KR20110015531A - 피부 관리를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

친유성 양이온-미토콘드리아 표적화된 항산화제 화합물을 함유하고 항산화제 화합물의 치료학적 유효량을 피부 섬유아세포 및 각질형성세포에 전달하는 국소 제형을 도포함을 포함하는, 대상의 피부에서 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 피부 상태를 치료하는 조성물 및 방법이 기재되어 있다.

Description

피부 관리를 위한 조성물 및 방법{Compositions and methods for skin care}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2008년 4월 1일자로 출원된 미국 가출원 제61/041,551호의 이익을 주장하고, 이의 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명은 일반적으로 피부에 영향을 미치는 질환, 장애 및 상태를 치료하기 위한 생의학적 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 이들 세포 유형에서 미토콘드리아로의 전달을 포함하는, 항산화제를 피부 섬유아세포 및 각질형성세포로 매우 효과적으로 전달함으로써, 사람 피부에서 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 피부 상태, 예를 들면, 광노화 및 다른 노화 관련 피부 손상을 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다.
포유동물, 특히 사람을 포함하는 고등 척추동물에서, 피부는 가장 큰 신체 기관이고, 항상성에 중요한 보호 외피를 제공하는 중요한 환경적 경계면으로서 제공된다. 피부의 외층인 표피는 계속해서 버려지면서 밑에 있는 표피 과립 세포, 가시 세포 및 기저 세포 층으로부터 밀려 올려진 새로운 물질에 의해 교체되는 각질층, 죽은 표피 피부 세포(예: 각질형성세포)의 보호 층 및 세포외 결합 조직 단백질에 의해 덮여져 있고, 연속적인 세포 분열 및 단백질 합성은 새로운 피부 세포 및 피부 단백질(예: 케라틴, 콜라겐)을 생산한다. 표피 아래에 진피가 있고, 여기서 진피 섬유아세포는 피부에 유연성, 강도 및 탄력성을 제공하는 세포외 매트릭스 및 섬유 구조로 조립되는 결합 조직 단백질(예: 콜라겐, 엘라스틴 등)을 만들어낸다. 또한 신경, 혈관, 평활근, 모낭 및 피지선이 진피에 존재한다.
피부는 이의 장벽 기능, 기계적 강도 및 물에 대한 불침투성을 통해 환경적 손상에 대한 물리화학적 보호를 제공한다. 표피 수지상(랑게르한스) 세포 및 피부에서 이동하는 백혈구 뿐만 아니라 상주하는 백혈구(예: 림프구, 대식세포, 비만 세포)는 면역학적 보호에 기여하고, 기저 층에서 착색된 멜라닌세포는 잠재적으로 해로운 자외선(UV) 조사를 흡수한다.
그러나, 피부는 또한 구조 및 기능을 변경할 수 있는 광범위한 물리적(예: UV 복사) 및 화학적(예: 생체이물) 제제에 의한 독성 손상에 대한 주요 표적이 된다. 산화성 스트레스는 자연적인 피부 노화 및 광노화(UV 노출로 인하여 촉진된 피부 노화) 둘 다의 주요 매개체로서 포함되고, 이는 전형적으로 하나 이상의 목적하지 않는 효과, 예를 들면, 주름, 건조, 가려움, 늘어짐; 질감, 색소침착 또는 두께의 변화; 표면 혈관의 출현; 양성 및 전암 병변을 포함한 성장의 출현 및 다른 후유증을 수반한다. 피부 노화를 포함한 자연적인 노화에서, 산화성 스트레스는 모든 사람 세포에서 발생하고 생명을 유지하는데 필요한 호기성 산화 대사로부터 비롯된다. 피부 광노화에서, 산화성 스트레스는 태양 UV 조사에 노출된 피부 세포 내의 화학적 반응성 산소 종(ROS)으로의 전자기적 에너지의 광화학적 전환으로부터 유래된다. 예를 들면, 문헌[참조: Mayachi, Skin Diseases Associated with Oxidative Injury, in Oxidative Stress in Dermatology, J. Fuchs(Ed.), Marcel Dekker, Inc., NY, 1993, pp. 323ff]을 참조한다.
산화성 스트레스는 세포 반응의 복합적인 배열의 이동을 설정한다[예를 들면, 참조: Xu et al., 2006 Am. J. Pathol. 169:823; Xu et al., 2006 J. Biol. Chem. 281:27389]. 이들 반응 중에는 매트릭스 메탈로프로테이나제의 증가된 생성을 야기하는 신호 전달 경로의 활성화가 있다. 매트릭스 메탈로프로테이나제는 피부 결합 조직(진피)을 포함하는 교원성 세포외 매트릭스를 분해한다. 주로 I형 콜라겐으로 구성된 진피 세포외 매트릭스의 분해는 피부의 구조적 완전성을 손상시키고, 노화되고 광노화된 피부의 얇고 주름진 외양의 큰 원인이 된다[참조: Fisher et al., 2002 Arch. Dermatol. 138:1462].
추가로, 많은 환경 오염 물질은 그 자체로 산화제이거나 반응성 산소 종(ROS)의 생성을 직접적으로 또는 간접적으로 촉매한다. ROS는 광민감성 질환 및 피부 악성종양의 일부 유형을 포함하는 많은 피부 장애의 병인과 관련될 수 있는 아폽토시스 및 다른 조절된 경로를 변경할 수 있는(예를 들면, 통계학적으로 유의한 방식으로 상향조절하거나 하향조절할 수 있는) 메카니즘을 포함한 세포증식 및 세포 생존 신호 메커니즘을 활성화시키는 것으로 여겨진다.
피부는 독성물과 상호작용하여 이의 해로운 효과를 제거하는 방어 메커니즘의 어레이를 갖는다. 이들 보호 메카니즘은 강력한 항산화제 또는 산화제-분해 시스템으로서 작용하는 비효소 및 효소 분자를 포함한다. 불행하게도, 이들 항상성 방어는, 매우 효과적임에도 불구하고, 제한된 용량을 갖고 제압될 수 있어 피부과 질환의 발달을 촉진할 수 있는, 피부에서 증가된 ROS를 야기한다.
피부에서 이들 ROS-매개된 장애를 예방하거나 치료하는 다수의 접근법은 조직 및 세포에서 단백질, DNA 및 인지질의 산화적 손상을 차단하여 생리학적 항상성을 복구하기 위한 노력으로 다양한 항산화제의 직접적인 국소 투여를 기반으로 한다[예를 들면, 참조: Farris, 2007 Dermatol. Ther. 20:322; Kang et al., 2003 J. Invest. Dermatol. 120:835; Kohen, 1999 Biomed. Pharmacother. 53:181]. 이러한 항산화제는 국소 N-아세틸 시스테인[예를 들면, 참조: Kang et al., 2003 J. Invest. Dermatol. 120:835] 및 전형적으로 사람 유비퀴논의 주된 형태인 코엔자임 Q10(CoQ10)을 기반으로 하는 다른 항산화제를 포함한다. 그러나, CoQ10은 산화적 손상의 면에서 CoQ10 항산화제 활성의 보호적 수준 달성을 어렵게 만드는 이의 높은 정도의 소수성으로 인하여 적어도 부분적으로, 불량한 생체이용률을 일반적으로 나타내는 생리학적으로 비표적화된 화합물이다.
