつかの実施形態において、上記化合物は多価不飽和脂肪酸模倣体である。いく
つかの実施形態において、上記化合物は同位体修飾多価不飽和脂肪酸プロドラッグである
。
価不飽和脂肪酸チオエステル、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又は
多価不飽和脂肪酸プロドラッグは、天然に存在するPUFAであってよい。いくつかの実
施形態において、上記多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸
チオエステル、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又は多価不飽和脂肪
酸プロドラッグは、共役二重結合を有していてもよい。
つかの実施形態において、上記化合物は1以上のビスアリル位で重水素化されている。い
くつかの実施形態において、上記多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不
飽和脂肪酸チオエステル、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又は多価
不飽和脂肪酸プロドラッグは、1以上の位置で重水素化されている。いくつかの実施形態
において、上記多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエ
ステル、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又は多価不飽和脂肪酸プロ
ドラッグは、1以上のビスアリル位で重水素化されている。
グリセリド、又はモノグリセリドである。
。
しくはω-6脂肪酸エステル、ω-3もしくはω-6脂肪酸アミド、ω-3もしくはω-
6脂肪酸チオエステル、又はそのプロドラッグである。いくつかの実施形態において、上
記化合物は、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘ
キサエン酸、又はそれらのエステル、アミド、チオエステル、及びそれらのプロドラッグ
である。
和脂肪酸エステルと共に患者に投与される。いくつかの実施形態において、上記化合物は
、未修飾の多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエステ
ル、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、又は多価不飽和脂肪酸プロドラ
ッグと共に患者に投与される。
酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエステル、多価不飽和脂肪酸アミ
ド、多価不飽和脂肪酸模倣体、及び多価不飽和脂肪酸プロドラッグの総量の約0.01%
~100%、0.01%~95%、0.05%~90%、0.05%~80%、0.05
%~75%、0.05%~70%、0.05%~60%、0.05%~50%、0.05
%~40%、0.05%~30%、0.05%~20%、0.05%~10%、0.5%
~90%、0.5%~80%、0.5%~75%、0.5%~70%、0.5%~60%
、0.5%~50%、0.5%~40%、0.5%~30%、0.5%~20%、0.5
%~10%、1%~90%、1%~80%、1%~75%、1%~70%、1%~60%
、1%~50%、1%~40%、1%~30%、1%~20%、1%~10%、2.5%
~90%、2.5%~80%、2.5%~75%、2.5%~70%、2.5%~60%
、2.5%~50%、2.5%~40%、2.5%~30%、2.5%~20%、2.5
%~10%、4%~90%、4%~80%、4%~75%、4%~70%、4%~60%
、4%~50%、4%~40%、4%~30%、4%~20%、4%~10%、5%~9
0%、5%~80%、5%~75%、5%~70%、5%~60%、5%~50%、5%
~40%、5%~30%、5%~20%、5%~10%、7.5%~90%、7.5%~
80%、7.5%~75%、7.5%~70%、7.5%~60%、7.5%~50%、
7.5%~40%、7.5%~30%、7.5%~20%、7.5%~10%、9%~9
0%、9%~80%、9%~75%、9%~70%、9%~60%、9%~50%、9%
~40%、9%~30%、9%~20%、9%~10%、10%~90%、10%~80
%、10%~75%、10%~70%、10%~60%、10%~50%、10%~40
%、10%~30%、10%~20%、約0.1%~100%、又は約1%~100%の
範囲の治療上活性な用量を構成する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、当該
の患者に投与される多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チ
オエステル、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、及び多価不飽和脂肪酸
プロドラッグの総量の少なくとも約0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%
、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、12.5%、1517.
5%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、6
5%、70%、75%、80%、85%、90%、又は95%を構成する。いくつかの実
施形態において、上記化合物が構成するのは、当該の患者に投与される多価不飽和脂肪酸
、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエステル、多価不飽和脂肪酸アミド
、多価不飽和脂肪酸模倣体、及び多価不飽和脂肪酸プロドラッグの総量の約10%、12
.5%、1517.5%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、
55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、
又は100%未満である。いくつかの実施形態において、上記化合物は、当該の患者に投
与される多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエステル
、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、及び多価不飽和脂肪酸プロドラッ
グの総量の0.01%~90%、約0.1%~90%、又は約5%~90%を構成する。
いくつかの実施形態において、上記化合物は、当該の患者に投与される多価不飽和脂肪酸
、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエステル、多価不飽和脂肪酸アミド
、多価不飽和脂肪酸模倣体、及び多価不飽和脂肪酸プロドラッグの総量の約20%~80
%を構成する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、当該の患者に投与される多
価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエステル、多価不飽
和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、及び多価不飽和脂肪酸プロドラッグの総量の
約10%~40%を構成する。いくつかの実施形態において、上記化合物は、当該の患者
に投与される多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸エステル、多価不飽和脂肪酸チオエス
テル、多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和脂肪酸模倣体、及び多価不飽和脂肪酸プロド
ラッグの総量の約20%以上を構成する。
量であって、それぞれが治療を必要とする対象において治療上有益な効果を引き出すのに
十分な上記負荷用量及び維持用量として与えられる、治療上活性な用量を表す。いくつか
の実施形態において、上記負荷用量は、約0.1mg~約20mg、約0.5mg~約1
5mg、又は約1mg~約12mgの範囲内であってよい。いくつかの実施形態において
、上記維持量は、約0.1mg~約20mg、約0.5mg~約15mg、又は約1mg
~約12mgの範囲内であってよい。いくつかの実施形態において、上記負荷用量は維持
用量より多い。いくつかの実施形態において、上記負荷用量は維持用量より少ない。
価不飽和脂肪酸もしくは多価不飽和脂肪酸エステルの自動酸化を防止又は低減するのに十
分な濃度の上記化合物を維持する。
る量の重水素を含む。いくつかの実施形態において、上記化合物は、分子中の13Cの天
然存在量レベルを有意に上回る量の13Cを含む。
14-D2-リノレン酸、11,11,14,14-D4-リノレン酸、11,11-D
2-リノール酸、14,14-D2-リノール酸、及び11,11,14,14-D4-
リノール酸からなる群より選択される。
において、上記ω-3脂肪酸はα-リノレン酸である。
において、上記ω-6脂肪酸はリノール酸である。いくつかの実施形態において、上記ω
-6脂肪酸はγ-リノレン酸、ジホモ-γ-リノレン酸、アラキドン酸、又はドコサテト
ラエン酸である。
患者に投与される。
素化脂肪酸もしくは脂肪酸エステルの自動酸化を防止又は低減するのに十分な濃度の上記
重水素化脂肪酸又は脂肪酸エステルを維持する。
、上記位置において、適宜の同位体の天然存在量と比較して、重同位体が富化されている
。いくつかの実施形態において、上記化合物は、重水素原子であって、その天然存在量レ
ベルよりも高いレベルで存在する上記重水素原子を有する。いくつかの実施形態において
、重水素の天然存在量は、地球上の海洋中の全ての天然に存在する水素の約0.0156
%である。したがって、天然存在量よりも多くの重水素を有する化合物は、各化合物分子
中の1以上の水素原子に関して、このレベルより大きい、すなわち約0.0156%の天
然存在量レベルよりも大きい、重水素で強化された上記化合物の水素原子、例えば0.0
2%、但し好ましくは、約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、4
0%、45%、50%、65%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、9
0%、95%、又は100%の重水素を有していてもよい。他の実施形態において、重水
素で強化された全水素原子の割合は、少なくとも0.02%、0.05%、0.1%、1
%、2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、
50%、65%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、
又は100%である。他の実施形態において、重水素で強化された全水素原子の割合は、
2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50
%、65%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は
100%未満である。
含む。同位体純度とは、a)同位体修飾化合物の相対的分子数と、b)同位体修飾化合物
及び重原子を含まない化合物の両方の全分子の間の比である。いくつかの実施形態におい
て、上記同位体純度とは、重原子に関する以外の他の点では同一である化合物をいう。
と重原子を含まない化合物との合計の分子数に対する、上記同位体修飾化合物の分子の割
合をいう。例えば、上記同位体純度は、約5%、10%、15%、20%、25%、30
%、35%、40%、45%、50%、65%、60%、65%、70%、75%、80
%、85%、90%、95%、又は100%の、同位体修飾化合物と重原子を含まない化
合物の両方の合計の分子数に対する上記同位体修飾化合物の分子であってよい。他の実施
形態において、上記同位体純度は、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、
30%、35%、40%、45%、50%、65%、60%、65%、70%、75%、
80%、85%、90%、95%、又は100%である。いくつかの実施形態において、
上記化合物の同位体純度は、約10%~100%、10%~95%、10%~90%、1
0%~85%、10%~80%、10%~75%、10%~70%、10%~65%、1
0%~60%、10%~55%、10%~50%、10%~45%、10%~40%、1
0%~35%、10%~30%、10%~25%、又は10%~20%の、当該組成物中
の上記化合物の全分子数であってよい。他の実施形態において、上記化合物の同位体純度
は、約15%~100%、15%~95%、15%~90%、15%~85%、15%~
80%、15%~75%、15%~70%、15%~65%、15%~60%、15%~
55%、15%~50%、15%~45%、15%~40%、15%~35%、15%~
30%、15%~25%、又は15%~20%の、当該組成物中の上記化合物の全分子数
であってよい。いくつかの実施形態において、上記化合物の同位体純度は、約20%~1
00%、20%~95%、20%~90%、20%~85%、20%~80%、20%~
75%、20%~70%、20%~65%、20%~60%、20%~55%、20%~
50%、20%~45%、20%~40%、20%~35%、20%~30%、又は20
%~25%の、当該組成物中の上記化合物の全分子数であってよい。同位体修飾化合物に
重原子を含まない化合物を加えた合計100分子のうちの同位体修飾化合物の2分子が、
当該の同位体修飾された2分子が含有する重原子の数にかかわらず、2%の同位体純度を
有することとなる。
ちの一方が重水素で置換されている場合のように、1個の重水素原子を含有することがあ
り、したがって「D1」-PUFAと呼ばれる場合がある。同様に、同位体修飾PUFA
分子は、メチレン基中の2個の水素が両方共重水素で置換されている場合のように、2個
の重水素原子を含有することがあり、したがって「D2」-PUFAと呼ばれる場合があ
る。同様に、同位体修飾PUFA分子は3個の重水素原子を含有することがあり、「D3
」-PUFAと呼ばれる場合がある。同様に、同位体修飾PUFA分子は4個の重水素原
子を含有することがあり、「D4」-PUFAと呼ばれる場合がある。いくつかの実施形
態において、同位体修飾PUFA分子は、5個の重水素原子又は6個の重水素原子を含有
することがあり、それぞれ「D5」-又は「D6」-PUFAと呼ばれる場合がある。
。例えば、同位体量が比較的低い分子は、約1、2、3、4、5、又は6個の重水素原子
を含有する場合がある。同位体量が中程度である分子は、約10、11、12、13、1
4、15、16、17、18、19、又は20個の重水素原子を含有する場合がある。同
位体量が非常に高い分子においては、全ての水素が重水素に置換されている場合がある。
このように、上記同位体量とは各化合物分子中の重原子の割合をいう。例えば、上記同位
体量は、約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、
50%、65%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、
又は100%の、同一の種類の重原子を含まない化合物との比較における、同一の種類の
原子の数であってよい(例えば、水素は重水素と「同一の種類」となる)。いくつかの実
施形態において、上記同位体量は、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、
30%、35%、40%、45%、50%、65%、60%、65%、70%、75%、
80%、85%、90%、95%、又は100%である。化合物の組成物中の同位体純度
が高いが所与の分子中の同位体量が低い場合に、意図しない副作用が低下すると予想され
る。例えば、代謝経路は、同位体純度は高いが同位体量が低い組成物を使用することによ
って、影響がより少ない可能性があろう。
合物は立体中心を有する場合があることが容易に理解されよう。いくつかの実施形態にお
いて、ラセミ化合物を用いることが望ましい場合がある。他の実施形態において、鏡像異
性的に純粋な化合物を用いることが望ましい場合がある。更なる実施形態において、ジア
ステレオマー的に純粋な化合物を用いることが望ましい場合がある。いくつかの実施形態
において、鏡像異性体過剰率及び/又はジアステレオマー過剰率が約5%、10%、15
%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、65%、60%、65
%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%である化合物の混
合物を用いることが望ましい場合がある。他の実施形態において、上記鏡像異性体過剰率
及び/又はジアステレオマー過剰率は、少なくとも5%、10%、15%、20%、25
%、30%、35%、40%、45%、50%、65%、60%、65%、70%、75
%、80%、85%、90%、95%、又は100%である。いくつかの実施形態におい
て、酸化的損傷を軽減するためにキラル分子と接触させることを目的としている場合など
、立体化学的に純粋な鏡像異性体及び/又はジアステレオマーを利用することが好ましい
場合がある。しかしながら、多くの状況において、酸化的損傷を軽減するために、非キラ
ル分子を標的としている。かかる状況においては、実施形態を、該実施形態の立体化学的
純度を配慮することなく利用してもよい。更に、いくつかの実施形態において、上記化合
物が酸化的損傷を軽減するためにキラル分子を標的としている場合であっても、鏡像異性
体の混合物及びジアステレオマーの混合物を用いてもよい。
。したがって、いくつかの態様において、上記重分子の量を、組織中の同一の種類の分子
の特定の割合とすることになる。例えば、重分子の数は、同一の種類の分子の総量の約1
%~100%であってよい。いくつかの態様において、当該分子の10~50%が同一の
種類の重分子によって置換される。
る。ビスアリル位において同位体修飾された必須PUFAなどの化合物の一例を以下の式
(1)(式中、R1=アルキル、H、又はカチオンであり、m=1~10、n=1~5で
ある)に示す。上記ビスアリル位は、重水素化に加えて、それぞれが天然に存在する量の
レベルを超える同位体存在量レベルで、炭素13によって更に強化されていてもよい。式
(1)中の各ビスアリル位において、Y1、Y2原子の一方又は両方が重水素原子である
。各-[CY1Y2-CH2=CH2]-単位中のY1及びY2のそれぞれは独立にH又
はDであってよい。いくつかの実施形態において、少なくとも1個のY1及びY2(全て
の-[CY1Y2-CH2=CH2]n-単位のうちの)は重水素である。例えば、nが
2である場合、2個の-[CY1Y2-CH2=CH2]-単位のそれぞれにおける各Y
1及びY2は、独立にH又はDであってよく、nが3である場合、3個の-[CY1Y2
-CH2=CH2]-単位のそれぞれにおける各Y1及びY2は、独立にH又はDであっ
てよく、nが4である場合、4個の-[CY1Y2-CH2=CH2]-単位のそれぞれ
における各Y1及びY2は、独立にH又はDであってよく、nが5である場合、5個の-
[CY1Y2-CH2=CH2]-単位のそれぞれにおける各Y1及びY2は、独立にH
又はDであってよい。
3(ω-3)及びn-6(ω-6)必須多価不飽和脂肪酸、ならびに上記脂肪酸から生化
学的に、不飽和化/延長によって製造されるPUFAの両方を示す。これらの化合物のい
ずれの1種も酸化を遅延させるために用いることができる。以下の化合物において、上記
PUFAは、酸化感受性部位及び/又は生化学的不飽和化/伸長に際して酸化感受性にな
る場合がある部位において同位体により強化されている。R1は、H、アルキル、又はカ
チオンであってよく、R2はH又はDであってよく、*は12C又は13Cを表す。
移動させて更に離し、そのようにしてビスアリル位を除去することによって、一定のPU
FAの流動性を保持しつつ、酸化を受けやすいPUFAのビスアリル位を水素引き抜きに
対して保護してもよい。これらのPUFA模倣体はビスアリル位をもたない。
してビスアリル水素を除去することによって、酸化を受けやすいPUFAのビスアリル位
を水素引き抜きに対して保護してもよい。これらのPUFA模倣体もビスアリル位をもた
ない。
ているが、構造上の相違のために酸化されない化合物を、上述の目的のために用いてもよ
い。以下に示すように、ジメチル化又はハロゲン化によって、酸化を受けやすいPUFA
のビスアリル位を水素引き抜きに対して保護してもよい。上記メチル基上の水素原子は、
任意選択でフッ素などのハロゲン、又は重水素であってもよい。これらのPUFA模倣体
はビスアリル位においてジメチル化されている。
PUFAのビスアリル位を水素引き抜きに対して保護してもよい。これらのPUFA模倣
体はビスアリル位においてジアルキル化されている。
い、そのようにして、ビスアリル位を除去しつつ、当該の酸に一定のPUFAの流動性を
与えてもよい。これらのPUFA模倣体は二重結合に代えてシクロプロピル基を有する。
2-置換シクロブチル基を用い、そのようにして、ビスアリル位を除去しつつ、当該の酸
に一定の流動性を与えてもよい。これらのPUFA模倣体は二重結合に代えて1,2-シ
クロブチル基を有する。
いて、二重結合に代えて適宜の立体配座の1,3-置換シクロブチル基を用い、そのよう
にして、ビスアリル位を除去しつつ、当該の酸に一定の流動性を与えてもよい。以下のP
UFA模倣体は二重結合に代えて1,3-シクロブチル基を有する。
、医薬化学における周知の原理である。生物学的等価体とは、化合物に広く類似した生物
学的特性を生じさせる、類似の物理的もしくは化学的特性を有する置換基又は基である。
例えば、水素の周知の等価体及び/又は生物学的等価体としてはフッ素などのハロゲンが
挙げられ、アルケンの等価体及び/又は生物学的等価体としては、アルキン、フェニル環
、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、チオエー
テルなどが挙げられ、カルボニルの等価体及び/又は生物学的等価体としては、スルホキ
シド、スルホン、チオカルボニルなどが挙げられ、エステルの等価体及び/又は生物学的
等価体としては、アミド、スルホン酸エステル、スルホンアミド、sulfinyl a
cid esters、sulfinylamindesなどが挙げられる。その結果、
PUFA模倣体は、等価である及び/又は生物学的に等価である官能基を有する化合物も
包含する。
ラッグとして製剤することが有用な場合があることが考えられる。プロドラッグは、それ
自体が生物学的活性を有していてもよい薬理学的物質であるが、上記プロドラッグは、投
与に際してそれも生物学的活性を発揮する形態に代謝される。多くの異なる種類のプロド
ラッグが公知であり、これらのプロドラッグはそれらが代謝される細胞の部位に基づいて
2つの主要な種類に分類することができる。I型プロドラッグは細胞内で代謝されるプロ
ドラッグであり、一方II型は細胞外で代謝されるプロドラッグである。カルボン酸をエ
ステル及び他の種々の官能基に変換して、吸収、分布、代謝、及び排泄などの薬物動態を
向上させることができることは周知である。エステルは、アルコール(又はその化学的等
価物)のカルボン酸(又はその化学的等価物)との縮合によって形成されるカルボン酸の
周知のプロドラッグの形態である。いくつかの実施形態において、PUFAのプロドラッ
グに導入するためのアルコール(又はそれらの化学的等価物)としては、薬学的に許容さ
れるアルコール、又は代謝に際して薬学的に許容されるアルコールを生成する化学物質が
挙げられる。かかるアルコールとしては、プロピレングリコール、エタノール、イソプロ
パノール、2-(2-エトキシエトキシ)エタノール(Transcutol(登録商標
)、Gattefosse, Westwood, N.J. 07675)、ベンジル
アルコール、グリセリン、ポリエチレングリコール200、ポリエチレングリコール30
0、又はポリエチレングリコール400;ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体(例えば、
ポリオキシエチレングリセリントリリシノレアートもしくはポリオキシル35ヒマシ油(
Cremophor(登録商標)EL、BASF Corp.)、ポリオキシエチレング
リセリンオキシステアラート(Cremophor(登録商標)RH40(ポリエチレン
グリコール40水素化ヒマシ油)もしくはCremophor(登録商標)RH60(ポ
リエチレングリコール60水素化ヒマシ油)、BASF Corp.));飽和ポリグリ
コール化グリセリド(例えば、Gattefosse, Westwood、N.J.
