ES2628407T3 - Composiciones y procedimientos para el cuidado de la piel - Google Patents

Composiciones y procedimientos para el cuidado de la piel Download PDF

Info

Publication number
ES2628407T3
ES2628407T3 ES09755345.7T ES09755345T ES2628407T3 ES 2628407 T3 ES2628407 T3 ES 2628407T3 ES 09755345 T ES09755345 T ES 09755345T ES 2628407 T3 ES2628407 T3 ES 2628407T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
skin
topical
antioxidant
topical formulation
antioxidant compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09755345.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Patrick Murphy
Robin A. J. Smith
Kenneth Martin Taylor
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Antipodean Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Antipodean Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Antipodean Pharmaceuticals Inc filed Critical Antipodean Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2628407T3 publication Critical patent/ES2628407T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/55—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Formulación tópica para usar en el tratamiento tópico de una afección de la piel que resulta de la producción de especies reactivas de oxígeno en la piel de un sujeto y/o para usar en la inducción de la curación tópica de heridas en la piel de un sujeto, que comprende una composición que comprende (1) un compuesto antioxidante que se selecciona entre: (a) el compuesto antioxidante que tiene la fórmula II:**Fórmula** o su forma quinol, en el que Z es un complemento aniónico que es un sulfonato de alquilo o se selecciona del grupo que consiste en metanosulfonato, p-toluenosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato o 2-naftalenosulfonato; y (b) el compuesto antioxidante que tiene la fórmula III:**Fórmula** o su forma quinol, y (2) un excipiente o vehículo farmáceutico para uso tópico, en la que la formulación libera una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto antioxidante a fibroblastos y queratinocitos de la piel y el resto catiónico es capaz de dirigir mitocondrialmente el resto antioxidante, y en la que, opcionalmente, la formulación tópica comprende además ácido retinoico.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Composiciones y procedimientos para el cuidado de la piel
ANTECEDENTES
Campo tecnico
[0001] La presente invencion se refiere en general a composiciones biomedicas para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones que afectan a la piel. En particular, la presente invencion proporciona composiciones para el tratamiento de afecciones de la piel que resultan de la production de especies reactivas del oxlgeno en la piel humana, tales como fotoenvejecimiento y otros danos de la piel relacionados con la edad, mediante la liberation muy eficaz de antioxidantes a fibroblastos de la piel y queratinocitos, incluyendo la liberation a las mitocondrias en estos tipos de celulas.
Description de la tecnica relacionada
[0002] En los vertebrados superiores, incluyendo mamlferos y particularmente en seres humanos, la piel es el organo mas grande del cuerpo y sirve como una interfaz ambiental importante, proporcionando una envoltura protectora que es crucial para la homeostasis. La capa externa de la piel, la epidermis, esta cubierta por el estrato corneo, una capa protectora de celulas de la piel epidermica muertas (por ejemplo, los queratinocitos) y las protelnas del tejido conectivo extracelular que continuamente se desprenden a medida que se sustituye por el nuevo material empujado hacia arriba desde las celulas granulares epidermicas subyacentes, celula espinosa, y capas de celulas basales, donde la division celular continua y la slntesis de protelnas producen nuevas celulas de la piel y protelnas de la piel (por ejemplo, queratina, colageno). Debajo de la epidermis se encuentra la dermis, en la que los fibroblastos dermicos elaboran protelnas del tejido conectivo (por ejemplo, colageno, elastina, etc.) que se ensamblan en la matriz extracelular y estructuras fibrosas que dan a la piel su flexibilidad, resistencia y elasticidad. Los nervios, vasos sangulneos, celulas musculares lisas, follculos pilosos y las glandulas sebaceas tambien estan presentes en la dermis.
[0003] La piel proporciona protection fisicoqulmica contra las agresiones ambientales a traves de su funcion de barrera, resistencia mecanica e impermeabilidad al agua. Las celulas dendrlticas epidermicas (de Langerhans), y los globulos blancos migrantes, as! como los globulos blancos residentes en la piel (por ejemplo, linfocitos, macrofagos, mastocitos) contribuyen a la proteccion inmunologica, mientras que los melanocitos pigmentados en la capa basal absorben la radiation ultravioleta potencialmente danina (UV).
[0004] La piel es tambien, sin embargo, un importante objetivo para agresion toxica por un amplio espectro de agentes flsicos (por ejemplo, radiacion UV) y qulmicos (por ejemplo, xenobiotico) que son capaces de alterar su estructura y funcion. El estres oxidativo se ha visto implicado como un importante mediador de tanto el envejecimiento natural como el fotoenvejecimiento de la piel (envejecimiento acelerado de la piel debido a la exposition aUV), que normalmente estan acompanados por uno o mas efectos indeseables, tales como arrugas, sequedad, picor, flacidez, cambios en la textura, pigmentation o espesor, aparicion de vasos sangulneos superficiales, aparicion de crecimientos incluyendo lesiones benignas y precancerosas, y otras secuelas. En el envejecimiento natural, incluyendo envejecimiento de la piel, el estres oxidativo se deriva de metabolismo oxidativo aerobico, que ocurre en todas las celulas humanas, y se requiere para mantener la vida. En el fotoenvejecimiento de la piel, el estres oxidativo se deriva de la conversion fotoqulmica de energla electromagnetica en las especies de oxlgeno qulmicamente reactivas (ROS) dentro de las celulas de la piel expuestas a la radiacion UV solar. Vease, por ejemplo, Mayachi, Diseases associated with Oxidative Injury, in oxidative stress in dermatology, J. Fuchs (Ed.), Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1993, pp. 323ff.
[0005] El estres oxidativo pone en marcha un conjunto complejo de respuestas celulares (por ejemplo, Xu et al, 2006 Am J. Pathol 169: 823; Xu et al, 2006 J. Biol Chem 281: 27389). Entre estas respuestas esta la activation de vlas de transduction de senales que resultan en una mayor produccion de metaloproteinasas de la matriz. Las metaloproteinasas de la matriz degradan la matriz extracelular colagenosa que comprende el tejido conectivo de la piel (dermis). La degradation de la matriz extracelular dermica, que se compone principalmente de colageno de tipo I, perjudica la integridad estructural de la piel, y es en gran parte responsable de la apariencia delgada con arrugas de la piel envejecida y fotoenvejecida. (Fisher et al, 2002 Arco Dermatol 138: 1462).
[0006] Ademas, muchos contaminantes ambientales son oxidantes por si mismos, o bien catalizan la produccion de especies reactivas de oxlgeno (ROS) directa o indirectamente. Las ROS se cree que activan los mecanismos de serialization citoproliferativos y/o de supervivencia celular, incluyendo mecanismos que pueden alterar (por ejemplo, regular por incremento o descenso de manera estadlsticamente significativa) el mecanismo apoptotico y otras vlas reguladas que pueden estar implicadas en la patogenesis de un numero de trastornos de la piel, incluyendo enfermedades de fotosensibilidad y algunos tipos de tumor maligno cutaneo.
[0007] La piel posee una serie de mecanismos de defensa que interactuan con sustancias toxicas para obviar sus
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
efectos perjudiciales. Estos mecanismos protectores incluyen moleculas no enzimaticas y enzimaticas que funcionan como antioxidantes potentes o sistemas degradativos oxidantes. Desafortunadamente, estas defensas homeostaticas, aunque muy eficaces, tienen una capacidad limitada y pueden anularse, lo que conduce a un aumento de ROS en la piel que puede favorecer el desarrollo de enfermedades dermatologicas.
[0008] Un numero de estrategias para la prevencion o el tratamiento de estos trastornos mediados por ROS en la piel se basan en la administracion topica directa de diversos antioxidantes en un esfuerzo por bloquear el dano oxidativo de protelnas, ADN y fosfollpidos en tejidos y celulas, para restaurar la homeostasis fisiologica (por ejemplo, Farris, 2007 Dermatol Ther. 20: 322; Kang et al, 2003 J. Invest Dermatol 120: 835; Kohen, 1999 Biomed Pharmacother 53: 181). Tales antioxidantes incluyen N-acetil cistelna topica (por ejemplo, Kang et al, 2003 J. Invest Dermatol 120: 835), y otros antioxidantes tlpicamente basados en la forma predominante de la ubiquinona humana, la coenzima Q10 (CoQ10). La CoQ10, sin embargo, es un compuesto fisiologicamente no reconocido que presenta en general una pobre biodisponibilidad, al menos en parte debido a su alto grado de hidrofobicidad, lo que hace diflcil lograr niveles protectores de actividad antioxidante de CoQ10 en los sitios de dano oxidativo.
[0009] Otro antioxidante no reconocido es la ubiquinona artificial, idebenona, un analogo de la coenzima Q10. La idebenona se ha demostrado que tiene efectos antioxidantes basandose en su capacidad para proteger contra el dano celular del estres oxidativo en una variedad de procedimientos bioqulmicos, biologicps celulares e in vivo (por ejemplo, la patente US. No. 6.756.045), incluyendo su capacidad como agente topico para suprimir la formation de celulas quemadas por el sol solares en la piel viva (McDaniel et al, 2005 J. Cosmet Dermatol 4:10; tambien vease la revision de Farris, 2007 Dermatol Ther 20: 322.). Tambien se ha descrito que la idebenona protegee la piel del dano en un ensayo cllnico controlado como una crema topica (McDaniel et al, 2005 J. Cosmet Dermatol 4: 167), aunque su eficacia como fotoprotector antioxidante de la piel ha sido puesta en cuestion (Tournas et al, 2006 J. Invest Dermatol 126: 1185). La idebenona esta disponible por via topica como un cosmetico (Prevage®) y es comercializada por Allergan y Elizabeth Arden. Como antioxidante no reconocido, sin embargo, la idebenona carece de la capacidad de liberar altas concentraciones locales de actividad antioxidante en el tejido, sitios celulares y subcelulares donde el dano oxidativo dano puede tener lugar. Por ejemplo, cuando se probo en fibroblastos de la piel se necesitaron mayores concentraciones de idebenona que de CoQ10 para obtener efectos citoprotectores significativos, y ningun compuesto era capaz de acumularse en la mitocondria, que son los sitios principales para la generation de ROS (Jauslin et al. , 2003 FASEB J. 17: 1972) Un gran numero de productos dermatologicos topicos pretenden proteger la piel contra el fotoenvejecimiento utilizando antioxidantes pero generalmente proporcionan solo bajas concentraciones de compuestos antioxidantes y exhiben pobre absorcion en la piel (Kang et al, 2003 J. Invest Dermatol 120: 835; Tournas et al, 2006 J. Invest Dermatol 126: 1185) Ademas, la liberation beneficiosa, por los antioxidantes no reconocidos como CoQ10 o idebenona, de la actividad antioxidante a otros tipos de celulas de la piel queda por demostrar.
[0010] Multiples procesos respiratorios celular, oxidativos y metabolicos complejos estan reguladas en y por las mitocondrias, la fuente de energla celular principial en organismos superiores. Estos procesos incluyen la actividad de la cadena de transporte de electrones (ETC), que impulsa la fosforilacion oxidativa para producir energla metabolica en forma de adenosln trifosfato (ATP), y que tambien sustenta el papel mitocondrial central en la homeostasis del calcio intracelular.
[0011] Los radicales libres altamente reactivos que tienen el potencial de danar las celulas y tejidos pueden resultar de la actividad mitocondrial alterada o defectuosa, incluyendo, pero no limitado a, un fallo en cualquier etapa de la ETC. Estos radicales libres pueden incluir especies reactivas de oxlgeno (ROS), tales como radicales superoxido, peroxinitrito e hidroxilo, y potencialmente otras especies reactivas que pueden ser toxicas para las celulas. Por ejemplo, la transduction de senales inducida por UV y la generacion de ROS se han demostrado que inducen la expresion de metaloproteinasas de matriz (MMP) en la piel humana como parte de un mecanismo molecular subyacente del fotoenvejecimiento (Kang et al, 2003 J. Invest Dermatol 120:... 835) .
El documento EP2145623 A1 describe composiciones cosmeticas para la curacion acelerada de heridas y otros danos en la superficie por medio de la liberacion dirigida de sustancias biologicamente activas en las mitocondrias, realizada debido al potencial electroqulmico de iones de hidrogeno contenidos en las mismas.
El documento WO2007/046729 A1 da a conocer una composition farmaceutica para la administracion dirigida de sustancias biologicamente activas en las mitocondrias, impulsada por el potencial electroqulmico de protones en la mitocondria. Tales composiciones se pueden usar para tratar enfermedades o trastornos asociados con el funcionamiento no normal de las mitocondrias, en particular enfermedades asociadas con un aumento de la production de radicales libres y especies reactivas de oxlgeno.
El documento WO2005/019232 A1 describe derivados de mitoquinona utilizados como antioxidantes dirigidos mitocondrialmente, que son utiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con el estres oxidativo.
[0012] Es evidente que hay una necesidad en la tecnica de composiciones mejoradas y procedimientos para tratar afecciones de la piel que resultan de la generacion de ROS y el dano oxidativo, incluyendo la liberacion eficaz de antioxidantes a sitios de la piel de la produccion de ROS, tales como mitocondrias de queratinocitos y fibroblastos. Las realizaciones de la invention dadas a conocer aqul hacen frente a esta necesidad y ofrecen otras ventajas relacionadas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
BREVE RESUMEN
[0013] De acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invencion, se proporciona una formulacion topica para usar en el tratamiento por via topica de una afeccion de la piel que resulta de la produccion de especies reactivas de oxigeno en la piel de un sujeto.
[0014] La formulacion topica comprende (a) un compuesto antioxidante que comprende (i) un resto cationico lipofilo unido por un resto de enlace a un resto antioxidante, y (ii) un complemento anionico para dicho resto cationico, y (b) un excipiente o vehiculo farmaceutico para uso topico, en el que la formulacion libera una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto antioxidante a fibroblastos y queratinocitos de la piel y el resto cationico es capaz de dirigir mitocondrialmente el resto antioxidante, y en el que el complemento anionico es un anion farmaceuticamente aceptable que no es un ion bromuro o un anion nitrato y no presenta reactividad contra el resto antioxidante, el resto cationico o el resto de union, y tratando de este modo la afeccion de la piel que resulta de la produccion de especies reactivas del oxigeno en la piel. Los ejemplos de restos antioxidantes incluyen (i) una quinona o un quinol, (ii) la vitamina E o un derivado de la vitamina E, (iii) acido ascorbico o un derivado de acido ascorbico, (iv) acido alfa lipoico o un derivado del mismo, (v) un antioxidante de rotura de cadenas, (vi) un fullereno derivatizado, (vii) “spin trap”, (viii) un resto antioxidante que se selecciona del grupo que consiste en hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, 5,5-dimetilpirrolin-N-oxido, terc-butilnitrosobenceno, terc-nitrosobenceno y a-fenil-terc-butilnitrona y (ix) N- acetil cisteina. En ciertas realizaciones, la formulacion topica comprende ademas acido retinoico. En ciertas realizaciones, el compuesto antioxidante es capaz de alterar (i) un indicador detectable de especies reactivas de oxigeno en fibroblastos de piel humana, y (ii) un indicador detectable de especies reactivas de oxigeno en queratinocitos de piel humana. El resto cationico lipofilo es un cation trifenilfosfonio. El anion farmaceuticamente aceptable no es un ion halogeno. En ciertas realizaciones, el anion farmaceuticamente aceptable no es nucleofilo. En ciertas realizaciones el anion farmaceuticamente aceptable es un sulfonato de alquilo. En ciertas realizaciones, el anion farmaceuticamente aceptable se selecciona de metanosulfonato, p-toluenosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y 2-naftalenosulfonato. En ciertas realizaciones el anion farmaceuticamente aceptable es metanosulfonato. Un compuesto antioxidante puede tener la formula I:
imagen1
o su forma quinol, en el que Ri, R2, y R3 son iguales o diferentes y se seleccionan de alquilo Ci a C5 y H, y en el que n es un numero entero de 2 a 20, y en el que Z es el complemento anionico. Z se puede seleccionar de un sulfonato de alquilo, un sulfonato de arilo y nitrato. C de (C)n puede ser saturado.
[0015] Segun la invencion, el compuesto antioxidante tiene la formula:
imagen2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
o su forma quinol, en el que Z es el complemento anionico.
[0016] En ciertas realizaciones, el compuesto antioxidante tiene la formula:
imagen3
o su forma quinol.
[0017] En ciertas realizaciones, el excipiente o vehlculo farmaceutico comprende ciclodextrina. En ciertas realizaciones adicionales, el compuesto antioxidante y la ciclodextrina estan presentes en una relacion molar de compuesto a ciclodextrina que es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10. En ciertas otras realizaciones adicionales, el compuesto antioxidante y la ciclodextrina estan presentes en una relacion molar de compuesto a ciclodextrina que se selecciona del grupo que consiste en (i) de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, (ii) de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4, (iii) de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2, (iv) de aproximadamente 1:1 y (v) aproximadamente 1:2. En ciertas realizaciones, la ciclodextrina es beta-ciclodextrina. En ciertas realizaciones, el compuesto antioxidante y la ciclodextrina estan presentes en una relacion molar de compuesto a ciclodextrina que es aproximadamente 1: 2.
[0018] En ciertas realizaciones, la afeccion de la piel que resulta de la produccion de especies reactivas de oxlgeno se caracteriza por la alteracion de al menos uno de (i) un indicador detectable de especies reactivas de oxlgeno en fibroblastos de piel humana, y (ii) un indicador detectable de especies reactivas de oxlgeno en queratinocitos de piel humana. En ciertas otras realizaciones, la afeccion de la piel que resulta de la produccion de especies reactivas de oxlgeno se caracteriza por alteracion de (i) un indicador detectable de especies reactivas de oxlgeno en fibroblastos de piel humana, y (ii) un indicador detectable de especies reactivas de oxlgeno en queratinocitos de piel humana. En ciertas realizaciones, la afeccion de la piel que resulta de la produccion de especies reactivas de oxlgeno es el dano de la piel relacionado con la edad. En ciertas realizaciones adicionales, el dano de la piel relacionada con la edad comprende el fotoenvejecimiento de la piel. En ciertas realizaciones adicionales, el fotoenvejecimiento de la piel comprende una o mas de angioma, telangiectasia, quemaduras de sol, sequedad, picor, neoplasia y crecimiento precanceroso. En ciertas otras realizaciones relacionadas, la afeccion de la piel que resulta de la produccion de especies reactivas de oxlgeno comprende una infeccion de la piel. En ciertas realizaciones adicionales, la infeccion de la piel comprende al menos una de una infeccion bacteriana, una infeccion viral, una infeccion parasitaria y una infeccion fungica.
[0019] En ciertas otras realizaciones, la afeccion de la piel que resulta de la produccion de especies reactivas de oxlgeno comprende uno o mas de acne, amiloidosis, tumor benigno de la piel, ampolla o ulcera, enfermedad ampollosa, cancer de piel, dermatitis, eczema, inflamacion, ictiosis, una picadura de insecto o mordedura de insecto, queratosis pilar, prurito, psoriasis, enfermedad descamativa, erupcion, vitiligo y trastorno de las glandulas sudorlparas. En ciertas realizaciones, el compuesto antioxidante es capaz de alterar (i) al menos un indicador detectable de especies reactivas de oxlgeno en fibroblastos de piel humana que se selecciona del grupo que consiste en la generation de especies reactivas de oxlgeno, expresion de metaloproteinasa de la matriz y estado de fosforilacion de la quinasa relacionado con senal extracelular (ERK); y (ii) al menos un indicador detectable de especies reactivas de oxlgeno en queratinocitos de piel humana que se selecciona del grupo que consiste en la generacion de especies reactivas de oxlgeno, expresion de metaloproteinasa de la matriz y estado de fosforilacion de la quinasa relacionado con senal extracelular (ERK). En ciertas otras realizaciones, la afeccion de la piel que resulta de la produccion de especies reactivas de oxlgeno comprende una o mas de la afeccion seleccionada del grupo que consiste en eritema, enrojecimiento de la piel e inflamacion causada por la cirugla laser, terapia de radiation, quemaduras de sol, rosacea, una quemadura o sepsis.