또 다른 비표적화된 항산화제는 합성 유비퀴논, 이데베논(idebenone), 코엔자임 Q10 유사체이다. 이데베논은 살아 있는 피부에서 일광화상 세포 형성을 억제하는 국소적 제제로서 이의 능력을 포함하는, 다양한 생화학적, 세포 생물학적 및 생체내 방법(예: 미국 특허 제6,756,045호)으로 산화적 스트레스로부터 세포 손상을 보호하는 이의 능력을 기반으로 한 항산화제 효과를 갖는 것으로 나타났다[참조: McDaniel et al., 2005 J. Cosmet. Dermatol. 4:10; Farris, 2007 Dermatol. Ther. 20:322]. 이데베논은 또한 항산화성 피부 광보호제로서 이의 효능에 이의가 제기되었음에도 불구하고[참조: Tournas et al., 2006 J. Invest. Dermatol. 126:1185], 국소적 크림으로서 조절된 임상 실험에서 손상으로부터 피부를 보호하는 것으로 보고되었다[참조: McDaniel et al., 2005 J. Cosmet. Dermatol. 4:167]. 이데베논은 화장품(Prevage®)으로 국소적으로 사용할 수 있고, 엘러간(Allergan) 및 엘리자베스 아덴(Elizabeth Arden)에 의해 판매된다. 그러나, 비표적화된 항산화제, 이데베논은 산화적 손상이 발생할 수 있는 조직, 세포 및 아세포 면의 항산화제 활성의 높은 국지적 농도를 전달하는 능력이 부족하다. 예를 들면, 피부 섬유아세포에 시험한 경우, 뚜렷한 세포보호 효과를 얻기 위해서는 CoQ10 보다 높은 농도의 이데베논이 필요하고, 어느 화합물도 ROS 발생을 위한 주요 면인 미토콘드리아에서 축적될 수 없다[참조: Jauslin et al., 2003 FASEB J. 17:1972]. 많은 수의 국소적 피부과 제품은 항산화제를 사용하여 광노화로부터 피부를 보호한다고 주장하지만, 일반적으로 낮은 농도의 항산화제 화합물만을 제공하고 피부로의 불량한 흡수를 나타낼 뿐이다[참조: Kang et al., 2003 J. Invest. Dermatol. 120:835; Tournas et al., 2006 J. Invest. Dermatol. 126:1185]. 추가로, 비표적화된 항산화제, 예를 들면, CoQ10 또는 이데베논에 의한 항산화제 활성의 다른 피부 세포 유형으로의 유리한 전달은 입증되지 않은 채로 남아 있다.
다중 컴플렉스 세포 호흡, 산화 및 대사 프로세스는 고등 생물에서 근본적인 세포 에너지 공급원인 미토콘드리아에서 및 미토콘드리아에 의해 조절된다. 이들 프로세스는 산화적 인산화를 유발하여 아데노신 트리포스페이트(ATP)의 형태로 대사 에너지를 생성하고 또한 세포내 칼슘 항상성에 중심적인 미토콘드리아 역할의 기초가 되는 전자 전달 사슬(ETC) 활성을 포함한다.
세포 및 조직을 손상시킬 가능성을 갖는 고 반응성 유리 라디칼은, 이로써 제한되지는 않지만, ETC의 임의의 단계에서 실패를 포함한 변경되거나 결함이 있는 미토콘드리아 활성으로부터 야기될 수 있다. 이들 유리 라디칼은 반응성 산소 종(ROS), 예를 들면, 초과산화물, 퍼옥시니트라이트 및 하이드록실 라디칼, 및 잠재적으로 세포에 독성일 수 있는 다른 반응성 종을 포함할 수 있다. 예를 들면, UV-유도된 신호 전달 및 ROS 발생은 광노화의 기초가 되는 분자 메카니즘의 부분으로서 사람 피부에서 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 발현을 유도하는 것으로 나타났다[참조: Kang et al., 2003 J. Invest. Dermatol. 120:835].
각질형성세포 및 섬유아세포 미토콘드리아와 같은 ROS 생성의 피부 면으로의 항산화제의 효과적인 전달을 포함하는, ROS 발생 및 산화적 손상으로부터 야기된 피부 상태를 치료하는 개선된 조성물 및 방법이 당해 분야에서 명백하게 요구된다. 본원에 공지된 발명의 양태는 당해 요구를 처리하고 다른 관련된 잇점을 제공한다.
간단한 요지
본 발명의 특정한 양태에 따라, 대상의 피부에서 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 피부 상태를 치료하는 방법이 제공되고, 당해 방법은 결합 잔기(linking moiety)에 의해 항산화제 잔기에 결합된 친유성 양이온성 잔기(i) 및 상기 양이온성 잔기를 위한 음이온성 보완물(complement)(ii)을 포함하는 항산화제 화합물(a) 및 국소적 사용을 위한 약제학적 부형제 또는 담체(b)를 포함하는 국소 제형을 피부에 도포함을 포함하고, 여기서 상기 제형은 피부 섬유아세포 및 각질형성세포에 상기 항산화제 화합물의 치료학적 유효량을 전달하고, 상기 양이온성 잔기는 상기 항산화제 잔기를 미토콘드리아 표적화할 수 있고, 상기 음이온성 보완물은, 브로마이드 이온 또는 니트레이트 음이온이 아니고 상기 항산화제 잔기, 상기 양이온성 잔기 또는 상기 결합 잔기에 대한 반응성을 나타내지 않는 약제학적으로 허용되는 음이온이고, 따라서 피부에서 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 피부 상태를 치료한다. 특정한 양태에서, 항산화제 잔기는 퀴논 또는 퀴놀(i), 비타민 E 또는 비타민 E 유도체(ii), 아스코르브산 또는 아스코르브산 유도체(iii), 알파-리포산 또는 이의 유도체(iv), 연쇄반응 차단 항산화제(chain breaking antioxidant)(v), 유도체화된 풀러렌(vi), 스핀 트랩(vii), 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 5,5-디메틸피롤린-N-옥사이드, 3급-부틸니트로소벤젠, 3급-니트로소벤젠 및 α-페닐-3급-부틸니트론으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항산화제 잔기(viii) 및 N-아세틸 시스테인(ix)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항산화제 잔기를 포함한다. 특정한 양태에서, 국소 제형은 추가로 레티노산을 포함한다. 특정한 양태에서, 항산화제 화합물은 사람 피부 섬유아세포에서 반응성 산소 종의 검출 지표(i) 및 사람 피부 각질형성세포에서 반응성 산소 종의 검출 지표(ii)를 변경할 수 있다. 특정한 양태에서, 친유성 양이온성 잔기는 트리페닐포스포늄 양이온이다. 특정한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 음이온 할로겐 이온이 아니다. 특정한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 음이온은 친핵성이 아니다. 특정한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 음이온은 알킬 설포네이트이다. 특정한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 음이온은 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 2-나프탈렌설포네이트로부터 선택된다. 특정한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 음이온은 메탄설포네이트이다. 특정한 양태에서, 항산화제 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 퀴놀 형태이다.
화학식 I
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, C1 내지 C5 알킬 및 H로부터 선택되고,
n은 2 내지 20의 정수이고,
Z는 음이온성 보완물이다.
특정한 추가의 양태에서, Z는 알킬 설포네이트, 아릴 설포네이트 및 니트레이트로부터 선택된다. 특정한 양태에서, (C)n의 C는 포화된다.
상기 기재된 방법의 특정한 양태에서, 항산화제 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 이의 퀴놀 형태이다.
화학식 II
Figure pct00002
위의 화학식 II에서,
Z는 음이온성 보완물이다.
특정한 양태에서, 항산화제 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 이의 퀴놀 형태이다.
화학식 III
Figure pct00003
특정한 양태에서, 약제학적 부형제 또는 담체는 사이클로덱스트린을 포함한다. 특정한 추가의 양태에서, 항산화제 화합물 및 사이클로덱스트린은 약 10:1 내지 약 1:10의 화합물-대-사이클로덱스트린 몰 비율로 존재한다. 특정한 다른 추가의 양태에서, 항산화제 화합물 및 사이클로덱스트린은 (i) 약 5:1 내지 약 1:5, (ii) 약 4:1 내지 약 1:4, (iii) 약 2:1 내지 약 1:2, (iv) 약 1:1 및 (v) 약 1:2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 몰 비율의 화합물-대-사이클로덱스트린 몰 비율로 존재한다. 특정한 양태에서, 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린이다. 특정한 양태에서, 항산화제 화합물 및 사이클로덱스트린은 약 1:2의 화합물-대-사이클로덱스트린 몰 비율로 존재한다.