07675から入手可能なGelucire(登録商標)35/10、Gelucire
(登録商標)44/14、Gelucire(登録商標)46/07、Gelucire
(登録商標)50/13、もしくは、Gelucire(登録商標)53/10);ポリ
オキシエチレンアルキルエーテル(例えば、セトマクロゴール1000);ポリオキシエ
チレンステアラート(例えば、PEG-6ステアラート、PEG-8ステアラート、ポリ
オキシル40ステアラートNF、ポリオキシエチル50ステアラートNF、PEG-12
ステアラート、PEG-20ステアラート、PEG-100ステアラート、PEG-12
ジステアラート、PEG-32ジステアラート、もしくはPEG-150ジステアラート
);オレイン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル;ジメチ
ルイソソルビド;N-メチルピロリジノン;パラフィン;コレステロール;レシチン;坐
薬基材;薬学的に許容されるワックス(例えば、カルナバワックス、イエローワックス、
ホワイトワックス、マイクロクリスタリンワックス、乳化ワックス);薬学的に許容され
る液状ケイ素;ソルビタン脂肪酸エステル(ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタ
ン、パルミチン酸ソルビタン、もしくはステアリン酸ソルビタンを含む);薬学的に許容
される飽和脂肪又は薬学的に許容される飽和油(例えば、水素化ヒマシ油(グリセリル-
トリス-12-ヒドロキシステアラート)、セチルエステルワックス(融点範囲が約43
~47℃の、主としてC14~C18飽和脂肪酸のC14~C18飽和エステルの混合物
)、もしくはモノステアリン酸グリセリル)が挙げられるが、これらに限定されない。
れ、但し、上記残基PはPUFAであり、上記残基Bは生物学的に許容される分子である
。したがって、エステルP-Bの切断により、PUFA及び生物学的に許容される分子が
生成する。かかる開裂は、酸、塩基、酸化剤、及び/又は還元剤によって誘導することが
できる。生物学的に許容される分子の例としては、栄養学的物質、ペプチド、アミノ酸、
タンパク質、炭水化物(単糖、二糖、多糖、グリコサミノグリカン、及びオリゴ糖を含む
)、ヌクレオチド、ヌクレオシド、脂質(1置換、2置換、及び3置換グリセリン、グリ
セロリン脂質、スフィンゴ脂質、及びステロイドを含む)が挙げられるが、これらに限定
はされない。
又はそれらの化学的等価物)としては、ジオール、トリオール、テトラオール、ペンタオ
ールなどの多価アルコールが挙げられる。多価アルコールの例としては、エチレングリコ
ール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、
メチルプロパンジオール、エトキシジグリコール、ヘキシレングリコール、ジプロピレン
グリコールグリセリン、及び炭水化物が挙げられる。多価アルコール及びPUFAから形
成されるエステルは、モノエステル、ジエステル、トリエステルなどであってよい。いく
つかの実施形態において、多重エステル化多価アルコールは、同一のPUFAでエステル
化されている。他の実施形態において、多重エステル化多価アルコールは異なるPUFA
でエステル化されている。いくつかの実施形態において、上記異なるPUFAは同一の形
態で安定化されている。他の実施形態において、上記異なるPUFAは、(1種のPUF
A中では重水素置換、且つ別種のPUFA中では13C置換といった)異なる形態で安定
化されている。いくつかの実施形態において、1種以上のPUFAがω-3脂肪酸であり
、1種以上のPUFAがω-6脂肪酸である。
態において使用するための塩として製剤することが有用な場合があることも考えられる。
例えば、医薬化合物の特性を目的に適合させる手段としての塩形成を用いることは周知で
ある。Stahl et al., Handbook of pharmaceutical salts: Properties, selection and
use (2002) Weinheim/Zurich: Wiley-VCH/VHCA;Gould, Salt selection for basic drugs
, Int. J. Pharm. (1986), 33:201-217を参照されたい。塩形成を用いて、溶解度を増加
又は減少させる、安定性又は毒性を改善する、及び製剤の吸湿性を低減することができる
。
PUFAプロドラッグの製剤は、本明細書に記載の任意のPUFA塩を含むことができる
。
体修飾PUFAで置換する必要がない場合がある。いくつかの実施形態において、H-P
UFAなどの未修飾PUFAが自己酸化の連鎖反応を持続することを防ぐのに十分な、D
-PUFAなどの同位体修飾PUFAを膜中に有することが好ましい。自己酸化中に、1
つのPUFAが酸化し、その近傍に未酸化のPUFAが存在する場合、この未酸化のPU
FAは上記酸化されたPUFAによって酸化される場合がある。これは自動酸化とも呼ば
れる場合がある。いくつかの例において、低濃度の、例えば「希釈した」H-PUFAが
D-PUFAと共に膜中に存在する場合、この酸化サイクルは、H-PUFA間を隔てる
距離のために遮断される場合がある。いくつかの実施形態において、同位体修飾PUFA
の濃度は、自動酸化連鎖反応を維持するのに十分な量で存在する。自動酸化連鎖反応を遮
断するためには、例えば、同一の種類の全分子の1~60%、5~50%、又は15~3
5%が膜中に存在する。
上記化合物は抗酸化剤と共に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、上記抗
酸化剤は、コエンザイムQ、イデベノン、ミトキノン、ミトキノール、ビタミンE、ビタ
ミンC、又はそれらの任意の組み合わせから選択される。
リウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及
びブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの実
施形態において、上記抗酸化剤はビタミンEである。
(反応性カルボニル)の安定性のために、PUFA過酸化の悪影響を相殺することはでき
ないが、抗酸化剤の、本明細書に記載の組成物などの酸化に対して抵抗性の組成物との同
時投与は、酸化ストレス関連の障害の治療にとって有益であることが判る場合がある。
Eなどのビタミン;グルタチオン、リポ酸、尿酸、カロテン、リコペン、ルテイン、アン
トシアニン、シュウ酸、フィチン酸、タンニン、コエンザイムQ、メラトニン、トコフェ
ロール、トコトリエノール、レスベラトロールを含むポリフェノール、フラボノイド、セ
レン、オイゲノール、イデベノン、ミトキノン、ミトキノール、ユビキノン、Szeto
-Schillerペプチド、及びミトコンドリア標的抗酸化剤が挙げられる。明示的に
述べられていない場合、上述の抗酸化剤のキノン誘導体も同時投与に有用であると考えら
れる。
合物と共に投与される。他の実施形態において、安定化された化合物は、Keap1/N
rf2/AREシグナル伝達経路などのシグナル伝達経路に作用する化合物と共に投与さ
れ、それによってヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)などの抗炎症性及び/又は抗酸化
性タンパク質が産生される。いくつかの実施形態において、安定化された化合物は、抗酸
化炎症モジュレーターと共に投与される。抗酸化炎症モジュレーターは酸化促進因子及び
/又は炎症促進性転写因子を抑制する。いくつかの実施形態において、抗酸化炎症モジュ
レーターは転写因子Nrf2の活性化剤である。Nrf2の活性化は、抗酸化、解毒、及
び抗炎症遺伝子の上方制御を促進する。他の実施形態において、抗酸化炎症モジュレータ
ーはNF-κBを抑制する。いくつかの実施形態において、抗酸化炎症モジュレーターは
STAT3を抑制する。他の実施形態において、安定化された化合物は、ヒストンデアセ
チラーゼ活性に作用する化合物と共に投与される。いくつかの実施形態において、安定化
された化合物は、抗酸化剤応答配列(ARE)に結合する化合物と共に投与される。他の
実施形態において、安定化された化合物は、上記抗酸化炎症モジュレーターとしてのバル
ドキソロンメチル(2-シアノ-3,12-ジオキソオレアン-1,9(11)-ジエン
-28-酸メチルエステル)と共に投与される。いくつかの実施形態において、上記抗酸
化炎症モジュレーターは2-シアノ-3,12-ジオキソオレアン-1,9(11)-ジ
エン-28-酸、又はその薬学的に許容されるエステルである。他の実施形態において、
上記抗酸化炎症モジュレーターは2-シアノ-3,12-ジオキソオレアン-1,9(1
1)-ジエン-28-酸のアミドである。いくつかの実施形態において、上記抗酸化炎症
モジュレーターはトリテルペノイドである。他の実施形態において、上記抗酸化炎症モジ
ュレーターは以下の化合物
1,532号、第7,179,928号、第7,232,809号、第7,888,33
4号、第7,888,335号、第7,432,305号、第7,470,798号、及
び第7,514,461号、ならびに米国特許公開第20020052342号、第20
030069208号、第20040106579号、第20050043553号、第
20050245487号、第20060229278号、第20070238709号
、第20070270381号、第20080161267号、第2008027500
5号、第20090258841号、第20100029706号、及び第201100
46219号に開示される抗酸化剤が挙げられ、これらの特許文献に開示される化合物は
参照により本明細書に援用される。これらの化合物はミトコンドリア標的化合物であり、
該化合物としては以下の化合物が挙げられるが、これらに限定はされない。
-CN、-F、-Cl、-Br、及び-Iから選択され、R3は、-C1~C4アルキル
、-C1-C4ハロアルキル、-CN、-F、-Cl、及び-Iから選択され、R20は
独立に、-C1~C20アルキル、-C1~C20アルケニル、-C1~C20アルキニ
ル、及び少なくとも1の二重結合及び少なくとも1の三重結合を含有する-C1~C20
から選択される)。
10-メタノ-2H-ベンゾ[h]クロメン-2-イル)プロピオン酸メチルエステル、
3-(6-ヒドロキシ-2-メチル-3,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-7,1
0-メタノ-2H-ベンゾ[h]クロマン-2-イル)プロピオン酸、2,2-ジメチル
-3,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-7,10-メタノ-2H-ベンゾ[h]ク
ロメン-6-オール、3-(6-ヒドロキシ-2-メチル-3,4,7,8,9,10-
ヘキサヒドロ-7,10-プロパノ-2H-ベンゾ[h]クロメン-2-イル)プロピオ
ン酸メチルエステル、2-メチル-2-[3-(チアゾール-2-イルスルファニル)プ
ロピル]-3,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-7,10-メタノ-2H-ベンゾ
[h]クロメン-6-オール、[3-(6-ヒドロキシ-2-メチル-3,4,7,8,
9,10-ヘキサヒドロ-7,10-メタノ-2H-ベンゾ[h]クロメン-2-イル)
プロピル]ホスホン酸ジメチルエステル、[3-(6-ヒドロキシ-2-メチル-3,4
,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-7,10-メタノ-2H-ベンゾ[h]クロメン-
2-イル)プロピル]ホスホン酸、3-(6-ヒドロキシ-2-メチル-3,4,7,8
,9,10-ヘキサヒドロ-7,10-メタノ-2H-ベンゾ[h]クロメン-2-イル
)プロピオン酸メチルエステル、4-(6-ヒドロキシ-2-メチル-3,4,7,8,
9,10-ヘキサヒドロ-7,10-メタノ-2H-ベンゾ[h]クロメン-2-イル)
ブタン-1-スルホン酸ジメチルアミド、2-(3-ヒドロキシプロピル)-2-メチル
-3,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-7,10-メタノ-2H-ベンゾ[h]ク
ロメン-6-オール、2-(3-クロロプロピル)-2-メチル-3,4,7,8,9,
10-ヘキサヒドロ-7,10-メタノ-2H-ベンゾ[h]クロメン-6-オール、2
,2-ジメチル-3,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-7,10-メタノ-2H-
ベンゾ[h]クロメン-6-オール、-(2-クロロエチル)-2-メチル-3,4,7
,8,9,10-ヘキサヒドロ-7,10-メタノ-2H-ベンゾ[h]クロメン-6-
オール、2-メチル-2-チアゾール-2-イル-3,4,7,8,9,10-ヘキサヒ
ドロ-7,10-メタノ-2H-ベンゾ[h]クロメン-6-オール、2,2-ジメチル
-3,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-7,10-エタノ-2H-ベンゾ[h]ク
ロメン-6-オール、3-(6-ヒドロキシ-2-メチル-3,4,7,8,9,10-
ヘキサヒドロ-7,10-エタノ-2H-ベンゾ[h]クロメン-2-イル)プロピオン
酸、2-(3-クロロプロピル)-2-メチル-3,4,7,8,9,10-ヘキサヒド
ロ-7,10-エタノ-2H-ベンゾ[h]クロメン-6-オール、4-(6-ヒドロキ
シ-2,2-ジメチル-3,4,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-7,10-メタノ-
2H-ベンゾ[h]クロメン-5-イルメチレン)-2-メチル-5-プロピル-2,4
-ジヒドロピラゾール-3-オンなどの化合物。
ロキシ-2,2,7,8-テトラメチルクロマン-5-イル)安息香酸メチルエステル、
4-(6-ヒドロキシ-2,2,7,8-テトラメチルクロマン-5-イル)安息香酸、
2,2,7,8-テトラメチル-5-ピリジン-4-イルクロマン-6-オール、2,2
,7,8-テトラメチル-5-ピリジン-3-イルクロマン-6-オール、5-(4-メ
タンスルホニルフェニル)-2,2,7,8-テトラメチルクロマン-6-オール、5-
(4-ジメチルアミノフェニル)-2,2,7,8-テトラメチルクロマン-6-オール
、5-(4-クロロフェニル)-2,2,7,8-テトラメチルクロマン-6-オール、
4-(6-ヒドロキシ-2,2,7,8-テトラメチルクロマン-5-イル)ベンゼンス
ルホンアミド、5-(4-メトキシフェニル)-2,2,7,8-テトラメチルクロマン
-6-オール、(6-ヒドロキシ-2,2,7,8-テトラメチルクロマン-5-イルメ
チル)-1-ヒドロキシ尿素、2,2,7,8-テトラメチル-5-(3-ニトロフェニ
ル)クロマン-6-オール、5-(4-tert-ブチルフェニル)-2,2,7,8-
テトラメチルクロマン-6-オール、2,2,7,8-テトラメチル-5-(3,4,5
-トリメトキシフェニル)クロマン-6-オール、4-(6-ヒドロキシ-2,2,7,
8-テトラメチルクロマン-5-イル)ベンゾニトリル、5-(2,5-ジメトキシ-3
,4-ジメチルフェニル)-2,2,7,8-テトラメチルクロマン-6-オール、5-
(6-ヒドロキシ-2,2,7,8-テトラメチルクロマン-5-イル)ベンゼン-1,
2,3-トリオール、5-(6-ヒドロキシ-2,2,7,8-テトラメチルクロマン-
5-イル)-2,3-ジメチルベンゼン-1,4-ジオール、5-(2-クロロフェニル
)-2,2,7,8-テトラメチルクロマン-6-オール、5-フラン-2-イル-2,
2,7,8-テトラメチルクロマン-6-オール、5-アリルスルファニルメチル-2,
2,8-トリメチル-7-(3-メチルブチル)クロマン-6-オール、5-シクロペン
チルスルファニルメチル-2,2,7,8-テトラメチルクロマン-6-オール、5-ヘ
キシルスルファニルメチル-2,2,7,8-テトラメチルクロマン-6-オール、5-
アリルスルファニルメチル-2,2,7,8-テトラメチルクロマン-6-オール、5-
(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルスルファニルメチル)-2,2,7,8-テト
ラメチルクロマン-6-オール、1-[3-(6-ヒドロキシ-2,2,7,8-テトラ
メチルクロマン-5-イルメチルスルファニル)-2-メチルプロピオニル]ピロリジン
-2-カルボン酸、4-(6-ヒドロキシ-2,2,7,8-テトラメチルクロマン-5
-イルメチレン)-5-メチル-2-フェニル-2,4-ジヒドロピラゾール-3-オン
、4-(6-ヒドロキシ-2,2,7,8-テトラメチルクロマン-5-イルメチレン)
-3-フェニル-4H-イソオキサゾール-5-オン、4-[4-(6-ヒドロキシ-2
,2,7,8-テトラメチルクロマン-5-イルメチレン)-3-メチル-5-オキソ-
4,5-ジヒドロピラゾール-1-イル]安息香酸、4-(6-ヒドロキシ-2,2,7
,8-テトラメチルクロマン-5-イルメチレン)-2-メチル-5-プロピル-2,4
-ジヒドロピラゾール-3-オン、5-ヒドロキシ-3-(6-ヒドロキシ-2,2,7
,8-テトラメチルクロマン-5-イルメチレン)-3H-ベンゾフラン-2-オン、2
,5,7,8-テトラメチル-2-チオフェン-2-イルクロマン-6-オール、2-(
2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-6
-オール、2-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-2,7,8-トリメチルク
ロマン-6-オール、8-クロロ-2-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-2
,5,7-トリメチルクロマン-6-オール、5-クロロ-2,7,8-トリメチル-2
-チオフェン-2-イルクロマン-6-オール、5-[3-(6-メトキシメトキシ-2
,7,8-トリメチルクロマン-2-イル)プロピリデン]チアゾリジン-2,4-ジオ
ン、5-[3-(6-ヒドロキシ-2,7,8-トリメチルクロマン-2-イル)プロピ
リデン]チアゾリジン-2,4-ジオン、3-[6-ヒドロキシ-2,7,8-トリメチ
ル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)クロマン-5-イルメチルスルファニ
ル]-2-メチルプロピオン酸、2,7,8-トリメチル-5-(5-メチル-1H-ベ
ンゾイミダゾール-2-イルスルファニルメチル)-2-(4,8,12-トリメチルト
リデシル)クロマン-6-オール、2-[6-ヒドロキシ-2,7,8-トリメチル-2
-(4,8,12-トリメチルトリデシル)クロマン-5-イルメチルスルファニル]エ
タンスルホン酸、5-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イルスルファニルメチル)-
2,7,8-トリメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)クロマン-6-
オール、4-[2-(4,8-ジメチルトリデシル)-6-ヒドロキシ-2,7,8-ト
リメチルクロマン-5-イルメチルスルファニル]安息香酸、1-{3-[6-ヒドロキ
シ-2,7,8-トリメチル-2-(4,8,12-トリメチルトリデシル)クロマン-
5-イルメチルスルファニル]-2-メチルプロピオニル}ピロリジン-2-カルボン酸
、2-(2,2-ジクロロビニル)-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-6-オー
ル、2-(2,2-ジブロモビニル)-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-6-オ
ール、5-(5-クロロ-3-メチルペンタ-2-エニル)-2,2,7,8-テトラメ
チルクロマン-6-オール、5-クロロ-2-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル
)-2,7,8-トリメチルクロマン-6-オール、2-(3-クロロプロピル)-5,
7-ジメチル-2-チオフェン-2-イルクロマン-6-オール、5-クロロ-2-(2
,5-ジメチルチアゾール-4-イル)-2,7,8-トリメチルクロマン-6-オール
、5-クロロ-2-(2,5-ジメチルチアゾール-4-イル)-2,7,8-トリメチ
ル-2H-クロメン-6-オール、及び5-クロロ-2-(2,5-ジメチルチアゾール
-4-イル)-2,7,8-トリメチルクロマン-6-オールなどの化合物。
)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール)、8-ク
ロロ-2-メチル-5-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)エチル)-2,3,4
,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール、メブヒドリン(5-ベン
ジル-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インド
ール)、2,8-ジメチル-1,3,4,4a、5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド
[4,3-b]インドール、8-フルオロ-2-(3-(ピリジン-3-イル)プロピル
)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール、及び8-
メチル-1,3,4,4a、5,9b-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]イン
ドールなどの化合物。
ルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(3-
ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-(4-メトキシフェニル)-3,5-ジメチル-
シクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、4-(5-(3-ヒドロキシ-3-メ
チルブチル)-2,4-ジメチル-3,6-ジオキソシクロヘキサ-1,4-ジエニル)
ベンゾニトリル、2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3,5-ジメチル-6-
(ナフタレン-2-イル)シクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(3,
4-ジフルオロフェニル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3,5-ジメ
チルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(4-フルオロフェニル)-
6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3,5-ジメチルシクロヘキサ-2,5-
ジエン-1,4-ジオン、2-(4-クロロフェニル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メ
チルブチル)-3,5-ジメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-
(2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチ
ル)-3,5-ジメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(3-ヒ
ドロキシ-3-メチルブチル)-5,6-ジメチル-3-フェネチルシクロヘキサ-2,
5-ジエン-1,4-ジオン、2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,6-ジ
メチル-3-フェニルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-ベンジル-
3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,6-ジメチルシクロヘキサ-2,5-
ジエン-1,4-ジオン、2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,6-ジメチ
ル-3-(3-フェニルプロピル)シクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2
-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル
)-5,6-ジメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(3-ヒド
ロキシ-3-メチルブチル)-3-(4-メトキシフェニル)-5,6-ジメチルシクロ
ヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)
-5,6-ジメチル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ-2,
5-ジエン-1,4-ジオン、2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,6-ジ
メチル-3-(ナフタレン-2-イル)シクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン
、2-(ベンゾフラン-2-イル)-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,
6-ジメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(4-クロロフェニ
ル)-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,6-ジメチルシクロヘキサ-2
,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(4-エチルフェニル)-3-(3-ヒドロキシ-
3-メチルブチル)-5,6-ジメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン
、2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,6-ジメチル-3-(3-(トリフ
ルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(4-
tert-ブチルフェニル)-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,6-ジ
メチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(4-フルオロフェニル)
-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,6-ジメチルシクロヘキサ-2,5
-ジエン-1,4-ジオン、2-(3-フルオロフェニル)-3-(3-ヒドロキシ-3
-メチルブチル)-5,6-ジメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、