[0020] De acuerdo con ciertas otras realizaciones, se proporciona una formulation topica para usar en la induction de la curacion de heridas topicas en la piel de un sujeto, la formulacion topica que comprende (a) un compuesto antioxidante que comprende (i) un resto cationico lipofilo unido por un resto enlazador a un resto antioxidante, y (ii)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
un complemento anionico para dicho resto cationico, y (b) un excipiente o vehlcuio farmaceutico de uso topico, en el que la formulacion libera una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto antioxidante a fibroblastos y queratinocitos de la piel y el resto cationico es capaz de dirigirse mitocondrialmente el resto antioxidante, y en el que el complemento anionico es un anion farmaceuticamente aceptable que no es un ion bromuro o anion nitrato y no presenta reactividad contra el resto antioxidante, el resto cationico o el resto de union, y tratando de este modo la afeccion de la piel que resulta de la produccion de especies reactivas del oxlgeno en la piel. Los ejemplos de restos antioxidantes incluyen (i) una quinona o un quinol, (ii) la vitamina E o un derivado de la vitamina E, (iii) acido ascorbico o un derivado de acido ascorbico, (iv) acido alfa lipoico o un derivado del mismo, (v) un antioxidante de rotura de cadenas, (vi) un fullereno derivatizado, (vii) “spin trap”, (viii) un resto antioxidante que se selecciona del grupo que consiste en hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, 5,5-dimetilpirrolin-N-oxido, terc- butilnitrosobenceno, terc-nitrosobenceno y a-fenil-terc-butilnitrona y (ix) N-acetil cistelna. En ciertas realizaciones, la formulacion topica comprende ademas acido retinoico. En ciertas realizaciones, el compuesto antioxidante es capaz de alterar (i) un indicador detectable de especies reactivas de oxlgeno en fibroblastos de piel humana, y (ii) un indicador detectable de especies reactivas de oxlgeno en queratinocitos de piel humana. El resto cationico lipofilo es un cation trifenilfosfonio. El anion farmaceuticamente aceptable no es un ion halogeno. En ciertas realizaciones, el anion farmaceuticamente aceptable no es nucleofilo. En ciertas realizaciones el anion farmaceuticamente aceptable es un sulfonato de alquilo. En ciertas realizaciones, el anion farmaceuticamente aceptable se selecciona de metanosulfonato, p-toluenosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y 2-naftalenosulfonato. En ciertas realizaciones el anion farmaceuticamente aceptable es metanosulfonato.
BREVE DESCRIPCION DE LAS DIVERSAS VISTAS DE LOS DIBUJOS
[0021]
La Figura 1 muestra la induccion de la produccion de ROS en fibroblastos de piel humana cultivados en redes de colageno tridimensionales, despues del tratamiento con colagenasa (MMP1).
La Figura 2 muestra los efectos de MitoQ10 mesilato sobre la produccion de ROS en fibroblastos de piel humana cultivados en redes de colageno tridimensionales, despues del tratamiento con colagenasa (MMP1).
La Figura 3 muestra los efectos de MitoQ10 mesilato sobre la expresion de MMP1 en fibroblastos de piel humana cultivados en redes de colageno tridimensionales, despues del tratamiento con colagenasa (MMP1).
La Figura 4 muestra los efectos de MitoQ10 mesilato sobre la fosforilacion de ERK en queratinocitos humanos cultivados.
DESCRIPCION DETALLADA
[0022] Ciertas realizaciones de la invencion descrita en el presente documento se basan en el sorprendente descubrimiento de que un compuesto antioxidante, tal como se describe en el presente documento, que comprende un resto cationico que es capaz de dirigir mitocondrialmente un resto antioxidante unido, se puede formular en una formulacion topica que proporciona una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto antioxidante a fibroblastos y queratinocitos de la piel.
[0023] En particular, se ha descubierto que los compuestos antioxidantes de las formulaciones topicas descritas en el presente documento de forma inesperada se biodistribuyen a, y son eficaces en, queratinocitos epidermicos y fibroblastos dermicos despues de la administracion topica a la piel humana, y lo hacen de una manera que proporciona actividad antioxidante a dichas celulas y tejidos circundantes en un nivel suficiente para conferir un beneficio terapeutico. Por tanto, el descubrimiento de los solicitantes ofrece ventajas sin precedentes e imprevistas sobre los esfuerzos anteriores para liberar topicamente cualquier compuesto antioxidante para el tratamiento de una afeccion de la piel que resulta de la produccion de especies reactivas de oxlgeno en la piel, y puede considerarse como especialmente notable donde no se han liberado de manera eficaz previamente antioxidantes administrados por via topica, y ha mostrado una actividad antioxidante beneficiosa en ambos tipos de celulas, fibroblastos y queratinocitos de la piel. Ademas, las formulaciones topicas que contienen los compuestos antioxidantes descritos en este documento proporcionan un beneficio farmaceutico y cosmeceutico eficaz usando concentraciones inferiores de los compuestos antioxidantes que son necesarios con antioxidantes topicos descritos anteriormente.
[0024] Las formulaciones topicas que contienen compuestos antioxidantes dirigidos mitocondrialmente descritos en el presente documento pueden ser para uso beneficioso (por ejemplo, terapeuticamente o cosmeticamente beneficioso) a concentraciones que son mas bajas (por ejemplo, de una manera estadlsticamente significativa) que la concentracion requerida para cualquier antioxidante topico previamente descrito, tal como antioxidantes topicos anteriormente descritos que carecen del resto cationico descrito en el presente documento que es capaz de dirigir mitocondrialmente el resto antioxidante. Tales concentraciones mas bajas pueden ser mas bajas en por lo menos 1%, 2%, 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% , 95% o mas de las concentraciones necesarias para un antioxidante topico descrito anteriormente, tales como los antioxidantes topicos descritos anteriormente que carecen del resto cationico descrito en el presente documento que es capaz de dirigir mitocondrialmente el resto antioxidante, para lograr un efecto terapeutico y/o cosmetico comparable; ciertas realizaciones relacionadas contemplan lograr dichos beneficios a concentraciones de los presentes compuestos antioxidantes dirigidos mitocondrialmente que pueden ser menos de una quincuagesima, una centesima, uno de quinientos, una milesima, uno de cinco mil, una diezmilesima, o uno de veinte mil la concentracion necesaria para
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cualquier antioxidante topico descrito anteriormente que carece del resto cationico descrito en el presente documento que es capaz de dirigir mitocondrialmente el resto antioxidante, o inferior, en vista de la acumulacion descrita en este documento en las mitocondrias celulares de los presentes compuestos antioxidantes dirigidos mitocondrialmente.
[0025] Las realizaciones descritas en el presente documento incluyen por tanto composiciones para el tratamiento de una afeccion de la piel que resulta de la production de especies reactivas del oxlgeno en la piel de un sujeto, y particularmente en fibroblastos y queratinocitos de la piel.
[0026] En ciertas realizaciones preferidas que se relacionan con el tratamiento de una afeccion de la piel que resulta de la produccion de ROS en la piel de un sujeto, el tratamiento incluye poner en contacto la piel del sujeto, por ejemplo mediante la aplicacion directa a la piel de una formulation topica, tal como se describe aqul, de manera que afecte al sujeto y/o tejido de piel en el sujeto y/o uno o una pluralidad de celulas, para obtener un efecto farmacologico y/o un efecto fisiologico y/o efecto cosmetico deseados. El efecto puede ser profilactico en terminos de prevenir completa o parcialmente una enfermedad o trastorno, tal como una afeccion que resulta de la produccion de ROS en la piel, o un signo o slntoma de la misma, y/o el efecto puede ser terapeutico en terminos de aliviar slntomas o signos o proporcionar una cura parcial o completa para tal trastorno o enfermedad y/o alterar sustancialmente un efecto adverso atribuible a la enfermedad o trastorno.
[0027] De acuerdo con ciertas realizaciones, una composition para usar en el tratamiento, por lo tanto, puede incluir cualquier tratamiento de, o prevention de, o la inhibition de un trastorno o enfermedad en un sujeto, y en realizaciones particularmente preferidas, una afeccion de la piel que resulta de la produccion de ROS en piel. El sujeto puede ser un invertebrado, un vertebrado, tal como un mamlfero, incluyendo seres humanos y primates no humanos, y en realizaciones particularmente preferidas es un humano.
[0028] Las realizaciones relacionadas contemplan, a modo de ejemplo: (i) prevenir que apareza la enfermedad o trastorno (por ejemplo, enfermedad de la piel que resulta de ROS) en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad o trastorno, pero que aun no ha sido diagnosticado que la tiene; (ii) inhibir la enfermedad o trastorno, es decir, detener su progresion; o (iii) aliviar o mejorar la enfermedad o trastorno, es decir, provocar la regresion. Por lo tanto, el tratamiento, tal como se utiliza aqul, incluye, por ejemplo, la reparation y la regeneration del tejido o celulas danadas o lesionadas, tales como en un sitio de dano de la piel relacionado con la edad (por ejemplo, el dano solar) o tratamientos profilacticos para prevenir tales danos, por ejemplo antes de la exposition del sujeto a una fuente de estres oxidativo que puede promover la produccion de rOs en la piel, tal como radiation UV, agentes qulmicos (incluyendo otros agentes topicos tales como compuestos cosmeticos, medicos, o farmaceuticos), o antes de la quimioterapia.
[0029] Como tambien se ha indicado anteriormente, las realizaciones descritas en este documento se derivan en parte de la observation inesperada y sorprendente que una formulacion topica que comprende el compuesto antioxidante descrito en el presente documento suministra una cantidad terapeuticamente eficaz del antioxidante a fibroblastos y queratinocitos de la piel. Por lo tanto, el compuesto antioxidante, que comprende un resto cationico que es capaz de dirigir mitocondrialmente un resto antioxidante unido, puede penetrar la piel y ser liberado a, y sorprendentemente presenta efectos antioxidantes en, ambos tipos de celulas.
[0030] Ninguno de los esfuerzos anteriores para aplicar formulaciones topicas de otros compuestos antioxidantes, ni de caracterizacion previa de los compuestos antioxidantes descritos en este documento, podrla predecirse que las presentes formulaciones tendrlan efectos antioxidantes en fibroblastos y queratinocitos de la piel, para su uso en el tratamiento de una afeccion de la piel que resulta de la produccion de ROS en la piel. Sin desear estar ligado por la teorla, la retention por tales compuestos de actividad antioxidante eficaz, tras la administration topica, la permeation del estrato corneo y la absorcion en la epidermis (incluyendo queratinocitos epidermicos), y aun mas despues de la penetration de la capa dermica (incluyendo revision por fibroblastos dermicos), son considerados como inesperados. Ademas, de acuerdo a la teorla no limitante, se cree que el efecto terapeutico descrito en este documento se deriva al menos en parte al direccionamiento mitocondrial del resto antioxidante a las mitocondrias de fibroblastos y queratinocitos de la piel, pero los efectos terapeuticos tambien puede derivar en parte de los efectos extramitocondriales de los compuestos antioxidantes descritos en este documento (por ejemplo, en componentes de la ruta de transduction de senales celulares) y/o de los efectos extracelulares (por ejemplo, sobre los efectos de ROS en la matriz extracelular).
[0031] De acuerdo con realizaciones preferidas, se proporcionan composiciones dirigidas a la utilization de una formulacion topica que comprende (a) un compuesto antioxidante que comprende (i) un resto cationico lipofilo unido por un resto enlazador a un resto antioxidante, y (ii) un complemento anionico para el resto cationico; y (b) un vehlculo o excipiente farmaceutico para uso topico, en el que la formulacion topica suministra una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto antioxidante a fibroblastos y queratinocitos de la piel y el resto cationico es capaz de dirigir mitocondrialmente el resto antioxidante, y en el que el complemento anionico es un anion farmaceuticamente aceptable que no es un ion bromuro o un anion nitrato y no presenta reactividad contra el resto antioxidante, el resto cationico o el resto de union, y tratando de este modo la afeccion de la piel que resulta de la produccion de especies reactivas del oxlgeno en la piel.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0032] Los compuestos antioxidantes incluyen los descritos en el presente documento y otros que son conocidos en la tecnica y que se describen, por ejemplo, en el documento WO 2005/019232, WO 2005/019233, la publicacion de solicitud de Estados Unidos N° 2006/0229278 (USAN 11/355518), publicacion de solicitud de Estados Unidos No. 2007/0238709 (USAN 10/568654), y USAN 10/568.655. En ellos se pueden encontrar detalles adicionales con respecto a la seleccion de un resto cationico lipofilo, tal como cation trifenilfosfonio, y de un complemento anionico para dicho resto cationico que no es nucleofilo y no es un ion halogeno, y que puede ser un anion que incluye un anion farmaceuticamente aceptable, tal como un sulfonato de alquilo (por ejemplo, metanosulfonato, etanosulfonato) o p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, 2-naftalenosulfonato o similar, y de un resto enlazante (por ejemplo, una cadena de carbono sustituido o no sustituido de 2-20 atomos de carbono, preferiblemente 3-15 atomos de carbono, mas preferiblemente 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 atomos, incluyendo enlazadores sustituidos descritos en este documento y en las publicaciones citadas) para unir el resto cationico a un aresto ntioxidante.
[0033] El resto de antioxidante es una quinona o quinol, tales como la quinona encontrada en mitoquinona o ubiquinona (o su forma quinol). Otros ejemplos de restos antioxidantes incluyen vitamina E o un derivado de la vitamina E (por ejemplo, alfa-tocoferol, succinato de alfa-tocoferol, acetato de alfa-tocoferol, tocotrienol, acido alfa- tocoferiloxiacetico, analogo de acido acetico de alfa-tocoferol eter [acido 2,5,7,8-tetrametil-2R-(4R, 8R, 12- trimetiltridecil) croman-6-iloxacetico (alfa-TEA)], o derivados descritos en el documento WO 2005/032544 y en las patentes US. Nos. 5.869.703 y 6.387.882), acido ascorbico o un derivado de acido ascorbico (por ejemplo, sales de ascorbato, acido deshidroascorbico, palmitato de ascorbilo, etc.), acido alfa-lipoico o un derivado del midmo (por ejemplo, N-(6',8-dimercaptooctanoil)-2-amino etanosulfonato de sodio y N-(6, 8-dimercaptooctanoil)-L-aspartato de sodio (Noda et al, 2003 Res Comm Mol Path Pharmacol 113: 133; o compuestos descritos en la patente de Estados Unidos N° 6.951.887 y en el documento EP 1371640), otro antioxidante de rotura de cadena (por ejemplo, Buettner 1993 Arch Biochem Biophys 300: 535), un fullereno derivatizado (por ejemplo, Bakry et al, 2007 Int J. Nanomed 2: 639), “spin tramp” (por ejemplo, tal como se describe en Halliwell y Gutteridge, Free Radicals in Biology and Medicine (3a. ed.) 1999, Oxford Univ. Press, o “spin tramp” conocidos en la tecnica) y/u otro resto antioxidante, por ejemplo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, 5,5-dimetilpirrolin-N-oxido, terc-butilnitrosobenceno, terc- nitrosobenceno, alfa-fenil-terc-butilnitrona, o N-acetil cistelna.
[0034] De este modo, en ciertas realizaciones preferidas, la ubiquinona artificial, MitoQ® ([metanosulfonato de 10- (4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxo-1,4-ciclohexadien-1-il)decil]trifenilfosfonio; WO05/019232), esta dirigida a la mitocondria mediante la union covalente del resto antioxidante de la ubiquinona a un cation trifenilfosfonio lipofilo. Debido al gran potencial electroqulmico de la membrana mitocondrial interna que se genera mediante el acoplamiento quimiosmotico de la cadena de transporte de electrones (ETC) a la fosforilacion oxidativa mitocondrial, los cationes de trifenilfosfonio MitoQ® se acumulan dentro de las mitocondrias celulares a niveles de hasta 1000 veces mas que los conseguidos por los antioxidantes no dirigidos, tales como la coenzima Q o sus analogos no dirigidos (por ejemplo, la idebenona), lo que permite que el resto antioxidante bloquee la peroxidacion lipldica y proteja las mitocondrias del dano oxidativo.
[0035] Los excipientes o vehlculos farmaceuticos para uso topico se describen en este documento y son conocidos en la tecnica y tambien se pueden encontrar en los documentos WO 2005/019232, WO 2005/019233, publicacion de solicitud de Estados Unidos No. 2006/0229278 (USAN 11/355518), publicacion de la solicitud de Estados Unidos No. 2007/0238709 (USAN 10/568654), y USAN 10/568.655, y en ciertas realizaciones preferidas pueden incluir ciclodextrina (por ejemplo, beta-ciclodextrina). En ciertas realizaciones relacionadas, la ciclodextrina puede estar presente en una formulacion topica que comprende el compuesto antioxidante descrito en este documento en una relacion molar de compuesto a ciclodextrina que es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, y en ciertas otras realizaciones relacionadas la relacion molar de compuesto a ciclodextrina puede ser de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:1 o aproximadamente 1:2, donde en el contexto de parametros cuantitativos "aproximadamente" se puede entender que refleja una variacion cuantitativa que puede ser mas o menos el valor recitado en 0,5 unidades logarltmicas (por ejemplo, "logs" u ordenes de magnitud), mas preferiblemente no mas de 0,4 unidades logarltmicas, mas preferiblemente no mas de 0,3 unidades logarltmicas, todavla mas preferiblemente no mas de 0,2 unidades logarltmicas, y mas preferiblemente no mas de 0,1-0,15 unidades logarltmicas.