상기 기재된 방법의 특정한 양태에서, 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 피부 상태는 사람 피부 섬유아세포에서 반응성 산소 종의 검출 지표(i) 및 사람 피부 각질형성세포에서 반응성 산소 종의 검출 지표(ii) 중 하나 이상의 변경을 특징으로 한다. 특정한 다른 양태에서, 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 피부 상태는 사람 피부 섬유아세포에서 반응성 산소 종의 검출 지표(i) 및 사람 피부 각질형성세포에서 반응성 산소 종의 검출 지표(ii)의 변경을 특징으로 한다. 특정한 양태에서, 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 피부 상태는 노화 관련 피부 손상이다. 특정한 추가의 양태에서, 노화 관련 피부 손상은 피부 광노화를 포함한다. 특정한 추가의 양태에서, 피부 광노화는 하나 이상의 주름, 반흔 조직 침착, 변경된 피부 탄력성, 변경된 피부색, 변경된 피부 질감, 변경된 피부 두께, 혈관종, 모세혈관확장증, 일광화상, 건조, 가려움, 신생물 및 전암 성장을 포함한다. 특정한 다른 관련 양태에서, 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 피부 상태는 피부 감염을 포함한다. 특정한 추가의 양태에서, 피부 감염은 박테리아 감염, 바이러스 감염, 기생충 감염 및 진균 감염 중 하나 이상을 포함한다.
특정한 다른 양태에서, 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 피부 상태는 여드름, 아밀로이드증, 양성 피부 종양, 물집 또는 궤양, 수포성 질환, 피부암, 피부염, 습진, 염증, 어린선, 곤충 교상 또는 곤충 좌상, 모공 각화증, 소양증, 건선, 스케일링 질환, 발진, 백반증 및 한선 장애 중 하나 이상을 포함한다. 특정한 양태에서, 항산화제 화합물은 반응성 산소 종 발생, 매트릭스 메탈로프로테이나제 발현 및 세포외 신호-관련 키나제(ERK) 인산화 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 사람 피부 섬유아세포에서 반응성 산소 종의 하나 이상의 검출 지표(i) 및 반응성 산소 종 발생, 매트릭스 메탈로프로테이나제 발현 및 세포외 신호-관련 키나제(ERK) 인산화 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 사람 피부 각질형성세포에서 반응성 산소 종의 하나 이상의 검출 지표(ii)를 변경할 수 있다. 특정한 다른 양태에서, 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 피부 상태는 레이저 수술, 방사선 요법, 일광화상, 주사비, 화상 또는 패혈증에 의해 유발된 홍반, 피부 붉어짐 및 염증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 상태를 포함한다.
특정한 다른 양태에서, 대상의 피부에서 국소적 상처 치유를 촉진하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 결합 잔기에 의해 항산화제 잔기에 결합된 친유성 양이온성 잔기(i) 및 상기 양이온성 잔기를 위한 음이온성 보완물(ii)을 포함하는 항산화제 화합물(a) 및 국소적 사용을 위한 약제학적 부형제 또는 담체(b)를 포함하는 국소 제형을 피부에 도포함을 포함하고, 여기서 상기 제형은 피부 섬유아세포 및 각질형성세포에 상기 항산화제 화합물의 치료학적 유효량을 전달하고, 상기 양이온성 잔기는 상기 항산화제 잔기를 미토콘드리아 표적화할 수 있고, 상기 음이온성 보완물은, 브로마이드 이온 또는 니트레이트 음이온이 아니고 상기 항산화제 잔기, 상기 양이온성 잔기 또는 상기 결합 잔기에 대한 반응성을 나타내지 않는 약제학적으로 허용되는 음이온이고, 따라서 피부에서 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 피부 상태를 치료한다. 특정한 양태에서, 항산화제 잔기는 퀴논 또는 퀴놀(i), 비타민 E 또는 비타민 E 유도체(ii), 아스코르브산 또는 아스코르브산 유도체(iii), 알파-리포산 또는 이의 유도체(iv), 연쇄반응 차단 항산화제(v), 유도체화된 풀러렌(vi), 스핀 트랩(vii), 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 5,5-디메틸피롤린-N-옥사이드, 3급-부틸니트로소벤젠, 3급-니트로소벤젠 및 α-페닐-3급-부틸니트론으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항산화제 잔기(viii) 및 N-아세틸 시스테인(ix)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항산화제 잔기를 포함한다. 특정한 양태에서, 국소 제형은 추가로 레티노산을 포함한다. 특정한 양태에서, 항산화제 화합물은 사람 피부 섬유아세포에서 반응성 산소 종의 검출 지표(i) 및 사람 피부 각질형성세포에서 반응성 산소 종의 검출 지표(ii)를 변경할 수 있다. 특정한 양태에서, 친유성 양이온성 잔기는 트리페닐포스포늄 양이온이다. 특정한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 음이온 할로겐 이온이 아니다. 특정한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 음이온은 친핵성이 아니다. 특정한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 음이온은 알킬 설포네이트이다. 특정한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 음이온은 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 2-나프탈렌설포네이트로부터 선택된다. 특정한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 음이온은 메탄설포네이트이다.
본 발명의 이들 및 다른 측면은 하기 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참조하여 명백할 것이다. 본 명세서에서 언급되고/거나 출원 데이타 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 문헌은 각각이 개별적인 인용되는 것처럼 본원에서 그 전문이 참조로서 인용된다. 본 발명의 측면은, 필요한 경우, 다양한 특허, 출원 및 공보의 개념을 사용하여 변형되어 본 발명의 추가의 양태를 제공할 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 콜라게나제(MMP1) 처리 후, 3차원 콜라겐 격자에서 배양된 사람 피부 섬유아세포에서 ROS 생성의 유도를 보여준다.
도 2는 콜라게나제(MMP1) 처리 후, 3차원 콜라겐 격자에서 배양된 사람 피부 섬유아세포에서 ROS 생성에 대한 MitoQ10 메실레이트의 효과를 보여준다.
도 3은 콜라게나제(MMP1) 처리 후, 3차원 콜라겐 격자에서 배양된 사람 피부 섬유아세포에서 MMP1 발현에 대한 MitoQ10 메실레이트의 효과를 보여준다.
도 4는 배양된 사람 각질형성세포에서 ERK 발현에 대한 MitoQ10 메실레이트의 효과를 보여준다.
상세한 설명
본원에 기재된 본 발명의 특정한 양태는 결합된 항산화제 잔기를 미토콘드리아 표적화할 수 있는 양이온성 잔기를 포함하는 본원에 기재된 항산화제 화합물을, 피부 섬유아세포 및 각질형성세포에 항산화제 화합물의 치료학적 유효량을 전달하는 국소 제형으로 제형화할 수 있다는 놀라운 발견을 기반으로 한다.
특히, 본원에 기재된 국소 제형의 항산화제 화합물 및 치료 방법은 예상외로 사람 피부에 국소 투여 후, 표피 각질형성세포 및 진피 섬유아세포에 생물학적으로 분배되고 유효하며 치료학적 이익을 주는데 충분한 수준으로 이러한 세포 및 주위 조직에 항산화제 활성을 제공하는 방식으로 수행됨이 발견되었다. 따라서, 출원인의 발견은 피부에서 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 피부 상태를 치료하기 위하여 임의의 항산화제 화합물을 국소적으로 전달하려는 이전 노력을 넘는 전례가 없는 예기치 못한 잇점을 제공하고, 피부 섬유아세포 및 각질형성세포의 두 세포 유형 모두에 효과적으로 전달되고 유리한 항산화제 활성을 나타내는 이전에 공지된 국소적으로 투여되는 항산화제가 없는 것이 특히 주목할만 하다. 추가로, 본원에 기재된 항산화제 화합물을 함유하는 국소 제형은 이전에 기재된 국소적 항산화제가 필요한 농도보다 낮은 농도의 항산화제 화합물을 사용하여 효과적인 약제학적 및 미용약리학적 이익을 제공한다.