4-(2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-4,5-ジメチル-3,6-ジオキ
ソシクロヘキサ-1,4-ジエニル)ベンゾニトリル、2-(3,4-ジフルオロフェニ
ル)-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,6-ジメチルシクロヘキサ-2
,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(2-フルオロフェニル)-3-(3-ヒドロキシ
-3-メチルブチル)-5,6-ジメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオ
ン、2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-(3-メトキシフェニル)-5,
6-ジメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(4-フルオロ-2
-メトキシフェニル)-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,6-ジメチル
シクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキ
ソール-5-イル)-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,6-ジメチルシ
クロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-
3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,6-ジメチルシクロヘキサ-2,5-
ジエン-1,4-ジオン、2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-(4-メト
キシフェニル)-5,6-ジメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2
-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-3-メチ
ルブチル)-5,6-ジメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(
4-クロロフェニル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3,5-ジメチル
シクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブ
チル)-5,6-ジメチル-3-(2-(チアゾール-2-イル)エチル)シクロヘキサ
-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,
6-ジメチル-3-(2-(チアゾール-5-イル)エチル)シクロヘキサ-2,5-ジ
エン-1,4-ジオン、2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,6-ジメチル
-3-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)シクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-
ジオン、2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,6-ジメチル-3-(2-(
ピリダジン-4-イル)エチル)シクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-
(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,6-ジメチル-3-(2-(チオフェン-
2-イル)エチル)シクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(3-ヒドロ
キシ-3-メチルブチル)-5,6-ジメチル-3-(2-(チオフェン-3-イル)エ
チル)シクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(2-(フラン-2-イル
)エチル)-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,6-ジメチルシクロヘキ
サ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(2-(フラン-3-イル)エチル)-3-
(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,6-ジメチルシクロヘキサ-2,5-ジエ
ン-1,4-ジオン、2-(2-(1H-ピラゾール-5-イル)エチル)-3-(3-
ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,6-ジメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1
,4-ジオン、2-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-3-(3-ヒドロ
キシ-3-メチルブチル)-5,6-ジメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-
ジオン、2-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル)-3-(3-ヒドロキシ-
3-メチルブチル)-5,6-ジメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン
、2-(2-(1H-イミダゾール-5-イル)エチル)-3-(3-ヒドロキシ-3-
メチルブチル)-5,6-ジメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2
-(2-(1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-3-(3-ヒドロキシ-3-メチ
ルブチル)-5,6-ジメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(
3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,6-ジメチル-3-(2-(オキサゾール-
5-イル)エチル)シクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(3-ヒドロ
キシ-3-メチルブチル)-5,6-ジメチル-3-(2-(オキサゾール-2-イル)
エチル)シクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、2-(3-ヒドロキシ-3-
メチルブチル)-5,6-ジメチル-3-(2-(オキサゾール-4-イル)エチル)シ
クロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン、及び2-(2-(1H-インドール-3
-イル)エチル)-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5,6-ジメチルシク
ロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオンなどの化合物。
アルキニル、又は少なくとも1の二重結合及び少なくとも1の三重結合を含有する-C1
~C20であり、対イオンが薬学的に許容されるアニオンである)などの化合物。
エン-1-イル)プロピルトリフェニルホスホニウム塩、4-(4,5-ジメトキシ-2
-メチル-3,6-ジオキソ-1,4-シクロヘキサジエン-1-イル)ブチルトリフェ
ニルホスホニウム塩、5-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジオキソ-1,
4-シクロヘキサジエン-1-イル)ペンチルトリフェニルホスホニウム塩、6-(4,
5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジオキソ-1,4-シクロヘキサジエン-1-イ
ル)ヘキシルトリフェニルホスホニウム塩、7-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-3
,6-ジオキソ-1,4-シクロヘキサジエン-1-イル)ヘプチルトリフェニルホスホ
ニウム塩、8-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジオキソ-1,4-シクロ
ヘキサジエン-1-イル)オクチルトリフェニルホスホニウム塩、9-(4,5-ジメト
キシ-2-メチル-3,6-ジオキソ-1,4-シクロヘキサジエン-1-イル)ノニル
トリフェニルホスホニウム塩、10-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジオ
キソ-1,4-シクロヘキサジエン-1-イル)デシルトリフェニルホスホニウム塩、1
1-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジオキソ-1,4-シクロヘキサジエ
ン-1-イル)ウンデシルトリフェニルホスホニウム塩、12-(4,5-ジメトキシ-
2-メチル-3,6-ジオキソ-1,4-シクロヘキサジエン-1-イル)ドデシルトリ
フェニルホスホニウム塩、13-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジオキソ
-1,4-シクロヘキサジエン-1-イル)プロピルデシルトリフェニルホスホニウム塩
、14-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジオキソ-1,4-シクロヘキサ
ジエン-1-イル)ブチルデシルトリフェニルホスホニウム塩、15-(4,5-ジメト
キシ-2-メチル-3,6-ジオキソ-1,4-シクロヘキサジエン-1-イル)ペンタ
デシルトリフェニルホスホニウム塩、16-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6
-ジオキソ-1,4-シクロヘキサジエン-1-イル)ヘキサデシルトリフェニルホスホ
ニウム塩、17-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジオキソ-1,4-シク
ロヘキサジエン-1-イル)ヘプタデシルトリフェニルホスホニウム塩、18-(4,5
-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジオキソ-1,4-シクロヘキサジエン-1-イル
)オクタデシルトリフェニルホスホニウム塩、19-(4,5-ジメトキシ-2-メチル
-3,6-ジオキソ-1,4-シクロヘキサジエン-1-イル)ノナデシルトリフェニル
ホスホニウム塩、20-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジオキソ-1,4
-シクロヘキサジエン-1-イル)イコシルトリフェニルホスホニウム塩、3-(4,5
-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジヒドロキシフェニル)プロピルトリフェニルホス
ホニウム塩、4-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジヒドロキシフェニル)
ブチルトリフェニルホスホニウム塩、5-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-
ジヒドロキシフェニル)ペンチルトリフェニルホスホニウム塩、6-(4,5-ジメトキ
シ-2-メチル-3,6-ジヒドロキシフェニル)ヘキシルトリフェニルホスホニウム塩
、7-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジヒドロキシフェニル)ヘプチルト
リフェニルホスホニウム塩、8-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジヒドロ
キシフェニル)オクチルトリフェニルホスホニウム塩、9-(4,5-ジメトキシ-2-
メチル-3,6-ジヒドロキシフェニル)ノニルトリフェニルホスホニウム塩、10-(
4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジヒドロキシフェニル)デシルトリフェニル
ホスホニウム塩、11-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジヒドロキシフェ
ニル)ウンデシルトリフェニルホスホニウム塩、12-(4,5-ジメトキシ-2-メチ
ル-3,6-ジヒドロキシフェニル)ドデシルトリフェニルホスホニウム塩、13-(4
,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジヒドロキシベンジル)プロピルデシルトリフ
ェニルホスホニウム塩、14-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジヒドロキ
シフェニル)ブチルデシルトリフェニルホスホニウム塩、15-(4,5-ジメトキシ-
2-メチル-3,6-ジヒドロキシフェニル)ペンタデシルトリフェニルホスホニウム塩
、16-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジヒドロキシフェニル)ヘキサデ
シルトリフェニルホスホニウム塩、17-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-
ジヒドロキシフェニル)ヘプタデシルトリフェニルホスホニウム塩、18-(4,5-ジ
メトキシ-2-メチル-3,6-ジヒドロキシフェニル)オクタデシルトリフェニルホス
ホニウム塩、19-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-3,6-ジヒドロキシフェニル
)ノナデシルトリフェニルホスホニウム塩、20-(4,5-ジメトキシ-2-メチル-
3,6-ジヒドロキシフェニル)イコシルトリフェニルホスホニウム塩などの化合物であ
り、上記塩の対イオンは、ブロミド、メタンスルホナート、エタンスルホナート、プロパ
ンスルホナート、ベンゼンスルホナート、p-トルエンスルホナート、又は2-ネフチレ
ンスルホナートなどの薬学的に許容されるアニオンである。
いる食品を摂取する形をとってもよいことが企図される。かかる食品としては、通常の食
品及び抗酸化物質を含有する「スーパーフード」の両方が挙げられる。これらの食品とし
ては、イチゴ、クロスグリ、ブラックベリー、オレンジ、ブルーベリー、ザクロ、紅茶、
コーヒー、オリーブ油、チョコレート、シナモン、ハーブ、赤ワイン、穀物、卵、肉、豆
類、ナッツ、ホウレンソウ、カブ、ダイオウ、カカオ豆、トウモロコシ、豆、キャベツな
どの果実、野菜、及び他の食品が挙げられる。
上記化合物は、好ましくは治療上有効な用量で投与される。本明細書に記載の化合物の
ヒトに対する用量レベルは多様であってよいが、一般には、上記同位体修飾多価不飽和脂
肪酸物質(例えば、同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル
、同位体修飾多価不飽和脂肪酸チオエステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸アミド、多価
不飽和脂肪酸模倣体、もしくは同位体修飾脂肪酸プロドラッグ)の日用量(又は1日に2
、3もしくは4回投与)は、当該の対象が、その食事において一般的に摂取することとな
る、対応する未修飾化合物の量とほぼ同一であるか、又は上記量の0.1、0.15、0
.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.2、1.4、1
.5、1.75、2、3、4、5倍もしくはそれ以上であってよく、上記同位体修飾多価
不飽和脂肪酸物質が上記未修飾化合物の一部又は大部分又は全てに取って替わる。したが
って、通常の1日当たりのPUFAの摂取量が15~20gである成人の場合、同位体修
飾多価不飽和脂肪酸物質の日用量は、好ましくは1、1.5、又は2gから最大で15、
20、30、40g又はそれ以上の範囲である。上記同位体修飾多価不飽和脂肪酸物質は
、上記対象の1日のPUFA摂取量の少なくとも10、15、又は20%を構成し、且つ
上記対象の1日のPUFA摂取量の最大で90%、95%、99%又はそれ以上を構成し
てもよいことが好ましい。上記治療の目的は、体内におけるPUFA又はPUFA代謝産
物の約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%もしくはそれ
以上が同位体修飾されるような、有意な量の体内における上記PUFAを同位体修飾PU
FA又はその代謝産物で置換えることである。換言すれば、体内(もしくは対象となる局
所部位)における有意な割合の上記PUFA又はその代謝産物が同位体修飾されるような
、当該患者への反復する上記同位体修飾多価不飽和脂肪酸物質の投与によって、上記修飾
化合物がそれ自体で酸化に対して抵抗性となるのみならず、体内に存在する上記未修飾P
UFA又はその代謝産物の酸化を低減するのに有効な量で存在することにもなる。
物質の量は、上記対象によって摂取される上記未修飾の多価不飽和脂肪酸物質の量の約0
.01%、0.05%、0.075%、0.1%、0.5%、1.0%、1.5%、2%
、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50
%、60%、70%、80%、90%、100%、120%、150%、180%、又は
200%の治療上有効な用量である。いくつかの実施形態において、上記対象に投与され
る上記同位体修飾多価不飽和脂肪酸物質の量は、上記対象によって摂取される上記未修飾
の多価不飽和脂肪酸物質の量の約0.01%、0.05%、0.075%、0.1%、0
.5%、1.0%、1.5%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10
%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、1
20%、150%、180%、又は200%を超える。いくつかの実施形態において、上
記対象に投与される上記同位体修飾多価不飽和脂肪酸物質の量は、上記対象によって摂取
される上記未修飾の多価不飽和脂肪酸物質の量の約0.01%、0.05%、0.075
%、0.1%、0.5%、1.0%、1.5%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、
8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90
%、100%、120%、150%、180%、又は200%未満である。いくつかの実
施形態において、上記対象に投与される上記同位体修飾多価不飽和脂肪酸物質の量は、上
記対象によって摂取される上記未修飾の多価不飽和脂肪酸物質の量の約0.01%~20
%、0.1%~20%、1~50%、10~50%、50%~80%、50%~100%
、1~200%、10%~200%、10%~100%、又は20%~100%の範囲で
ある。
物質の量は、上記未修飾の多価不飽和脂肪酸物質に関して参照される食事必要日量を満た
す。いくつかの実施形態において、上記対象に投与される上記同位体修飾多価不飽和脂肪
酸物質の量は1日当たり約1g~100gの範囲である。いくつかの実施形態において、
同位体修飾ω6多価不飽和脂肪酸の量は1日当り約3g~約10gの範囲である。いくつ
かの実施形態において、同位体修飾ω3多価不飽和脂肪酸の量は1日当り約0.2g~約
5gの範囲である。いくつかの実施形態において、同位体修飾アラキドン酸の量は1日当
り約2.5gである。いくつかの実施形態において、同位体修飾アラキドン酸の量は1日
当り約0.5g~約5gグラムである。いくつかの実施形態において、同位体修飾ドコサ
ヘキサエン酸の量は1日当り約0.5gである。いくつかの実施形態において、同位体修
飾ドコサヘキサエン酸の量は1日当り約0.1g~約2gの範囲である。
達システムの形態のいくつかの例としては、溶液、コロイド、バイオポリマーマトリクス
、ミセル、散剤、乳剤(例えば、従来の乳剤、複合乳剤、多層乳剤)、固体脂質粒子、及
び充填ヒドロゲル粒子が挙げられるが、これらに限定はされない。これらの送達システム
のそれぞれは、種々の加工操作(例えば、混合、均質化、又は熱処理)を用いて食品グレ
ード(GRAS)の原料成分(例えば、脂質、タンパク質、多糖類、界面活性剤、又はミ
ネラル)から製造することができる。いくつかの実施形態において、上記乳剤送達システ
ムは、賦形剤ナノエマルションを含む賦形剤乳剤であってよい。いくつかの実施形態にお
いて、上記送達システムは脂質ベースの送達システムであってよい。いくつかの実施形態
において、上記送達システムはベシクル又はミセル(例えば、混合ミセル又は均一ミセル
)を含むコロイドシステムであってよい。送達システムの他の例は、Porter C.;et al.,
Nat Rev Drug Discov. 2007 Mar;6(3):231-48.;Ruojie Zheng, et al., Food Biophysics
(2016) 11: 71;及びMcClements DJ, et al.;J Food Sci. 2007 Oct;72(8):R109-2に記載
され、上記文献はそれらの全体がこの目的のために本出願に援用される。
内投与、局所投与、経皮投与、腹腔内投与、筋肉内投与、肺内投与、経膣投与、経直腸投
与、又は眼内投与を含む、但しこれらに限定されない、類似の効用を提供する薬剤に対し
て許容される投与形態のいずれによるものであってよい。好ましい実施形態の対象である
適応症の治療では、経口投与及び非経口投与が通例である。いくつかの実施形態において
、本明細書に記載の化合物又は組成物の投与は摂取による投与をいう。いくつかの実施形
態において、本明細書に記載の化合物又は組成物は経口投与される。
に製剤化されてもよい。Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed
., Lippincott Williams & Wilkins (2005)(その全体が参照により本明細書に援用され
る)に開示されるものなどの標準的な医薬製剤技法が用いられる。したがって、いくつか
の実施形態としては、(a)安全かつ治療上有効な量の本明細書に記載の化合物(その鏡
像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、多形体、及び溶媒和物を含む)、又はその
薬学的に許容される塩と、(b)薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれら
の組み合わせとを含む医薬組成物が挙げられる。
に許容される担体を含む組成物が挙げられる。用語「薬学的に許容される担体」又は「薬
学的に許容される賦形剤」とは、ありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤及び抗真
菌剤、等張剤、及び吸収遅延剤などを包含する。薬学的に活性な物質に対してかかる媒体
及び物質を用いることは当技術分野において周知である。いずれかの従来の媒体又は物質
が当該活性成分と適合しない場合を除いて、上記治療用組成物における上記媒体又は物質
の使用が企図される。更に、当技術分野で一般的に用いられる種々のアジュバントを含ん
でいてもよい。例えば、Gilman et al. (Eds.) (1990);Goodman and Gilman’s: The Pha
rmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Pressに、医薬組成物中に種
々の成分を含めることに関する考察が記載され、該文献はその全体が参照により本明細書
に援用される。
ては、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖;トウモロコシデンプン、ジャ
ガイモデンプンなどのデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロ
ース、及びメチルセルロースなどのセルロース及びその誘導体;粉末トラガカント;麦芽
;ゼラチン;タルク;ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなどの固体滑沢剤;硫酸
カルシウム;ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びカカオ脂など
の植物油;プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリ
エチレングリコールなどのポリオール類;アルギン酸;TWEENSなどの乳化剤;ラウ
リル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤;着色料;香味料;錠剤化剤、安定剤;抗酸化剤;防腐
剤;発熱物質を含まない水;等張生理学的食塩水;ならびにリン酸緩衝液がある。
当該化合物が投与される方法によって決定される。
位剤形」とは、適正診療規範(Good Medical Practice)に従って
、動物、好ましくは哺乳動物の対象への単回投与での投与に適した量の化合物を含有する
組成物である。しかしながら、単回用剤形又は単位剤形の製剤化は、当該の剤形が1日に
1回又は治療の過程に1回投与されることを意味しない。かかる剤形は、1日に1回、2
回、3回、又はそれ以上投与されることが企図され、ある期間(例えば、約30分から約
2~6時間)にわたる注入として投与されてもよく、又は連続注入として投与されてもよ
く、治療過程の間に複数回投与されてもよい。但し、単回投与が特に排除されるわけでは
ない。当業者であれば、上記製剤が特に治療の全過程を企図するものではなく、かかる判
断は製剤よりもむしろ治療の当業者に委ねられていることを認識していよう。
与、局所投与(経皮投与を含む)、眼内投与、脳内投与、頭蓋内投与、髄腔内投与、動脈
内投与、静脈内投与、筋肉内投与、又は他の非経口投与の経路に適した形態のいずれであ
ってもよい。当業者は、経口用及び経鼻用組成物が、吸入により投与され、利用可能な方
法論を用いて製造される組成物を含むことを認識しよう。所望の特定の投与経路に応じて
、当技術分野において周知の様々な薬学的に許容される担体を用いることができる。薬学
的に許容される担体としては、例えば、固体又は液体の充填剤、希釈剤、ヒドロトロピー
剤、界面活性剤、及び封入用物質が挙げられる。上記化合物の阻害活性を実質的に妨害し
ない、任意選択の薬学的に活性な物質が含まれていてもよい。上記化合物と共に用いられ
る担体の量は、当該化合物の単位用量当たりの投与に実用的な量の材料を提供するのに十
分な量である。本明細書に記載の方法に有用な剤形を作製するための技法及び組成物は、
全てが参照により本明細書に援用される以下の参照文献、すなわち、Modern Pharmaceuti
cs, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002);Lieberman et al.
, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989);及びAnsel, Introduction to Pharmac
eutical Dosage Forms 8th Edition (2004)に記載される。
用いることができる。錠剤は、適宜の結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色料、香味料
、流動化剤、及び融解剤を含有する、圧縮成形剤、粉薬錠剤、腸溶性被覆材、糖衣錠、フ
ィルム被覆剤、又は多重圧縮剤であってよい。液体経口剤形としては、適宜の溶媒、防腐
剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色料、及び香味料を含有する、水溶液
剤、乳剤、懸濁液剤、非発泡性顆粒から再構成された溶液及び/又は懸濁液、ならびに発
泡性顆粒から再構成された発泡性調製物が挙げられる。
周知である。錠剤は一般的に、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクト
ース、及びセルロースなどの不活性希釈剤として従来の薬学的に適合性のあるアジュバン
ト;デンプン、ゼラチン、及びスクロースなどの結合剤;デンプン、アルギン酸、及びク
ロスカルメロースなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルク
などの滑沢剤を含む。二酸化ケイ素などの滑剤を用いて、粉末混合物の流動特性を改善し
てもよい。FD&C色素などの着色料を外観のために添加してもよい。アスパルテーム、
サッカリン、メントール、ペパーミント、及びフルーツフレーバーなどの甘味料及び香味
料は、咀嚼錠用の有用なアジュバントである。カプセル剤は、一般的には上記に開示した
1種以上の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、コスト、及び保存安定性などの二
次的な考慮事項に依存し、これらは必須なものではなく、当業者によって容易になし得る
。
剤化に適した薬学的に許容される担体は当技術分野において周知である。シロップ剤、エ
リキシル剤、乳剤、及び懸濁液剤用の担体の一般的な成分としては、エタノール、グリセ
リン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール
、及び水が挙げられる。懸濁液剤の場合、一般的な懸濁剤としては、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、AVICEL RC-591、トラガカント、
及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ、一般的な湿潤剤としてはレシチン及びポリソルベ
ート80が挙げられ、一般的な防腐剤としてはメチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが
挙げられる。経口液体組成物はまた、上記に開示の甘味料、着香料、及び着色料などの1
種以上の成分も含んでいてよい。
所望の作用が長続きするように様々な時点で、本主題の化合物が消化管中に放出されるよ
うな、pH依存性又は時間依存性被膜で被覆されていてもよい。かかる剤形は、一般的に
は、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタラート、エチルセルロース、Eudragit被覆材、ワックス、及
びシェラック(但しこれらに限定されない)の1種以上を含む。
含んでいてもよい。
及び経鼻剤形が挙げられる。かかる組成物は、一般的には、スクロース、ソルビトール、
及びマンニトールなどの可溶性充填剤物質、ならびにアラビアガム、微結晶セルロース、
カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤の
1種以上を含む。上記に開示した滑剤、滑沢剤、甘味剤、着色料、抗酸化剤、及び香味料
も含まれていてよい。
うに製剤化される。快適性は可能な範囲で最大にするべきであるが、時には製剤の考慮事
項(例えば薬物安定性)により、快適性を最適な場合よりも落とさざるを得ない場合もあ
る。快適性を最大にすることができない場合には、当該の液剤を、患者による局所眼科的
使用に対して忍容性があるように処方する必要がある。更に、眼科的に許容される液剤は
、単回使用用に包装するか、又は複数回の使用にわたって汚染を防止するために防腐剤を
含有させるかのいずれかを必要とする。
塩水を用いて製剤化される。眼科用溶液剤は、好ましくは、適宜の緩衝系を用いて快適な
pHに維持する必要がある。上記製剤は、従来の薬学的に許容される防腐剤、安定剤、及
び界面活性剤も含んでいてよい。
ム、PHMB、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル
水銀が挙げられるが、これらに限定はされない。有用な界面活性剤としては、例えばTw
een 80がある。同様に、本明細書に開示される眼科用製剤には、種々の有用なビヒ
クルを使用してもよい。これらのビヒクルとしては、ポリビニルアルコール、ポビドン、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、及び精製水が挙げられるが、これらに限定はされない。
塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、及びグリセリン、又は他の任意かつ適宜
の眼科的に許容される張度調整剤が挙げられるが、これらに限定はされない。
液及び手段を用いてもよい。多くの組成物について、pHは4~9の間となる。従って、
緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、及びホウ酸緩衝液が挙げ
られる。必要に応じて、酸又は塩基を用いてこれらの製剤のpHを調整してもよい。
トリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びブチル化ヒドロキ
シトルエンが挙げられるが、これらに限定はされない。
レート剤はエデト酸二ナトリウムである。但し、他のキレート剤も、エデト酸二ナトリウ
ムに代えて、又はエデト酸二ナトリウムと共に用いてよい。
溶液剤、又は懸濁液剤などが用いられる。局所用製剤は一般に、医薬担体、共溶媒、乳化
剤、浸透促進剤、防腐剤系、及び皮膚軟化剤から構成されてもよい。
キストロース溶液などの薬学的に許容される希釈剤に溶解又は分散させてもよい。所望の
pHを得るために、NaOH、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、HCl、及びクエン酸
を含む、但しこれらに限定されない適宜の賦形剤を含んでいてもよい。種々の実施形態に
おいて、最終組成物のpHは、2~8、又は好ましくは4~7の範囲である。抗酸化賦形
剤としては、重亜硫酸ナトリウム、アセトン中亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドナト
リウム、スルホキシラート、チオ尿素、及びEDTAを挙げることができる。最終的な静
脈内用組成物中に存在する好適な賦形剤の他の非限定的な例としては、リン酸ナトリウム
又はリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、ならびにデキストロース、マンニト
ール、及びデキストランなどの炭水化物を挙げることができる。更なる許容可能な賦形剤
が、Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J
Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311、及びNema et al., Excipients and Their Role
in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Phar
m Sci and Tech 2011, 65 287-332に記載されており、これらの両文献は、それらの全体
が参照により本明細書に援用される。静菌性又は静真菌性溶液剤を得るために、硝酸フェ
ニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、ク
レゾール、及びクロロブタノールを含む、但しこれらに限定されない抗菌剤も含まれてい
てよい。
ロース水溶液などの適宜の希釈剤で再構成される、1種以上の固体の形態で介護者に提供
されてもよい。他の実施形態において、上記組成物は、そのまま非経口投与することがで
きる溶液剤で提供される。更に他の実施形態において、上記組成物は、投与前に更に希釈
される溶液剤で提供される。本明細書に記載の化合物と他の薬剤との組み合わせを投与す
ることを含む実施形態において、上記組み合わせは介護者に混合物として提供されてもよ
く、介護者は投与前に2種の薬剤を混合してもよく、又は2種の薬剤を別個に投与しても
よい。
いくつかの実施形態は、対象にアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害があることを鑑別
することと、同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位
体修飾多価不飽和脂肪酸チオエステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸アミド、多価不飽和
脂肪酸模倣体、又は同位体修飾多価不飽和脂肪酸プロドラッグを含む化合物であって、該
化合物の酸化を低減し、それによって上記対象における上記アルデヒドデヒドロゲナーゼ
に関連する1種以上の代謝産物の産生を低減する同位体修飾を有する上記化合物を上記対
象に投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、上記代謝産物はア
ルデヒドである。いくつかの実施形態において、上記代謝産物はマロンジアルデヒドであ
る。いくつかの実施形態において、上記代謝産物は4-ヒドロキシノネナールである。い
くつかの実施形態において、上記代謝産物は4-ヒドロキシヘキセナールである。いくつ
かの実施形態において、上記代謝産物は3,4-ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド
(DOPAL)である。いくつかの実施形態において、上記代謝産物はレチノールである
。いくつかの実施形態において、上記代謝産物はレチナールアルデヒド(retinal
aldehyde)である。
ゼ活性障害がある。いくつかの実施形態において、上記対象にはレチノールデヒドロゲナ
ーゼ活性障害がある。
酵素から、ならびにMarchitti et al., Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008 Jun;4(6
):697-720;及びMarchitti et al., Pharmacol Rev. 2007 Jun;59(2):125-50. Epub 2007
(この開示は、この目的に対して、それらの全体が参照により本明細書に援用される)中
のALDH酵素からも選択される。
投与される上記化合物の量は神経障害を予防する又はその進行を抑制するのに十分である
。いくつかの実施形態において、上記神経障害はアルツハイマー病である。
その危険性があり、上記投与される化合物の量がアルツハイマー病の早期発症を予防する
又はその進行を抑制するのに十分である。いくつかの実施形態において、上記対象にはア
ルツハイマー病の遅発があるか又はその危険性があり、上記投与される化合物の量がアル
ツハイマー病の遅発を予防する又はその進行を抑制するのに十分である。
ある。いくつかの実施形態において、上記対象には上記網膜症があるか又はその危険性が
ある。いくつかの実施形態において、上記対象には、スターガルト病、家族性黄斑変性症
、及びレーバー先天性黒内障があるか又はその危険性がある。いくつかの実施形態におい
て、上記対象に投与される上記化合物の量は、上記酸化性疾患もしくは網膜症を予防する
、改善する、治療する、又はそれらの進行を抑制するのに十分である。いくつかの実施形
態において、上記対象に投与される上記化合物の量は、上記スターガルト病、家族性黄斑
変性症、及びレーバー先天性黒内障を予防する、改善する、治療する、又はそれらの進行
を抑制するのに十分である。いくつかの実施形態において、上記対象には変異型のアルデ
ヒドデヒドロゲナーゼタンパク質の発現に関連する酸化性網膜疾患又は網膜症がある。い
くつかの実施形態において、上記対象には変異型のRDHタンパク質の発現と関連する酸
化性網膜疾患又は網膜症がある。いくつかの実施形態において、上記対象にはALDH遺
伝子における変異又は欠失がある。いくつかの実施形態において、上記対象にはRDH遺
伝子における変異又は欠失がある。
あり、投与される上記化合物の量はパーキンソン病を予防する又はその進行を抑制するの
に十分である。いくつかの実施形態において、上記対象にはパーキンソン病があるか又は
その危険性がある。
ロゲナーゼ-1、アルデヒドデヒドロゲナーゼ-2、アルデヒドデヒドロゲナーゼ-3、
アルデヒドデヒドロゲナーゼ-4、又はアルデヒドデヒドロゲナーゼ-5である。いくつ
かの実施形態において、上記アルデヒドデヒドロゲナーゼはアルデヒドデヒドロゲナーゼ
-2である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物又は組成物は静脈内又は筋肉内投
与される。
卒中、又はがんがあるか、又はそれらの危険性があり、投与される上記化合物の量は、心
血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、脳卒中、及びがんを予防する又はそれらの進行を抑制
するのに十分である。
ヒドロゲナーゼ活性障害又はレチノールデヒドロゲナーゼ活性障害があることを鑑別する
こと;及び、同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位
体修飾脂肪酸チオエステル、同位体修飾脂肪酸アミド、同位体修飾脂肪酸模倣体、又は同
位体修飾脂肪酸プロドラッグを含む化合物であって、酸化(例えば脂質の酸化)を低減し
、それによって上記アルデヒドデヒドロゲナーゼに関連する1種以上の代謝産物の蓄積を
低減する同位体修飾を有する、有効量の上記化合物を上記対象に投与すること;を含む上
記方法に関する。いくつかの実施形態において、上記疾病は神経障害又は神経変性疾患で
ある。いくつかの実施形態において、上記疾病は酸化性網膜疾患又は網膜症である。
れらを有する対象には、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害もあってよい。いくつかの
実施形態において、酸化性網膜疾患もしくは網膜症の危険性があるか又はそれらを有する
対象には、レチノールデヒドロゲナーゼ活性障害も有していてよい。
にアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害があることを鑑別すること;及び、同位体修飾多
価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾脂肪酸チオエステル
、同位体修飾脂肪酸アミド、同位体修飾脂肪酸模倣体、又は同位体修飾脂肪酸プロドラッ
グを含む化合物であって、酸化を低減し、それによって上記アルデヒドデヒドロゲナーゼ
に関連する1種以上の代謝産物の蓄積を低減する同位体修飾を有する、有効量の上記化合
物を上記対象に投与すること;を含む上記方法に関する。
上記対象にレチノールデヒドロゲナーゼ活性障害があることを鑑別すること;及び、同位
体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾脂肪酸チオ
エステル、同位体修飾脂肪酸アミド、同位体修飾脂肪酸模倣体、又は同位体修飾脂肪酸プ
ロドラッグを含む化合物であって、酸化を低減し、それによって上記レチノールアルデヒ
ドデヒドロゲナーゼに関連する1種以上の代謝産物の蓄積を低減する同位体修飾を有する
、有効量の上記化合物を上記対象に投与すること;を含む、上記方法に関する。
である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は経口投与される。
性疾患を予防する、改善する、又はそれらの進行を抑制するのに十分である。いくつかの
実施形態において、上記神経障害又は神経変性疾患は、ALDH遺伝子の変異又は欠失と
関連する。
網膜症を予防する、改善する、又はそれらの進行を抑制するのに十分である。いくつかの
実施形態において、上記酸化性網膜疾患又は網膜症は、ALDH遺伝子の変異又は欠失と
関連する。いくつかの実施形態において、上記レチノールデヒドロゲナーゼは、11-シ
ス-レチノールデヒドロゲナーゼなどの短鎖デヒドロゲナーゼであり、好ましくは酵素的
に活性である。いくつかの実施形態において、上記レチノールデヒドロゲナーゼは、レチ
ノール(例えば、11-シス-レチノール)を一掃し、網膜色素上皮(RPE)から有毒
なレチノールを除去することができる。いくつかの実施形態において、上記レチノールデ
ヒドロゲナーゼは、コレステロール及び/又は膜脂質を一掃し、それらを網膜色素上皮(
RPE)から除去することができる。
いくつかの実施形態において、上記方法は、本明細書に記載の化合物による治療のため
に、上記対象を層別化することを含む。層別化とは、分子的検査、遺伝的検査、生化学的
検査、又は画像診断検査を用いることによる、当該の患者にとって最適な治療を選択し、
且つ の観点から(分類及び疾患の特徴に基づいて)、可能な限り最良の結果を得るた
めの、共有する「生物学的」特徴を有する患者の群の鑑別をいう。かかる層別化は、治療
を開始する前及び/又は治療中に行ってもよい。
神経変性疾患があるか又はその危険性があることを鑑別することを含んでいてもよい。い
くつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、上記対象の神経障害又は神経変性
疾患の重篤度を評価することを含む。
あるか又はその危険性があることを鑑別することを含んでいてもよい。いくつかの実施形
態において、本明細書に記載の方法は、上記対象の上記酸化性網膜疾患の重篤度を評価す
ることを含む。いくつかの実施形態において、上記酸化性網膜疾患は、スターガルト病、
家族性黄斑変性症、及びレーバー先天性黒内障である。いくつかの実施形態において、上
記網膜症又は網膜酸化性疾患は、レチノールデヒドロゲナーゼ遺伝子の変異又は欠失と関
連する。いくつかの実施形態において、上記網膜症又は網膜酸化性疾患は、RDH11、
RDH12、ALDH1A1、ALDH1A2、ALDH2、又はAKR1b1遺伝子に
おける変異又は欠失と関連する。
があるか又はその危険性があることを鑑別することを含んでいてもよい。いくつかの実施
形態において、本明細書に記載の方法は、上記対象にがんがあるか又はその危険性がある
ことを鑑別することを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載
の方法は、上記対象に網膜症もしくはホスホリパーゼ欠損症があるか又はその危険性があ
ることを鑑別することを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記
載の方法は、上記対象が、上記アルデヒドデヒドロゲナーゼに関連する代謝産物(例えば
アルデヒド)の蓄積を引き起こす場合がある環境因子に曝露されていることを鑑別するこ
とを含んでいてもよい。
ることを鑑別することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、
上記対象にALDH遺伝子の変異又は欠失があるかどうかを判定することを含む。いくつ
かの実施形態において、本明細書に記載の方法は、上記対象にALDH遺伝子の変異又は
欠失があるかどうかを判定することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記
載の方法は、上記対象にALDH2遺伝子の変異又は欠失があるかどうかを判定すること
を含む。いくつかの実施形態において、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害がある対象
は、遺伝子型決定によって、又はアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害に特徴的な症状も
しくは表現型の観察によって鑑別することができる。いくつかの実施形態において、かか
るアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害がある対象は、遺伝子検査によって鑑別すること
ができる。いくつかの実施形態において、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害がある対
象は、アルコール誘発性紅潮によって鑑別することができる。いくつかの実施形態におい
て、唾液をアルデヒド含有量及びALDH活性に関して検査することによって、上記対象