Afeciones de la piel
[0036] El procedimiento de administracion de la formulacion topica que contiene el compuesto antioxidante puede variar, pero normalmente implica la aplicacion de una formulacion de la invencion a un area de la piel propensa a o afectada por una afeccion de la piel que resulta de la production de ROS, tales como dano de la piel relacionado con la edad, por ejemplo, fotoenvejecimiento o cualquier otra afeccion de la piel o trastorno asociado con, causada por, o afectada por, el envejecimiento intrlnseco y/o el envejecimiento extrlnseco. La afeccion de la piel relacionada con el envejecimiento puede implicar, por ejemplo, arrugas, manchas de la edad, dano solar (en particular estres oxidativo inducido por la radiation UV), manchas, piel hiperpigmentada, manchas de la edad, aumento de grosor de la piel, perdida de elasticidad de la piel y el contenido de colageno y/o la piel seca.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0037] Las preparaciones farmaceuticas o cosmeticas beneficiosas ("cosmeceuticas") se pueden usar en la prevencion, estudio o tratamiento de diversas afecciones de la piel y, en particular, las afeciones de la piel que resultan de la produccion de ROS en la piel de un sujeto, cuyas afecciones de la piel pueden relacionarse con problemas creados por enfermedades, infecciones, envejecimiento, exposicion a los elementos u otros. Un experto en la tecnica entendera que los siguientes ejemplos son meramente representativos de afecciones de la piel que incluyen enfermedades de la piel que resultan de la produccion de ROS en la piel de un sujeto, y que las afecciones de la piel distintas a los enumeradas en este documento pueden ser tratados de acuerdo con realizaciones de la presente invencion. Por ejemplo, las realizaciones de la presente invencion pueden ser usados para prevenir, estudiar o tratar cualquiera de las siguientes:
Las composiciones descritas en este documento pueden usarse en el tratamiento o prevencion de los efectos relacionados con la edad en la piel, que a menudo se atribuye a los danos causados por radicales libres de oxlgeno. Los radicales libres de oxlgeno pueden danar las celulas y se cree que aceleran canceres y enfermedades relacionadas con la edad. El dano en la piel relacionado con la edad tambien puede ser causado por anos de dano solar, mala nutricion, altos niveles de estres, exposicion a la contaminacion ambiental, y ciertos estilos de vida, como el tabaquismo, el alcohol o abuso de drogas. Los ejemplos representativos de los efectos sobre el envejecimiento de la piel incluyen, pero no se limitan a, sequedad, picor, desarrollo de llneas finas y arrugas, adelgazamiento o engrosamiento de la piel, perdida de elasticidad, aumento de la flacidez, perdida de firmeza, perdida de uniformidad del color (tono), cambios en el color o la textura (incluyendo textura gruesa o aspera de la superficie de la piel), las areas de hiperpigmentacion (a menudo llamados manchas de la edad o del hlgado), pigmentacion moteada como la purpura actlnica (manchas de color purpura en la piel creadas por pequenas hemorragias), vasos sangulneos visibles incluyendo angiomas cereza (formaciones de tipo cupula roja en la piel) y telangiectasias (capilares rotos en la cara), aumento del numero de crecimientos benignos (por ejemplo, queratosis seborreica) y crecimientos precancerosos (por ejemplo, queratosis actlnica), perdida de glandulas sudorlparas y sebaceas, perdida de cabello, vello no deseado, y fotoenvejecimiento (por ejemplo, cuando la luz ultravioleta del sol dana ciertas fibras en la piel llamada elastina, causando que la piel cuelgue, se estire y pierda su replegarse despues de estirarse).
[0038] El acne, incluyendo todos los tipos de acne que implican la piel y sus glandulas sebaceas y los follculos pilosos en todas las etapas, puede ser otra categorla de afeccion de la piel que beneficiosamente pueden ser tratado mediante los procedimientos descritos en el presente documento, incluyendo, por ejemplo, acne vulgaris, acne rosacea (erupcion roja predominantemente en la cara), acne queloides nucal (erupcion de afeitar), acne conglobata, acne cosmetico (causado por los productos cosmeticos), acne fulmicans, acne medicamentoso (causado por iniciar o detener un medicamento), acne del bebe, cloracne (causado por la exposicion a los hidrocarburos clorados), dermatitis perorial, o acne observado en condiciones endocrinologicas caracterizadas por exceso de la secrecion de androgenos, y similares, en la fase inflamatoria activa (formador de pustulas, papulas, comedones) y no inflamatoria (formador de espinillas y quistes), y post-inflamatoria (curacion, cicatrizacion, y cicatriz).
[0039] Las composiciones descritas en el presente documento (incluyendo formulaciones topicas) tambien pueden usarse para tratar la amiloidosis, que es la acumulacion de diversas protelnas insolubles (amiloides) en varios organos. La amiloidosis confinada a la piel se llama amiloidosis cutanea localizada primaria, e incluye, por ejemplo, la amiloidosis liquen, y amiloidosis macular y amiloidosis cutanea localizada primaria nodular.
[0040] Las composiciones descritas en el presente documento (incluyendo formulaciones topicas) tambien se pueden usar para tratar infecciones bacterianas de la piel, incluyendo, por ejemplo, furunculos, celulitis, abscesos cutaneos, erisipela, eritasma, foliculitis, forunculos, carbuncos, hidradentis supurativa, impetigo y ectima, linfadenitis, linfangitis, infeccion subcutanea necrotizante, enfermedad estreptococica invasiva grupo A, slndrome de la piel descamada estafilococica, slfilis y paroniquia.
[0041] Las composiciones descritas en el presente documento (incluyendo formulaciones topicas) tambien pueden usarse para tratar los tumores benignos de la piel (no cancerosos), incluyendo, por ejemplo, derbatofibroma, quistes epidermicos, crecimiento y malformacion de los vasos, queloides, queratoacantomas, lipomas, lunares, queratosis seborreica, papiloma cutaneo, y lesiones vasculares.
[0042] Las composiciones descritas en el presente documento (incluyendo formulaciones topicas) tambien pueden usarse para tratar ampollas (vease tambien, enfermedades ampollosas, infra), llagas o ulceras, que pueden ser causadas por una variedad de afecciones, enfermedades, o por la exposicion a elementos flsicos , incluyendo, por ejemplo, quemaduras, exposicion al sol, heridas, congelacion, perdida de movilidad (por ejemplo, ulceras de decubito o ulceras por presion), ulceras bucales, herpes labial, impetigo, picaduras de insectos, pigmenti incontentia, leucemia, cancer de piel, diabetes, SIDA, trastornos circulatorios, trastornos del tejido conectivo, enfermedad granulomatosa cronica, granuloma inguinal, muermo, slndrome de hiper-IgE, hipertension, la micosis fungoide, fascitis necrotizante, artritis reumatoide, anemia de celulas falciformes, esporotricosis, Vibrio vulnificus, heridas, granulomatosis de Wegener, estasis venosa, y otras afecciones, enfermedades o infecciones que tienen etiologlas similares. Estas pueden incluir enfermedades ampollosas, que son enfermedades en general que se caracterizan por la formacion de ampollas en la piel, e incluyen, por ejemplo, penfigoide bulloso, dermatitis herpetiforme, epidermolisis bullosa adquirida, enfermedad lineal de inmunoglobulina A, penfigo foliaceo, penfigo vulgar, y penfigoide cicatricial.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0043] Las composiciones descritas en el presente documento (incluyendo formulaciones topicas) tambien pueden usarse para tratar canceres de la piel y danos en la piel como resultado de cualquier tipo de tratamiento para el cancer (por ejemplo, quimioterapia, radioterapia, cirugla, inmunoterapia incluyendo la medula osea o el injerto hematopoyetico, GVHD, etc.). Los ejemplos de canceres de la piel incluyen, por ejemplo, carcinoma de celulas basales, carcinoma de celulas escamosas, melanoma maligno, enfermedad de Bowen, sarcoma de Kaposi, dermatofibrosarcoma, carcinoma de celulas de Merkel, y la enfermedad de Paget del pezon.
[0044] Las composiciones descritas en el presente documento (incluyendo formulaciones topicas) tambien pueden usarse para tratar la dermatitis, que a menudo se caracteriza como una inflamacion superficial o erupcion de la piel caracterizada por enrojecimiento, edema, supuracion, formacion de costras, descamacion, y algunas veces veslculas. El prurito (picor) es comun en dermatitis. El eczema es un termino usado a menudo de forma intercambiable con dermatitis. Ejemplos de dermatitis o eczema incluyen, por ejemplo dermatitis atopica (tambien llamada eczema infantil o de flexion), dermatitis de contacto (incluyendo alergica e irritante), eczema xerotica (tambien llamada eczema asteatosica, craquele o craquelatum, comezon de invierno, o prurito hiemalis), dermatitis exfoliativa, dermatitis de mano y pie, neurodermatitis (por ejemplo, liquen simple cronico), dermatitis seborreica (costra lactea en los lactantes, la caspa), eczema discoide (tambien denominado eczema numular, eczema exudativa, eczema microbiano), dishidrosis, eczema venoso (eczema gravitationa, dermatitis de estasis, dermatitis de estasis de eczema varicoso, dermatitis herpetiforme (enfermedad de Duhring), autoeczematizacion (tambien conocido como reaccion de id, autosensibilizacion), dermatitis cercarias (por ejemplo, picor del nadador o picazon de pato), dermatitis de contacto inducida por urushiol, que tambien se llama dermatitis toxicodendron y dermatitis rhus (por ejemplo, roble venenoso, hiedra venenosa, zumaque), dermatitis solar, y eczema del ama de casa.
[0045] Las composiciones descritas en el presente documento (incluyendo formulaciones topicas) tambien pueden usarse para tratar infecciones fungicas de la piel, que danan la piel en parte debido a que viven a expensas de la queratina, un componente de protelna principal de la piel, el cabello y las unas. Los ejemplos de infecciones fungicas de la piel incluyen, pero no se limitan a, candidiasis (aftas), dermatofitosis, intertrigo, pitiriasis versicolor, tina del pie (pie de atleta), tinea cruris (tina inguinal), tinea corporis (tina en el cuerpo), tinea capitis (tina en el cuero cabelludo), faciei tinea (hongo de la cara), oncomicosis y paroniquia (infecciones de las unas).
[0046] Las composiciones descritas en el presente documento (incluyendo formulaciones topicas) tambien pueden usarse para tratar trastornos del pelo, que incluyen, por ejemplo, alopecia (tanto cicatrizacion como no cicatrizacion), hirsutismo, pseudofoliculitis de la barba (pelos encarnados), y trastornos del tallo del pelo.
[0047] Las composiciones descritas en el presente documento (incluyendo formulaciones topicas) tambien pueden usarse para tratar la hipersensibilidad, trastornos autoinmunes inflamatorios, y similares, que pueden incluir, por ejemplo, reacciones alergicas, dermatosis neutrofllica febril aguda, erupciones y reacciones medicamentosas, dermatomiositis, eritema (por ejemplo, eritema multiforme y eritema nudoso), granuloma anular, urticaria, panniculits, penfigo, pyoderma gangrenoso, slndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidermica toxica, eritrodermia, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso sistemico, esclerodermia, purpura trombocitopenica, reaccion a vacunacion, y otras enfermedades o afecciones mencionadas en el presente documento o de otra manera conocidos por un experto en la tecnica, y por lo tanto las composiciones descritas en el presente documento (incluyendo formulaciones topicas) y los procedimientos tambien pueden usarse para tratar el eritema, enrojecimiento de la piel, la inflamacion causada por la cirugla laser, terapia de radiacion, quemaduras de sol, o como aparece en enfermedades de la piel tales como rosacea, quemaduras y/o sepsis.
[0048] Las composiciones descritas en el presente documento (incluyendo formulaciones topicas) tambien pueden usarse para tratar la ictiosis, que es una familia de afecciones dermatologicas a menudo caracterizadas por piel escamosa que vagamente pueden parecerse a las escamas de un pez. Estas afecciones son causadas principalmente por anomallas geneticas, e incluyen, por ejemplo, ictiosis bullosa de Siemens, ictiosis vulgaris, ictiosis lamellaris, ictiosis ligada al cromosoma X, hiperqueratosis epidermolltica, ictiosis adquirida, ictiosis de tipo Harlequin, slndrome de Netherton, slndrome de Sjogren-Larsson, ictiosis de eritroqueratoderma variabolis.
[0049] Las composiciones descritas en el presente documento (incluyendo formulaciones topicas) tambien pueden usarse para tratar las mordeduras o picaduras de insectos o mordeduras o picaduras de otros artropodos, que pueden incluir, por ejemplo, mordeduras y picaduras causadas por las hormigas de fuego, avispas, vespulas, avispones, abejas, pulgas, garrapatas, acaros, chinches, aranas, mosquitos, etc.
[0050] Las composiciones descritas en el presente documento (incluyendo formulaciones topicas) tambien pueden usarse para tratar la queratosis pilar, que es una afeccion folicular genetica muy comun que se manifiesta por la aparicion de protuberancias asperas en la piel, y pueden incluir, por ejemplo, queratosis rubra pilaris (bultos rojos inflamados), alba (piel llena de bultos asperos sin ninguna irritacion), faceii rubra (erupcion rojiza en las mejillas) y trastornos relacionados.
[0051] Las composiciones descritas en el presente documento (incluyendo formulaciones topicas) tambien pueden usarse para tratar infecciones parasitarias de la piel y sus efectos potencialmente perjudiciales en la piel, que pueden incluir, por ejemplo, erupcion serpiginosa, larva migrans cutanea, parasitosis delirante, infestacion de piojos,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
sarna, la sarcoidosis, la tripanosomiasis, leishmaniasis y la enfermedad del sueno africana.
[0052] Las composiciones descritas en el presente documento (incluyendo formulaciones topicas) tambien pueden usarse para tratar el dano solar de la radiacion ionizante, que puede causar edema, vasodilatacion, la infiltracion linfocltica y neutrofllica en la dermis, queratinocitos disqueratoticos, espongiosis de la epidermis, ademas de otra< afecciones (por ejemplo, relacionadas con la edad), tal como se ha mencionado en este documento o de otro modo conocido por un experto en la tecnica.
[0053] Las composiciones descritas en el presente documento (incluyendo formulaciones topicas) tambien pueden utilizarse para tratar el prurito, que generalmente se refiere a la picazon de la piel, y pueden ser el resultado de muchos de los trastornos de la piel, afecciones e infecciones, tal como se han mencionado en el presente documento o de otra manera conocidos a un experto en la tecnica, y tambien puede utilizarse para tratar prurigo, que se refiere a las alteraciones con picazon de la piel, incluyendo, por ejemplo, prurigo nodular, prurigo actlnico, y prurigo de Besnier (tambien llamado dermatitis de contacto).
[0054] Las composiciones descritas en el presente documento (incluyendo formulaciones topicas) tambien pueden usarse para tratar pustulosis, que es una afeccion de la piel que a menudo se caracteriza por grandes zonas similares a ampollas llenas de llquido llamados pustulas, e incluye, por ejemplo, pustulosis palmoplantar, pustulosis palmoplantor, acropustulosis, pustulosis exantematica, pustulosis subcornea, pustulosis neutrofllica, slndrome de sinovitis acne pustulosis hiperostosis osteomielitis (SAPHO).
[0055] Las composiciones descritas en el presente documento (incluyendo formulaciones topicas) tambien se pueden usar para tratar enfermedades de descamacion, que comunmente se caracterizan por papulas o placas de escama bien delimitadas sin humectacion, costras, fisuras y excoriaciones, y pueden incluir, por ejemplo, liquen plano, liquen escleroso, parapsoriasis, pitiriasis liquenoide (incluyendo cronica y varioliforme aguda), pitiriasis rosada, pitiriasis rubra pilaris, psoriasis. La psoriasis es una enfermedad comun, no contagiosa, cronica, inflamatoria con causa desconocida, e incluye, por ejemplo, psoriasis en placa, psoriasis Guttafe, psoriasis inversa, psoriasis ertrodermica, artritis psoriasica, psoriasis del cuero cabelludo, y la psoriasis de unas.
[0056] Las composiciones descritas en el presente documento (incluyendo formulaciones topicas) tambien pueden usarse para tratar erupciones cutaneas, que generalmente se caracterizan por un cambio en la piel que afecta a su apariencia o textura, y pueden causar que la piel cambie de color, picor, se caliente, lleno de bultos, seca, agrietada o con ampollas, se hincha y pueden ser dolorosos. Las causas de una erupcion pueden variar ampliamente, e incluyen, por ejemplo, la ansiedad o el estres, la exposicion al sol o al calor, irritacion (por ejemplo, por abrasion flsica o el contacto con irritantes qulmicos, tales como algunos metales, soluciones de limpieza, detergentes, cosmeticos, perfumes, productos qulmicos industriales, y caucho de latex), envenenamiento por plomo, embarazo, panales, y cualquier otra afeccion de la piel, tal como se menciona en el presente documento o de otra manera conocidos para un experto en la tecnica. Los ejemplos representativos de erupciones con picazon y no infecciosas pueden incluir, pero no se limitan a, dermatitis, erupciones por farmacos, eritema multiforme, eritema nodoso, granuloma anular, picazon, queratosis pilaris, liquen plano, pitiriasis rosada, psoriasis, rosacea, y necrolisis epidermica toxica.
[0057] Las composiciones descritas en el presente documento (incluyendo formulaciones topicas) tambien pueden usarse para tratar vitiligo o leucoderma, que a menudo se caracterizan como una afeccion cronica de la piel que causa la perdida de pigmento, lo que resulta en parches palidos irregulares de la piel, y pueden incluir, por ejemplo, vitiligo vulgaris (es decir, vitiligo comun), vitiligo lineal, vitiligo segmental, vitiligo tricromico, y vitiligo inflamatorio. La sudoracion y trastornos de las glandulas, que pueden incluir, por ejemplo, bromhidrosis, hiperhidrosis, miliaria, y sudamina, tambien pueden tratarse de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento.
[0058] Las composiciones descritas en el presente documento (incluyendo formulaciones topicas) tambien pueden usarse para tratar enfermedades virales de la piel, que pueden incluir, por ejemplo, molusco contagioso causada por poxvirus, herpes simplex, eritema infeccioso, roseola, verrugas comunes causadas por virus del papiloma humano (VPH), verrugas anales/genitales (condilomas acuminados), verrugas planas, verrugas palmar y plantar, verrugas del virus del mosaico, verrugas periungueales, enfermedades zoonoticas, varicela, viruela, herpes labial, sarampion, melioidosis, y la culebrilla.
[0059] Un experto en la tecnica entendera que estas y otras realizaciones de la presente invencion se pueden usar para prevenir o tratar enfermedades de la piel, trastornos, complicaciones, enfermedades, infecciones, o de otro modo, otros de los enumerados en este documento.
Formulaciones topicas
[0060] Como se senalo anteriormente, las realizaciones de la invencion descritas en este documento se refieren a formulaciones topicas de las composiciones antioxidantes descritas, cuyas formulaciones comprenden los compuestos antioxidantes en un vehlculo, excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable y en una cantidad terapeutica, tal como se describe en el presente documento, cuando se administra por via topica a un animal,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
preferiblemente un mamlfero, y lo mas preferiblemente un ser humano.
[0061] La administration topica de los compuestos antioxidantes descritos en este documento, o sus sales farmaceuticamente aceptables, en forma pura o en una composition farmaceutica apropiada, puede llevarse a cabo mediante cualquiera de los modos aceptados de administracion topica de agentes que sirven para utilidades similares. La aplicacion o administracion topica de una composicion significa, en realizaciones preferidas, poner directamente en contacto la composicion (por ejemplo, una formulation topica) con la piel del sujeto sometido a tratamiento, que puede ser en una o mas sitios de la piel localizados o ampliamente distribuidos y que generalmente puede referirse a poner en contacto la formulacion topica con estrato corneo o epidermis intacta, pero no necesita ser tan limitado; por ejemplo, ciertas realizaciones contemplan como una aplicacion topica, la administracion de una formulacion topica tal se describe aqul a peil lesionada, desgastada o danada, o la piel de un sujeto sometido a cirugla, de manera que el contacto de la formulacion topica puede tener lugar no solo con estrato corneo o epidermis sino tambien con celulas granulares de la piel, celulas espinosas, y/o capas de celulas basales, y/o con tejidos dermicos o subyacentes, por ejemplo, tal como pueden acompanar ciertos tipos de reparation de heridas o curacion de heridas o remodelacion de tejidos de la piel.
[0062] Las formulaciones topicas (por ejemplo, composiciones farmaceuticas) de la invention se pueden preparar combinando el compuesto antioxidante descrito con un apropiado vehlculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable para su uso en una preparation de formulacion topica, y pueden formularse en preparaciones en forma solida, semi-solida, gel, crema, coloide, suspension o llquido o de otras formas de aplicacion topica, tales como polvos, granulos, unguentos, soluciones, lavados, geles, pastas, yesos, apositos, bioadhesivos, suspensiones de microesferas, y aerosoles. Las composiciones farmaceuticas de la invencion se formulan para permitir que los ingredientes activos contenidos en el mismo, y en realizaciones particularmente preferidas el compuesto antioxidante descrito en el presente documento que comprende un resto cationico lipofilo unido por un resto enlazante a un resto antioxidante, y un complemento anionico (por ejemplo, mitoQuinol C10 mesilato), esten biodisponibles tras la administracion topica de la composicion a la piel de un sujeto, tal como un mamlfero, incluyendo un ser humano, y en ciertas realizaciones preferidas un paciente humano que tiene una enfermedad de la piel que resulta de la production de ROS.