따라서, 특정한 바람직한 양태는 임의의 이전에 기재된 국소적 항산화제, 예를 들면, 항산화제 잔기를 미토콘드리아 표적화할 수 있는 본원에 기재된 양이온성 잔기가 없는 이전에 기재된 국소적 항산화제에 요구되는 농도보다 낮은(예를 들면, 통계학적으로 유의한 방식으로) 농도에서 유리한(예를 들면, 치료학적으로 또는 미용학적으로 유리한) 사용을 위한, 본원에 기재된 미토콘드리아 표적화된 항산화제 화합물을 함유하는 국소 제형을 고려한다. 이러한 낮은 농도는 이전에 기재된 국소적 항산화제, 예를 들면, 항산화제 잔기를 미토콘드리아 표적화할 수 있는 본원에 기재된 양이온성 잔기가 없는 이전에 기재된 국소적 항산화제가 유사한 치료학적 및/또는 미용학적 효과를 달성하기 위해 요구되는 농도보다 적어도 1%, 2%, 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 그 이상 낮을 수 있고; 특정한 관련된 양태는 본 발명의 미토콘드리아 표적화된 항산화제 화합물의 세포 미토콘드리아에서 본원에 기재된 축적의 관점에서 항산화제 잔기를 미토콘드리아 표적화할 수 있는 본원에 기재된 양이온성 잔기가 없는 임의의 이전에 기재된 국소적 항산화제에 요구되는 농도의 50분의 1, 100분의 1, 500분의 1, 1000분의 1, 5000분의 1, 10,000분의 1, 또는 20,000분의 1 미만, 또는 그 이하일 수 있는 본 발명의 미토콘드리아 표적화된 항산화제 화합물의 농도로 이러한 이익을 달성함을 고려한다.
따라서 본원에 공지된 양태는 대상의 피부에서, 특히 피부 섬유아세포 및 각질형성세포에서 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 피부 상태를 치료하는 조성물 및 방법을 포함한다.
대상의 피부에서 ROS 생성에 의해 야기된 피부 상태의 치료에 관한 특정한 바람직한 양태에서, 치료는 대상의 피부에 대한 접촉, 예를 들면, 피부에 본원에 기재된 국소 제형을 직접적으로 도포하여, 대상 및/또는 대상에서 피부 조직 및/또는 하나의 세포 또는 다수의 세포에 영향을 미치는 방식으로 접촉하여 목적하는 약리학적 효과 및/또는 생리학적 효과 및/또는 미용학적 효과를 수득하는 것을 포함한다. 효과는 완전하게 또는 부분적으로 질환 또는 장애, 예를 들면, 피부에서 ROS 생성에 의해 야기된 상태, 또는 이의 징후 또는 증상을 예방하는 관점에서 예방학적일 수 있고/거나; 효과는 증상 또는 징후를 완화시키거나 이러한 장애 또는 질환의 부분적 또는 완전한 치료를 제공하고/거나 장애 또는 질환에 기인하는 부정적 효과를 실질적으로 약화시키는 관점에서 치료학적일 수 있다.
특정한 양태에 따라, 치료 방법은 따라서 대상에서 장애 또는 질환, 특히 바람직한 양태에서, 피부에서 ROS 생성에 의해 야기된 피부 상태의 임의의 치료, 예방 또는 억제를 포함할 수 있다. 대상은 무척추 동물, 척추 동물, 예를 들면, 사람 및 사람이 아닌 영장류를 포함한 포유동물일 수 있고, 특히 바람직한 양태에서 사람이다.
관련 양태는, 예의 방식으로, (i) 질환 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 걸렸다고 진단되지 않은 대상에서 발생한 질환 또는 장애(예: ROS로부터 야기된 피부 상태)의 예방; (ii) 질환 또는 장애의 억제, 즉 이의 진행의 중단; 또는 (iii) 질환 또는 장애의 완화 또는 경감, 즉 퇴행의 유발을 고려한다. 따라서, 본원에 사용된 치료는, 예를 들면, 노화 관련 피부 손상(예: 광손상)의 면에서 손상되거나 다친 조직 또는 세포의 회복 및 재생 또는, 예를 들면, 피부에서 ROS 생성을 촉진시킬 수 있는 산화성 스트레스의 공급원, 예를 들면, UV 방사선, 화학 제제(다른 국소적 제제, 예를 들면, 의학적, 약제학적 또는 미용학적 화합물 포함)에 대한 대상의 노출 전에 또는 화학요법 전에, 이러한 손상을 예방하는 예방학적 치료를 포함한다.
또한 상기 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 양태는 예상외의 놀라운 관찰 부분에서 본원에 기재된 항산화제 화합물을 포함하는 국소 제형이 항산화제의 치료학적 유효량을 피부 섬유아세포 및 각질형성세포에 전달함을 유도한다. 따라서, 결합된 항산화제 잔기를 미토콘드리아 표적화할 수 있는 양이온성 잔기를 포함하는 항산화제 화합물은 피부에 침투될 수 있고, 놀랍게도 두 세포 유형 모두에서 항산화제 효과를 나타내는 것으로 여겨질 수 있다.
다른 항산화제 화합물의 국소 제형을 도포하려는 이전 노력 또는 본원에 기재된 항산화제 화합물의 이전 특성화 중 어느 것으로부터도 본 발명의 제형이 피부에서 ROS 생성에 의해 야기된 피부 상태의 치료에 사용하기 위한 피부 섬유아세포 및 각질형성세포에 대한 항산화제 효과를 갖는 것은 예측될 수 없었다. 이론에 결부됨을 바라지 않고, 국소 투여, 각질층 침투 및 표피(표피 각질형성세포 포함)로의 흡수 후, 추가로 진피층(진피 섬유아세포에 의한 갱신 포함)에 대한 후속적인 침투 후, 효과적인 항산화제 활성의 이러한 화합물의 체류는 예상되지 않는 것으로 여겨진다. 추가로 비제한적인 이론에 따르면, 본원에 기재된 치료학적 효과는 피부 섬유아세포 및 각질형성세포의 미토콘드리아에 대한 항산화제 잔기의 미토콘드리아 표적화로부터 적어도 부분적으로 유래되지만, 치료학적 효과는 또한 본원에 기재된 항산화제 화합물의 (예를 들면, 세포의 신호 전달 경로 성분에 대한) 미토콘드리아 외 효과 및/또는 (예를 들면, 세포외 매트릭스에서 ROS 효과에 대한) 세포외 효과로부터 유래될 수 있는 것으로 여겨진다.
바람직한 양태에 따라, 결합 잔기에 의해 항산화제 잔기에 결합된 친유성 양이온성 잔기(i) 및 상기 양이온성 잔기를 위한 음이온성 보완물(ii)을 포함하는 항산화제 화합물(a) 및 국소적 사용을 위한 약제학적 부형제 또는 담체(b)를 포함하는 국소 제형의 사용과 관련된 조성물 및 방법이 제공되고, 여기서 국소 제형은 피부 섬유아세포 및 각질형성세포에 상기 항산화제 화합물의 치료학적 유효량을 전달하고, 상기 양이온성 잔기는 상기 항산화제 잔기를 미토콘드리아 표적화 할 수 있고, 상기 음이온성 보완물은, 브로마이드 이온 또는 니트레이트 음이온이 아니고 상기 항산화제 잔기, 상기 양이온성 잔기 또는 상기 결합 잔기에 대한 반응성을 나타내지 않는 약제학적으로 허용되는 음이온이고, 따라서 피부에서 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 피부 상태를 치료한다.