を鑑別することができる。いくつかの実施形態において、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活
性障害がある対象は、アルコールに対する耐性がないことよって又は低いアルコール耐性
によって鑑別することができる。いくつかの実施形態において、アルデヒドデヒドロゲナ
ーゼ活性障害がある対象は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ障害の状態の家族歴に基づいて
鑑別することができる。いくつかの更なる選択基準としては、中国、日本、及び朝鮮など
の東南アジア地域出身の人々が挙げられる。
性があることを鑑別するステップを含んでいてもよい。上記鑑別するステップは、本技術
分野で公知の任意且つ適宜の方法によって実現することができる。いくつかの実施形態に
おいて、上記鑑別するステップは、1種以上の神経変性疾患診断用自己抗体の有無を判定
するためのアッセイを実施することを含む。いくつかの実施形態において、上記鑑別する
ステップは、神経障害又は神経変性疾患に関連する上記対象の遺伝的マーカーを分析する
ことを含む。いくつかの実施形態において、神経障害もしくは神経変性疾患があるか又は
その危険性がある対象は、生理学的指標に基づいて鑑別することができる。
いくつかの実施形態において、上記アルデヒドの蓄積はALDH活性障害と関連する。
いくつかの実施形態において、ALDH活性障害は遺伝性であるか又は環境因子によって
生じる場合がある。いくつかの実施形態において、上記毒性化合物の蓄積は、アルツハイ
マー病及び/又はパーキンソン病の発症と関連する場合がある。いくつかの実施形態にお
いて、ALDH活性障害による毒性化合物の蓄積は、アルツハイマー病及び/又はパーキ
ンソン病の発症と関連する場合がある。
ルツハイマー病を含む神経変性疾患の危険性を低減することができる。この点に関して、
特定の実施形態は、それぞれが人体内でのアルコール分解過程を補助及び/又は緩和する
、組成物、特に食品組成物、栄養補助食品、及び医薬組成物を対象とする。特定の実施形
態の方法及び組成物は、アルデヒド活性障害があるほとんどの人に起こり得る急速なアル
コール分解、すなわちアルコール代謝の後のアセトアルデヒドの蓄積の問題に対処するこ
とができる。特定の実施形態の方法及び組成物は、アルデヒド活性障害があるほとんどの
人に起こり得る過酸化(例えば脂質過酸化)の後の毒性のあるアルデヒドの蓄積の問題に
も対処することができる。
に関連する疾病を治療又は改善することができる。本明細書に記載の化合物及び方法を用
いて、対象における1種以上の毒性化合物の蓄積に関連する影響を逆転又は改善すること
ができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び方法を用いて、対
象に蓄積した1種以上の毒性化合物の量を低減することができる。いくつかの実施形態に
おいて、本明細書に記載の化合物及び方法を用いて、ALDH活性障害に起因する、対象
に蓄積した1種以上の毒性化合物の量を低減することができる。いくつかの実施形態にお
いて、本明細書に記載の化合物及び方法を用いて、対象に蓄積した、該対象における過酸
化に関連する1種以上の毒性化合物の量を低減することができる。いくつかの実施形態に
おいて、対象に蓄積した毒性化合物は、アルデヒド又は対象における脂質過酸化の生成物
であってよい。いくつかの実施形態において、上記脂質過酸化の生成物は、マロンジアル
デヒド(MDA)及び/又は4-ヒドロキシノネナール(HNE)及び/又は4-ヒドロ
キシヘキセナール(HHE)及び/又はDOPALであってよい。対象に蓄積する可能性
のある毒性化合物の例はM.C-Y.Wey, et al., PloS One, 2012,7(2): e31522に記載され、
該文献はその全体が参照により援用される。
きる。本明細書に記載の方法を用いて、心筋損傷又は心筋症を治療することができる。い
くつかの実施形態において、上記心筋症はアルコール性心筋症である。ALDH機能障害
がある対象(例えばALDH2*2保有者)においては、過剰なアルコール摂取により、
心筋収縮性の低下及び駆出量の低下を伴う筋原線維構造の破壊を含む悪化した心筋損傷を
発症する場合がある。アルコール性心筋症の主な特徴は心臓肥大(cardiac hy
pertrophy)及び心室拡張であり、これらは心臓肥大(cardiomegal
y)、うっ血性心不全、更には心臓死さえも引き起こす。心臓のミトコンドリアALDH
2は心臓防御における重要な酵素である。
細書に記載の方法は、急性虚血/再灌流障害、ニトログリセリン耐性、糖尿病性及びアル
コール性心筋症、ならびに心不全に対する防御、これらの改善、又は治療に有効である場
合がある。
に有効である場合がある。本明細書に記載の方法は、食道癌及び消化管癌の予防又はそれ
らの危険性の低減に有効である場合がある。本明細書に記載の方法は、食道癌及び消化管
癌の予防、治療、又はそれらの進行の抑制に有効である場合がある。ALDH(例えばA
LDH2)活性障害がある個体は、同量のアルコールを飲む完全に活性なALDH酵素を
もつ個体と比較した場合、食道癌を発症する可能性が約6~10倍高い。週に33杯の米
国の標準的な飲酒量と同等又はそれを超える飲酒量の、不活性ALDH2変異体をもつ個
体は、飲酒しない人と比較して食道癌の危険性が89倍増加する。
、及びがんの危険性を低減する場合がある。
ヒトにおけるエタノールの無毒化経路は主として肝臓で起こり、2種の酵素的ステップに
よって行われる。第1のステップはアルコールデヒドロゲナーゼ(ADH)によって触媒
され、第2のステップは主としてADH4としても知られるALDH2、アルコールデヒ
ドロゲナーゼ4(クラスII)によって触媒される。19種のヒトALDHアイソザイム
の中で、ALDH2はエタノール由来のアセトアルデヒドの代謝に対して最も効率的なA
LDHアイソザイムであり、ALDH2はこの基質に対して最も低いKm(約0.2μM
)を有する(72)。このKmは、多量に存在する細胞質ALDHであるALDH1のK
mの1/900の低さであり、そのために、ヒトにおいては、ALDH2はおそらくアセ
トアルデヒドの代謝に有意に寄与する唯一のALDH酵素である(149)。あまり知ら
れていないことであるが、ALDH2はまた、他の多くの短鎖脂肪族アルデヒドのみなら
ず、一部の芳香族及び多環式アルデヒドを代謝する能力もあり、これらの有毒物質に対す
る重要な防御的酵素として機能する(148)。特に、ALDH2は、ω-6由来の4-
ヒドロキシ-2-ノネナール(4-HNE)、ω-3由来の4-ヒドロキシ-2-ヘキセ
ナール(4-HHE)、及びマロンジアルデヒド(MDA)、ならびに(例えば、タバコ
の煙及び自動車の排気中に存在する)アクロレインなどの環境アルデヒドなどの、酸化ス
トレス下で脂質過酸化から生じる内因性アルデヒド産生物の酸化において重要な役割を果
たす。ALDH機能障害は、心血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、脳卒中、及びがんの発
症にも関与する。
。エタノール(CH3CH2OH)は最初にアルコールデヒドロゲナーゼ(ADH)によ
ってアセトアルデヒド(CH3CHO)に代謝され、次いでアセトアルデヒド(CH3C
HO)は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)、主として、ADH4(アルコール
デヒドロゲナーゼ4(クラスII))としても知られる肝臓アルデヒドデヒドロゲナーゼ
2(ALDH2)によって酢酸(CH3COOH)へと更に代謝される。
CH3CH2OH + NAD → CH3CHO + NADH + H+
CH3CHO + NAD + H2O → CH3COOH + NADH + H
+
ALDH2によって速やかに除去される。ALDHの多型アイソフォームが存在し、クラ
ス2のALDH(ALDH2)は、最も低い親和定数(Km)を有し、アセトアルデヒド
酸化にとって最も重要な酵素である。変異型対立遺伝子ALDH2*2は、活性型のAL
DH2*1遺伝子のエクソン12に一点変異(G→A)を有する。この変異により、アミ
ノ酸487位のグルタミン酸(Glu)のリシン(Lys)による置換を生じる。ALD
H2*2は、このように触媒的に不活性なサブユニットをコードし、優性阻害形態で作用
する。ヘテロ接合性ALDH2*1/2*2遺伝子型をもつ個体には、正常なホモ接合性
ALDH2*1/2*1遺伝子型をもつ個体と比較してわずか6%の活性しかないことと
なる。ALDH2*2対立遺伝子の分布は人種によって異なり、東アジアでは高頻度で見
られるが、白人やアフリカ人には見られず、活性なALDH2*1対立遺伝子をもつ。東
アジア人の40~50%が不活性なALDH2*2対立遺伝子をもつ。少量のエタノール
(0.1g/kg-体重)を飲んだ後の、ALDH2*1/2*2ヘテロ接合体及びAL
DH2*2/2*2ホモ接合体の血中アセトアルデヒド濃度の平均ピークは、それぞれ、
中程度のエタノール(0.8g/kg-体重)を飲んだ後のALDH2*1/2*1ホモ
接合体で検出された血中アセトアルデヒド濃度の5倍及びIS倍である。アルコールを摂
取したALDH2*1/2*2ヘテロ接合体では、唾液中のアセトアルデヒド量が増加し
、活性なALDH2*1/2*1ホモ接合体のアルコール酸化をALDH阻害剤である4
-メチルピラゾールによって阻害すると、そのレベルは低下する。したがって、アセトア
ルデヒドの酸化は、ALDH2*2対立遺伝子をもつ個体では著しく損なわれている。
場合がある。更に、機能低下ALDH2*2対立遺伝子をもつ日本人のアルコール中毒患
者において、知覚伝導時間は、活性なALDH2*1/2*1ホモ接合体における知覚伝
導時間よりも有意に長く、このことは、前者の末梢神経細胞の機能不全を示している。A
LDHが遺伝的に不活性化されている実験的神経細胞系は、外因的に添加されたアルデヒ
ド代謝産物に対して非常に受攻性であり、このことは、アセトアルデヒドによって生じる
酸化ストレスが神経細胞に相当な損傷を与えることを示している。これらの結果をまとめ
ると、アセトアルデヒドによって誘発される酸化ストレスがミトコンドリアのエネルギー
産生に損傷を与え、神経細胞中のタンパク質を変性させ、変性タンパク質の沈着を形成す
る可能性があることが示唆される。これらの変化は細胞機能に更に損傷を与え、最終的に
細胞死を引き起こす。したがって、アセトアルデヒドは、多発性神経障害及び/又は遅発
性アルツハイマー病などの神経変性疾患の病因に密接に関与している可能性がある。
ル(HNE)、4-ヒドロキシ-2-ヘキセナール(HHE)、マロンジアルデヒド(M
DA)、アクリル、メチルグリオキサール、及びシュウ酸などの脂質酸化過程の中で産生
される他のアルデヒド化合物の消失を促進する。
る。上記組成物は、好ましくはALDH2*1/2*1ホモ接合体及びALDH2*1/
2*2ヘテロ接合体の対象において活性である。本明細書に記載の組成物は、体内のアセ
トアルデヒドの量を効果的に低減することができる。したがって、本明細書に記載の組成
物を用いて、神経障害、神経変性疾患、例えば、遅発型アルツハイマー病又は若年性アル
ツハイマー病の危険性を減じることができる。
場合がある。いくつかの実施形態において、上記アルデヒドの蓄積は、アルデヒドデヒド
ロゲナーゼ活性障害によって生じる場合がある。いくつかの実施形態において、上記アル
デヒドの蓄積は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を阻害する化学剤によって起こる場合
がある。いくつかの実施形態において、上記化学薬剤は、ベノミル及びN-ブチルチオカ
ルバミン酸S-メチルスルホキシドを含む環境ストレス因子である場合がある。環境スト
レス因子の例はFitzmaurice AG., et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2013 110:636-41に
記載され、該文献の全体が参照により本明細書に援用される。
いくつかの実施形態は、同位体修飾多価不飽和脂質及び1種以上のオキシリピンを含む
組成物に関する。いくつかの実施形態は、同位体修飾多価不飽和脂質及び1種以上のプロ
スタノイドを含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、上記オキシリピンは、
アラキドン酸がCOX酵素により触媒される反応を経た後のその代謝産物である。
によって形成された化合物を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、上記オキ
シリピンは、多価不飽和脂肪酸の酸化代謝産物を含んでいてもよい。いくつかの実施形態
において、オキシリピンは、PUFAから、例えばC18、C20 PUFA(例えばエ
イコサノイド)、及びC22 PUFAから酵素的に産生されてもよい。いくつかの実施
形態において、上記オキシリピンはエイコサノイドであってよい。いくつかの実施形態に
おいて、上記オキシリピンはプロスタノイドであってよい。いくつかの実施形態において
、上記プロスタノイドはプロスタグランジンである。いくつかの実施形態において、上記
オキシリピンは、例えば、年齢に伴う腎機能の低下などにおいて、プロスタグランジンで
あってよい。
キシリピンの投与量は、特定のオキシリピン化合物について認可された任意且つ適宜の量
であってよい。オキシリピンと同時投与される上記同位体修飾多価不飽和脂質の量は、当
該多価不飽和脂肪酸の総食事量の約0.1重量%~40重量%の範囲であってよい。いく
つかの実施形態において、オキシリピンと同時投与される上記同位体修飾多価不飽和脂質
の量は、当該多価不飽和脂肪酸の総食事量に該当する量の約0.1%~99%、0.1重
量%~90重量%、0.1重量%~80重量%、0.1重量%~70重量%、0.1重量
%~60重量%、0.1重量%~50重量%、0.1重量%~45重量%、0.1重量%
~40重量%、0.1重量%~35重量%、0.1重量%~30重量%、0.1重量%~
25重量%、0.1重量%~20重量%、0.1重量%~15重量%、01重量%~10
重量%、0.1重量%~5重量%、又は0.1重量%~2.5重量%の範囲であってよい
。いくつかの実施形態において、オキシリピンと同時投与される上記同位体修飾多価不飽
和脂質の量は、当該多価不飽和脂肪酸の総食事量の0.01重量%、0.05重量%、0
.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%
、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1重量%、1.5重量%、2重量%、3
重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%、
12重量%、15重量%、17.5重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35
重量%、40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、
又は70重量%より多くてよい。いくつかの実施形態において、オキシリピンと同時投与
される上記同位体修飾多価不飽和脂質の量は、当該多価不飽和脂肪酸の総食事量の1重量
%、1.5重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8
重量%、9重量%、10重量%、12重量%、15重量%、17.5重量%、20重量%
、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、50重量%、55重
量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、8
5重量%、90重量%、95重量%、又は99重量%未満であってよい。
びその他の因子に応じて変化してよい。いくつかの実施形態において、上記オキシリピン
の量は医師によって推奨される量であってよい。いくつかの実施形態において、上記オキ
シリピンの量は、特定のオキシリピンに対して推奨される又は認可される食事日量の5%
、10%、20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%、又は100%で
あってよい。いくつかの実施形態において、上記オキシリピンの量は、同時投与される同
位体修飾多価不飽和脂質の量の1%、2.5%、5%、10%、20%、30%、40%
、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、又は300%であ
ってよい。いくつかの実施形態において、上記オキシリピンの量は、約0.01μg、0
.05μg、0.1μg、0.25μg、0.5μg、1.0μg、2μg、3μg、4
μg、5μg、6μg、7μg、8μg、9μg、10μg、20μg、30μg、40
μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、100μg、200μg、
300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μ
g、1mg、1.5mg、2mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、
10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、
90mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg
、700mg、800mg、900mg、又は1gより多くてよい。いくつかの実施形態
において、上記オキシリピンの量は、0.1μg、0.25μg、0.5μg、1.0μ
g、2μg、3μg、4μg、5μg、6μg、7μg、8μg、9μg、10μg、2
0μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、1
00μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg
、800μg、900μg、1mg、1.5mg、2mg、4mg、5mg、6mg、7
mg、8mg、9mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg
、70mg、80mg、90mg、100mg、200mg、300mg、400mg、
500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1g、1.5g、2g
、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、20g、30g、40g、50g、6
0g、70g、80g、90g、100g、200g、300g、400g、又は500
g未満であってよい。いくつかの実施形態において、オキシリピン(例えばプロスタグラ
ンジン)の注射(例えば静脈内注射又は筋肉注射)の場合、上記オキシリピンの量は、0
.1~1000μg、0.1~500μg、0.1~100μg、0.1~80μg、0
.1~50μg、0.1~40μg、0.1~30μg、0.1~20μg、0.5~4
0μg、1~40μg、5~40μg、10~40μg、1~30μg、5~30μg、
10~30μg、1~20μg、5~20μg、100~1000μg、100~500
μg、200~1000μg、200~500μg、又は250~500μgの範囲内で
あってよい。いくつかの実施形態において、上記オキシリピンの量は約10~30μgで
あってよい。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、一部のオキシ
リピン(例えばリポキシン)は、100~1000μg、より詳細には250~500μ
gで注入してもよい。いくつかの実施形態において、100mgの局所送達用のクリーム
は、100~500μg、より詳細には200~300μgのプロスタグランジンを含ん
でいてもよい。いくつかの実施形態において、経口用錠剤形態中の上記オキシリピンの量
は、1~1000μg、1~800μg、1~500μg、1~250μg、50~50
0μg、50~300μg、100~500μg、又は100~300μgであってよい
。いくつかの実施形態において、経口用錠剤形態中の上記オキシリピンの量は、十二指腸
潰瘍の治療用などの場合、100~300μgであってよい。いくつかの実施形態におい
て、上記オキシリピンがω-3の代謝産物である場合、その量はメガ-6に由来する代謝
産物の1/10~1/1000の少なさであってよい。いくつかの実施形態において、上
記オキシリピンがω-3の代謝産物である場合、その量はメガ-6に由来する代謝産物の
1/10~1/1000の少なさであってよい。いくつかの実施形態において、上記オキ
シリピンがω-3の代謝産物である場合、その量はω-6に由来する代謝産物の1/1~
1/1000、1/10~1/1000、1/100~1/1000、1/200~1/
1000、1/500~1/1000、1/800~1/1000、1/10~1/50
0、1/10~1/250、10~100、又は1/50~1/250の少なさであって
よい。
はその後に投与してもよい。いくつかの実施形態において、上記オキシリピンは、上記同