[0063] Las formulaciones topicas descritas en el presente documento liberan una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto antioxidante a fibroblastos y queratinocitos de la piel. Por lo tanto, las formulaciones preferidas exhiben una permeabilidad simple en la piel, como puede determinarse de acuerdo con cualquiera de una serie de metodologlas establecidas conocidas en la tecnica para ensayar la permeabilidad de la piel de una composicion de farmaco (vease, por ejemplo, Wagner et al., 2002 J. Invest. Dermatol. 118: 540, y las referencias citadas en la misma; Bronaugh et al, 1985 J. Pharm Sci 74:64; Bosman et al, 1998 J. Pharm Biomed Anal 17: 493-499; Bosman et al., 1996 J. Pharm Biomed Anal 1996 14: 1015-1023; Bonferoni et al, 1999 Pharm Dev Technol 4: 45-53; Frantz, Instrumentation and methodology for in vitro skin diffusion cells in methodology for skin absorption. en: MEthods for skin absorption (Kemppainen y Reifenrath, Eds), CRC Press, Florida, 1990, pp 35-59; Tojo, Design and calibration of in vitro permeation apparatus en: Transdermal Controlled Systemic Medications (Chien YW, Ed), Marcel Dekker, Nueva York, 1987, 127-158; Barry, Methods for studying percutaneous absorption, en: Dermatological formulations: percutaneous absorption, Marcel Dekker, Nueva York, 1983, 234-295).
[0064] Las composiciones que se administraran a la piel de un sujeto o paciente puede, en ciertas realizaciones, tomar la forma de una o mas unidades de dosificacion, donde por ejemplo, una capsula rellena de llquido o ampolla puede contener una sola unidad de dosificacion, y un envase de una formulacion topica como se describe en el presente documento en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de dosificacion. Los procedimientos reales para preparar tales formas de dosificacion son conocidos, o seran evidentes, para los expertos en esta tecnica; por ejemplo, vease The Science and Practice in Pharmacy, 20a edition (Facultad de Farmacia y Ciencia de Filadelfia, 2000). La composicion a administrar contendra, en cualquier caso, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una afeccion de la piel que resulta de la produccion de ROS en la piel de un sujeto, de acuerdo con las presentes ensenanzas.
[0065] Como se senalo anteriormente, las presentes formulaciones topicas pueden adoptar cualquiera de una amplia variedad de formas, e incluyen, por ejemplo, cremas, lociones, soluciones, sprays, geles, pomadas, pastas o similares, y/o pueden prepararse de manera que contenga liposomas, micelas, y/o microesferas. Vease, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos N° 7.205.003. Por ejemplo, las cremas, como es bien conocido en las tecnicas de formulacion farmaceutica y de cosmeceuticos, son llquidos viscosos o emulsiones semisolidas, de aceite-en-agua o agua-en-aceite. Las bases de crema son lavables con agua, y contienen una fase oleosa, un emulsionante, y una fase acuosa. La fase oleosa, tambien llamada la fase "interna", esta comprendida, generalmente de vaselina y un alcohol graso tal como alcohol cetllico o estearllico. La fase acuosa normalmente, aunque no necesariamente, supera la fase oleosa en volumen, y generalmente contiene un humectante. El emulsionante en una formulacion de crema es generalmente un tensioactivo no ionico, anionico, cationico o anfotero.
[0066] Las lociones, que se prefieren para la liberation de agentes cosmeticos, son preparaciones para ser
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
aplicadas a la superficie de la piel sin friccion, y son tlpicamente preparaciones llquidas o semiilquidas en las que las partlcuias solidas, incluyendo el agente activo, estan presentes en agua o base alcohol. Las lociones son habitualmente suspensiones de solidos, y preferiblemente comprenden una emulsion aceitosa llquida del tipo aceite- en-agua. Las lociones son formulaciones preferidas en la presente memoria para el tratamiento de areas grandes del cuerpo, debido a la facilidad de aplicacion de una composicion mas fluida. En general, se prefiere que la materia insoluble en una locion se divida finamente. Las lociones tlpicamente contendran agentes de suspension para producir mejores dispersiones as! como compuestos utiles para localizar y mantener el agente activo en contacto con la piel, por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, o similares.
[0067] Las soluciones son mezclas homogeneas preparadas mediante la disolucion de una o mas sustancias qulmicas (solutos) en un llquido de tal manera que las moleculas de la sustancia disuelta se dispersan entre las del disolvente. La solucion puede contener otros productos qulmicos farmaceuticamente aceptables y/o cosmeceuticamente aceptables para amortiguar, estabilizar o conservar el soluto. Ejemplos comunes de disolventes utilizados en la preparacion de soluciones son etanol, agua, propilenglicol o cualquier otro vehlculo farmaceuticamente aceptables y/o cosmeceuticamente aceptables.
[0068] Los geles son sistemas de tipo suspension semisolidos. Los geles de una sola fase contienen macromoleculas organicas distribuidas de manera sustancialmente uniforme en todo el llquido portador, que es tlpicamente acuoso, pero tambien, preferentemente, contienen un alcohol y, opcionalmente, un aceite. "Macromoleculas organicas," preferidas es decir, agentes gelificantes, pueden ser pollmeros reticulados qulmicamente, tales como pollmeros de acido acrllico reticulados, por ejemplo, la familia "carbomero" de pollmeros, por ejemplo, carboxipolialquilenos, que se pueden obtener comercialmente bajo la marca Carbopol®. Tambien se prefieren en ciertas realizaciones pollmeros hidrofilos, tales como oxidos de polietileno, copollmeros de polioxietileno-polioxipropileno y alcohol polivinllico; pollmeros celulosicos tales como hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa; gomas, tales como goma de tragacanto y goma de xantano; alginato de sodio; y gelatina. A fin de preparar un gel uniforme, se pueden anadir agentes de dispersion, tales como alcohol o glicerina, o el agente de gelificacion se puede dispersar por trituracion, mezcla mecanica o agitacion, o combinaciones de los mismos.
[0069] Las pomadas o unguentos, como tambien es bien conocido en la tecnica, son preparaciones semisolidas que se basan tlpicamente en petrolato u otros derivados del petroleo. La base de pomada especlfica a utilizar, tal como sera entendido por los expertos en la tecnica, es una que preve un numero de caracterlsticas deseables, por ejemplo, emoliencia o similares. Al igual que con otros portadores o vehlculos, una base de pomada debe ser inerte, estable, no irritante y no sensibilizante. Como se explica en Remington: The Science y Practice of Pharmacy, 19a ed. (Easton, Pa .: Mack Publishing Co., 1995), en las paginas 1399-1404, las bases de pomada pueden agruparse en cuatro clases: bases oleaginosas; bases emulsionables; bases de emulsion; y bases solubles en agua. Las bases de pomada oleaginosas incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, grasas obtenidas de animales, e hidrocarburos semisolidos obtenidos del petroleo. Las bases de pomadas emulsionables, conocidas tambien como bases de pomada absorbentes, contienen poco o nada de agua e incluyen, por ejemplo, sulfato de hidroxiestearina, lanolina anhidra y vaselina hidrofila. Las bases de pomada en emulsion son o bien emulsiones de agua en aceite (W/O) o emulsiones de aceite-en-agua (O/W), e incluyen, por ejemplo, alcohol cetllico, monoestearato de glicerilo, lanolina y acido estearico. Las bases de pomada solubles en agua preferidas se preparan a partir de polietilenglicoles de peso molecular variable (vease, por ejemplo, Remington, Id.).
[0070] Las pastas son formas de dosificacion semisolidas en las que el agente activo se suspende en una base adecuada. Dependiendo de la naturaleza de la base, las pastas se dividen entre pastas grasos o las fabricadas a partir de geles acuosos monofasicos. La base en una pasta de grasa es generalmente vaselina o vaselina hidrofila o similares. Las pastas hechas de geles acuosos monofasicos incorporan generalmente carboximetilcelulosa o similares como base.
[0071] Las formulaciones se pueden preparar tambien con liposomas, micelas, y microesferas. Los liposomas son veslculas microscopicas que tienen de una (unilamelar) o una pluralidad (multilamelares) de paredes de llpidos que comprenden una bicapa lipldica y, en el presente contexto, pueden encapsular y/o han adsorbido en sus superficies membranosas lipldicas uno o mas componentes de las formulaciones topicas descritos en este documento, tales como los compuestos antioxidantes o ciertos vehlculos o excipientes. Las preparaciones de liposomas en el presente documento incluyen preparaciones cationicas (cargadas positivamente), anionicas (cargadas negativamente), y neutras. Los liposomas cationicos estan facilmente disponibles. Por ejemplo, N[1 -2,3-dioleiloxi) propil]-N, N, N-trietilamonio (DOTMA) esta disponibles bajo la marca comercial Lipofectin® (GIBCo BRL, Grand Island, NY). Del mismo modo, los liposomas anionicos y neutros estan facilmente disponibles, asl, por ejemplo, a partir de Avanti Polar Lipids (Birmingham, AL), o pueden prepararse facilmente usando materiales facilmente disponibles. Tales materiales incluyen fosfatidil colina, colesterol, fosfatidil etanolamina, dioleoilfosfatidil colina (DOPC), dioleoilfosfatidil glicerol (DOPG), y dioleoilfosfatidil etanolamina (DOPE), entre otros. Estos materiales pueden tambien mezclarse con DOTMA en relaciones apropiadas. Los procedimientos para hacer liposomas usando estos materiales son bien conocidos en la tecnica.
[0072] Las micelas son conocidas en la tecnica como compuestas de moleculas de tensioactivo dispuestas de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
manera que sus grupos de cabeza polares forman una cubierta esferica exterior, mientras que las cadenas de hidrocarburos hidrofobicas se orientan hacia el centro de la esfera, formando un nucleo. Las micelas se forman en una solucion acuosa que contiene un tensioactivo a una concentration lo suficientemente alta para que las micelas den lugar de forma natural. Los tensioactivos utiles para formar micelas incluyen, pero no se limitan a, laurato de potasio, octanosulfonato de sodio, decanosulfonato de sodio, dodecano sulfonato de sodio, lauril sulfato de sodio, docusato de sodio, deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de dodecilamonio, polioxil-8 dodecil eter, polioxil-12 dodecil eter, nonoxinol 10, y nonoxinol 30.
[0073] Las microesferas, de manera similar, se pueden incorporar en las formulaciones topicas descritas en este documento. Al igual que los liposomas y las micelas, las microesferas esencialmente encapsulan uno o mas componentes de las presentes formulaciones. Estan generalmente, pero no necesariamente, formadas a partir de llpidos, preferentemente llpidos cargados, tales como fosfollpidos. La preparation de microesferas lipldicas es bien conocido en la tecnica.
[0074] Diversos aditivos, tal como es conocido para los expertos en la tecnica, tambien se pueden incluir en las formulaciones topicas. Por ejemplo, disolventes, incluyendo cantidades relativamente pequenas de alcohol, se pueden usar para solubilizar ciertos componentes de la formulation. Aunque los cationes lipofilos dirigidos mitocondrialmente de los compuestos antioxidantes descritos en este documento atraviesan las membranas celulares y se acumulan intracelularmente dentro de la mitocondria de fibroblastos y queratinocitos de la piel, puede ser deseable, para ciertas formulaciones topicas o en casos de afecciones de la piel particularmente severas que resultan de ROS, incluir en la formulacion topica un potenciador de la permeation de la piel agregado en la formulacion. Los ejemplos de potenciadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, eteres tales como dietilenglicol monoetil eter (disponible comercialmente como Transcutol® y dietilenglicol monometil eter; agentes tensioactivos, tales como laurato de sodio, laurilsulfato de sodio, bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, Poloxamer® (231, 182, 184), Tween® (20, 40, 60, 80) y lecitina (patente de Estados Unidos No. 4.783.450); alcoholes, tales como etanol, propanol, octanol, alcohol bencllico, y similares; polietilenglicol y esteres de los mismos tales como monolaurato de polietilenglicol (PEGML; vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos N° 4.568.343); amidas y otros compuestos nitrogenados, tales como urea, dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), 2-pirrolidona, 1 -metil-2-pirrolidona, etanolamina, dietanolamina, y trietanolamina; terpenos; alcanonas; y acidos organicos, particularmente acido cltrico y acido succlnico. Azone® y sulfoxidos tales como DMSO y C10MSO tambien se pueden usar, pero son menos preferidos.
[0075] Los potenciadores de la permeacion de la piel mas preferidos son los copotenciadores lipofilos referidos tlpicamente como potenciadores "plastificantes", es decir, potenciadores que tienen un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 150 a 1.000 daltons, una solubilidad acuosa de menos de aproximadamente 1% en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 0,5% en peso, y lo mas preferiblemente menos de aproximadamente 0,2% en peso. El parametro de solubilidad de Hildebrand de potenciadores de plastificantes se encuentra en el intervalo de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 10, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 10. Los potenciadores lipofilos preferidos son esteres grasos, alcoholes grasos y eteres grasos. Ejemplos de esteres de acidos grasos especlficos y mas preferidos incluyen el laurato de metilo, oleato de etilo, monolaurato de propilenglicol, dilaurato de propilen glicerol, monolaurato de glicerol, monooleato de glicerol, n-decanoato de isopropilo y miristato de octildodecilo. Los alcoholes grasos incluyen, por ejemplo, alcohol estearllico y alcohol olellico, mientras que los eteres grasos incluyen compuestos en los que un diol o triol, preferiblemente un alcano diol o triol C2-C4, estan sustituidos con uno o dos sustituyentes de eter graso. Potenciadores de permeacion de la piel adicionales son conocidos por los expertos en la tecnica de la administration topica de farmacos, y/o se describen en la literatura relevante. Vease, por ejemplo, Percutaneous Penetration Enhancers, eds. Smith et al. (CRC Press, 1995).
[0076] Varios otros aditivos pueden incluirse en las formulaciones topicas de acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invention, ademas de los identificados anteriormente. Estos incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, astringentes, perfumes, conservantes, emolientes, pigmentos, colorantes, humectantes, propelentes, y agentes de filtro solar adicionales, as! como otras clases de materiales cuya presencia puede ser cosmeticamente, medicinalmente o de otra manera deseable. Los ejemplos tlpicos de aditivos opcionales para su inclusion en las formulaciones de la invencion son los siguientes: conservantes, tales como sorbato; disolventes, tales como isopropanol y propilenglicol; astringentes, tales como mentol y etanol; emolientes, tales como glucosidos de polialquilen metilo; humectantes, tales como glicerina; emulsionantes, tales como estearato de glicerol, estearato de PEG-100, poligliceril-3 hidroxilauril eter, y polisorbato 60; sorbitol y otros polihidroxialcoholes, tales como polietilenglicol; agentes de protection solar, tales como cinamato de octil metoxilo (comercialmente disponible como Parsol MCX) y butil metoxi benzoilmetano (disponible con el nombre comercial de Parsol 1789); antioxidantes, tales como acido ascorbico (vitamina C), a-tocoferol (vitamina E), b-tocoferol, g-tocoferol, D-tocoferol, e-tocoferol, £1- tocoferol, £,1-tocoferol, h-tocoferol y retinol (vitamina A); aceites esenciales, ceramidas, acidos grasos esenciales, aceites minerales, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de soja, aceite de palma, fraction llquida de manteca de karite, aceite de girasol), aceites animales (por ejemplo, perhidroescualeno), aceites sinteticos, aceites de silicona o ceras (por ejemplo, ciclometicona y dimeticona), aceites fluorados (generalmente perfluoropolieteres), alcoholes grasos (por ejemplo, alcohol cetllico), y ceras (por ejemplo, cera de abejas, cera de carnauba, y cera de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
parafina); modificadores del tacto de la piel; y espesantes y estructurantes tales como arcillas expandibles y carboxipolialquilenos reticulados que pueden obtenerse comercialmente bajo la marca Carbopol®.
[0077] Otros aditivos incluyen agentes beneficiosos, tales como aquellos materiales que acondicionan la piel (en particular, las capas superiores de la piel en el estrato corneo) y la mantienen suave retardando la disminucion de su contenido de agua y/o protegen la piel. Dichos acondicionadores y agentes hidratantes incluyen, a modo de ejemplo, acido pirrolidin carboxllico y aminoacidos; agentes antimicrobianos organicos, tales como 2,4,4'-tricloro-2-hidroxi difenil eter (triclosan) y acido benzoico; agentes antiinflamatorios, tales como el acido acetilsalicllico y el acido glicirretlnico; agentes antiseborreicos, tales como el acido retinoico; vasodilatadores, tales como el acido nicotlnico; inhibidores de la melanogenesis, tales como el acido cojico; y sus mezclas. Otros agentes cosmeceuticamente activos incluidos ventajosamente pueden estar presentes, por ejemplo, a-hidroxiacidos, a- cetoacidos, hidroxiacidos polimericos, cremas hidratantes, colageno, extractos marinos, y antioxidantes, tales como acido ascorbico (vitamina C), a-tocoferol (vitamina E) u otros tocoferoles, tales como los descritos anteriormente, y retinol(vitamina A), y/o sales, esteres, amidas, u otros derivados de los mismos cosmeticamente aceptables. Los agentes cosmeticos adicionales incluyen aquellos que son capaces de mejorar el suministro de oxlgeno en el tejido de la piel, tal como se describe, por ejemplo, en el documento WO 94/00098 y WO 94/00109. Pueden incluirse tambien protectores solares.
[0078] Otras realizaciones pueden incluir una variedad de materiales de curacion no cancerlgenos, no irritantes que facilitan el tratamiento con las formulaciones de la invention. Tales materiales de curacion pueden incluir nutrientes, minerales, vitaminas, electrolitos, enzimas, hierbas, extractos de plantas, extractos glandulares o de animales, o agentes terapeuticos seguros que pueden anadirse a la formulation para facilitar la curacion de trastornos dermicos. Las cantidades de estos diferentes aditivos son las clasicamente utilizadas en el campo cosmetico, y el intervalo, por ejemplo, de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 20% del peso total de la formulacion topica.
[0079] Las formulaciones de la invencion pueden incluir tambien aditivos convencionales, tales como agentes de opacidad, fragancias, colorantes, agentes gelificantes, agentes espesantes, estabilizadores, tensioactivos, y similares. Otros agentes tambien pueden anadirse, tales como agentes antimicrobianos, para evitar el deterioro durante el almacenamiento, es decir, para inhibir el crecimiento de microbios, tales como levaduras y mohos. Los agentes antimicrobianos adecuados se seleccionan tlpicamente de esteres de metilo y propilo de acido p- hidroxibenzoico (por ejemplo, metilparabeno y propilparabeno), benzoato de sodio, acido sorbico, imidurea, y combinaciones de los mismos. Las formulaciones tambien pueden contener aditivos mitigantes de la irritation para minimizar o eliminar la posibilidad de irritacion de la piel o danos en la piel resultantes de la entidad qulmica a administrar, o de otros componentes de la composition. Los aditivos mitigantes de la irritacion adecuados incluyen, por ejemplo: a-tocoferol; inhibidores de monoamina oxidasa, en particular los alcoholes de fenilo, tales como 2-fenil- 1-etanol; glicerina; salicilatos; ascorbatos; ionoforos, tales como monensina; aminas anfifllicas; cloruro de animonio; N-acetilcistelna; capsaicina; y cloroquina. El aditivo mitigante de la irritacion, si esta presente, se puede incorporar en la formulacion topica a una concentration eficaz para mitigar la irritacion o el dano en la piel, tlpicamente representa no mas de aproximadamente el 20% en peso, mas tlpicamente no mas de aproximadamente el 5% en peso de la formulacion .