본원에 기재된 양태에 따른 용도를 위한 바람직한 항산화제 화합물은 본원에 기재된 화합물 및 당해 분야에 공지되거나 제WO 2005/019232호, 제WO 2005/019233호, 미국 출원 공개 제2006/0229278호(U.S.A.N. 11/355518), 미국 출원 공개 제2007/0238709호(U.S.A.N. 10/568654) 및 U.S.A.N. 10/568,655에 기재된 다른 화합물을 포함하고, 상기 모두는 상기 기재된 바와 같이 참조로서 인용된다. 여기서, 바람직한 양태에서, 트리페닐포스포늄 양이온일 수 있는 친유성 양이온성 잔기; 약제학적으로 허용되는 음이온, 예를 들면, 알킬 설포네이트(예: 메탄설포네이트, 에탄설포네이트) 또는 p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트 등을 포함하는 음이온일 수 있는, 친핵성이 아니고 할로겐 이온이 아닌 양이온성 잔기를 위한 음이온성 보완물; 및 양이온성 잔기를 항산화제 잔기에 결합시키기 위한 결합 잔기(예: 본원 및 기재된 문헌에 기재된 치환된 링커를 포함하여 탄소수 2 내지 20, 바람직하게는 탄소수 3 내지 15, 보다 바람직하게는 탄소수 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14의 치환되거나 치환되지 않은 탄소 쇄)의 선택에 관한 추가의 상세한 설명을 찾을 수 있다.
항산화제 잔기는, 바람직한 양태에서, 퀴논 또는 퀴놀, 예를 들면, 미토퀴논 또는 유비퀴논에서 발견되는 퀴논(또는 이의 퀴놀 형태)일 수 있고, 다른 바람직한 양태에서, 비타민 E 또는 비타민 E 유도체(예: α-토코페롤, α-토코페롤 석시네이트, α-토코페랄 아세테이트, 토코트리에놀, α-토코페릴옥시아세트산, α-토코페롤 에테르 아세트산 유사체[2,5,7,8-테트라메틸-2R-(4R,8R,12-트리메틸트리데실)크로만-6-일옥시아세트산(α-TEA)], 또는 제WO 2005/032544호 및 미국 특허 제5,869,703호 및 제6,387,882호에 기재된 유도체), 아스코르브산 또는 아스코르브산 유도체(예: 아스코르베이트 염, 데하이드로아스코르브산, 아스코르빌팔미테이트 등), α-리포산 또는 이의 유도체(예: 나트륨 N-(6,'8-디머캅토옥타노일)-2-아미노 에탄설포네이트- 및 나트륨 N-(6,8-디머캅토옥타노일)-L-아스파르테이트[참조: Noda et al., 2003 Res. Comm. Mol. Path. Pharmacol. 113:133; 또는 미국 특허 제6,951,887호 및 제EP 1,371,640호에 기재된 화합물], 또 다른 연쇄반응 차단 항산화제[예를 들면, 참조: Buettner 1993 Arch. Biochem. Biophys. 300:535], 유도체화된 풀러렌[예를 들면, 참조: Bakry et al., 2007 Int. J. Nanomed. 2:639], 스핀 트랩(예를 들면, 문헌[참조: Halliwell and Gutteridge, Free Radicals In Biology and Medicine(3rd. ed.) 1999, Oxford Univ. Press]에 기재된 스핀 트랩, 또는 당해 분야에 공지된 다른 스핀 트랩) 및/또는 또 다른 항산화제 잔기, 예를 들면, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 5,5-디메틸피롤린-N-옥사이드, 3급-부틸니트로소벤젠, 3급-니트로소벤젠, α-페닐-3급-부틸니트론 또는 N-아세틸 시스테인일 수 있다.
따라서 특정한 양태에서, 합성 유비퀴논, MitoQ®([10-(4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소-1,4-사이클로헥사디엔-1-일)데실]트리페닐포스포늄 메탄설포네이트; 제WO 05/019232호)은 친유성 트리페닐포스포늄 양이온에 대한 유비퀴논 항산화제 잔기의 공유 결합에 의해 미토콘드리아에 표적화된다. 미토콘드리아 산화적 인산화에 대한 전자 전달 사슬(ETC)의 화학삼투 커플링에 의해 유발된 큰 미토콘드리아 내부 막 전기화학 전위 때문에, MitoQ® 트리페닐포스포늄 양이온은 항산화제 잔기가 지질 과산화를 차단하고 산화적 손상으로부터 미토콘드리아를 보호할 수 있도록 하는 비표적화된 항산화제, 예를 들면, 코엔자임 Q 또는 이의 비표적화된 유사체(예: 이데베논)에 의해 달성된 것들 보다 1,000배 이하의 수준으로 세포 미토콘드리아 내에 축적된다.
국소적 사용을 위한 약제학적 부형제 또는 담체는 본원에 기재되고 당해 분야에 공지되어 있으며, 또한 제WO 2005/019232호, 제WO 2005/019233호, 미국 출원 공개 제2006/0229278호(U.S.A.N. 11/355518), 미국 출원 공개 제2007/0238709호(U.S.A.N. 10/568654), 및 U.S.A.N. 10/568,655에서 찾을 수 있고, 특정한 바람직한 양태에서, 사이클로덱스트린(예: β-사이클로덱스트린)을 포함한다. 특정한 관련 양태에서, 사이클로덱스트린은 약 10:1 내지 약 1:10의 화합물-대-사이클로덱스트린 몰 비율, 특정한 다른 관련 양태에서, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 2:1 내지 약 1:2, 약 1:1 또는 약 1:2의 화합물-대-사이클로덱스트린 몰 비율로 본원에 기재된 항산화제 화합물을 포함한 국소 제형에 존재할 수 있고, 양적 파라미터의 문맥에서, "약"은 0.5 로그 단위(예: "로그" 또는 또는 다른 등급), 보다 바람직하게는 0.4 로그 단위 이하, 보다 바람직하게는 0.3 로그 단위 이하, 보다 바람직하게는 0.2 로그 단위 이하, 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.15 로그 단위 이하에 의해 기재된 값 이상 또는 이하일 수 있는 양적 변화를 반영하는 것으로 이해될 수 있다.
피부 상태
항산화제 화합물을 함유하는 국소 제형의 전달 방법은 다양할 수 있지만, 전형적으로 ROS 생성에 의해 야기된 피부 상태, 예를 들면, 노화 관련 피부 손상, 예를 들면, 광노화 또는 내인성 노화 및/또는 외인성 노화와 관련되거나 기인하거나 영향을 받는 임의의 다른 피부 상태 또는 장애에 걸리기 쉽거나 영향을 받는 피부면에 본 발명의 제형의 도포를 포함한다. 노화-관련 피부 상태는, 예를 들면, 주름, 노화 반점, 화상 손상(특히, UV 방사선-유도된 산화적 스트레스), 잡티, 과색소침착된 피부, 노화 반점, 증가된 피부 두께; 피부 탄력성 및 콜라겐 함량 손실 및/또는 건조한 피부일 수 있다.
따라서 본 발명의 양태는 다양한 피부 상태, 특히 대상의 피부에서 ROS 생성에 의해 야기된 피부 상태의 예방, 관리 또는 치료에 사용될 수 있는, 약제학적 또는 유익한 미용학적("미용약리학적") 제제에 관한 것이고, 상기 피부 상태는 질환, 감염, 노화, 성분에 대한 노출 등에 의해 만들어질 수 있는 문제점에 관한 것일 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 하기 예가 단지 대상의 피부에서 ROS 생성에 의해 야기된 피부 상태를 포함하는 대표적인 피부 상태에 불과하고, 본원에 열거된 것들 이외의 피부 상태가 본 발명의 양태에 따라 치료될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들면, 본 발명의 양태는 하기한 상태의 어떤 것의 예방, 관리 또는 치료에 사용될 수 있다.