位体修飾多価不飽和脂質の投与の前に投与される。上記オキシリピンは、上記同位体修飾
多価不飽和脂質の投与と同時に投与される。上記オキシリピンは、上記同位体修飾多価不
飽和脂質の投与の後に投与される。
ンカテーテルを介した注射によって、上記同位体修飾多価不飽和脂質と同時投与してもよ
い。あるいは、噴霧器を用いてオキシリピンを肺に吸入してもよい。いくつかの実施形態
において、上記送達方法はカテーテルを介した皮下送達であってよい。いくつかの実施形
態において、上記送達方法としては局所用クリーム剤を挙げることができる。いくつかの
実施形態において、上記送達方法の剤形は、コロイドを伴う溶液、バイオポリマーマトリ
クス、ミセル、粉末、乳剤(例えば、従来の乳剤、複合乳剤、多層乳剤)、固体脂質粒子
、充填ヒドロゲル粒子などであってよい。いくつかの実施形態において、上記送達方法の
剤形は、食品用(GRAS)原料成分(例えば、脂質、タンパク質、多糖類、界面活性剤
、ミネラルなど)から、種々の処理操作(例えば、混合、均質化、熱処理など)を用いて
製造してもよい。いくつかの実施形態において、上記乳剤送達剤形は、賦形剤ナノ乳剤な
どの賦形剤乳剤であってよい。いくつかの実施形態において、上記送達方法の剤形は、脂
質ベースの送達システムであってよい。いくつかの実施形態において、上記送達方法の剤
形は、ベシクル、混合ミセル、及びミセルを含むコロイド系であってよい。いくつかの実
施形態において、上記送達方法の剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及びバルク散剤な
どの、但しこれらに限定されない固体剤形を含む経口剤形であってよい。
飾多価不飽和脂質の対応する酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成
物は、同位体修飾n-3多価不飽和脂肪酸又はエステル、及び酸化代謝産物であるか又は
未修飾n-3多価不飽和脂肪酸もしくはエステル由来のオキシリピンを含む。いくつかの
実施形態において、上記組成物は、同位体修飾n-6多価不飽和脂肪酸又はエステル、及
び酸化代謝産物であるか又は未修飾n-6多価不飽和脂肪酸もしくはエステル由来のオキ
シリピンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、同位体修飾ω-3多価不
飽和脂肪酸又はエステル、並びに、酸化代謝産物であるか又は未修飾ω-3多価不飽和脂
肪酸もしくはエステル由来のオキシリピンを含む。いくつかの実施形態において、上記組
成物は、同位体修飾ω-6多価不飽和脂肪酸又はエステル、並びに、酸化代謝産物である
か又は未修飾ω-6多価不飽和脂肪酸もしくはエステル由来のオキシリピンを含む。
善方法であって、上記同位体修飾多価不飽和脂質とプロスタノイドとを上記対象に同時投
与することを含む上記方法に関する。いくつかの実施形態は、対象における同位体修飾多
価不飽和脂質の副作用の防止又は改善方法であって、有効量のプロスタノイドを上記対象
に投与することを含む上記方法に関する。
する破壊の逆転、防止、又は低減方法であって、有効量のプロスタノイドを上記対象に投
与することを含む上記方法に関する。いくつかの実施形態は、対象における、シクロオキ
シゲナーゼが関与する代謝経路に対する破壊の逆転、防止、又は低減方法であって、上記
同位体修飾多価不飽和脂質及びプロスタノイドを上記対象に同時投与することを含む上記
方法に関する。
する阻害の逆転、防止、又は低減方法であって、有効量のプロスタノイドを上記対象に投
与することを含む上記方法に関する。いくつかの実施形態は、対象における、シクロオキ
シゲナーゼが関与する代謝経路に対する破壊の逆転、防止、又は低減方法であって、上記
同位体修飾多価不飽和脂質及びプロスタノイドを上記対象に投与することを含む上記方法
に関する。いくつかの実施形態は、対象における、シクロオキシゲナーゼが関与する酵素
過程に対する阻害の逆転、防止、又は低減方法であって、上記同位体修飾多価不飽和脂質
及びプロスタノイドを上記対象に同時投与することを含む上記方法に関する。
あって、有効量のプロスタノイドを上記対象に投与することを含む上記方法に関する。い
くつかの実施形態は、対象におけるシクロオキシゲナーゼ活性の増強又は維持方法であっ
て、上記同位体修飾多価不飽和脂質及びプロスタノイドを上記対象に同時投与することを
含む上記方法に関する。
る。いくつかの実施形態において、上記対象は体内に導入された同位体修飾多価不飽和脂
質を有する。
つかの実施形態において、上記プロスタグランジンは、プロスタグランジンI2(PGI
2)、プロスタグランジンE2(PGE2)、又はプロスタグランジンF2α(PGF2
α)である。いくつかの実施形態において、上記プロスタノイドはトロンボキサンである
。いくつかの実施形態において、上記プロスタノイドはプロスタサイクリンである。いく
つかの実施形態において、上記プロスタノイドは、5-、11-、12-、又は15-ヒ
ドロキシエイコサテトラエン酸(HETE、DIHETE)である。いくつかの実施形態
において、上記プロスタノイドはヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸である。いくつ
かの実施形態において、上記プロスタノイドはロイコトリエンである。
、0.05g、0.1g、0.2g、0.5g、0.6g、1g、2g、3g、4g、5
g、6g、7g、8g、9g、10g、12g、15g、17.5g、20g、25g、
30g、35g、40g、50g、60g、70gを超える上記同位体修飾多価不飽和脂
質を摂取している。いくつかの実施形態において、上記対象は、少なくとも1日、3日、
1週間、2週間、3週間、1ヶ月、又は2ヶ月間、上記同位体修飾多価不飽和脂質の投与
を受けている。
肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾多価不飽和脂肪酸チオエステル
、同位体修飾多価不飽和脂肪酸アミド、同位体修飾多価不飽和脂肪酸模倣体、及び同位体
修飾多価不飽和脂肪酸プロドラッグを含むが限定されない、本明細書に記載の全ての同位
体修飾化合物を包含すると理解されるべきものである。いくつかの実施形態において、上
記同位体修飾多価不飽和脂質は同位体修飾多価不飽和脂肪酸である。いくつかの実施形態
において、上記同位体修飾多価不飽和脂質は同位体修飾多価不飽和脂肪酸チオエステルで
ある。いくつかの実施形態において、上記同位体修飾多価不飽和脂質は同位体修飾多価不
飽和脂肪酸アミドである。いくつかの実施形態において、上記同位体修飾多価不飽和脂質
は同位体修飾多価不飽和脂肪酸模倣体である。いくつかの実施形態において、上記同位体
修飾多価不飽和脂質は同位体修飾多価不飽和脂肪酸プロドラッグである。いくつかの実施
形態において、上記同位体修飾多価不飽和脂質は、1以上の位置で重水素化されたアラキ
ドン酸である。いくつかの実施形態において、上記同位体修飾多価不飽和脂質はD6-ア
ラキドン酸である。いくつかの実施形態において、上記同位体修飾多価不飽和脂質は13
,13-D2-アラキドン酸である。いくつかの実施形態において、上記同位体修飾多価
不飽和脂質は、7,7-D2-アラキドン酸、10,10-D2-アラキドン酸、7,1
0-D2-アラキドン酸、7,13-D2-アラキドン酸、7,10,13-D6-アラ
キドン酸である。
スーパーオキシド及び一酸化窒素などのフリーラジカルは不対電子を有し、それにより
本質的に常磁性となり、したがって1/T1磁気共鳴画像法(MRI)によって検出可能
である。一部の対象となる神経細胞は、正常な機能の一部として又は酸化ストレスの際の
いずれかで、フリーラジカルを連続的に産生する。この定常的なフリーラジカルの流れは
、1/T1 MRIで検出可能な、内因性の、擬似定数的な、且つ高度に局在化した常磁
性緩和機構を生む可能性が高い。1/T1シグナルに対するフリーラジカルの寄与を確認
するために、クエンチ条件の非存在下及び存在下でデータを収集する。このクエンチ支援
(quench assisted)MRI手法は、多くの抗酸化剤が血液脳/網膜関門
を容易に通過し、ヒトにおける安全な使用に関して食品医薬品局による認可を受けている
、という点で有利である。
、患者において、造影剤を用いない可変磁気共鳴画像法(MRI)に基づく技法を用いて
、D-PUFAに誘導される神経細胞の酸化ストレスの減少を通してモニターすることが
できる。いくつかの実施形態において、この技法は縦緩和時間(減衰定数)T1の測定に
基づく。いくつかの実施形態において、通常よりも大きい1/T1パラメータは酸化スト
レスの増加を示すこととなる一方、1/T1の減少は、連続的に生成する常磁性フリーラ
ジカルレベルの軽減又は低減における上記同位体修飾多価不飽和脂質の有効性を示す場合
があり、これは、確認クエンチを用いない及び確認クエンチを用いた(クエンチ支援MR
I)高分解能(22μmの軸方向分解能)1/T1磁気共鳴画像法(MRI)を使用して
、イン・ビボで測定することができる。上記クエンチ支援MRIは、イン・ビボでの正常
な及び病的なフリーラジカルの生成を評価するための層分解能及び検出感度を有する。
磁気共鳴法を実施して、上記患者の治療後の神経細胞の酸化ストレスを測定することを含
む方法に関する。
位体修飾多価不飽和脂質治療を受けた後の上記患者に対して可変磁気共鳴法を実施して、
上記患者の治療後の神経細胞の酸化ストレスを測定することと、D-PUFA治療の前の
上記患者に対して可変磁気共鳴法を実施して、上記患者の神経細胞の酸化ストレスの最初
の測定値を得ることと、上記神経細胞の酸化ストレスの減少を上記治療の有効性と相関さ
せることとを含む上記方法に関する。
患者に可変磁気共鳴法を実施して、上記患者の神経細胞の酸化ストレスの最初の測定値を
得ることを更に含む。
初の測定値を酸化ストレスの治療後の測定値と比較して、上記同位体修飾多価不飽和脂質
治療の有効性を判定することを更に含む。
、同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾多価
不飽和脂肪酸アミド、同位体修飾多価不飽和脂肪酸チオエステル、又は同位体修飾多価不
飽和脂肪酸プロドラッグである。
)T1を測定することによって判定される。いくつかの実施形態において、上記MRIに
よって測定される1/T1の増加は酸化ストレスの増加と相関する。いくつかの実施形態
において、1/T1の減少は酸化ストレスの減少と相関する。いくつかの実施形態におい
て、本明細書に記載の方法は、上記治療の前に測定した1/T1と治療後に測定した1/
T1とを比較して、酸化ストレスの変化を判定することを更に含む。いくつかの実施形態
において、上記方法は、上記MRI測定によって酸化ストレスの減少が検出された場合に
、上記治療を継続することを更に含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、上記
MRI測定によって酸化ストレスの増加又は変化がないことが検出された場合に、上記同
位体修飾多価不飽和脂質の量を増加させることを更に含む。
認クエンチを用いない及び/又は確認クエンチを用いた(クエンチ支援MRI)可変磁気
共鳴画像法(MRI)(例えば1/T1)を使用してイン・ビボで測定することができる
。いくつかの実施形態において、上記クエンチ支援MRIは、イン・ビボでの正常な及び
病的なフリーラジカルの生成を評価するのに十分な層分解能及び検出感度を有する。いく
つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、クエンチ支援磁気共鳴分析を用いて
、上記治療後にイン・ビボでのフリーラジカルの量を測定することを更に含む。
気共鳴法を実施することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は
、上記患者の網膜に対して可変磁気共鳴法を実施することを含む。いくつかの実施形態に
おいて、本明細書に記載の方法は、上記患者の眼に対して可変磁気共鳴法を実施すること
を含む。いくつかの実施形態において、上記患者の脳切片中の1/T1が測定される。い
くつかの実施形態において、上記患者の脳切片のフリーラジカルの量が測定される。MR
I測定法の例は、Bruce A. Berkowitz;et al., Investigative Ophthalmology & Visual
Science (December 2015) Vol. 56;No. 13, pp. 7931-38及びBruce A. Berkowitz;et al.
, Investigative Ophthalmology & Visual Science (February 2016), Vol. 57, No. 2,
pp. 577-85に記載され、上記文献はこの目的に対してそれらの全体が援用される。
て神経細胞を防御することが明らかになっているが、ADの治療又は予防のための抗酸化
剤を用いたほとんど全ての治験は一貫して否定的である。ADの病因、又はD-PUFA
治療の臨床的可能性における酸化ストレス及びLPOは重要である。抗酸化剤による介入
の無効性を主張する研究は、治療レジメン及び試験期間の変動、治療薬のモニタリングの
欠如、薬物治療によって生じる酸化ストレスの低下のモニタリングの欠如、ならびに抗酸
化剤の選択及び投与量の問題を抱えている。例えば、ある条件下では、親油性連鎖停止抗
酸化剤であるビタミンEは酸化促進剤としても作用する場合があり、そのようにしてLP
Oを増加させる働きをする。LPOにおける酵素的過程であるか非酵素的過程であるか、
ならびに二電子過程であるか一電子過程であるかの相対的な重要性も考慮する必要がある
。D-PUFAによる非酵素的LPOの特異的阻害は、LPOにより誘発される損傷が関
与する多くの病状において有益であり、且つこのLPO減少の機序は、LPOの一般的な
抗酸化剤による阻害又は酵素的阻害よりも優れている可能性が高いことが判明する場合が
ある。DPUFA自体は抗酸化剤ではなく、DPUFAはROSをクエンチしないだけで
なく、細胞の酸化還元状態又は抗酸化剤-ROS比にも影響を及ぼさず、したがって通常
のROS媒介シグナル伝達経路は無傷のままである。ALDH2の阻害又は欠失によりH
NE及び反応性アルデヒドに誘導される損傷に対する脆弱性が増大する一方、ALDH2
の発現又は活性化の増大が防御効果を与えるという多くの研究によって、抗酸化剤による
防御に対するALDH2の関連性及び重要性が示唆される。
皮質及び被殻、ならびにPD(パーキンソン病)患者の脳の被殻においても増加し、これ
はAD及びPDに関連するLPOの増加に対する防御反応を示唆する。更に、いくつかの
疫学的研究において、ALDH2のGlu504Lys機能欠失型変異を有する個体にお
いてADの危険性が増加することが報告されている。一部の研究においては、上記Glu
504Lys ALDH2多型は、特定のがんの発生率の増加、統合失調症の発症及びP
Dの発症の危険性の増加とも関連している。但し、他の研究ではこれらの関連性はない。
Aldh1A1/Aldh2ダブルノックアウトマウスにおいて、毒性のあるドーパミン
代謝物である3,4-ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒドの線条体中の濃度の上昇が
見られる。これらのマウスは加齢に伴う運動能力不全を示し、PDの動物モデルであるこ
とが示唆されており、PDはLPO及びHNEタンパク質付加体の形成の増加も伴う。
スジェニックマウスモデルに対する、代替的且つ相補的なモデルとしてのAldh2-/
-マウスの開発。Aldh2-/-マウスならびにAPP/PS1及び3xTgトランス
ジェニックマウスにおいて、NMZ(4-メチル-5-(2-(ニトロオキシ)エチル)
チアゾール-3-イウムクロリド);4-アミノ酪酸様活性とNO/cGMP/CREB
シグナル伝達の増加との組み合わせによってシナプス不全を標的とする神経保護剤)が記
憶を改善することができる。上記Aldh2-/-マウスは、加齢に伴ういくつかの海馬
依存性記憶課題の成績の低下、ならびにアミロイドb(Ab)、リン酸化タウタンパク質
、CREBシグナル伝達不全、シナプス減少、及びいくつかの血管病変の増加を含む多く
のAD様病理学的変化を特徴とする。
PUFAが示す認知能力の改善は、野生型マウスと比較した、Aldh2-/-マウスの
海馬の背側CA1領域におけるフリーラジカル生成の増加を示したクエンチ支援MRIを
用いて(及びLPOの増加の延長によって)モニターすることもできる。げっ歯動物では
、この海馬サブフィールドは空間記憶の符号化(MWM課題などの行動試験によって評価
することができる)と関連し、したがってAldh2-/-マウスが示す空間参照記憶障
害におけるLPOの役割の考え方、更には、D-PUFA処置によるその改善とも整合す
る。
同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾脂肪
酸チオエステル、同位体修飾脂肪酸アミド、同位体修飾脂肪酸模倣体、又は同位体修飾脂
肪酸プロドラッグなどの同位体修飾化合物を含有する医薬製剤又は栄養学的製剤を調製す
る。同位体未修飾の多価不飽和脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸チオエステル、脂肪酸ア
ミド、脂肪酸模倣体、及び/又は脂肪酸プロドラッグなどの更なる成分を上記組成物に添
加してもよい。
8歳の男性及び女性の両方のボランティア)を選別し、1杯のアルコール飲料を与える。
各ボランティアのALDH機能を遺伝子型決定により判定する。ALDH2遺伝子の遺伝
子型は、Takeshita, T., et al. (1994) Hum. Genet. 94, 217-223に既報のものに軽微な
改変を行ったミスマッチPCR-RFLP法によって判定する。簡単に説明すると、5n
gのDNAを、以下のプライマー、すなわち、センスプライマー:59-TTACAGG
GTCAACTGCTATG-39、及びアンチセンスプライマー:59-CCACAC
TCACAGTTTTCTCTT-39を含む15mlのPCR混合物中で増幅し、AL
DH2遺伝子のエクソン12を含む131bpのDNAフラグメントを増幅する。上記P
CR産物を、100mg/mlのウシ血清アルブミン及び製造元(New Englan
d Biolab, Beverly, MA)により提供される反応緩衝液中の1.5
単位のEarIで消化する。消化したDNAを2.5%アガロースによる電気泳動により
分離する。通常のALDH2*1対立遺伝子は108及び23bpを示し、変異型ALD
H2*2対立遺伝子は131bpを示す。未消化パターンを示す試料は、2単位のEar
Iを用いた消化によって繰り返し遺伝子型決定して、遺伝子型を確認する。変異型ALD
H遺伝子をもつボランティアを2群に分け、一方の群(治療群)には、D2-LA、D4
-ALA、又はD2-LAとD4-ALAの両方の1:1の組み合わせなどの同位体修飾
化合物を含有する組成物を投与し、もう一方の群(陽性対照群)には、LA、ALA、及
びLAとALAの両方の1:1の組み合わせなどの同位体未修飾化合物を含有する組成物
を投与する。野生型ALDH遺伝子をもつボランティアを陰性群に割り当てる。
する400mlの赤ワインを与える。この量は50グラムのエタノールと正確に同一であ
る。赤ワインは実験開始から最初の30分の間に投与する。
、ならびにアルコール投与の30分後、60分後、90分後、6時間後、12時間後、及
び24時間後に血液試料を採取する。同位体修飾化合物を含有する組成物を投与する。エ
タノール測定用に、全血をヘパリン被覆管中、4℃で保存する。アセトアルデヒド測定用
には、血液試料を直ちにヘパリン被覆管により1500rpm×10分間遠心分離し、血
清を-50℃で凍結する。エタノール及びアセトアルデヒドを測定し、r検定により結果
の統計学的解析を行う。上記アルコールの投与の30分後、60分後、90分後、6時間
後、12時間後、及び24時間後の時点で、治療群は陽性対照群と比較して低い血中アセ
トアルデヒドレベル、及び陰性対照群と同程度の血中アルデヒドレベルを示す。
同位体修飾多価不飽和脂肪酸、同位体修飾多価不飽和脂肪酸エステル、同位体修飾脂肪
酸チオエステル、同位体修飾脂肪酸アミド、同位体修飾脂肪酸模倣体、又は同位体修飾脂
肪酸プロドラッグなどの同位体修飾化合物を含有する医薬製剤又は栄養学的製剤を調製す
る。同位体未修飾の多価不飽和脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸チオエステル、脂肪酸ア
ミド、脂肪酸模倣体、及び/又は脂肪酸プロドラッグなどの更なる成分を上記組成物に添
加してもよい。
8歳の男性及び女性の両方のボランティア)を選別する。各ボランティアのALDH機能
を遺伝子型決定により判定する。ALDH2遺伝子の遺伝子型は、Takeshita, T., et al
. (1994) Hum. Genet. 94, 217-223に既報のものに軽微な改変を行ったミスマッチPCR
-RFLP法によって判定する。簡単に説明すると、5ngのDNAを、以下のプライマ
ー、すなわち、センスプライマー:59-TTACAGGGTCAACTGCTATG-
39、及びアンチセンスプライマー:59-CCACACTCACAGTTTTCTCT
T-39を含む15mlのPCR混合物中で増幅し、ALDH2遺伝子のエクソン12を