[0080] Las formulaciones topicas tambien pueden contener, ademas de los compuestos antioxidantes dirigidos mitocondrialmente descritos en este documento (por ejemplo, mitoQ-C10 mesilato), una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas agentes adicionales farmacologicamente activos adecuados para la administration topica. Dichos agentes pueden incluir un agregado lamelar asimetrico que consiste en fosfollpidos y fluorocarbono cargado con oxlgeno o una mezcla de compuestos de fluorocarbono, que son capaces de mejorar la liberation de oxlgeno en el tejido de la piel, tal como se describe, por ejemplo, en la publication de patente internacional Nos. WO 94/00098 y WO 94/00109.
[0081] Los agentes farmacologicamente activos adecuados que se pueden incorporar en las presentes
formulaciones topicas y por lo tanto se aplican topicamente, junto con el compuesto antioxidante farmaceuticamente y/o cosmeceuticamente activo dirigido mitocondrialmente (por ejemplo, MitoQ-C10 mesilato) incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: agentes que mejoran o erradican las manchas de la edad pigmentadas o no pigmentadas, queratosis y arrugas; agentes antimicrobianos; agentes antibacterianos; agentes antipruriginosos y antixeroticos; agentes antiinflamatorios; anestesicos y analgesicos locales; corticosteroides; retinoides (por ejemplo, acido retinoico, vitaminas, hormonas; y antimetabolitos. Algunos ejemplos de agentes farmacologicamente activos topicos incluyen aciclovir, anfotericinas, clorhexidina, clotrimazol, ketoconazol, econazol, miconazol, metronidazol, minociclina, nistatina, neomicina, kanamicina, fenitolna, esteres de acido para-aminobenzoico, metoxicinamato de octilo, salicilato de octilo, oxibenzona, dioxibenzona, tocoferol, acetato de tocoferol, sulfuro de selenio, piritiona de zinc, difenhidramina, pramoxina, lidocalna, procalna, eritromicina, tetraciclina, clindamicina, crotamiton, hidroquinona y sus eteres monometllico y bencllico, naproxeno, ibuprofeno, cromolina, acido retinoico, retinol, palmitato de retinilo, acetato de retinilo, alquitran de hulla, griseofulvina, estradiol, hidrocortisona, hidrocortisona 21-acetato, hidrocortisona 17-valerato, hidrocortisona 17-butirato, progesterona, valerato de betametasona, dipropionato de betametasona, triamcinolona acetonido, fluocinonida, propionato de clobetasol, minoxidil, dipiridamol,
difenilhidantolna, peroxido de benzoilo, y 5-fluorouracilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0082] Un vehlcuio farmacologico aceptable tambien se puede incorporar en la formulacion topica de ciertas realizaciones del presente documento y puede ser cualquier vehlculo usado convencionalmente en la tecnica. Los ejemplos incluyen agua, alcoholes inferiores, alcoholes superiores, alcoholes polivalentes, monosacaridos, disacaridos, polisacaridos, aceites de hidrocarburos, grasas y aceites, ceras, acidos grasos, aceites de silicona, tensioactivos no ionicos, tensioactivos ionicos, tensioactivos de silicona, y mezclas a base de agua y mezclas a base de emulsion de dichos vehlculos.
[0083] Las composiciones descritas en este documento pueden usarse cosmeticamente, farmaceuticamente, o ambos al mismo tiempo. Las aplicaciones cosmeticas y farmaceuticas pueden incluir productos tales como aerosoles, productos para bebes, aceites de bano, banos de burbujas, limpiadores, productos cosmeticos de color, acondicionadores, correctores, cremas, desodorantes, desinfectantes, gotas, maquillaje de ojos y facial, esmalte de unas, bases de maquillaje, geles, balsamo para los labios, brillo de labios, lapiz de labios, mascaras, leches, cremas hidratantes, crema de noche, unguentos, aceites, perfumes, parches (incluyendo parches transdermicos), polvos, champus, geles de afeitado o lociones, cremas beneficiosos para la piel y lociones, jabones, esponjas, aerosoles, tonificantes, tonicos, toallitas, y similares. Un experto en la tecnica entendera que las realizaciones de la presente invencion no se limitan a los ejemplos proporcionados en este documento.
[0084] Las realizaciones de formulacion topica de la presente invencion pueden aplicarse regularmente a cualquier area de la piel que requiere el tratamiento con la frecuencia y en la cantidad necesaria para lograr los resultados deseados. La frecuencia de tratamiento depende de la naturaleza de la afeccion de la piel (por ejemplo, una afeccion de la piel que resulta de la produccion de ROS en la piel), el grado de dano o deterioro de la piel, la capacidad de respuesta de la piel del usuario, la fuerza de los ingredientes activos (por ejemplo, los compuestos antioxidantes dirigidos mitocondrialmente descritos en este documento y opcionalmente uno o mas ingredientes farmaceutica o cosmeceuticamente activos) en la realizacion particular, la eficacia del vehlculo usado para liberar los ingredientes activos en la capa apropiada de la piel, la facilidad con que la formula se elimina por contacto flsico con la ropa o su eliminacion por el sudor u otros fluidos intrlnsecos o extrlnsecos y la conveniencia para el estilo de vida del usuario.
[0085] Las concentraciones tlpicas de sustancias bioqulmicamente activas, tales como la nueva composicion de tratamiento descriao en el presente documento pueden variar, por ejemplo, de aproximadamente 0,001 a 30% en peso basado en el peso total de la composicion, a aproximadamente 0,01-5,0%, y mas preferiblemente a aproximadamente 0,1-2,0%. Como ejemplo representativo, las composiciones de la presente invencion se pueden aplicar a la piel a una tasa igual a de aproximadamente 1,0 mg/cm2 de piel a aproximadamente 20,0 mg/cm2 de piel. Los ejemplos representativos de formulaciones topicas incluyen, pero no se limitan a, los aerosoles, los alcoholes, bases anhidras (tales como barras de labios y polvos), soluciones acuosas, cremas, emulsiones (incluyendo emulsiones de agua en aceite o de aceite en agua), grasas, espumas, geles, soluciones hidroalcoholicas, liposomas, lociones, microemulsiones, pomadas, aceites, disolventes organicos, polioles, pollmeros, polvos, sales, derivados de silicona, y ceras. Las formulaciones topicas pueden incluir, por ejemplo, agentes quelantes, agentes acondicionadores, emolientes, excipientes, humectantes, agentes protectores, agentes espesantes, o agentes absorbentes de UV. Un experto en la tecnica entendera que se pueden usar formulaciones diferentes a las mencionadas en realizaciones de la presente invencion.
[0086] Los agentes quelantes pueden incluirse opcionalmente en las formulaciones topicas, y se pueden seleccionar de cualquier agente que sea adecuado para uso en una composicion cosmetica, y pueden incluir cualquier producto qulmico natural o sintetico que tenga la capacidad de unirse a metales cationicos divalentes, tales como Ca2+, Mn2+ o Mg2+. Los ejemplos de agentes quelantes incluyen, pero no se limitan a EDTA, EDTA disodico, EGTA, acido cltrico, y acidos dicarboxllicos.
[0087] Los agentes acondicionadores tambien pueden incluirse opcionalmente en las formulaciones topicas. Los ejemplos de agentes acondicionadores de la piel incluyen, pero no se limitan a, acetil cistelna, N-acetil dihidroesfingosina, copollmero de acrilatos/acrilato de behenilo/acrilato de dimeticona, adenosina, fosfato de adenosina clclico, fosfato de adenosina, trifosfato de adenosina, alanina, albumina, extracto de algas, alantolna y derivados, extractos de aloe barbadensis, PCA de aluminio, amiloglucosidasa, arbutina, arginina, azuleno, bromelina, polvo de suero de leche, butilenglicol, cafelna, gluconato de calcio, capsaicina, carbocistelna, carnosina, beta-caroteno, caselna, catalasa, cefalinas, ceramidas, extracto de flor chamomilla recutita (matricaria), colecalciferol, esteres de colesterol, coco-betalna, coenzima A, almidon de malz modificado, cristalinas, cicloetoximeticona, ADN cistelna, citocromo C, Darutosido, sulfato de dextrano, copolioles de dimeticona, hialuronato de dimetilsilanol, ADN, elastina, aminoacidos de elastina, factor de crecimiento epidermico, ergocalciferol, ergosterol, PCA de etilhexilo, fibronectina, acido folico, gelatina, gliadina, beta-glucano, glucosa, glicina, glucogeno, glicollpidos, glicoprotelnas, glucosaminoglicanos, glicoesfingollpidos, peroxidasa de rabano picante, protelnas hidrogenadas, protelnas hidrolizadas, aceite de jojoba, queratina, aminoacidos de queratina, y kinetina, lactoferrina, lanosterol, PCA, lecitina, acido linoleico, acido linolenico, lipasa, lisina, lisozima, extracto de malta, maltodextrina, melanina, metionina, sales minerales, niacina, niacinamida, aminoacidos de avena, orizanol, protelnas hidrolizadas de palmitoil, pancreatina, papalna, PEG, pepsina, fosfollpidos, fitosteroles, enzimas placentarias, llpidos placentarios, piridoxal-5-fosfato, quercetina, acetato de resorcinol, riboflavina, ARN, extracto de lisado de saccharomyces, aminoacidos de seda, esfingollpidos, estearamidopropil betalna, palmitato de estearilo, tocoferol, acetato de tocoferilo, linoleato de tocoferilo, ubiquinona, aceite de semilla de vitis vinifera (uva), aminoacidos de trigo, goma de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
xantano, y gluconato de zinc. Los agentes acondicionadores de la piel distintos de los enumerados anteriormente se pueden combinar con una composicion descrita o preparacion proporcionada de este modo, tal como se puede entender facilmente por un experto en la tecnica.
[0088] Las formulaciones topicas tambien pueden incluir opcionalmente uno o mas emolientes, ejemplos de los cuales incluyen, pero no se limitan a, lanolina acetilada, alcohol de lanolina acetilado, pollmero reticulado de acrilatos/acrilato de alquilo C10-30, copollmero de acrilatos, alanina, extracto de algas, extracto o gel de aloe barbadensis, extracto de Althea officinalis, octenilsuccinato de almidon aluminio, estearato de aluminio, aceite de nuez de albaricoque (Prunus armeniaca), arginina, aspartato de arginina, extracto de arnica montana, acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, acido aspartico, aceite de aguacate (Persea gratissima), sulfato de bario, barrera de esfingollpidos, alcohol butllico, cera de abeja, alcohol behenllico, beta-sitoesterol, BHT, extracto de corteza de abedul (betula alba), extracto de borraja (Borago officinalis), 2-bromo-2-nitropropano-1,3-diol, extracto de rusco (Ruscus aculeatus), butilenglicol, extracto de calendula officinalis, aceite de calendula officinalis, cera de candelilla (euphorbia cerifera), aceite de canola, triglicerido caprllico/caprico, aceite de cardamomo (elettaria cardamomum), cera de carnauba (cerifera copernicia), carragenina (Chondrus crispus), aceite de zanahoria (Daucus carota sativa), aceite de ricino (ricinus communis), ceramidas, ceresina, ceteareth-5, ceteareth-12, ceteareth-20, octanoato de cetearilo, ceteth-20, ceteth-24, acetato de cetilo, octanoato de cetilo, palmitato de cetilo, aceite de manzanilla (Anthemis nobilis), colesterol, esteres de colesterol, hidroxiestearato de colesterilo, acido cltrico, aceite de salvia romana (Salvia sclarea), manteca de cacao (Theobroma cacao), coco-caprilato/caprato, aceite de coco (Cocos nucifera), colageno, aminoacidos de colageno, aceite de malz (zea mays), acidos grasos, oleato de decilo, dextrina, diazolidinilurea, copoliol de dimeticona, dimeticonol, adipato de dioctilo, succinato de dioctilo, dipentaeritritil hexacaprilato/hexacaprato, DMDM hidantolna, ADN, eritritol, etoxidiglicol, linoleato de etilo, aceite de eucalipto globulus, aceite de onagra (Oenothera biennis), acidos grasos, fructosa, gelatina, aceite de geranio maculatum, glucosamina, glutamato de glucosa, acido glutamico, glycereth-26, glicerina, glicerol, diestearato de glicerilo, hidroxiestearato de glicerilo, laurato de glicerilo, linoleato de glicerilo, miristato de glicerilo, oleato de glicerilo, estearato de glicerilo, estearato de glicerilo SE, glicina, estearato de glicol, estearato de glicol SE, glicosaminoglicanos, aceite de semillas de uva (Vitis vinifera), aceite de nuez de avellana (Corylus americana), aceite de nuez de avellana (Corylus avellana), hexilenglicol, miel, acido hialuronico, aceite de cartamo hlbrido (Carthamus tinctorius), aceite de ricino hidrogenado, coco-gliceridos hidrogenados, aceite de coco hidrogenado, lanolina hidrogenada, lecitina hidrogenada, glicerido de palma hidrogenado, aceite de semilla de palma hidrogenado, aceite de soja hidrogenado, glicerido de sebo, aceite vegetal hidrogenado, colageno hidrolizado, elastina hidrolizada, glicosaminoglicanos hidrolizados, queratina hidrolizada, protelna de soja hidrolizada, lanolina hidroxilada, hidroxiprolina, imidazolidinilurea, butilcarbamato de yodopropinilo, estearato de isocetilo, estearato isocetil estearoilo, oleato de isodecilo, isoestearato de isopropilo, lanolato de isopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, DEA isoestearamida, acido isoestearico, lactato de isoestearilo, neopentanoato de isoestearilo, aceite de jazmln (Jasminum officinale), aceite de jojoba (buxus chinensis), algas, aceite de nuez de kukui (Aleurites moluccana), MEA lactamida, laneth-16, acetato de laneth-10, lanolina, acido de lanolina, alcohol de lanolina, aceite de lanolina, cera de lanolina, aceite de lavanda (Lavandula angustifolia), lecitina, aceite de limon (citrus medica limonum), acido linoleico, acido linolenico, aceite de nuez de macadamia ternifolia, estearato de magnesio, sulfato de magnesio, maltitol, aceite de matricaria (Chamomilla recutita), sesquiestearato de metil glucosa, PCA metilsilanol, cera microcristalina, aceite mineral, aceite de vison, aceite de mortierella, lactato de miristilo, miristato de miristilo, propionato de miristilo, neopentilglicol dicaprilato/dicaprato, octildodecanol, miristato de octildodecilo, estearato de octildodecil estearoilo, hidroxiestearato de octilo, palmitato de octilo, salicilato de octilo, estearato de octilo, acido oleico, aceite de oliva (olea europaea), aceite de naranja (citrus aurantium dulcis), aceite de palma (Elaeis guineensis), acido palmltico, pantetina, pantenol, pantenil etil eter, parafina, PCA, aceite de nuez de melocoton (Prunus persica), aceite de cacahuete (arachis hypogaea), PEG-8 C12 18 ester, PEG-15 cocamina, PEG-150 diestearato, PEG-60 isoestearato de glicerilo, PEG-5 estearato de glicerilo, PEG-30 estearato de glicerilo, PEG-7 aceite de ricino hidrogenado, PEG-40 aceite de ricino hidrogenado, PEG-60 aceite de ricino hidrogenado, PEG-20 sesquiestearato de metil glucosa, PEG-40 sorbitan peroleato, PEG-5 esterol de soja, PEG-10 esterol de soja, estearato de PEG-2, estearato de PEG-8, estearato de PEG-20, estearato de PEG-32, estearato de PEG-40, estearato de PEG-50, estearato de PEG-100, estearato de PEG-150, pentadecalactona, aceite de menta (Mentha piperita), vaselina, fosfollpidos, condensado de poliamino azucar, poligliceril-3 diisoestearato, policuaternio-24, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, polisorbato 85, miristato de potasio, palmitato de potasio, sorbato de potasio, estearato de potasio, propilenglicol, dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, dioctanoato de propilenglicol, dipelargonato de propilenglicol, laurato de propilenglicol, estearato de propilenglicol, estearato de propilenglicol SE, PVP, dipalmitato de piridoxina, quaternium-15, quaternium-18 hectorita, quaternium-22, retinol, palmitato de retinilo, aceite de salvado de arroz (Oryza sativa), ARN, aceite de romero (rosmarinus officinalis), aceite de rosas, aceite de cartamo (Carthamus tinctorius), aceite de salvia (salvia officinalis), acido salicllico, aceite de sandalo (Santalum album), serina, protelna de suero, aceite de sesamo (Sesamum indicum), manteca de karite (Butyrospermum parkii), polvo de seda, sulfato sodico de condroitina, ADN de sodio, hialuronato de sodio, lactato de sodio, palmitato de sodio, PCA sodico, poliglutamato sodico, estearato sodico, colageno soluble, acido sorbico, laurato de sorbitan, oleato de sorbitan, palmitato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan, estearato de sorbitan, sorbitol, aceite de soja (Glycine soja), esfingollpidos, escualano, escualeno, estearamida MEA-estearato, acido estearico, estearoxi dimeticona, estearoxitrimetilsilano, alcohol estearllico, glicirretinato estearllico, heptanoato de estearilo, estearato de estearilo, aceite de semilla de girasol (Helianthus annuus), aceite de almendra dulce (prunus amygdalus dulcis), cera de abeja sintetica, tocoferol, acetato de tocoferilo, linoleato de tocoferilo, tribehenina,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
neopentanoato de tridecilo, estearato de tridecilo, trietanolamina, triestearina, urea, aceite vegetal, agua, ceras, aceite de germen de trigo (triticum vulgare), y aceite de ylang ylang (cananga odorata).
[0089] En algunas realizaciones, una formulacion topica puede contener un excipiente adecuado, que normalmente debe tener una alta afinidad por la piel, ser bien tolerado, estable, y producir una consistencia que permita su facil utilizacion. Los excipientes y vehlculos topicos adecuados se pueden seleccionar de forma rutinaria para un uso particular por los expertos en la tecnica, y especialmente con referencia a uno de los muchos textos estandar en la tecnica, tal como Remington Pharmaceutical Sciences, vol. 18, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990), en particular el Capltulo 87. Opcionalmente, tambien se incluyen uno o mas humectantes en la formulacion topica. Ejemplos de humectantes incluyen, pero no se limitan a, aminoacidos, sulfato de condroitina, diglicerina, eritritol, fructosa, glucosa, glicerina, glicerol, glicol, 1,2,6-hexanotriol, miel, acido hialuronico, miel hidrogenada, hidrolizado de almidon hidrogenado, inositol, lactitol, maltitol, maltosa, manitol, factor de hidratacion natural, PEG-15 butanodiol, poligliceril sorbitol, sales de acido pirrolidona carboxllico, PCA potasico, propilenglicol, glucuronato sodico, PCA sodico, sorbitol, sacarosa, trehalosa, urea, y xilitol.