바람직한 양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 산소 유리 라디칼에 의해 야기된 손상에 종종 기인하는, 피부에 대한 노화 관련 영향의 치료 또는 예방에서 용도를 찾을 것이다. 산소 유리 라디칼은 세포를 손상시킬 수 있고, 암 및 노화 관련 질환을 촉진하는 것으로 여겨진다. 노화와 관련된 피부 손상은 또한 수년 동안의 일광 손상, 영양 불량, 높은 스트레스 수준, 환경 오염에 대한 노출 및 특정한 생활양식 선택, 예를 들면, 흡연, 알코올 또는 약물 남용에 의해 야기될 수 있다. 피부에 대한 노화의 영향의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 건조, 가려움, 미세한 선과 주름의 발달, 피부의 얇아짐 또는 두꺼워짐, 탄력성의 손실, 증가된 처짐, 단단함의 손실, 색의 균일도(색조)의 손실, 색상 또는 질감의 변화(조악하거나 거친 피부 표면 질감 포함), 과색소침착 부분(종종 노화 또는 간 반점이라 불린다), 얼룩덜룩한 착색, 예를 들면, 화학선 자반병(작은 출혈에 의해 생성되는 피부 상의 자주색 반점), 체리 혈관종(피부 위의 붉은 돔형태 형성)을 포함하는 보이는 혈관 및 모세혈관확장증(얼굴 위의 파열된 모세관), 양성 성장의 증가된 수(예: 지루성 각화증) 및 전암 성장(예: 광선 각화증), 한선 및 피지선의 손실, 탈모, 원치않은 체모 및 광노화(예를 들면, 일광 자외선은 엘라스틴이라고 불리는 피부 위의 특정한 섬유를 손상시키고, 피부의 처짐, 늘어짐 및 늘어진 후 회복되는 피부 능력의 손실을 야기한다)를 포함한다.
모든 단계에서 피부 및 이의 피지선 및 모낭과 관련된 모든 유형의 여드름을 포함하는 여드름은, 예를 들면, 심상성 여드름, 주사 여드름(주로 얼굴의 붉은 발진), 켈로이드 목덜미 여드름(면도 발진), 응괴성 여드름, 화장품 여드름(화장품에 의한 여드름), 전격성 여드름, 약물성 여드름(약을 시작하거나 중지함으로써 야기된 여드름), 유아 여드름, 염소여드름(염소화된 탄화수소에 대한 노출에 의해 야기된 여드름), 구순 피부염, 또는 활성 염증(농포, 구진 또는 면포 형성) 및 비염증(블랙헤드 및 낭종 형성) 단계 및 염증-후(회복 중, 흉터가 생기는 중 및 흉터가 생김) 단계에서 과다한 안드로겐 분비 등을 특징으로 하는 내분비 상태에서 관찰되는 여드름을 포함하는, 본원에 기재된 방법에 의해 유리하게 치료될 수 있는 피부 상태의 또 다른 카테고리일 수 있다.
본 발명에 공지된 조성물(국소 제형 포함) 및 방법은 또한 다양한 기관에서 다양한 불용성 단백질(아밀로이드)의 축적인 아밀로이드증을 치료하는데 사용될 수 있다. 피부에 한정된 아밀로이드증은 기본 국소 피부 아밀로이드증이라 불리고, 예를 들면, 태선 아밀로이드증, 황반 아밀로이드증 및 결절상 기본 국소 피부 아밀로이드증을 포함한다.
본 발명에 공지된 조성물(국소 제형 포함) 및 방법은 또한, 예를 들면, 종기, 봉와직염, 연조직염, 피부 농양, 단독, 홍색음선, 모낭염, 절종, 옹종, 화농성 한선염, 농가진 및 농창, 임파절염, 임파선염, 괴사형 피하 감염, 침입 종 A 연쇄상구균 질환, 포도상구균 열상 피부 증후군, 매독 및 손발톱주위염을 포함하는 박테리아성 피부 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 공지된 조성물(국소 제형 포함) 및 방법은 또한, 예를 들면, 피부섬유종, 표피 낭종, 혈관의 성장 및 변형, 켈로이드, 각화극세포종, 지방종, 사마귀, 지루성 각화증, 피부 연성섬유종 및 혈관 병변을 포함하는 양성(비암성) 피부 종양을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 공지된 조성물(국소 제형 포함) 및 방법은 또한, 예를 들면, 화상, 일광 노출, 상처, 동상, 이동성의 손실(예: 욕창 또는 압박성 궤양), 구강 궤양, 입술 발진, 농가진, 곤충 교상 또는 좌상, 색소 실조증, 백혈병, 피부암, 당뇨병, AIDS, 순환 장애, 결합 조직 장애, 만성 육아종 질환, 서혜 육아종, 마비저, 고-IgE 증후군, 고혈압, 균상식 육종, 괴사성 근막염, 류머티즘성 관절염, 겸상 적혈구 빈혈증, 스포로트리쿰증, 비브리오 패혈증, 상처, 베게너 육아종증, 정맥내 저류, 및 유사한 병인을 가진 다른 상태, 질환 또는 감염을 포함하는, 다양한 상태, 질환을 야기할 수 있거나 물리적 요소에 대한 노출에 의한 물집(또한 수포성 질환, 상기 참조), 상처 또는 궤양을 치료하는데 사용될 수 있다. 이들은 일반적으로 피부의 물집을 특징으로 하는 질환인 수포성 질환을 포함할 수 있고, 예를 들면, 수포성 유천포창, 포진상 피부염, 후천성 수포성 표피박리증, 선형 면역글로불린 A 질환, 엽상 천포창, 심상성 천포창 및 안반흔성 유천포창을 포함한다.
본 발명에 공지된 조성물(국소 제형 포함) 및 방법은 또한 피부의 암 및 임의의 유형의 암 치료(예: 화학요법, 방사선요법, 수술, 골수 또는 조혈 이식을 포함한 면역요법, GVHD 등)로부터 야기된 피부에 대한 손상을 치료하는데 사용될 수 있다. 피부의 암의 예는, 예를 들면, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 악성 흑색종, 보웬병, 카포시육종, 피부섬유육종, 메르켈 세포 암종 및 유두의 파제트병을 포함한다.
본 발명에 공지된 조성물(국소 제형 포함) 및 방법은 또한 종종 표재성 염증, 또는 붉어짐, 부종, 삼출성, 딱지, 스케일링 및 때때로 소수포를 특징으로 하는 피부의 발진을 특징으로 하는 피부염을 치료하는데 사용될 수 있다. 소양증(가려움)은 흔한 피부염이다. 습진은 종종 피부염과 상호교환적으로 사용되는 용어이다. 피부염 또는 습진의 예는, 예를 들면 아토피성 피부염(또한 소아성 또는 굴측성 습진이라 불린다), 접촉성 피부염(알레르기 및 자극을 포함한다), 건성 습진(또한 무피지선 습진, 균열(craquele/craquelatum), 겨울 가려움, 또는 동기 소양증으로도 불린다), 박리성 피부염, 손발 피부염, 신경성 피부염(예: 만성 단순 태선), 지루성 피부염(유아의 두피 지루성 피부염, 비듬), 원판형 습진(또한 동전모양 습진, 삼출성 습진 또는 미생물성 습진으로 불린다), 한포진, 정맥 습진(중력 습진, 울혈성 피부염, 정맥이상 습진, 울혈성 피부염, 포진상 피부염(두링병), 자가습진화(또한 속진 반응, 자가감작으로도 불린다), 세르카리아 피부염(예: 수영자 가려움 또는 오리 가려움); 톡시코덴드론 피부염 및 옻 피부염(예: 포이즌 오크, 포이즌 아이비, 옻나무)으로도 불리는 우루시올-유도된 접촉성 피부염; 일광 피부염 및 주부 습진을 포함한다.
본 발명에 공지된 조성물(국소 제형 포함) 및 방법은 또한 진균이 피부, 모발 및 손톱의 기본 단백질 성분인 케라틴을 먹고 살기 때문에 피부 일부분을 손상시키는 진균 피부 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 진균 피부 감염의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 칸디다증(아구창), 피부사상균증, 간찰진, 어루러기, 족부 백선(무좀), 샅백선(완선), 체부 백선(신체의 백선), 두부 백선(두피의 백선), 안면 백선(얼굴 진균), 손발톱진균증 및 손톱주위염(손톱 감염)을 포함한다.