含む131bpのDNAフラグメントを増幅する。上記PCR産物を、100mg/ml
のウシ血清アルブミン及び製造元(New England Biolab,Bever
ly,MA)により提供される反応緩衝液中の1.5単位のEarIで消化する。消化し
たDNAを2.5%アガロースによる電気泳動により分離し、通常のALDH2*1対立
遺伝子は108及び23bpを示し、変異型ALDH2*2対立遺伝子は131bpを示
す。未消化パターンを示す試料は、2単位のEarIを用いた消化によって繰り返し遺伝
子型決定して、遺伝子型を確認する。変異型ALDH遺伝子をもつボランティアを2群に
分け、一方の群(治療群)には、D2-LA、D4-ALA、又はD2-LAとD4-A
LAの両方の1:1の組み合わせなどの同位体修飾化合物を含有する組成物を投与し、も
う一方の群(陽性対照群)には、LA、ALA、及びLAとALAの両方の1:1の組み
合わせなどの同位体未修飾化合物を含有する組成物を投与する。いずれの場合も、アルコ
ール投与前の1ヶ月間、毎日10gの化合物を投与する。野生型ALDH遺伝子をもつボ
ランティアを陰性群に割り当てる。
、ならびにアルコール投与の30分後、60分後、90分後、6時間後、12時間後、及
び24時間後に血液試料を採取する。アルデヒド化合物の測定用に、血液試料を直ちにヘ
パリン被覆管により1500rpm×10分間遠心分離し、血清を-50℃で凍結する。
HNE、HHE、MDA、アクリル酸、メチルグリオキサール、シュウ酸などのアセトア
ルデヒド化合物を測定し、r検定により結果の統計学的解析を行う。治療群は、30分、
60分、90分、6時間、12時間、及び24時間の時点で、陽性対照群と比較して低い
血中アルデヒド化合物レベル、及び陰性対照群に匹敵する血中アルデヒドのレベルを示す
。
ALDH2*2東アジア人において観測されたアルコール代謝における欠陥、アルコー
ルに誘導される病理学、及びアセトアルデヒドに対する過敏性の多くの徴候は、ALDH
2ノックアウト(ALDH2-/-と表される)マウスモデルにおいて再現することがで
きる。ALDH2-/-マウスにおいては、虚血再灌流障害に対する顕著な感受性及びア
ルデヒド付加物の蓄積も実証される。ALDH2遺伝子内のネオマイシン耐性マーカーで
タグ付けした2種の独立したALDH2ノックアウト対立遺伝子をC57BL/6マウス
ゲノムに導入し、上記遺伝子機能を破壊した。ウエスタンブロット分析により、ホモ接合
ALDH2-/-マウスにおいて、免疫反応性ALDH2タンパク質が産生されなかった
ことが確認された。ALDH2ノックアウトマウスは、ALDH2機能の完全な欠如に起
因する生理学、表現型、及び病理学を調査するための有用な研究手段を提供した。但し、
これらのマウスは、ヒトにおけるALDH2*2対立遺伝子が残留酵素活性を保有するこ
とから、ヒトALDH2*2集団の表現型を完全には反映しない可能性がある。最も影響
を受けるヒト集団を代表するALDH2-/-、ALDH2+/-、及びALDH2*1
/*2の遺伝子型の間に微妙な生物学的差異が存在し得ると考えられる。最近、Yu et al
. (Yu HS, et al., Characteristics of aldehyde dehydrogenase 2 (Aldh2) knockout m
ice. Toxicol Mech Methods 19: 535-540, 2009)によって、ALDH2ノックアウトマウ
スに関する包括的な総説が発表されている。
の化合物又は組成物の有効性を判定する。上記ALDHノックアウトマウス及び野生型マ
ウスを、積極的治療群(ALDHノックアウトマウスに同位体修飾成分を投与)、陽性対
照(ALDHノックアウトマウスに同位体未修飾成分を投与)、及び陰性群(野生型マウ
スに同位体未修飾成分を投与)に分け、各群は8頭のマウスから構成される。全ての群に
非致死量の、体重の0.1%を構成する20%エタノール溶液を投与し、該溶液は腹腔内
注射によって投与する。エタノール投与後、3つの時点、すなわち、エタノール投与後3
0分の時点0、エタノール投与の1時間後の時点1、及びエタノール投与の2時間後の時
点3でエタノールレベルを収集する。治療群には、重水素化多価不飽和脂肪酸などの同位
体修飾化合物(0.01、0.1、1.0、10.0、及び100mg/kgのD2-L
A、D4-ALA、ならびにD2-LAとD4-ALAの両方の1:1の組み合わせ)を
含有する組成物も摂取させる。対照群には同一の時点で、未重水素化多価不飽和脂質(0
.01、0.1、1.0、10.0、及び100mg/kgのLA、ALA、及びLAと
ALAの両方の1:1の組み合わせ)摂取させる。上記同位体修飾組成物又は未修飾組成
物の投与の前には、対照群と処置群との間に統計的に有意な差は観測されなかった。上記
同位体修飾組成物の投与の30分後又は1時間後(すなわち上記エタノールの投与の1時
間後)に、血中エタノールレベル及びアセトアルデヒドレベルを測定する。これらの結果
は、治療群におけるアルデヒドレベルは、陽性対照群と比較した場合に有意に減少するこ
とを示す。これらの結果はまた、治療群におけるアルデヒドレベルは、陽性対照群と比較
した場合に同等であることも示す。
ALDH2ノックアウトマウス及び野生型マウスを用いて、本明細書に開示の化合物又
は組成物の有効性を判定した。治療群に重水素化多価不飽和脂肪酸などの同位体修飾化合
物を毎日投与した。これらのマウスに与えた食餌は、10%の脂肪を含有する組成物をベ
ースとしたものであり、上記脂肪の65%が飽和脂肪(ヤシ油101(水素化))であり
;25%がオレイン酸エチル(1価の不飽和)であり;残余の10%が、通常の水素化リ
ノール酸エチルエステルとリノレン酸エチルエステルとの1:1(すなわちそれぞれが5
%)の混合物(対照食餌)であるか、又は11,11-D2-リノール酸エチルエステル
と11,11,14,14-D4-リノレン酸エチルエステルとの1:1(すなわちそれ
ぞれが5%)の混合物(D食餌)であるかのいずれかであった。
実施した。(A)逃避台を見える位置とした3日間の試験区(4回の試験/日)、及びそ
れに続く逃避台を見えない位置とした5日間の試験区(6回の試験/日)において、逃避
に要する時間(見えない位置の逃避台に到達するまでの時間)を測定した。9日目はプロ
ーブ試験であり、該試験において、目標の区画内で費やした時間(B)及び逃避台があっ
た区画への移動の回数(C)を測定した(試験の合計時間:60秒)。これらの結果は、
野生型群とALDH2-/-群との間で、野生型群のマウスは、水迷路において、逃避台
を見つけるのに要する時間がより良好であり、目標の区画で費やす時間がより短く、逃避
台があった区画への移動の回数がより少ないことを示した。Aldh2-/-マウス群は
野生型群と比較した場合、記憶の減退を示した。野生型群及びAldh2-/-群のモリ
ス水迷路試験の結果の詳細はD’Souza et al. Molecular Brain (2015) 8:27に記載され
、該文献はこの目的に対してその全体が参照により援用される。
ヶ月の時点でD-PUFA又はH-PUFA食を開始し、2週間又は10週間後にモリス
水迷路試験を実施した。図1のAはD-PUFAを給餌した群及びH-PUFAを給餌し
た群のAldh2-/-マウスに関する逃避台に到達するまでの時間を示す図であり、図
1のBは、D-PUFAを給餌した群及びH-PUFAを給餌した群のAldh2-/-
マウスに関する4等分した各区画のうちの目標の区画にいる時間を示す図であり、図1の
Cは、D-PUFAを給餌した群及びH-PUFAを給餌した群のAldh2-/-マウ
スによる区画間の移動の回数を示す図である。上記H-PUFAコホートにおける進行性
の成績の低下が観測され、上記D-PUFAコホートにおける成績の顕著な向上も認めら
れた。
6月齢の野生型又はAldh2-/-のオス/メスマウスに対し、3ヶ月目から月に1
回新規物体認知(NOR)課題を実施した。各物体に費やされた時間を測定し、既知物体
に費やされた時間に対する新規物体に費やされた時間の比(上)及び識別指数(DI、新
規物体及び既知物体を探索する時間の差を、両者を探索するのに費やされた合計時間で除
した値)(下)を計算した。DI=0の場合、マウスは物体が新規であるか又は既知であ
るかを思い出すことができない。(野生型n=18、Aldh2-/- n=17)、2
元配置分散分析によって解析。通常食を給餌した野生群のマウスと通常食を給餌したAl
dh2-/-群のマウスとでは、野生型群の方が、より高い当該のマウスによって認知さ
れた既知物体に対する新規物体の比を示し、より高い識別指数も示した。全体としては、
上記ALDHノックアウトマウスは、野生型マウスと比較した場合に、低い新規物体/既
知物体認知を示した。野生型群及びAldh2-/-群の新規物体認知及び識別指数の詳
細はD’Souza et al. Molecular Brain (2015) 8:27に記載され、該文献はこの目的に対
してその全体が参照により援用される。
。Aldh2-/-マウスは、2ヶ月の時点でD-PUFA(例えば、D2-LA、D4
-ALA、もしくはD2-LAとD4-ALAの両方の1:1の組み合わせ)又はH-P
UFA食を開始し、2週間又は10週間後にNOR課題を実施した。結果を図2に示す。
図2のAは、D-PUFAを給餌した群及びH-PUFAを給餌した群のAldh2-/
-マウスが認知した既知物体に対する新規物体の比を示し、図2のBは、D-PUFAを
給餌した群及びH-PUFAを給餌した群のAldh2-/-マウスの識別指数を示す。
図2において、非修飾食餌(例えばH-PUFA)を給餌したマウスは、同位体修飾食餌
(例えばD-PUFA)を給餌したマウスと比較した場合、低い新規物質/既知物質認知
を示した。H-PUFA食を給餌したマウスと比較して、D-PUFA食を給餌したマウ
スの成績の向上が認められた。(D-PUFA n=16、H-PUFA n=16)。
(対応のないt検定によって解析)。
6月齢の野生型又はAldh2-/-マウスにおけるY字迷路課題を実施して、上記マ
ウスの年齢依存的な進行性の減退を試験した。オス及びメスのマウスをY字迷路課題に供
し、自発的交替行動の割合を測定した。データは平均値±標準偏差(野生型n=18、A
ldh2-/- n=17)として示し、2元配置分散分析によって解析した。4D:A
ldh2ヌルマウスは、2月齢の時点でD-PUFA(例えば、D2-LA、D4-AL
A、もしくはD2-LAとD4-ALAの両方の1:1の組み合わせ)又はH-PUFA
食を開始し、2週間、10週間、又は18週間後にY字迷路課題を実施した。通常食を給
餌した野生群及び通常食を給餌したAldh2-/-群のマウスの場合、Aldh2-/
-マウスは野生型同腹仔と比較して、両方の記憶課題において進行性の成績の低下を示し
た。野生型群及びAldh2-/-群のY字迷路試験の詳細はD’Souza et a
l. Molecular Brain (2015) 8:27に記載され、該文献は
この目的に対してその全体が参照により援用される。図3は、D-PUFAを給餌し、1
8週後には通常食を給餌したAldh2-/-マウスの群の結果を示す。これらの結果は
、D-PUFA食を給餌したマウスがH-PUFA食を給餌したマウスと比較して成績が
向上したことを示した。(D-PUFA n=16、H-PUFA n=16)。対応の
ないt検定によってデータを解析。
シクロオキシゲナーゼ(COX)の酵素活性に対する高レベルの同位体修飾多価不飽和
脂質(例えばビスアリル位に重水素をもつアラキドン酸)の効果をイン・ビトロで試験し
た。COX1活性はイン・ビトロでの酸素消費量(クラーク電極)によって測定した。図
4のAは、種々の重水素化アラキドン酸を細胞に添加したときのCOX1酵素活性の変化
を示す。図4のBは被験重水素化アラキドン酸の構造を示す。重水素修飾していないアラ
キドン酸を対照として用いた。図4に示すように、13,13-D2-アラキドン酸が、
他の種類の重水素化アラキドン酸と比較して、COX1の活性を低下させる効果が最も高
かった。
パーキンソン病の遺伝的及び毒素(例えばアルコール)誘発性動物モデルを用いて、D
-PUFAの効果を検討する。H-PUFAを給餌した群において、歩幅が短くなり、パ
ーキンソン病の徴候である歩行パターンの変化を検討する。動物モデルにおけるロータロ
ッドの成績での進行性の加齢に伴う障害を検討する。治療群及び対照群における線条体ド
ーパミン及び代謝産物に対する年齢ならびに遺伝子型の影響も測定する。これらの結果は
、D-PUFAが、H-PUFAを給餌した群と比較した場合、疾患パターンの向上、治
療、及び改善に有効である場合があることを示す。
動物モデルに同位体修飾多価不飽和脂質(例えば、ビスアリル位に重水素をもつアラキ
ドン酸)を投与し、COX酵素活性に関与するその対応する代謝産物(例えば、同位体修
飾のないプロスタグランジン)をモニターする。一方の対照群に同位体修飾多価不飽和脂
質のみを給餌し、もう一方の対照群には未修飾多価不飽和脂質のみを給餌する。これらの
結果は、上記同位体修飾多価不飽和脂質とその対応するCOX酵素代謝産物との同時投与
が、同位体修飾多価不飽和脂質によって生じるシクロオキシゲナーゼ(例えばCOX1)
が関与する代謝経路に対する破壊の逆転、防止、又は低減に有効な場合があることを示す
。
MRIを用い、上記同位体修飾多価不飽和脂質による治療の前後で、動物モデルの網膜
における酸化ストレスの変化を測定する。全ての群において、MRI実験の直前に動物を
ウレタンで麻酔する。成体を1%アトロピンで局所処置して露光中の散瞳を確保し、続い
て3.5%リドカインゲルで局所処置して眼球運動を引き起こす可能性がある感覚を低下
させ、且つ眼球表面を湿潤状態に維持する。高解像度1/T1データ(詳細は後述)を、
左眼を中心に合わせた受信専用表面コイル(1.0cm径)を使用して7Tシステム(C
linScan;Bruker Corporation、Billerica,MA,
USA)上で取得する。各1/T1データセットの収集に15分を要する。1/T1デー
タは、最初は暗所で、次いで13分及び29分の時点(データ取得の中間点)で点灯後に
収集した。網膜部分飽和T1データを7T Bruker ClinScanシステム上
で、デュアルコイルモードを使用して取得し、いくつかのシングルスピンエコー(エコー
までの時間[TE]13ms、7 37mm2、マトリクスサイズ1603320、スラ
イス厚600lm、平面解像度21.9lm)の画像を取得する。換言すれば、より短い
TRにおける信号/雑音比の低下を補償するために、TRが小さくなるにつれて漸進的に
より多くの画像を収集する。MRI測定の間、動物は対照マウスと実験マウスとの間で交
互の順序で試験する。
神経中心から61mm)の1/T1 MRIデータを解析する。同一のTRで単一の画像
を取得し、最初に位置合わせを行い(剛体)、次いで平均する。次にこれらの平均した画
像をTR間で相互に位置合わせする。3パラメータT1式
フィッティングを行うことで1/T1マップを計算することによって、網膜中心部の対象
領域を解析する。逆数(1/T1)値は常磁性フリーラジカルレベルを直接反映する。中
心部の網膜内1/T1プロファイルを他の文献に詳述されているようにして得る。網膜上
部から下部までの網膜全体にわたるプロファイルを平均する。
り、イン・ビボでのいくつかの桿体細胞のコンパートメント特異的機能の測定を可能にす
る、軸方向分解能が22μmであるMRIを得る。異なるクエンチ機序で作用する臨床的
に意義のある抗酸化剤の組み合わせ、すなわち、メチレンブルー(MB、ミトコンドリア
によるスーパーオキシド生成を効果的に阻害する代替電子輸送体(alternativ
e electron transporter))及び-リポ酸(LPA、強力なフリ
ーラジカル捕捉剤)を使用し、2種の確立された、酸化ストレスに基づく網膜症のモデル
において、クエンチ支援MRIを試験する。測定感度を評価するために、健常な光受容体
及びRPEも試験する。測定する1つの位置は網膜中のミトコンドリアの約75%であり
、測定する別の位置は脳内である。本検討のこの部分におけるクエンチ条件状態は光であ
る。光の下では、桿体細胞のイオンチャネルが閉じ、したがって相当する量のATPに対
する必要性がなくなり、フリーラジカルの生成が暗所の場合と比較して大幅に減少する。
桿体細胞とは対照的に、錐体細胞は光によって飽和せず、光の下で高レベルのフリーラジ
カルを生成し続けると予想される。
て測定することができる。上記試験結果は、網膜における酸化ストレスの低減における同
位体修飾多価不飽和脂質による治療の有効性を実証することができる。
スターガルト病、家族性黄斑変性症、及びレーバー先天性黒内障などの酸化性網膜疾患
の遺伝的及び毒素(例えば、アルコール又は他の環境ストレス因子)誘発性動物モデルを
用いて、D-PUFAの効果を検討する。レチノールデヒドロゲナーゼ遺伝子(例えば、
RDH11、RDH12、ALDH1A1、ALDH1A2、ALDH2、及びAKR1
b1)のヌル変異又は欠失があるマウスの創出及び表現型のキャラクタリゼーションを実
施し、これらのマウスを、レチノールデヒドロゲナーゼの変異又は欠失に関連する酸化性
網膜疾患に対するD-PUFAの効果のイン・ビボスクリーニングに用いることができる
。眼におけるコレステロール、膜脂質、及び/又はレチノール蓄積のレベルを測定し、上
記疾患の重篤度の変化と相関させる。これらの結果は、H-PUFAを給餌した群と比較
した場合に、D-PUFAを用いて、上記疾患のパターンを治療する、改善する、又は向
上させることができることを示す。
D-PUFAの組織中への取り込みを検討した。Aldh2-/-マウスを、重水素強
化D-PUFA又は対照H-PUFAのいずれかを含有する食餌で処置した(上記食餌の
組成については表を参照のこと)。西洋型の食餌の給餌の18週間後の本検討の終了時に
、上記マウスの脳切片中の重水素含有量を測定することによって、D-PUFAが効率的
に取り込まれていたことが確認された。上記D-PUFA(33342±3223%0)
群と上記H-PUFA(-140.7±12.5%0;P<0.001)群との間の差は
、約35%のD-PUFAの取り込み(すなわち、全PUFAのD-PUFA分率)に相
当する。約10~20%でLPOを停止させるのに十分であることから、このレベルのD
-PUFA置換は生物学的に意味があった。
脂質過酸化生成物を低減するD-PUFAの効果を検討した。酸化ストレスがADの発
症において重要な因子と考えられたことから、また他のモデルにおいて、D-PUFAが
LPO生成物を低減することが明らかになっていたことから、D-PUFAによる処置も
LPOを低減するかどうかも、孤発性ADのAldh2-/-マウスモデルにおいて検討
した。D-PUFAによる処置は、皮質及び海馬の両方においてエステル化F2-Iso
Pを約55%、プロスタグランジンF2a(PGF2a)レベルを20~25%、顕著に
低減し(図5)、これらのことは、D-PUFAがAldh2-/-マウスにおいて脳の
LPO生成物を効果的に低減することを示す。図5は、D-PUFA食を給餌したAld
h2-/-マウスの皮質及び海馬においてF2-IsoP(A)及びPGF2a(B)が
減少したことを示す。D-PUFA又はH-PUFA食のいずれかの開始後18週間で、
皮質又は海馬のホモジネートを結合したF2-IsoP又はPGF2aに関して分析した
。データは平均値±標準偏差(n=6~8)として示し、対応のないデータに関するスチ
ューデントのt検定によって解析した。
Aldh2-/-マウスにおける認知障害及び不安様行動を予防するD-PUFAの効
果を検討した。3種の広く使用され受け入れられている空間記憶及び作業記憶の試験を用
いて、Aldh2-/-マウスにおける記憶障害に対するD-PUFA食の効果を評価し
た。MWM課題は空間参照記憶を評価し、Y字迷路における自発的交替行動は空間作業記
憶についての試験であり、オープンフィールドNOR課題は参照記憶成分の非存在下での
作業記憶を評価した。この検討で用いたMWM課題のバージョンは、マウスが視認可能な
逃避台まで泳ぐ、逃避台を見える位置とした3日間の訓練、及びそれに続く逃避台を見え
ない位置とした5日間の試験から構成されていた。野生型及びAldh2-/-マウスと
比較した場合に、逃避台を見える位置とした訓練に関して、上記2種の食餌の間で逃避に
要する時間に差はなかった(図6のA~C)。逃避台を見えない位置とした試験では、D
-PUFA又はH-PUFA食での2週間後に、試験の4日目及び5日目(図6のAの第
7区及び第8区)で、H-PUFA食マウスと比較して、D-PUFA食マウスの逃避に
要する時間が有意に減少した。逃避に要する時間の差は、2種の食餌での10週間又は1
8週間後により顕著になり(図6のB、C)、試験の2、3、4、及び5日目(第5区~
第8区)で有意に異なった。プローブ試験では、上記2種の食餌での2、10、又は18
週間後に、D-PUFA食を給餌したマウスは、HPUFA食のマウスと比較して、目標
の区画で費やす時間がより長く(図6のD)、逃避台があった区画への移動の回数がより
多かった(図6のE)。
迷路課題における優れた成績を示す。D-PUFA食又はH-PUFA食の開始の2週間
後(A)、10週間後(B)、又は18週間後(C)に、逃避台を見える位置とした3日
間の試験区(1日当り4回の試験)、及びそれに続く逃避台を見えない位置とした5日間