[0090] Ciertas realizaciones contemplan formulaciones topicas que contienen uno o mas agentes protectores de la piel adicionales. Ejemplos de agentes protectores de la piel pueden incluir, pero no se limitan a, extracto de algas, alantolna, hidroxido de aluminio, sulfato de aluminio, betalna, extracto de hoja de camelia sinensis, cerebrosidos, dimeticona, glucuronolactona, glicerina, caolln, lanolina, extracto de malta, aceite mineral, vaselina, gluconato de potasio, y talco. Un experto en la tecnica entendera facilmente que protectores de la piel distintos de los enumerados anteriormente tambien se pueden combinar con una composition descrita de la presente invention o la preparation proporcionada de este modo.
[0091] Los tensioactivos pueden tambien deseablemente incluirse en ciertas formulaciones topicas contempladas en este documento, y se pueden seleccionar de cualquier tensioactivo natural o sintetico adecuado para usar en composiciones cosmeticas, tales como tensioactivos cationicos, anionicos, zwitterionicos, o tensioactivos no ionicos, o mezclas de los mismos. (Ver Rosen, M., "Surfactants and Interfacial Phenomena", Segunda Edition, John Wiley & Sons, Nueva York, 1988, Capltulo 1, paginas 4 31). Ejemplos de tensioactivos cationicos pueden incluir, pero no se limitan a, DMDAO u otros oxidos de amina, aminas primarias de cadena larga, diaminas y poliaminas y sus sales, sales de amonio cuaternario, aminas de cadena larga polioxietilenadas, y aminas de cadena larga cuaternizadas polioxietilenadas. Ejemplos de tensioactivos anionicos pueden incluir, pero no se limitan a, SDS; sales de acidos carboxllicos (por ejemplo, jabones); sales de acidos sulfonicos, sales de acido sulfurico, esteres de acidos fosforico y polifosforicos; fosfatos de alquilo; fosfato de monoalquilo (MAP); y sales de acidos perfluorocarboxllicos. Los ejemplos de tensioactivos zwitterionicos pueden incluir, pero no se limitan a, cocoamidopropil hidroxisultalna (CAPHS) y otros que son sensibles al pH y requieren especial cuidado en el diseno del pH apropiado de la formula (es decir, acidos alquilaminopropionicos, carboxilatos de imidazolina, y betalnas) o aquellos que no son sensibles al pH (por ejemplo, sulfobetalnas, sultalnas). Ejemplos de tensioactivos no ionicos pueden incluir, pero no estan limitados a, etoxilatos de alquilfenol, etoxilatos de alcoholes, glicoles de polioxipropileno polioxietilenados, mercaptanos polioxietilenados, esteres de acidos carboxllicos de cadena larga, alconolamidas, glicoles acetilenicos terciarios, siliconas polioxietilenados, N-alquilpirrolidonas, y alquilpoliglicosidasas. Cualquier combination de agentes tensioactivos es aceptable. Ciertas realizaciones pueden incluir al menos un tensioactivo anionico y un tensioactivo cationico, o al menos uno cationico y un tensioactivo zwitterionico que son compatibles, es decir, no forman complejos que precipitan apreciablemente cuando se mezclan.
[0092] Ejemplos de agentes espesantes, que tambien pueden estar presentes en ciertas formulaciones topicas incluyen, pero no se limitan a, copollmero de acrilamidas, agarosa, amilopectina, bentonita, alginato de calcio, carboximetilcelulosa de calcio, carbomero, carboximetil quitina, goma de celulosa, dextrina, gelatina, sebo hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, almidon de hidroxipropilo, alginato de magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, pectina, varios PEG, acido poliacrllico, acido polimetacrllico, alcohol polivinllico, diversos PPG, copollmero de acrilatos de sodio, carragenano de sodio, goma de xantano, y beta glucano de levadura. Los agentes espesantes distintos de los enumerados anteriormente tambien pueden usarse en realizaciones de esta invencion.
[0093] De acuerdo con ciertas realizaciones contempladas en el presente documento, una formulacion topica para usar en el tratamiento de una afeccion de la piel que resulta de la production de ROS en la piel puede comprender uno o mas agentes de protection solar o absorcion de UV. Cuando se desean propiedades absorbentes de luz ultravioleta (UVA y UVB), dichos agentes pueden incluir, por ejemplo, benzofenona, benzofenona-1, benzofenona-2, benzofenona-3, benzofenona-4, benzofenona-5, benzofenona-6, benzofenona 7, benzofenona-8, benzofenona-9, benzofenona-10, benzofenona-11, benzofenona-12, salicilato de bencilo, PABA de butilo, esteres de cinamato, cinoxato, DEA-metoxicinamato, cinamato de diisopropil metilo, PABA de dihidroxipropil etilo, diisopropilcinamato de etilo, metoxicinamato de etilo, PABA de etilo, urocanato de etilo, dimetoxicinamato de octanoato de glicerilo, PABA de glicerilo, salicilato de glicol, homosalato, p-metoxicinamato de isoamilo, oxidos de titanio, zinc, circonio, silicio, manganeso y cerio, PABA, esteres de PABA, Parsol 1789 y salicilato de isopropilbencilo, y mezclas de los mismos. Un experto en la tecnica entendera que agentes de proteccion solar y de absorcion de Uv distintos de los enumerados se pueden usar en la presente invencion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0094] Las formulaciones topicas descritas en este documento son tlpicamente eficaces a valores de pH entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 10,0. Preferiblemente, el pH de la composicion esta en o aproximadamente los siguientes intervalos de pH: de aproximadamente pH 5,5 a aproximadamente pH 8,5, de aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 10, de aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 9, de aproximadamente pH 5 a aproximadamente pH 8, de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 10, de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 9, de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 8 y de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 8,5. Mas preferiblemente, el pH es de aproximadamente pH 7 a aproximadamente pH 8. Un experto en la tecnica puede agregar los ingredientes de ajuste del pH adecuados para las composiciones de la presente invencion para ajustar el pH a un intervalo aceptable.
Aplicacion
[0095] Una crema, locion, gel, unguento, pasta o similares, pueden extenderse sobre la superficie afectada y se frota suavemente. Una solucion puede aplicarse de la misma forma, pero mas tlpicamente se aplicara con un cuentagotas, hisopo, o similares, y se aplicara cuidadosamente sobre las zonas afectadas. El regimen de aplicacion dependera de un numero de factores que se pueden determinar facilmente, tales como la gravedad de la afeccion y su capacidad de respuesta al tratamiento inicial, pero normalmente implicara una o mas aplicaciones por dla sobre una base continua. Un experto puede determinar facilmente la cantidad optima de la formulacion a administrar, las metodologlas de administracion y las tasas de repeticion. En general, se contempla que las formulaciones de la invencion se aplicaran en el intervalo de una vez o dos veces por semana hasta una vez, dos veces o tres veces al dla.
[0096] Como tambien se ha discutido anteriormente, las formulaciones topicas utiles en este documento (por ejemplo, composiciones farmaceuticas y/o cosmeceuticss) por lo tanto tambien contienen un vehlculo farmaceuticamente aceptable, que incluye cualquier diluyente o excipiente adecuado, que incluye cualquier agente farmaceutico que por si mismo no perjudica el sujeto que recibe la composicion y que puede administrarse sin toxicidad indebida. Los vehlculos farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, llquidos, tales como agua, solucion salina, glicerol y etanol, y similares, y tambien pueden incluir potenciadores de la viscosidad (por ejemplo, resina de balsamo fir) o formadores de pellcula tales como soluciones colloidion o de nitrocelulosa. Una discusion minuciosa de vehlculos diluyentes y otros excipientes farmaceuticamente aceptables, se presenta en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., NJ edicion actual).
[0097] Cuando la formulacion topica esta en forma de una capsula de gel o rellena de llquido, por ejemplo, una capsula de gelatina, puede contener, ademas de materiales del tipo anterior, un vehlculo llquido, tal como polietilenglicol o aceite. Las composiciones llquidas farmaceuticas y cosmeceuticas de la invencion, ya sean soluciones, suspensiones u otras formas similares, pueden incluir uno o mas de los siguientes: diluyentes esteriles tales como agua para inyeccion, solucion salina, preferiblemente solucion salina fisiologica, solucion de Ringer, cloruro de sodio isotonico, aceites fijos tales como monogliceridos o digliceridos sinteticos que pueden servir como el medio disolvente o de suspension, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes; agentes antibacterianos, tales como alcohol bencllico o metilparabeno; antioxidantes adicionales, tales como acido ascorbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como acido etilendiaminotetraacetico; tampones, tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro sodico o dextrosa.
[0098] Para la administracion topica el vehlculo adecuado puede comprender una base de solucion, emulsion, pomada o gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o mas de los siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes, tales como agua y alcohol, y emulsionantes y estabilizantes. Los agentes espesantes pueden estar presentes en una composicion farmaceutica o cosmetica para administracion topica. Si se destina para la administracion transdermica, la composicion puede incluir un parche transdermico o dispositivo de iontoforesis. Las formulaciones topicas pueden contener una concentracion del compuesto de la invencion de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% p/v (peso por unidad de volumen). Una formulacion topica se puede proporcionar en forma de una crema, locion, solucion, aerosol, gel, unguento, pasta o similares, y/o puede contener liposomas, micelas, microesferas y/u otros elementos de liberacion de micropartlculas o de nanopartlculas.
[0099] La formulacion topica puede incluir un agente que se une al compuesto antioxidante y por lo tanto facilita su liberacion a fibroblastos y queratinocitos de la piel. Los agentes adecuados que pueden actuar con esta capacidad incluyen agentes de clatrado, tales como ciclodextrinas; otros agentes pueden incluir una protelna o un liposoma.
[0100] La formulacion topica de la invencion tambien pueden proporcionarse en forma de unidades de dosificacion que se pueden administrar como un aerosol. El termino aerosol se usa para indicar una variedad de sistemas que van desde los de naturaleza coloidal a sistemas que consisten en envases presurizados. La liberacion puede ser mediante un gas licuado o comprimido o por un sistema de bombeo adecuado que dispensa los ingredientes activos. Los aerosoles de compuestos de la invencion se pueden suministrar en sistemas de una sola fase, bifasicos, o trifasicos para suministrar el ingrediente o ingredientes activos. La administracion del aerosol incluye el recipiente necesario, activadores, valvulas, subcontenedores y similares, que juntos pueden formar un kit. Un experto en la tecnica, sin excesiva experimentacion, puede determinar los aerosoles preferidos para la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
administracion de formulaciones topicas para la piel.
[0101] Las formulaciones topicas pueden prepararse por una metodologla bien conocida en la tecnica farmaceutica. Por ejemplo, una composicion farmaceutica destinada a ser administrada a la piel como una pulverization, lavado o enjuague se pueden preparar mediante la combination de un compuesto antioxidante tal como se describe en el presente documento con agua esteril destilada a fin de formar una solution. Un agente tensioactivo puede anadirse para facilitar la formation de una solucion o suspension homogenea. Los tensioactivos son compuestos que interaction de forma no covalente con el compuesto activo antioxidante con el fin de facilitar la disolucion o suspension homogenea del compuesto en el sistema de liberation acuoso.
[0102] Los compuestos antioxidantes para usar en formulaciones topicas, o sus sales farmaceuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapeuticamente efectiva, que variara dependiendo de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto antioxidante especlfico empleado; la estabilidad metabolica y la duration de action del compuesto; la edad, peso corporal, salud general, sexo, tipo de piel y la dieta del sujeto; el modo y tiempo de administracion; la tasa de excretion; la combinacion de farmacos; la gravedad de la afeccion particular de la piel que resulta de la production de ROS en la piel; y si el sujeto se somete a terapia. Generalmente, una dosis diaria terapeuticamente eficaz es (para un mamlfero de 70 kg) de aproximadamente 0,001 mg/kg (es decir, 0,07 mg) a aproximadamente 100 mg/kg (es decir, 7,0 g); preferiblemente una dosis terapeuticamente eficaz es (para un mamlfero de 70 kg) de aproximadamente 0,01 mg/kg (es decir, 7 mg) a aproximadamente 50 mg/kg (es decir, 3,5 g); mas preferiblemente una dosis terapeuticamente eficaz es (para un mamlfero de 70 kg) de aproximadamente 1 mg/kg (es decir, 70 mg) a aproximadamente 25 mg/kg (es decir, 1,75 g).
[0103] Los intervalos de dosis eficaces proporcionados en este documento no pretenden ser limitantes y representan intervalos de dosis preferidos. Sin embargo, la dosificacion mas preferida se adaptara al sujeto individual, tal como se entiende y es determinable por un experto en las tecnicas relevantes. (Vease, por ejemplo, Berkow et al, eds, The Merck Manual, 16a edition, Merck and Co., Rahway, NJ, 1992; Goodman et al, eds, Goodman y Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, decima edicion, Pergamon Press, Inc., Elmsford, Nueva York, (2001); Avery's drug treatment: Principls and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3a edicion, ADIS Press, Ltd., Williams y Wilkins, Baltimore, MD (1987); Ebadi, Farmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al, eds, Pharmaceutical Sciences, 18a edicion de Remington, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton y Lange, Norwalk, CT (1992)).
[0104] La dosis total requerida para cada tratamiento puede administrarse mediante multiples dosis o en una dosis unica en el transcurso del dla, si se desea. Ciertas realizaciones preferidas contemplan una sola aplicacion de la formulation topica por dla. Generalmente, y en realizaciones distintas, el tratamiento puede iniciarse con dosificaciones mas pequenas, que son menores que la dosis optima del compuesto. A continuation, la dosificacion se aumenta en pequenos incrementos hasta que se alcanza el efecto optimo bajo las circunstancias.
[0105] La formulacion topica se puede administrar sola o conjuntamente con otros tratamientos y/o productos farmaceuticos dirigidos a la afeccion de la piel que resulta de ROS, o dirigidos a otros slntomas asociados o factores etiologicos. Por ejemplo, y como tambien se ha indicado anteriormente, la formulacion topica puede comprender ademas acido retinoico. Como otro ejemplo, la formulacion topica puede comprender el compuesto antioxidante dirigido mitocondrialmente descrito en este documento que tiene un resto antioxidante especificado, o puede comprender dos o mas de dichos compuestos antioxidantes que tienen diferentes restos antioxidantes (por ejemplo, una quinona o quinol tal como mitoquinol, y vitamina E (tocoferol)), o puede comprender uno o mas compuestos antioxidantes dirigidos mitocondrialmente tal como se describe en el presente documento en combinacion con otros antioxidantes dirigidos o no dirigidos. Por ejemplo, se contempla que MitoQ® (Mitoquinona/mitoquinol) es capaz de regenerar vitamina E (tocoferol) reducida, de manera que la inclusion en una formulacion de MitoQ y vitamina E (ya sea como el resto antioxidante de un compuesto antioxidante dirigido mitocondrialmente o como un antioxidante no conjugado) puede considerarse que proporciona ventajosamente una fuente renovable de potencial antioxidante de acuerdo con dicha realization de ejemplo, de manera similar, la inclusion dentro de una formulacion topica de otras combinaciones de restos antioxidantes, mediante lo cual un antioxidante puede regenerar otro, esta dentro de las realizaciones relacionadas que se contemplan en el presente documento.
[0106] Los receptores de las formulaciones topicas descritas en este documento pueden ser cualquier animal vertebrado, tal como los mamlferos. Entre los mamlferos, los receptores preferidos son mamlferos de los ordenes de primates (incluyendo seres humanos, simios y monos), Arteriodactyla (incluyendo caballos, cabras, vacas, ovejas, cerdos), Rodenta (incluyendo ratones, ratas, conejos y hamsteres) y Carnivora (incluyendo gatos y perros). Entre las aves, los receptores preferidos son pavos, pollos y otros miembros del mismo orden. Los receptores mas preferidos son los seres humanos.
[0107] Para aplicaciones topicas, se prefiere administrar una cantidad eficaz de una composicion farmaceutica o cosmetica que comprende un compuesto antioxidante de acuerdo con la invention a un area objetivo, por ejemplo, las superficies afectadas de la piel, las zonas de riesgo de la piel, y similares. Esta cantidad variara generalmente de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 1 g de un compuesto de la invencion por aplicacion, dependiendo del area a ser tratada, la gravedad de los slntomas, y la naturaleza del vehlculo topico empleado. Una preparation
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
topica preferida es una pomada, en la que se usa de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50 mg de ingrediente activo por cm3 de base de pomada. La composicion farmaceutica se puede formular como composiciones transdermicas o dispositivos de administracion transdermica ("parches"). Tales composiciones incluyen, por ejemplo, un soporte, deposito de compuesto activo, una membrana de control, forro y adhesivo de contacto. Dichos parches transdermicos pueden usarse para proporcionar pulsos continuos, o liberation bajo demanda de los compuestos de la presente invention, tal como se desee.
[0108] Las composiciones de la invencion se pueden formular de manera que proporcionen una liberacion rapida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras la administracion al paciente empleando procedimientos conocidos en la tecnica. Los sistemas de suministro de farmaco de liberacion controlada incluyen sistemas de bomba osmotica y sistemas de disolucion que contienen depositos recubiertos de pollmero o formulaciones de matriz de farmaco- pollmero. Ejemplos de sistemas de liberacion controlada se dan en las patentes de los Estados Unidos. N° 3.845.770 y 4.326.525 y en PJ Kuzma et al, Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997).
[0109] La via mas adecuada dependera de la naturaleza y gravedad de la afeccion a tratar. Los expertos en la tecnica tambien estan familiarizados con la determination de los procedimientos de administracion topicos (sprays, cremas, aplicacion abierta, vendaje oclusivo, absorcion, lavados, etc.), formas de dosificacion, excipientes farmaceuticos adecuados y otros puntos de interes para la liberacion de los compuestos a un sujeto en necesidad del mismo.
[0110] Tal como se ha indicado anteriormente, de acuerdo a las realizaciones preferidas descritas en este documento, el compuesto antioxidante anteriormente descrito es capaz de alterar (es decir, aumentar o disminuir de una manera estadlsticamente significativa) un indicador detectable de especies reactivas de oxlgeno (ROS) en una celula o tejido de un sujeto, que de acuerdo con realizaciones muy preferidas es un fibroblasto y/o un queratinocito de la piel en un sujeto humano. La identification de fibroblastos y queratinocitos de la piel (por ejemplo, usando marcadores histologicos o inmunohistologicos especlficos de tipo celular), y la detection de la production de ROS en tales celulas, por ejemplo cuando estan presentes en una muestra biologica que se obtiene de un sujeto humano, son bien conocidos para personas que tienen experiencia en las tecnicas relevantes.