본 발명에 공지된 조성물(국소 제형 포함) 및 방법은 또한, 예를 들면, 독두병(흉터 및 비흉터 둘 다), 다모증, 수발 가성모낭염(살로 파고든 모발(ingrown hair)) 및 모간 장애를 포함하는 모발 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 공지된 조성물(국소 제형 포함) 및 방법은 또한, 예를 들면, 알레르기 반응, 급성 유열호중구피부증, 약물 발진 및 반응, 피부 근염, 홍반(예: 다형성 홍반 및 결절성 홍반), 환상 육아종, 두드러기, 지방층염, 수포창, 괴저성 농피증, 스티븐스-존슨 증후군, 중독성 표피 괴사융해증, 홍피증, 원판상 낭창 홍반증, 전신성 낭창 홍반증, 경피증, 혈소판 감소성 자반증, 백신에 대한 반응, 및 본원에 언급되거나 그렇지 않으면 당해 분야의 숙련가에게 알려진 다른 질환 또는 상태를 포함할 수 있는 과민증, 염증, 자가면역 장애 등을 치료하는데 사용될 수 있고, 따라서 본 발명에 공지된 조성물(국소 제형 포함) 및 방법은 또한 홍반, 피부 붉어짐; 레이저 수술, 방사선 요법, 일광 화상에 의해 유발되거나 예를 들면, 주사비, 화상 및/또는 패혈증과 같은 피부 상태에서 발생하는 염증을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 공지된 조성물(국소 제형 포함) 및 방법은 또한 생선의 비늘과 모호하게 닮을 수 있는 비늘모양 피부를 종종 특징으로 하는 피부과 상태의 일종인 어린선을 치료하는데 사용될 수 있다. 이들 상태는 유전성 이상에 의해 주로 유발되며, 예를 들면, 지멘스의 수포성 어린선, 심상성 어린선, 엽편상 어린선, X-링크 어린선, 표피박탈성 각화증, 후천성 어린선, 어릿광대 유형 어린선, 홍피증, 쇼그렌-라손 증후군 및 어린선 가변홍색 각질피부증을 포함한다.
본 발명에 공지된 조성물(국소 제형 포함) 및 방법은 또한, 예를 들면, 불개미, 말벌(wasp/yellow jacket), 호박벌, 꿀벌, 벼룩, 진드기(tick/mite), 빈대, 거미, 모기 등에 의한 교상 및 좌상을 포함할 수 있는 곤충 교상 또는 좌상 또는 다른 절지동물의 교상 또는 좌상을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 공지된 조성물(국소 제형 포함) 및 방법은 또한 피부 위의 거친 튀어나온 부분의 외양에 의해 드러나는 매우 흔한 유전성 소낭 질병인 모공 각화증을 치료하는데 사용될 수 있고, 예를 들면, 모공성 홍색 비강진(붉은 염증이 생긴 혹), 알바(alba)(자극 없이 거친 튀어나온 피부), 홍색 안면(뺨의 붉은 발진) 및 관련 장애를 포함할 수 있다.
본 발명에 공지된 조성물(국소 제형 포함) 및 방법은 또한, 예를 들면, 포복성 발진, 유충 피부내 이행증, 망상적 기생충증, 이 기생증, 옴, 유육종증, 트리파노소마증, 리슈만편모충증 및 아프리카 수면병을 포함할 수 있는 기생충 피부 감염 및 피부에 대한 이의 잠재적인 손상 효과을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 공지된 조성물(국소 제형 포함) 및 방법은 또한 부종, 혈관 확장, 진피에서 임파성 및 호중성 침윤, 이각화성 각질형성세포, 표피의 해면증 또는 본원에서 언급되거나 그렇지 않으면 당해 분야의 숙련가에게 알려진 이외의 다른 상태(예: 노화 관련)를 야기할 수 있는 전리 방사선으로부터의 광손상을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 공지된 조성물(국소 제형 포함) 및 방법은 또한 일반적으로 피부의 가려움을 나타내고 본원에서 언급되거나 그렇지 않으면 당해 분야의 숙련가에게 알려진 많은 피부 장애, 상태, 및 감염로부터 야기될 수 있는 소양증을 치료하는데 사용될 수 있고, 또한, 예를 들면, 결절성 양진, 활성성 양진 및 베스니에 양진(또한 접촉성 피부염으로 불린다)을 포함하는 가려운 피부의 파괴를 나타내는 양진을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 공지된 조성물(국소 제형 포함) 및 방법은 또한 종종 농포라고 불리는 다량의 유액이 채워진 포진과 같은 부분을 특징으로 하는 피부 상태이고, 예를 들면, 수장 족저 농포증(pustulosis palmaris et plantaris/palmoplantor pustulosis), 선단농포증, 발진성 농포증, 지루성 농포증, 호중성 농포증, 활액막염 여드름 농포증 골과다형성 골수염 증후군(SAPHO)을 포함하는 농포증을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 공지된 조성물(국소 제형 포함) 및 방법은 또한 일반적으로 날카로운 가장자리가 있는, 스케일링 구진 또는 습기가 없는 플라크, 가피, 열창 및 찰과상을 특징으로 하고, 예를 들면, 편평 태선, 경화 태선, 유사건선, 태선양 비강진양(만성 및 급성 두창양 포함), 장미색 비강진, 모공성 홍색 비강진, 건선을 포함할 수 있는 스케일링 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 건선은 원인이 알려지지 않은 일반적이고 전염되지 않는 만성 염증성 질환이고, 예를 들면, 판상 건선, 적상 건선, 역위 건선, 박탈성 건선, 건선형 관절염, 두피 건선 및 손톱 건선을 포함한다.
본 발명에 공지된 조성물(국소 제형 포함) 및 방법은 또한 일반적으로 피부의 외양 또는 질감에 영향을 주는 피부의 변화를 특징으로 하고, 피부에서 색이 변화하거나, 가려워지거나, 따뜻해지거나, 고르지 못해지거나, 건조해지거나, 균열이 일어나거나 포진이 생기거나, 붓거나, 통증이 생길 수 있는, 발진을 치료하는데 사용될 수 있다. 발진의 원인은 광범위하게 다양할 수 있고, 예를 들면, 불안 또는 스트레스, 일광 또는 열에 대한 노출, 자극(예: 물리적 마모에 의하거나, 화학적 자극제, 예를 들면, 일부 금속, 세척액, 세제, 화장품, 향수, 공업용 화학물질 및 라텍스 고무와의 접촉에 의한 자극), 납 중독, 임신, 기저귀, 및 본원에 기재되거나 그렇지 않으면 당해 분야의 숙련가에게 알려진 임의의 다른 피부 상태를 포함한다. 가려움 및 비감염 발진의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 피부염, 약물 발진, 다형성 홍반, 결절성 홍반, 환상 육아종, 가려움, 모공 각화증, 편평 태선, 장미색 비강진, 건선, 주사비 및 독성 표피 괴사융해증을 포함할 수 있다.
본 발명에 공지된 조성물(국소 제형 포함) 및 방법은 또한 종종 피부의 불규칙적인 연한 얼룩을 야기하는 색소의 손실을 유발하는 만성 피부 상태를 특징으로 하고, 심상성 백반증(즉, 일반적 백반증), 선상 백반증, 부분 백반증, 삼색성 백반증 및 염증성 백반증을 포함할 수 있는, 백반증 또는 백피증을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 액취증, 다한증, 한진 및 땀띠를 포함할 수 있는 발한 및 한선 장애를 또한 본 발명에 공지된 방법에 따라 치료할 수 있다.
본 발명에 공지된 조성물(국소 제형 포함) 및 방법은 또한 예를 들면, 수두 바이러스에 의한 전염성 연속종, 단순 포진, 감염홍반(fifth disease), 장미진, 사람 유두종바이러스(HPV)에 의한 일반 사마귀, 생식기/항문 사마귀(첨형 콘딜로마), 편평 사마귀, 손바닥 및 발바닥 사마귀, 모자이크 사마귀, 손발톱주위 사마귀, 동물매개 질환, 수두, 천연두, 감기 종기, 홍역, 유비저 및 대상포진을 포함할 수 있는 바이러스성 피부 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 본 발명의 이들 및 관련 양태가 피부 상태, 장애, 합병증, 질환, 감염, 또는 그렇지 않으면, 본원에 열거된 다른 것들을 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
국소 제형
상기 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 본 발명의 양태는 기재된 항산화제 조성물의 국소 제형에 관한 것이고, 당해 제형은, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람에게 국소적으로 투여되는 경우, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 중에 항산화제 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 치료학적 양으로 포함한다.