の試験区(1日当り6回の試験)において、逃避に要する時間(見えない位置の逃避台に
到達するまでの時間)を測定した。9日目はプローブ試験であり、該試験において、目標
の区画内で費やした時間(D)及び逃避台があった区画への移動の回数(E)を測定した
(試験の合計時間は60秒であった)。別個のコホートの野生型マウスにおける上記MW
M課題の成績を、2週間D-PUFA食を給餌したAldh2-/-マウスと比較した(
F)。Fにおいては、どの試験区でも有意差は見られなかった。A、B、C、及びFにお
いて、データは各試験区における平均スコアの平均値±標準偏差として表す(D-PUF
Aについてはn=16、H-PUFAについてはn=15、野生型についてはn=20)
。D及びEにおいては、データは平均値±標準偏差として表す(D-PUFAについては
n=16、H-PUFAについてはn=15)。Dにおいては、点線は偶然のみによって
任意の区画で費やされるであろう予想時間を表す。データは、A、B、C、及びFにおい
ては2元配置分散分析及びボンフェローニ事後検定によって、D、Eにおいては対応のな
いデータに関するスチューデントのt検定によって解析した。
マウスでは、18週間の試験期間にわたって、いずれの試験区においても成績に差はなか
った。D-PUFA食を給餌したマウスでは、18週間の食餌の後の最初の試験区(第4
区)における逃避に要する時間が、2週間又は10週間の食餌のいずれかの後のマウスの
時間と比較して減少したことが唯一の違いであった。プローブ試験においては、いずれの
群についても、目標の区画で費やした時間及び逃避台があった区画への移動の回数は経時
的に変化しなかった。したがって、H-PUFA食を給餌したマウスの記憶障害、及びD
-PUFA食を給餌したマウスの課題成績は、本検討期間で安定した状態を維持した。同
様に、標準食(Lab-Diet 5015マウス飼料)を給餌した野生型及びAldh
2-/-マウスの課題成績は3~12月齢のマウスにおいて安定した状態を維持した。
の両方の記憶課題において、H-PUFA食を給餌したAldh2-/-マウスは、D-
PUFA食のマウスが漸進的な成績の上昇を示したのに対して、進行性の成績の低下を示
した。上記NOR課題の成績は、10週間の食餌後及び18週間の食餌後において、及び
Y字迷路課題では18週間の食餌後に、上記2群間で有意差があった。図7のA及びBは
、D-PUFA食を給餌したAldh2-/-マウスの新規物体認知(NOR)課題にお
ける成績が優れていたことを示している。上記D-PUFA又はH-PUFA食のいずれ
かの開始の2、10、及び18週間後に、オス及びメスのマウスをNOR課題に供し、物
体に近づく頻度及び各物体を探索するのに費やした時間を記録した。(A)新規物体に費
やした時間の既知物体に費やした時間に対する比。(B)識別指数(新規物体及び既知物
体を探索する時間の差を、両者の探索の合計時間で除した値)。データは平均値±標準偏
差(n=16)として示し、対応のないデータに関するスチューデントのt検定によって
解析した。図8は、D-PUFA食を給餌したAldh2-/-マウスによるY字迷路課
題における成績が優れていたことを示している。Y字迷路課題における自発的交替行動の
割合を、上記D-PUFA又はH-PUFAのいずれかの食餌の開始から2、10、及び
18週間後に、オス及びメスのマウスにおいて評価した。データは平均値±標準偏差(n
=16)として示し、対応のないデータに関するスチューデントのt検定によって解析し
た。
動活性を評価し、群間に、移動している全時間(D-PUFA:161±29秒、H-P
UFA:163±17秒、P>0.05、対応のないデータに関するスチューデントのt
検定)又は移動した総距離(D-PUFA:83±20m、H-PUFA:83±18m
、P>0.05、対応のないデータに関するスチューデントのt検定)において差がない
ことが明らかになった。
両群共に暗いチャンバをより好むことを示したが、D-PUFA食を10週間給餌したマ
ウスでは、H-PUFA食のマウスと比較して、明るい側で費やした時間及び明るい側と
暗い側の間の移動の全回数の両方において有意な増加があった(図9)。ここで観測され
たD-PUFA給餌マウスとH-PUFA給餌マウスの間の差は、同等の年齢の野生型マ
ウスとAldh2-/-マウスの間の差と類似していた。図9は、D-PUFA食を10
週間給餌したAldh2-/-マウスによる、明/暗箱の照明したチャンバで費やした時
間、及び上記照明したチャンバへの移動回数が増加したことを示す。マウスを明/暗箱の
暗い側に置き、5分間探索させた。チャンバの明るい側と暗い側との間の移動の回数、及
び明るい側で費やした合計時間を記録した。データは平均値±標準偏差(DPUFAでは
n=16、H-PUFAではn=13)として示し、対応のないデータに関するスチュー
デントのt検定によって解析した。
重水素強化D-PUFAは非酵素的LPOに対する耐性があり、いくつかの実験モデル
において酸化ストレスを低減することが明らかになっている。本検討では、D-PUFA
強化食による脂質代謝の変化が、AD様の病理学的変化を示す、本発明者の酸化ストレス
誘発性認知障害モデルにおける認知障害を改善するかを評価した。D-PUFA(例えば
、11,11-D2-LA及び11,11,14,14-D4-ALA)のエチルエステ
ルの経口投与により、Aldh2-/-マウスにおけるLPO生成物が顕著に低下した。
このことは、作業記憶及び空間記憶の両方を評価する3種の異なる記憶課題における成績
の向上、ならびに不安様行動の減少と関連があった。
験を行う上記MWMのプロトコルにより、空間参照記憶を徹底的に評価した。上記逃避台
を見える位置とした3日間の試験において、D-PUFA給餌マウスとH-PUFA給餌
マウスの間に差が見られないことは、視力、泳ぐ速度、基本的な計画、及び動機付けが各
処置群で同一であることを示唆している。いずれの群においても浮遊性又は走触性などの
非特異的行動の変化は観測されなかった。D-PUFA食を給餌したマウスは、わずか2
週間の給餌の後に、MWM課題の逃避台を見えない位置とした試験区の全ての測定におい
て有意により良好な成績を収め、給餌の10週間及び18週間の給餌の後に差がより顕著
になった。両方の上記Y字迷路NOR課題において、D-PUFA食のマウスにおいて成
績が漸進的に上昇したのと比較して、H-PUFA食を給餌したAldh2-/-マウス
は進行性の成績の低下を示した。上記明/暗箱試験において、D-PUFA食を給餌した
マウスは、このモデルで見られた不安様行動(明るい照明に対する嫌悪)の低下を示した
。したがって、D-PUFAによって非酵素的LPOを低減することには、Aldh2-
/-マウスにおいて認知を回復させる特性があり、ADなどの神経変性疾患の治療にD-
PUFAを経口投与することによって得られる治療機会が存在することを示唆した。
ったが、D-PUFA食を2週間給餌したマウスの成績を、類似の齢の、但しLabDi
et 5015マウス飼料を給餌した野生型マウスの成績と比較したところ、いずれの試
験区においても逃避に要する時間に有意差は見られなかった。どちらの食餌も12%の脂
肪を含んでいたが、リノール酸とALAの量と比率が異なっていた。このように、D-P
UFA食は、D-PUFA食を給餌しなければAldh2-/-マウスにおいて生じたで
あろう特別な参照記憶能力の喪失を防止した。更に、D-PUFA食及びH-PUFA食
を8週間給餌したマウスの成績の差は、類似の齢の野生型マウスとAldh2-/-マウ
スの間の差と酷似しており、このことは、D-PUFAが本質的にAldh2-/-マウ
スの能力を、野生型マウスの能力に復帰させることを示している。
込みを示した。このレベルの取り込みは、エステル化F2-IsoPの減少によって測定
されるように、LPO生成物を著しく低減するのに十分であり、これは酵母及びマウスに
おける既報と整合する。F2-IsoPは、ARAの非酵素的酸化に由来する。ARAは
酵素的酸化も受けて、PGF2aならびにシクロオキシゲナーゼ及びリポキシゲナーゼに
よって触媒される多数の他の生成物を生じる場合がある。
ると、酵素的脂質酸化よりも非酵素的LPOが実質的により大きく低下したことが明らか
になっている。D-PUFAが酵素的酸化にも影響を及ぼしたことは、11,11-D2
-LAが13,13-D2-ARAへと効率的に変換されるという事実によって説明する
ことができる。ARA上の炭素13に重水素が存在することは、ここがシクロオキシゲナ
ーゼ酵素の作用部位であることから、非酵素的及び酵素的酸化の両方に影響を及ぼすと予
想されることとなる。非酵素的酸化は脂質膜中に他のD-PUFAが存在することによっ
ても影響を受け、これによりフリーラジカル連鎖反応が遅くなり、その結果F2-Iso
Pのレベルが大幅に低下する。
それらがGC/MSによる定量分析が可能であることにより、内因性LPOの信頼できる
バイオマーカーとして認知され、非酵素的LPOの評価のための現在の検討において、カ
ルボニルタンパク質付加物の免疫ブロット分析によって与えられるより半定量的な評価よ
りも用いられる尺度であった。ADの進行との関連で、健忘型軽度認知機能障害(MCI
)のある対象の前頭葉、頭頂葉、及び後頭葉において、同年齢の健常対照者と比較して、
F2-IsoP及びF4-NeuroPのレベルの上昇が認められた[35]。これらの
レベルは、後期ADのある対象に見られるレベルに匹敵しており、このことは、ARA及
びDHAのLPOが、ADの進行全体を通して継続する初期の事象であることを示唆して
いる。このことは、MCI、初期AD、及び後期ADのある個体の研究と一致した。これ
らの研究では、HNE及びHHEなどのLPO由来の反応性アルデヒドのタンパク質付加
物の形成を調べていた。HHE及びHNEが培養において同様の毒性を示すこと、及び多
くの脳領域で支配的なω-3 PUFAであるDHAが、支配的なω-6 PUFAであ
るARAよりも30~100%多く存在することを考えると、HHEタンパク質付加物が
反応性アルデヒド誘発性の神経細胞損傷に関与する可能性が高まる。
説明は例証又は例示のためのものであり、限定するものではないと考えられたい。本開示
は開示された実施形態に限定されるものではない。開示された実施形態に対する変化形は
、図面、開示、及び添付の特許請求の範囲の検討から、権利請求された開示を実施する際
に、当業者であれば理解し実現することができる。
れる。参照により援用される刊行物及び特許又は特許出願が、本明細書に含まれる開示と
矛盾する限りにおいて、本明細書はかかる矛盾するいかなる資料よりも優先される及び/
又は該資料にまさることが意図される。
それらの当業者にとって通常の且つ慣習的な意味が与えられるべきものであり、本明細書
中で明示的に特別な又は個別化された意味であることが定義されない限り、かかる意味に
限定されるべきものではない。本開示の特定の特徴又は態様を記述する際の特定の用語の
使用は、当該用語が関連する本開示の特徴又は態様の任意の特定の特徴を含むように限定
するために、本明細書で再定義されていることを意味すると解釈されるべきものではない
。本出願において、特に添付の特許請求の範囲において使用される用語及び語句、ならび
にそれらの変化形は、別段の明示がない限り、限定とは対極にあるオープンエンド(op
en-ended)として解釈されるべきものである。上記の例として、用語「含む(i
ncluding)」は、「限定することなく含む」、「~を含む、但し~に限定されな
い」などを意味すると解釈されるべきであり;本明細書では、用語「含む(compri
sing)」は、「含む(including)」、「含む(containing)」
、又は「によって特徴付けられる(characterized by)」と同義であり
、非排他的(inclusive)すなわちオープンエンドであり、追加の、列挙されて
いない要素又は方法のステップを除外せず;用語「有する(having)」は「少なく
とも~を有する」と解釈されるべきであり;用語「含む(includes)」は、「~
を含む、但し~に限定されない」と解釈されるべきであり;用語「例」とは、論議中の当
該項目の例示的な場合を示すために用いられ、その網羅的又は限定的な一覧ではなく;「
公知の(known)」、「通常の(normal)」、「標準的な(standard
)」などの形容詞、及び同様の意味の用語は、記載された事項を所与の期間又は所与の時
点で利用可能な事項に限定するものと解釈されるべきではなく、現在又は将来の任意の時
点で利用可能な又は公知であってよい、公知の、通常の、又は標準的な技術を包含すると
解釈されるべきであり;「好ましくは(preferably)」、「好ましい(pre
ferred)」、「望ましい(desired)」、又は「望ましい(desirab
le)」などの用語及び類似の意味の語の使用は、特定の特徴が本発明の構造又は機能に
とって必須である(critical)、本質的である(essential)、又は重
要でさえある(even important)ことを意味すると理解されるべきではな
く、単に本発明の特定の実施形態において利用されてもされなくてもよい選択肢又は追加
の特徴を強調することを意図するものと理解されるべきである。同様に、接続詞「and
」によって連結された1群の事項は、それらの事項のそれぞれ及び1つ1つが集団中に存
在することを必要とするものとして解釈されるべきではなく、別段の明示がない限り、「
及び/又は」として解釈されるべきである。同様に、接続詞「or」によって連結された
1群の事項は、当該の群の中で、相互排他性を必要とすると解釈されるべきではなく、別
段の明示がない限り、「及び/又は」として解釈されるべきである。
間にある各数値が当該実施形態内に包含されると理解されたい。
者は、文脈及び/又は使用に適するように、複数形から単数形及び/又は単数形から複数
形に変換することができる。明確性を目的に、本明細書において種々の単数形/複数形の
入れ替えが明示的に記載される場合がある。不定冠詞「a」又は「an」は複数を排除し
ない。単一のプロセッサ又は他の装置が特許請求の範囲に記載されるいくつかの事項の機
能を果たす場合がある。特定の手段が互いに異なる従属項に記載されているという単なる
事実は、これらの手段の組み合わせを有利に用いることができないことを示すものではな
い。請求項中の如何なる参照符号も範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
いて明示的に記載されることとなり、かかる記載事項がない場合にはかかる意図は存在し
ないことが当業者には更に理解されよう。例えば、理解の補助として、以下の添付の特許
請求の範囲は、請求項の記載事項を導くための導入句「少なくとも1の」及び「1以上の
」の使用を含んでいてもよい。しかしながら、かかる語句の使用は、同一の請求項が導入
句「1以上の」すなわち「少なくとも1の」及び「a」もしくは「an」などの不定冠詞
を含む場合であっても、不定冠詞「a」又は「an」によって請求項の記載事項を導くこ
とが、かかる導かれた請求項の記載事項を含むいずれかの特定の請求項を、1のみのかか
る記載事項を含む実施形態に限定することを意味すると解釈されるべきではなく(例えば
、「a」及び/又は「an」は一般的に「少なくとも1の」すなわち「1以上の」を意味
すると解釈されるべきである);請求項の記載事項を導くために用いられる定冠詞の使用
に関しても同一のことがいえる。更に、特定の数の導かれた請求項の記載事項が明示的に
記載されるとしても、当業者であれば、かかる記載事項は一般的に少なくとも当該の記載
された数を意味すると解釈されるべきであることを認識しよう(例えば、「2の記載事項
」の、他の修飾語のないそれのみの記載事項は、一般的に少なくとも2の記載事項、すな
わち2以上の記載事項を意味する)。更に、「A、B、及びC、等の少なくとも1」に類
似する伝統的表現法が用いられる場合、一般にかかる構文は、当業者であれば当該の伝統
的表現法を理解するであろうという意味で意図される(例えば、「A、B、及びCの少な
くとも1を有するシステム」は、Aのみを、Bのみを、Cのみを、A及びBを共に、A及
びCを共に、B及びCを共に、ならびに/又はA、B、及びCを共に有する等の、但しこ
れらに限定されないシステムを含むこととなる)。「A、B、又はCなどの少なくとも1
」に類似する伝統的表現法が用いられる場合、一般にかかる構文は、当業者であれば当該
の伝統的表現法を理解するであろうという意味で意図される(例えば、「A、B、又はC
の少なくとも1を有するシステム」は、Aのみを、Bのみを、Cのみを、A及びBを共に
、A及びCを共に、B及びCを共に、ならびに/又はA、B、及びCを共に有する等の、
但しこれらに限定されないシステムを含むこととなる)。2以上の代替用語を提示する事
実上任意の選言的な語句は、明細書、特許請求の範囲、又は図面のいずれであっても、上
記用語の一方、上記用語のいずれか一方、又は上記用語の両方を含む可能性を企図すると
理解されるべきであることが、当業者であれば更に理解されよう。例えば、語句「A又は
B」は、「A」又は「B」又は「A及びB」の可能性を含むと理解されよう。
いて用語「約」によって修飾されていると理解されるべきものである。したがって、それ
に反することが示されない限り、本明細書に記載される数値パラメータは、得ようとして
いる所望の特性に応じて変化する場合がある近似値である。最低でも、また本出願の優先
権を主張する任意の出願における任意の請求項の範囲に対する均等論の適用を制限しよう
とするものとしてではなく、各数値パラメータは、有効数字の桁数及び通常の丸め手法の
観点から解釈されるべきものである。
詳細に記載されてはいるが、特定の変更及び改変が実施され得ることは当業者には明らか
である。したがって、上記説明及び実施例は、本発明の範囲を本明細書に記載の特定の実
施形態及び実施例に限定するものとして解釈されるべきではなく、本発明の真の範囲及び
趣旨に伴う全ての改変及び代替も含むと解釈されるべきである。
Claims (13)
- 重水素化リノール酸、重水素化リノレン酸又はそれらのいずれかのエステルを含む化合物の、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害を有すると鑑別された対象の疾患又は状態の治療のための医薬組成物の製造のための使用であって、
前記重水素化リノール酸、前記重水素化リノレン酸又はそれらのいずれかのエステルが、1つ以上のビスアリル位で重水素化されており、
前記疾患又は状態が、神経障害状態、神経変性疾患、酸化性網膜疾患、心筋損傷又は心筋症の状態である、使用。 - 前記対象が 、ALDH1、ALDH1A1、ALDH1A2、ALDH1A3、ALDH1B1、ALDH1L1、ALDH1L2、ALDH2、ALDH3、ALDH3B1、ALDH3B2、ALDH4、ALDH4A1、ALDH5、ALDH5A1、ALDH6A1、ALDH7A1、ALDH8A1、ALDH9A1、ALDH16A1、ALDH18A1又はAKR1b1のアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性が障害されている、請求項1に記載の使用。
- 前記エステルが、エチルエステルである、請求項1に記載の使用。
- 前記化合物が、前記対象に投与される多価不飽和脂肪酸又は多価不飽和脂肪酸エステルの総量の約1%~100%を含有する、請求項1~3のいずれか一項に記載の使用。
- 前記化合物が、11,11-D2-リノレン酸、14,14-D2-リノレン酸、11,11,14,14-D4-リノレン酸、11,11-D2-リノール酸、14,14-D2-リノール酸及び11,11,14,14-D4-リノール酸及びそれらのエステルからなる群より選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の使用。
- 前記化合物が、前記疾患又は状態の治療のために組み合わされる療法の一部である、請求項1~5のいずれか一項に記載の使用。
- 前記組み合わされる療法が、抗酸化剤をさらに含む、請求項6に記載の使用。
- 前記抗酸化剤が、コエンザイムQ、イデベノン、ミトキノン、ミトキノール、ビタミンE、ビタミンC、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項7に記載の使用。
- 前記組み合わされる療法が、1種以上のオキシリピンをさらに含む、請求項6の使用。
- 前記1種以上のオキシリピンが、プロスタグランジンを含む、請求項9に記載の使用。
- 前記アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害を有する前記対象が、アルデヒドデヒドロゲナーゼ-2遺伝子の変異又は欠失を有する、請求項1に記載の使用。
- 前記アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害を有する前記対象が、ヘテロ接合性ALDH2 * 1/2 * 2遺伝子型を有する、請求項11に記載の使用。
- 前記アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性障害を有する前記対象が、ホモ接合性ALDH2 * 2/2 * 2遺伝子型を有する、請求項11に記載の使用。
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