[0111] Un nivel de ROS alterado (es decir, aumento o disminucion con signification estadlstica) puede ser detectable como una indication de una funcion mitocondrial alterada. Aunque las mitocondrias son una fuente primaria de radicales libres en sistemas biologicos (vease, por ejemplo, Murphy et al., 1998, en Mitohondria and Free Radicals in Neurodegenerative Diseases, Beal, Howell y Bodis-Wollner, Eds., Wiley-Liss, Nueva York, pp. 159-186 y las referencias citadas en la misma), las realizaciones contempladas no pretenden ser tan limitadas y la produccion alterada de ROS puede ser un indicador de una afeccion de la piel que resulta de la produccion de ROS en la piel sin tener en cuenta el sitio de origen subcelular particular. Por ejemplo, numerosas vlas bioqulmicas intracelulares que conducen a la formation de radicales a traves de la produccion de metabolitos, tales como peroxido de hidrogeno, oxido nltrico o radical superoxido a traves de reacciones catalizadas por enzimas, tales como oxidasas unidas a flavina, la superoxido dismutasa o la oxido nltrico sintetasa, son conocidas en la tecnica, como son los procedimientos para detectar dichos radicales (vease, por ejemplo, Kelver, 1993 Crit Rev. Toxicology 23:21; Halliwell B. y Gutteridge JMC, Free radicals in Biology and Medicine, 1989 Clarendon Press, Oxford, Reino Unido; Davies, KJA y F. Ursini, The oxugen paradox, Cleup Univ. Press, Padua, IT). La alteration de la funcion mitocondrial, tal como la alteracion en cualquier etapa de la ETC, puede tambien llevar a la generation de radicales libres altamente reactivos. Como se senalo anteriormente, los radicales resultantes de dicha funcion mitocondrial alterada o de otras fuentes incluyen especies reactivas de oxlgeno (ROS), por ejemplo, superoxido, peroxinitrito y radicales hidroxilo, y potencialmente otras especies reactivas que pueden ser toxicas para las celulas. Por consiguiente, en ciertas realizaciones preferidas, un nivel detectable de un indicador de ROS alterado (por ejemplo, aumentado o disminuido de una forma estadlsticamente significativa, con relation a un control apropiado) puede estar presente en una muestra biologica que comprende un fibroblasto de la piel y un queratinocito de piel humana de un sujeto que ha sido tratado con una formulation topica que contiene un compuesto antioxidante tal como se describe en el presente documento, en el que el nivel del indicador de ROS alterado sera mas alto en una muestra de control de un sujeto que no ha sido tratado de ese modo.
[0112] Los procedimientos para la deteccion de ROS tales como los que pueden ser utiles para confirmar que un compuesto antioxidante es capaz de alterar los niveles de ROS son conocidos en la tecnica y dependeran del radical ROS particular. Tlpicamente, un nivel de produccion de radicales libres en una muestra biologica puede determinarse segun los procedimientos con los que los expertos en la tecnica seran familiares, incluyendo pero no limitado a la deteccion y/o medida de: productos de glicoxidacion, incluyendo pentosidina, carboximetilisina y pirrolina; productos de lipoxidacion incluyendo glioxal, malondialdehido y 4-hidroxinonenal; sustancias reactivas al acido tiobarbiturico (TBARS; vease, por ejemplo, Steinbrecher et al, 1984 Proc Nat Acad Sci USA 81:. 3883; Wolff, 1993 Br Med Bull 49: 642) y/u otros medios de deteccion qulmica, tales como atrapamiento por salicilato de radicales hidroxilo (por ejemplo, Ghiselli et al, 1998 Meths Mol Biol 108: 89; Halliwell et al, 1997 Free Radic Res 27: 239) o formacion de aductos especlficos (vease, por ejemplo, Mecocci et al 1993 Ann Neurol 34: 609; Giulivi et al, 1994 Meths Enzymol 233: 363), incluyendo la formacion de malondialdehido, la nitrosilacion de protelnas, la oxidation del ADN incluyendo la oxidacion de ADN mitocondrial, los aductos de 8'-OH-guanosina (por ejemplo, Beckman et al, 1999 Mutat Res 424: 51), la oxidacion de protelnas, la modification carbonilo de protelnas (por ejemplo, Baynes et
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
al, 1991 Diabetes 40: 405; Baynes et al, 1999 Diabetes. 48: 1); sondas de resonancia de spin electronico (ESR); voltametria ciclica; indicadores fluorescentes y/o quimioluminiscentes (vease tambien por ejemplo, Greenwald, RA (ed), Handbook of Methods for Oxygen Radical Research, 1985 CRC Press, Boca Raton, FL; Acworth y Bailey, (eds), Handbook of Oxidative Metabolism, 1995 ESA, Inc., Chelmsford, MA; Yla-Herttuala et al, 1989 J. Clin Invest. 84: 1086; Velazques et al, 1991 Diabetic Medicine 8: 752; Belch et al, 1995 Int Angiol. 14: 385; Sato et al, 1979 Biochem Med 21: 104; Traverso et al, 1998 Diabetologia 41: 265; Haugland, 1996 Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, Sexta Ed, Molecular Probes, Eugene, OR, pp. 483-502, y las referencias citadas en los mismos). Por ejemplo, a modo de ilustracion y no de limitation, la oxidation de las sondas fluorescentes diacetato de diclorodihidrofluoresceina y su derivado carboxilado diacetato de carboxidiclorodihidrofluoresceina (vease, por ejemplo, Haugland, 1996, supra) puede cuantificarse siguiendo la acumulacion en celulas, un proceso que es dependiente de, y proporcional a, la presencia de especies reactivas de oxigeno (vease tambien, por ejemplo, Molecular Probes On-line Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, en
http://www.probes.com/handbook/toc.html). Otros compuestos detectables fluorescentes que pueden utilizarse para la detection de la production de radicales libres (por ejemplo, ROS) incluyen, pero no se limitan a dihidrorrodamina y derivados de dihidrorosamina, acido cis-parinarico, derivados de resorufina, lucigenina y cualquier otro compuesto adecuado que puede ser conocido por los expertos en la materia.
[0113] Por lo tanto, y como tambien se describe anteriormente, el dano mediado por radicales libres (por ejemplo, ROS) puede inactivar una o mas de las proteinas de la miriada de la cadena de transporte de electrones mitocondrial (ETC) y, al hacerlo, puede desacoplar el mecanismo quimiosmotico mitocondrial responsable para la fosforilacion oxidativa y la produccion de ATP. Los indicadores resultantes de ROS por lo tanto pueden comprender uno o mas indicadores de una funcion mitocondrial alterada que son bien conocidos en la tecnica (vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos No. 6.140.067).
[0114] Los indicadores detectables adicionales de ROS pueden estar presentes en una muestra biologica (por ejemplo, un explante de piel, biopsia, cultivo primario, linea celular, o de otro tipo de muestra que contiene celulas o tejidos clinicamente relevantes) que se obtiene de un sujeto (por ejemplo, un ser humano que tiene, es sospechoso de tener o estar en riesgo de tener una enfermedad de la piel que resulta de la produccion de ROS en la piel) y que comprende fibroblastos y/o queratinocitos de la piel. Estos indicadores incluyen la deteccion de la expresion alterada (por ejemplo, aumentada o disminuida de una forma estadisticamente significativa) de uno o mas miembros de la familia de genes de metaloproteinasa de matriz (MMP) bien conocidos (por ejemplo, Heppner et al., 1996 Am. J. Pathol. 149: 273), y la deteccion de un estado de fosforilacion alterado (por ejemplo, aumentado o disminuido de una manera estadisticamente significativa) de los polipeptidos de quinasa relacionados con la senal extracelular (ERK) ERK1 y ERK 2 bien conocidos (por ejemplo, Seger et al, 1995 FASEB. J. 9: 726; Pages et al, 1999 Science 286: 1374; Blume-Jensen et al, 2001 Nature 411: 355; Boulton et al, 1990 Science 249: 64; Boulton et al, 1991 Cell 65: 663; Ferrell et al, 1997 J. Biol Chem 272: 19008), o la deteccion de un estado de fosforilacion alterado de un componente molecular de la via ERK (por ejemplo, Dancey et al, 2003 Nat Rev. Drug Dis 2: 296; Grunwald et al, 2003 J. Nat Canc Inst 95: 851; Darnell, 2002 Nat Rev. Canc. 2: 740; Sebolt-Leopold, 2000 Oncogene 19: 6594).
[0115] Los siguientes ejemplos se presentan a modo de ilustracion y no de limitacion.
EJEMPLO 1
FORMULACION DE ANTIOXIDANTE TOPICO
[0116] Los componentes indicados se combinan para preparar una crema formulation antioxidante topica para el tratamiento de afecciones de la piel que resultan de la produccion de ROS en la piel.
Tabla 1.
Formulacion topica: Crema de MitoQuinol-C10-metanosulfonato (0,05% p/v)
Componente
Cantidad (g/ml) Utilidad
Metanosulfonato de [10-(4,5-dimetoxi-2-metil-
0,0025 Compuesto antioxidante
3,6-dioxo-1,4-ciclohexadien-1-il)decil]
active, dirigido
trifenilfosfonio
mitocondrialmente
Aceite de parafina ligero
0,159 Vehiculo
Polisorbato 60
0,024 Emulsionante
Liquido de lanolina
0,006 Emulsionante
Monoestearato de sorbitano
0,016 Emulsionante
Alcohol cetilico 95%
0,004 Emulsionante
Alcohol estearilico
0,03 Espesante
Monoestearato de glicerol
0,03 Espesante
Glicerina
0,05 Disolvente
Alcohol bencilico
0,03 Conservante
Agua
CS hasta 1 ml Disolvente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Tabla 2.
Formulacion topica: Crema de MitoQuinol-C10-metanosulfonato (0,05% p/v)
Ingrediente
Cantidad
Metanosulfonato de [10-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxo-1,4-ciclohexadien-1-il)decil] trifenilfosfonio con 3-Ciclodextrina (Mitoquinona al 20% p/p)
0,0025 g/ml
Aceite de parafina ligero
0,159 g/ml
Polisorbato 60
0,024 g/ml
Llquido de lanolina
0,006 g/ml
Monoestearato de sorbitano
0,016 g/ml
Alcohol cetllico 95%
0,004 g/ml
parahidroxibenzoato de propilo
0,002 g/ml
parahidroxibenzoato de metilo
0,002 g/ml
Carbomero 974P
0,005 g/ml
Glicerina
0,050 g/ml
Trietanolamina
0,005 g/ml
Agua purificada
CS hasta 1 ml
EJEMPLO 2
El MESILATO DE MITOQ10 SUPRIME LA PRODUCCION DE ROS Y COLAGENASA POR FIBROBLASTOS DE PIEL HUMANA EN UN MODELO DE ENVEJECIMIENTO DE LA PIEL IN VITRO
[0117] En piel humana fotoenvejecida in vivo, arrugas en la piel estaban acompanadas por niveles de colagenasa elevados que estimularon la fragmentacion del colageno y la produccion de ROS. Este ejemplo describe un modelo in vitro de la fragmentacion del colageno de la piel que se creo y se probaron los efectos de los compuestos antioxidantes. Los materiales y procedimientos para la preparacion de redes de colageno de matriz extracelular (ECM) tridimensional, para el cultivo de fibroblastos y queratinocitos de la piel sobre las mismas, y para el tratamiento de tales matrices con, y la caracterizacion de los efectos sobre ellos, se han descrito metaloproteinasas de matriz (MMP) (vease, por ejemplo, Pilcher et al, 1997 J. Cell Biol. 137:. 1445; Hotary et al, 2000 J. Cell Biol. 149:. 1309; Netzel-Arnett et al, 2002 J. Biol Chem 277: 45.154; Fisher et al, 2002 Arch Dermatol 138: 1462; Kang et al, 2003 J. Invest Dermatol 120: 835; Xu et al, 2006 Am J Pathol 169: 823; Xu et al, 2006 J Biol. Chem 281: 27389).
[0118] Se cultivaron fibroblastos de piel humana en redes de colageno tridimensionales, que imitaban la matriz extracelular dermica. En las redes de colageno intactas, los fibroblastos dermicos se extienden por la union al colageno, y producen niveles relativamente bajos de la colagenasa conocida como la metaloproteinasa de matriz-1 (MMP1). La fragmentacion de las redes de colageno por la colagenasa (MMP1) introducida exogenamente hizo que los fibroblastos se destruyeran (es decir, perdieran tension mecanica) y tambien causo que los fibroblastos produjeran niveles elevados de la metaloproteinasa de matriz-1. Ademas, la fragmentacion del colageno inducida por colagenasa causo que los fibroblastos generaran niveles relativamente altos de ROS, similar a lo observado en la piel humana envejecida in vivo (Figura 1).
[0119] Cuando los fibroblastos de piel humana se cultivaron en redes de colageno tridimensionales fragmentadas por colagenasa en ausencia o presencia de 1 nM mesilato de MitoQ10 ("MitoQ10", [metanosulfonato de 10-(4,5- dimetoxi-2-metil-3,6-dioxo-1,4-ciclohexadien-1-il)decil]trifenilfosfonio), los niveles de oxidantes (ROS) se redujeron significativamente cuando MitoQ10 estaba presente (figura 2) respecto a los controles, al igual que los niveles de expresion de metaloproteinasas de la matriz-1 evaluados mediante la cuantificacion de ARNm de MMP1 y mediante la cuantificacion de la protelna MMP1 (Figura 3). Estos datos fueron consistentes con una reduccion en el estres oxidativo en fibroblastos de piel cuando MitoQ10 estaba presente, disminuyendo de ese modo la expresion de MMP y por tanto la fragmentacion de colageno catalizada por MMP.
EJEMPLO 3
EL MESILATO DE MITOQ10 SUPRIME LA ACTIVACION DE ERK INDUCIDA POR RADIACION UV EN QUERATINOCITOS HUMANOS
[0120] La radiacion ultravioleta (UV) de irradiacion provoca el fotoenvejecimiento de la piel y se ha descrito que activa los mecanismos de transduccion de senales de protelna quinasa (MAP). (Fisher et al, 1998 J. Clin Invest 101: 1432; Kang et al, 2003 J. Invest Dermatol 120: 835). Se desconoce el mecanismo de la activacion UV del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR) en tales mecanismos, aunque use ha observado un papel para ROS (Xu et al, 2006 Am J. Pathol 169: 823; Xu et al, 2006 J. Biol Chem 281: 27389). Este ejemplo describe un modelo in vitro de la transduccion de senales inducida por UV en queratinocitos humanos. Publicaciones que describen materiales y procedimientos de ejemplo que se adaptaron para llevar a cabo estos experimentos incluyen, por ejemplo, Pilcher et al., 1997 J. Cell Biol. 137: 1445; Hotary et al., 2000 J. Cell Biol. 149: 1309; Netzel-Arnett et al., 2002 J. Biol. Chem. 277: 45154; Fisher et al., 2002 Arch Dermatol. 138: 1462; Kang et al., 2003 J. Invest. Dermatol. 120: 835; Xu et al., 2006 Am J Pathol. 169: 823; Xu et al., 2006 J Biol. Chem 281: 27389.
[0121] La exposicion de los queratinocitos humanos cultivados a radiacion UV activo ERK MAP quinasa, tal como se evidencia por los niveles elevados de polipeptido ERK fosforilado en inmunoprecipitados de queratinocitos irradiados con UV en relacion con los queratinocitos de control no tratados. (Figura 4)
5
[0122] Como tambien se muestra en la figura 4, el pretratamiento de los queratinocitos con las concentraciones indicadas de mesilato de MitoQio inhibla sustancialmente la activacion de ERK MAP quinasa por radiacion UV posterior. La Figura 4 (panel superior, primer y segundo carriles desde la izquierda) muestra que la radiacion UV aumento la fosforilacion de ERK1 (banda superior en el panel superior) y ERK2 (banda inferior en el panel
10 superior). La incubacion de queratinocitos con las concentraciones indicadas de MitoQio, antes de la irradiacion con UV, redujo significativamente la fosforilacion de ERK1 y ERK2. El panel inferior indica que las cantidades de Erki y Erk2 en los queratinocitos no se alteraron por la exposicion a radiacion UV, ni por la exposicion a MitoQio. Estos datos fueron consistentes con una reduccion en el estres oxidativo inducido por UV en los queratinocitos humanos cuando MitoQio estaba presente durante la irradiacion con UV. i5

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Formulacion topica para usar en el tratamiento topico de una afeccion de la piel que resulta de la produccion de especies reactivas de oxlgeno en la piel de un sujeto y/o para usar en la induction de la curacion topica de heridas en la piel de un sujeto, que comprende una composicion que comprende
    (1) un compuesto antioxidante que se selecciona entre:
    (a) el compuesto antioxidante que tiene la formula II:
    imagen1
    o su forma quinol, en el que Z es un complemento anionico que es un sulfonato de alquilo o se selecciona del grupo que consiste en metanosulfonato, p-toluenosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato o 2-naftalenosulfonato; y (b) el compuesto antioxidante que tiene la formula III:
    imagen2
    (2) un excipiente o vehlculo farmaceutico para uso topico,
    en la que la formulacion libera una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto antioxidante a fibroblastos y queratinocitos de la piel y el resto cationico es capaz de dirigir mitocondrialmente el resto antioxidante, y en la que, opcionalmente, la formulacion topica comprende ademas acido retinoico.
  2. 2. Utilizacion de una formulacion topica en la fabrication de un medicamento para el tratamiento topico de una afeccion de la piel que resulta de la produccion de especies reactivas de oxlgeno en la piel de un sujeto y/o para la induccion de la curacion topica de heridas en la piel de un sujeto, comprendiendo la formulacion topica una composicion que comprende
    (1) un compuesto antioxidante que se selecciona entre:
    (a) el compuesto antioxidante que tiene la formula II:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    imagen3
    o su forma quinol, en el que Z es un complemento anionico que es un sulfonato de alquilo o se selecciona del grupo que consiste en metanosulfonato, p-toluenosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato o 2-naftalenosulfonato; y (b) el compuesto antioxidante que tiene la formula III:
    imagen4
    o su forma quinol, y
    (2) un excipiente o vehlculo farmaceutico para uso topico,
    en la que la formulacion libera una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto antioxidante a fibroblastos y queratinocitos de la piel y el resto cationico es capaz de dirigir mitocondrialmente el resto antioxidante, y en la que, opcionalmente, la formulacion topica comprende ademas acido retinoico.
    imagen5
  3. 3. Formulacion topica, segun la reivindicacion 1, para usar, segun la reivindicacion 1, o la utilizacion de la formulacion topica, segUn la reivindicacion 2, en la que el compuesto antioxidante es el compuesto antioxidante que tiene la formula III:
    o su forma quinol.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  4. 4. Formulacion topica, segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 3, para usar, segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 3, o la utilizacion de la formulacion topica, segun la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, en la que el compuesto antioxidante es capaz de alterar (i) un indicador detectable de especies reactivas de oxlgeno en fibroblastos de piel humana, y (ii) un indicador detectable de especies reactivas de oxlgeno en queratinocitos de piel humana.
  5. 5. Formulacion topica, segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 3, para usar, segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 3, o la utilizacion de la formulacion topica, segun la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, en la que el excipiente o vehlculo farmaceutico comprende ciclodextrina, por ejemplo, b-ciclodextrina, opcionalmente en la que el compuesto antioxidante y la ciclodextrina estan presentes en una relacion molar de compuesto a ciclodextrina que se selecciona del grupo que consiste en (i) de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, (ii) de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4, (iii) de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2, (iv) aproximadamente 1:1, (v) aproximadamente 1:2, y (vi) de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10.
  6. 6. Formulacion topica, segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 3, para usar, segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 3, o la utilizacion de la formulacion topica, segun la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, en la que la afeccion de la piel que resulta de la production de especies reactivas de oxlgeno se caracteriza por la alteration de al menos uno de (i) un indicador detectable de especies reactivas de oxlgeno en fibroblastos de piel humana, y (ii) un indicador detectable de especies reactivas de oxlgeno en queratinocitos de piel humana, y se selecciona de:
    (i) un dano en la piel relacionado con la edad,
    (ii) angioma, telangiectasia, quemaduras de sol, sequedad, picor, neoplasia y crecimiento precanceroso,
    (iii) una infection de la piel, que comprende opcionalmente al menos una de una infection bacteriana, una infection vlrica, una infeccion parasitaria y una infeccion fungica, y
    (iv) una o mas de acne, amiloidosis, un tumor benigno de la piel, una ampolla o ulcera, enfermedad ampollosa, cancer de piel, dermatitis, eczema, inflamacion, ictiosis, una picadura de insecto o mordedura de insecto, queratosis pilaris, prurito, psoriasis, enfermedad descamativa, eruption, vitiligo, un trastorno de las glandulas sudoriparas, eritema, enrojecimiento de la piel e inflamacion causados por cirugia laser, terapia de radiation, rosacea, una quemadura y sepsis.
  7. 7. Formulacion topica, segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 3, para usar, segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 3, o la utilizacion de la formulacion topica, segun la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, en la que el compuesto antioxidante es capaz de alterar (i) al menos un indicador detectable de especies reactivas de oxigeno en fibroblastos de piel humana que se selecciona del grupo que consiste en la generation de especies reactivas de oxigeno, expresion de metaloproteinasa de matriz y un estado de fosforilacion de quinasas relacionadas con senal extracelular (ERK), y (ii) al menos un indicador detectable de especies reactivas de oxigeno en queratinocitos de piel humana que se selecciona del grupo que consiste en la generacion de especies reactivas de oxigeno, expresion de metaloproteinasa de matriz y un estado de fosforilacion de quinasas relacionadas con senal extracelular (ERK).
ES09755345.7T 2008-04-01 2009-03-24 Composiciones y procedimientos para el cuidado de la piel Active ES2628407T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4155108P 2008-04-01 2008-04-01
US41551P 2008-04-01
PCT/US2009/038123 WO2009145982A1 (en) 2008-04-01 2009-03-24 Compositions and methods for skin care

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2628407T3 true ES2628407T3 (es) 2017-08-02

Family

ID=41164501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09755345.7T Active ES2628407T3 (es) 2008-04-01 2009-03-24 Composiciones y procedimientos para el cuidado de la piel

Country Status (17)

Country Link
US (3) US20090258841A1 (es)
EP (1) EP2271349B1 (es)
JP (3) JP6227856B2 (es)
KR (2) KR101715631B1 (es)
CN (1) CN102046178B (es)
AU (1) AU2009251711B2 (es)
BR (1) BRPI0910874B8 (es)
CA (1) CA2719658C (es)
ES (1) ES2628407T3 (es)
HK (1) HK1157225A1 (es)
IL (1) IL208458A (es)
MX (1) MX2010010713A (es)
NZ (1) NZ588806A (es)
RU (1) RU2517594C2 (es)
SG (2) SG189714A1 (es)
WO (1) WO2009145982A1 (es)
ZA (1) ZA201006941B (es)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7888334B2 (en) 2003-08-22 2011-02-15 Antipodean Pharmaceuticals, Inc. Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants
US7888335B2 (en) 2003-08-22 2011-02-15 Antipodean Pharmaceuticals, Inc. Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants
US9999635B2 (en) 2007-01-16 2018-06-19 Realm Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating inflammatory disorders
WO2009145982A1 (en) * 2008-04-01 2009-12-03 Antipodean Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for skin care
CA2738245A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Nanobio Corporation Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same
DE102008061340A1 (de) * 2008-12-11 2010-09-23 Henkel Ag & Co. Kgaa Antioxidative Zusammensetzungen
US8192429B2 (en) 2010-06-29 2012-06-05 Theravant, Inc. Abnormality eradication through resonance
US20130324567A1 (en) * 2010-09-21 2013-12-05 Conrex Pharmaceutical Corporation Restoration of hair
EP2632432B1 (en) * 2010-10-26 2020-09-30 Paragon Nordic AB Composition and method for treating wounds
US9034926B2 (en) * 2010-12-30 2015-05-19 Nicholas V. Perricone Topical nitrone spin trap compositions for psoriasis
US20120207838A1 (en) * 2011-02-10 2012-08-16 Perricone Nicholas V Treatment of Psoriasis Using Oral Dosage Forms of Nitrone Spin Traps
US9381214B2 (en) 2011-03-18 2016-07-05 Puricore, Inc. Methods for treating skin irritation
KR20180114246A (ko) * 2011-04-06 2018-10-17 마리 케이 인코포레이티드 식물 추출물을 포함하는 국소 스킨 케어 제형
WO2012148929A2 (en) 2011-04-26 2012-11-01 Retrotope, Inc. Disorders implicating pufa oxidation
AU2012249921B2 (en) 2011-04-26 2017-06-08 Biojiva Llc Oxidative retinal diseases
KR102020611B1 (ko) 2011-04-26 2019-09-10 레트로토프 인코포레이티드 Ｐｕｆａ와 관련된 신경퇴행성 질환 및 근육 질환
KR102020579B1 (ko) 2011-04-26 2019-09-10 레트로토프 인코포레이티드 에너지 프로세싱 손상 장애 및 미토콘드리아 결함
WO2013009586A1 (en) * 2011-07-08 2013-01-17 The Research Foundation Of State University Of New York Topical minocycline ointment for suppression of allergic skin responses
US9181093B2 (en) 2011-07-29 2015-11-10 Avent, Inc. Two part oxygen generating system
US8652531B2 (en) 2011-07-29 2014-02-18 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Indicator for oxygen generation
GB2493955A (en) * 2011-08-25 2013-02-27 Hds Ltd Methods and compositions for reducing allergic reactions to fragranced products and perfumes
CN103143054A (zh) * 2011-12-06 2013-06-12 贵州金玖生物技术有限公司 一种消炎、促进伤口愈合的胶体敷料
CN103446261B (zh) * 2012-06-05 2015-04-15 中国医学科学院肿瘤医院 一种预防和/或治疗肿瘤治疗相关皮肤损害的中药组合物
WO2014059009A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 The Procter & Gamble Company Method of identifying synergistic cosmetic combinations
CN104704362B (zh) * 2012-10-09 2018-08-28 宝洁公司 鉴定或评估有益活性物质的方法以及包含其的组合物
WO2014081976A1 (en) * 2012-11-21 2014-05-30 Aviratek Biomedical Solutions, Llc Method and compositions for the use of botanical extracts in the treatment of viral infections, cancer, pain, itch, and inflammation
JP2014172888A (ja) * 2013-03-12 2014-09-22 Kose Corp カラコギカエデ抽出物を含む細胞内酸化ストレス抑制剤
EP2968083B1 (en) * 2013-03-12 2021-09-22 Primal Therapies, Inc. Dental composition comprising chelator and base
US10653779B2 (en) 2013-03-13 2020-05-19 Genentech, Inc. Formulations with reduced oxidation
US20140314778A1 (en) 2013-03-13 2014-10-23 Genentech, Inc. Formulations with reduced oxidation
WO2014160495A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Genentech, Inc. Formulations with reduced oxidation
JP2015051934A (ja) * 2013-09-05 2015-03-19 地方独立行政法人青森県産業技術センター 皮膚の酸化的ストレス抑制剤
JP6497690B2 (ja) * 2013-09-26 2019-04-10 地方独立行政法人青森県産業技術センター マトリックスメタロプロテアーゼ−１産生抑制剤
EP3114110A1 (en) * 2014-03-07 2017-01-11 Dow Global Technologies LLC Nitrone compounds and their use in personal care
CA2941970A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Retrotope, Inc. Optic neuropathy treatment and reduction of steroid-induced oxidative stress with stabilized polyunsaturated substances
US9308243B2 (en) 2014-03-14 2016-04-12 LivePet, LLC Cellular enhancements in biological systems through the use of li-pofullerene and peptide group combinations
JP2017515814A (ja) * 2014-05-12 2017-06-15 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー ニトロン化合物及びパーソナルケアにおけるその使用
EP3148520A4 (en) * 2014-05-30 2018-01-10 Friedhoff, Lawrence, T. Antimicrobial pharmaceutical compositions with multiple drug resistance inhibiting properties
CN104173212B (zh) * 2014-09-10 2016-08-17 百莲凯国际企业管理（北京）有限公司 一种再生霜及其制备工艺
WO2016046726A1 (en) * 2014-09-23 2016-03-31 Anjon Biologics, Inc. Mineral based compositions and use thereof
US10617716B2 (en) 2014-12-16 2020-04-14 Urgo Us, Inc. Hypochlorous acid formulations and methods for treating skin conditions
CA2970804C (en) 2014-12-16 2023-01-31 Realm Therapeutics, Inc. Hypochlorous acid formulations and methods for treating skin conditions
CN104771332B (zh) * 2015-03-16 2018-03-16 珠海市雅莎医疗器械有限公司 一种改善油脂分泌的羽毛质感乳液
KR101773404B1 (ko) 2015-08-25 2017-08-31 (주) 씨유스킨 자외선에 의한 피부 손상의 예방 또는 개선을 위한 화장료 조성물
AU2016314621B2 (en) * 2015-09-04 2021-05-13 Poli Md S.R.L. Composition and medical device comprising acetylsalicylic acid for the treatment of human papilloma virus skin infections
CA2997284A1 (en) * 2015-09-17 2017-03-23 June Jacobs Laboratories, Llc Compositions and methods for the treatment and prevention of radiation dermatitis
CN105147596B (zh) * 2015-09-28 2018-06-01 薇碧生物科技（上海）有限公司 水溶性超分子水杨酸凝胶技术
CN105106108B (zh) * 2015-09-28 2018-06-01 薇碧生物科技（上海）有限公司 超分子控缓释型水杨酸配方及其制备技术
EA201891183A1 (ru) * 2015-11-18 2018-12-28 СИБЕРГ КОНСАЛТИНГ, ЭлЭлСи Композиции, содержащие натуральные экстракты, и их применение для кожи и волос
CN105748733A (zh) * 2016-03-14 2016-07-13 广东岭南职业技术学院 四叶草湿疹止痒膏及其制备方法
US20210315792A1 (en) * 2016-10-18 2021-10-14 Somahlution, Llc Dermatological compositions for providing nutrients to skin and methods thereof
AU2017363147B2 (en) 2016-11-17 2023-09-14 Biojiva Llc Isotopically modified components and therapeutic uses thereof
US10293054B2 (en) 2017-02-23 2019-05-21 LivePet, LLC Lipofullerene-saccharide conjugates and their use as antimetastatic agents for the inhibition of mammalian neoplasms
WO2019009628A2 (ko) * 2017-07-07 2019-01-10 주식회사 리포바이오랩 화상 및 욕창의 완화 및 치료용 조성물
EP3459589A1 (en) * 2017-09-20 2019-03-27 L'oreal Iontophoresis method of delivering vitamin c through the skin
RU2674981C1 (ru) * 2017-11-29 2018-12-14 Ольга Валерьевна Самодай Способ лечения угревой болезни
US11541120B2 (en) * 2017-12-05 2023-01-03 Anthos Partners, Lp Phosphonium-based ionic drug conjugates
CN107951804A (zh) * 2017-12-14 2018-04-24 柳州市柳科科技有限公司 一种生姜护手霜及其制备方法
CN107823070A (zh) * 2017-12-14 2018-03-23 柳州市柳科科技有限公司 一种护手霜及其制作方法
CN108143644A (zh) * 2018-03-08 2018-06-12 广州市韵丽生物科技有限公司 一种用于护肤品内原料的制备方法
CN108619554A (zh) * 2018-06-01 2018-10-09 合肥昂诺新材料有限公司 一种促进皮肤表皮伤口愈合的愈伤介质
CN109172387B (zh) * 2018-10-24 2021-12-24 云南贝泰妮生物科技集团股份有限公司 一种改善雾化效果的喷雾制剂及其制备方法
RU2678307C1 (ru) * 2018-11-13 2019-01-25 Индивидуальный предприниматель Талагаева Елена Владимировна Активная против акне добавка к парфюмерно-косметическим продуктам
US20200197274A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 L'oréal Anhydrous makeup removing composition
RU2749369C2 (ru) * 2019-04-30 2021-06-09 Общество с ограниченной ответственностью "ПРОФИТ ФАРМ" Способ лечения обширных поверхностных повреждений кожи
US11311494B2 (en) * 2019-05-13 2022-04-26 Adam Mark Murday Cold sore treatment formulation and related method of application-liquid patch for treatment of viral lesions
US11253443B2 (en) 2020-01-22 2022-02-22 Max C. Champie Skin products with C60 and niacin
KR102374634B1 (ko) 2020-01-30 2022-03-16 김영미 피부 유사 또는 투과 인지질 기술이 적용된 알파리포산 및 항산화제를 포함하는 항노화용 조성물
EP4277617A1 (en) * 2020-02-21 2023-11-22 Anjon Biologics Inc. Compositions for skincare and use thereof
CN113712842B (zh) * 2020-05-25 2023-06-13 基元美业生物科技(上海)有限公司 一种组合物及其在制备化妆品及医疗器械中的应用
CN112280765B (zh) * 2020-09-27 2021-10-08 扬州大学 磺基甜菜碱表面活性剂在提高菠萝蛋白酶活性中的应用
CN113827509B (zh) * 2021-10-22 2023-07-04 广东润和生物科技有限公司 一种辅酶q10眼霜及其制备方法
CN113876685B (zh) * 2021-11-11 2023-09-01 上海蜂花日用品有限公司 一种泡沫细腻清爽保湿的沐浴露

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
GB1466062A (en) 1974-04-09 1977-03-02 Knight K Cosmetic preparations
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4568343A (en) 1984-10-09 1986-02-04 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions
US4783450A (en) 1987-04-13 1988-11-08 Warner-Lambert Company Use of commercial lecithin as skin penetration enhancer
JPH02157287A (ja) * 1988-12-07 1990-06-18 Kanebo Ltd ベンジルトリフェニルホスホニウム塩誘導体
DE4221255C2 (de) 1992-06-26 1994-09-15 Lancaster Group Ag Phospholipide enthaltendes Kosmetikum
DE4221268C2 (de) 1992-06-26 1997-06-12 Lancaster Group Ag Verwendung eines Dermatikums zur Unterstützung des Sauerstofftransportes in der Haut
US5618850A (en) * 1995-03-09 1997-04-08 Focal, Inc. Hydroxy-acid cosmetics
US5922335A (en) * 1995-05-15 1999-07-13 Avon Products, Inc. Uses for ascorbyl-phosphoryl-cholesterol in topical compositions
KR100195291B1 (ko) 1997-07-12 1999-06-15 서경배 비이온성 비타민
JP4590523B2 (ja) * 1997-11-25 2010-12-01 アンティポディーン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ミトコンドリアを標的とする抗酸化剤
EP1043322B1 (en) 1997-12-24 2002-05-08 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Vitamin e derivatives
EP1486495B1 (en) * 1998-10-26 2009-12-09 The Research Foundation of State University of New York Salts of lipoic acid derivatives and their use in treatment of disease
US20060229278A1 (en) * 1998-11-25 2006-10-12 Antipodean Pharmaceuticals, Inc. Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants
US6140067A (en) 1999-04-30 2000-10-31 Mitokor Indicators of altered mitochondrial function in predictive methods for determining risk of type 2 diabetes mellitus
DE19932197A1 (de) 1999-07-09 2001-01-18 Neudecker Birgit Topisch anzuwendendes Mittel mit schützender und regenerativer Wirkung
US20020044913A1 (en) * 2000-02-11 2002-04-18 Hamilton Nathan D. Cosmetics to support skin metabolism
MY127741A (en) * 2000-04-03 2006-12-29 Colgate Palmolive Co Wash-off vitamin e compositions
DE10035513A1 (de) * 2000-07-21 2002-01-31 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen bzw. Addukte aus Cyclodextrinen und mindestens einem Chinon und/oder mindestens einem Hydrochinon und Verwendung solcher Wirkstoffkombinationen in kosmetischen Zubereitungen
JP2002128651A (ja) * 2000-10-25 2002-05-09 Kose Corp 光老化抑制剤およびそれを含有することを特徴とする皮膚外用剤
DE60234164D1 (de) 2001-03-19 2009-12-10 Senju Pharma Co Neues a-liponsäurederivat und dessen verwendung
SE0102380D0 (sv) * 2001-07-02 2001-07-02 Macronova Ab Kräm för behandling av åldersförändringar i huden hos människa
US20030059450A1 (en) 2001-09-24 2003-03-27 Maibach Howard I. Method and topical formulation for treating skin conditions associated with aging
CA2397684A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Michael P. Murphy Mitochondrially targeted antioxidants
AU2003303335A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-22 Greystone Medical Group, Inc. Reduction of reactive oxygen species in chronic wound management
US7888334B2 (en) 2003-08-22 2011-02-15 Antipodean Pharmaceuticals, Inc. Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants
BRPI0413742B8 (pt) * 2003-08-22 2021-05-25 Antipodean Pharmaceuticals Inc composto antioxidante quimicamente estável, composição farmacêutica, método de redução do estresse oxidativo em uma célula in vitro e métodos de preparo e de síntese do referido composto antioxidante
US7888335B2 (en) * 2003-08-22 2011-02-15 Antipodean Pharmaceuticals, Inc. Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants
CA2580584C (en) 2003-09-19 2015-07-28 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Use of alpha-tocotrienol for treatment of mitochondrial diseases
CA2590119A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Aquaphotonics, Inc. Anti-aging methods and composition
US20100069476A1 (en) * 2005-05-17 2010-03-18 Mitsui Norin Co., Ltd Compositions and methods for reduction of cutaneous photoageing
RU2318500C2 (ru) * 2005-10-18 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Митотехнология" Способ воздействия на организм путем адресной доставки биологически активных веществ в митохондрии, фармацевтическая композиция для его осуществления и соединение, применяемое для этой цели
WO2008094061A1 (fr) * 2007-01-29 2008-08-07 Limited Liability Company 'mitotechnology' Compositions pharmaceutiques et cosmétiques servant à accélérer le processus de cicatrisation de plaies et autres lésions superficielles
WO2009145982A1 (en) * 2008-04-01 2009-12-03 Antipodean Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for skin care

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0910874B8 (pt) 2021-05-25
HK1157225A1 (en) 2012-06-29
US10085966B2 (en) 2018-10-02
EP2271349A4 (en) 2011-05-04
BRPI0910874B1 (pt) 2019-10-01
BRPI0910874A8 (pt) 2018-05-15
IL208458A (en) 2016-08-31
CA2719658A1 (en) 2009-12-03
RU2517594C2 (ru) 2014-05-27
KR20160121610A (ko) 2016-10-19
JP2011516483A (ja) 2011-05-26
CN102046178B (zh) 2013-05-08
SG10201608068SA (en) 2016-11-29
US20170340603A1 (en) 2017-11-30
ZA201006941B (en) 2015-05-27
JP2017226685A (ja) 2017-12-28
CA2719658C (en) 2019-10-01
EP2271349B1 (en) 2017-03-15
KR101715631B1 (ko) 2017-03-13
MX2010010713A (es) 2011-02-21
JP2016028050A (ja) 2016-02-25
JP6227856B2 (ja) 2017-11-08
RU2010143806A (ru) 2012-05-10
WO2009145982A1 (en) 2009-12-03
EP2271349A1 (en) 2011-01-12
IL208458A0 (en) 2010-12-30
BRPI0910874A2 (pt) 2015-10-06
SG189714A1 (en) 2013-05-31
KR20110015531A (ko) 2011-02-16
US20090258841A1 (en) 2009-10-15
US20190008825A1 (en) 2019-01-10
AU2009251711B2 (en) 2014-07-17
NZ588806A (en) 2013-01-25
AU2009251711A1 (en) 2009-12-03
CN102046178A (zh) 2011-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2628407T3 (es) Composiciones y procedimientos para el cuidado de la piel
US11638735B2 (en) Botanical formulations
US8993006B2 (en) Topical skin care formulations
US9018237B2 (en) Methods for improved wound closure employing olivamine and endothelial cells
WO2014150174A1 (en) Methods for improved wound closure employing olivamine and human umbilical vein endothelial cells
BR102016022420A2 (pt) Composição tópica, uso cosmético da composição e composição tópica e dermatológica