본원에 기재된 항산화제 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들 염의 순수한 형태 또는 적절한 약제학적 조성물의 국소 투여는 유사한 용도를 제공하는 제제의 국소 투여의 허용되는 임의의 방식을 통해 수행될 수 있다. 조성물의 국소 도포 또는 투여는, 바람직한 양태에서, 하나 이상의 국부적 또는 광범위하게 분포된 피부 면일 수 있고, 이로써 제한될 필요는 없지만, 일반적으로 국소 제형을 손상되지 않은 각질층 또는 표피에 접촉시킴을 나타낼 수 있는, 조성물(예: 국소 제형)을 치료 중인 대상의 피부에 직접적으로 접촉함을 의미하고; 예를 들면, 특정한 양태는 다치거나 벗겨지거나 손상된 피부 또는 수술을 받는 대상의 피부에 국소 도포로서 본원에 기재된 국소 제형을 투여함을 고려하고, 이에 의해 국소 제형의 접촉은 각질층 또는 표피 뿐만 아니라 피부 과립 세포, 가시 세포 및/또는 기저 세포 층 및/또는 진피 또는 아래 조직에서 일어날 수 있고, 예를 들면, 특정한 유형의 상처 회복, 상처 치유 또는 다른 피부 조직 재형성을 수반할 수 있다.
본 발명의 국소 제형(예: 미용약리학적 및 약제학적 조성물)은 국소 제형 제제에서 사용을 위하여 기재된 항산화제 화합물과 적절한 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 배합하여 제조될 수 있고, 고체, 반고체, 겔, 크림, 콜로이드, 현탁액 또는 액체 또는 다른 국소적으로 도포되는 형태, 예를 들면, 분말, 과립, 연고, 용액, 세척제, 겔, 페이스트, 플라스터, 페인트, 생체접착제, 미세구 현탁액 및 에어로졸 스프레이 형태의 제제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 그 안에 함유된 활성 성분, 특히 바람직한 양태에서, 결합 잔기에 의해 항산화제 잔기에 결합된 친유성 양이온성 잔기 및 음이온성 보완물(예: 미토퀴놀(mitoQuinol) C10 메실레이트)을 포함하는 본원에 기재된 항산화제 화합물이 대상, 예를 들면, 사람을 포함한 포유동물, 특정한 바람직한 양태에서, ROS 생성에 의해 야기된 피부 상태를 가진 사람 환자의 피부에 조성물의 국소 투여시 생물학적으로 이용될 수 있도록 제형화된다.
본원에 기재된 국소 제형은 항산화제 화합물의 치료학적 유효량을 피부 섬유아세포 및 각질형성세포에 전달한다. 따라서 바람직한 제형은 피부로의 빠른 침투성을 나타내고, 이는 약물 조성물의 피부 침투성을 시험하기 위한 당해 분야에 공지된 임의의 다수의 확립된 방법론에 따라 측정될 수 있다[예를 들면, 참조: Wagner et al., 2002 J. Invest. Dermatol. 118:540, 및 이에 기재된 참조 문헌; Bronaugh et al., 1985 J. Pharm. Sci. 74:64; Bosman et al., 1998 J. Pharm. Biomed. Anal. 17:493-499; Bosman et al., 1996 J. Pharm Biomed Anal. 1996 14:1015-23; Bonferoni et al., 1999 Pharm Dev Technol. 4:45-53; Frantz, Instrumentation and methodology for in vitro skin diffusion cells in methodology for skin absorption. In: Methods for Skin Absorption(Kemppainen & Reifenrath, Eds), CRC Press, Florida, 1990, pp. 35-59; Tojo, Design and calibration of in vitro permeation apparatus. In: Transdermal Controlled Systemic Medications(Chien YW, Ed), Marcel Dekker, New York, 1987, 127-158; Barry, Methods for studying percutaneous absorption. In: Dermatological Formulations: Percutaneous absorption, Marcel Dekker, New York, 1983, 234-295].
대상 또는 환자의 피부에 투여될 수 있는 조성물은, 특정한 양태에서, 하나 이상의 용량 단위의 형태를 가질 수 있고, 여기서, 예를 들면, 액체-충전된 캡슐 또는 앰풀은 단일 용량 단위를 함유할 수 있고, 에어로졸 형태의 본원에 기재된 국소 제형의 용기는 다수의 용량 단위를 함유하고 있을 수 있다. 이러한 용량 형태의 실제 제조 방법은 공지되거 있거나, 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다[예를 들면, 참조: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]. 투여되는 조성물은 어쨌든 본 발명의 교시에 따라 대상의 피부에 ROS 생성에 의해 야기된 피부 상태의 치료를 위하여 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유할 것이다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 국소 제형은 광범위하게 다양한 임의의 형태를 가질 수 있고, 예를 들면, 크림, 로션, 용액, 스프레이, 겔, 연고, 페이스트 등을 포함하고/거나 리포솜, 미셀 및/또는 미세구를 함유하도록 제조될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제7,205,003호를 참조한다. 예를 들면, 약제학적 및 미용약리학적 제형의 분야에 잘 알려진 크림은 점성이 있는 액체 또는 반고체 에멀젼(수중유 또는 유중수)이다. 크림 베이스는 수-세척성이고, 오일 상, 유화제 및 수성 상을 함유한다. "내부 상"이라고도 불리는 오일 상은 일반적으로 바셀린 및 지방 알코올, 예를 들면, 세틸 또는 스테아릴 알코올을 포함한다. 수성 상은 일반적으로, 필수적이지는 않지만, 오일 상을 대량으로 초과하고, 일반적으로 습윤제를 함유한다. 크림 제형의 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다.
화장용 제제의 전달을 위해 바람직한 로션은 마찰 없이 피부 표면에 도포되는 제형이고, 전형적으로 활성제를 포함하는 고체 입자가 물 또는 알코올 베이스에 존재하는 액체 또는 반고체 제제이다. 로션은 일반적으로 고체의 현탁액이고, 바람직하게는 수중유 유형의 액체 유성 에멀젼을 포함한다. 로션은, 보다 유동성인 조성물을 도포하는 것이 용이하기 때문에, 큰 신체 면적을 치료하기 위하여 본원에서 바람직한 제형이다. 일반적으로 로션 중의 불용성 물질은 미분되는 것이 바람직하다. 로션은 전형적으로 우수한 분산액을 제조하는 현탁제 뿐만 아니라 피부와 접촉하여 활성제를 국소화시키고 유지하는데 유용한 화합물, 예를 들면, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸-셀룰로스 등을 함유할 것이다.
용액은 하나 이상의 화학 물질(용질)을 액체에 용해시켜 용해된 물질의 분자를 용매 중에 분산시켜 제조된 균일한 혼합물이다. 용액은 용질을 완충하거나 안정화시키거나 보존하는 다른 약제학적으로 허용되고/거나 미용약리학적으로 허용되는 화학물질을 함유할 수 있다. 용액 제조에 사용되는 용매의 일반적인 예는 에탄올, 물, 프로필렌 글리콜 또는 임의의 다른 약제학적으로 허용되고/거나 미용약리학적으로 허용되는 비히클이다.
겔은 반고체, 현탁액-형 시스템이다. 단일-상 겔은 담체 액체 전체에 실질적으로 단일하게 분포된 유기 거대분자를 함유하고, 이는 전형적으로 수성이지만, 또한 바람직하게는 알코올 및, 임의로, 오일을 함유한다. 바람직한 "유기 거대분자", 즉 겔화제는 화학적으로 가교결합된 중합체, 예를 들면, 가교결합된 아크릴산 중합체, 예를 들면, 중합체의 "카보머" 부류, 예를 들면, 카르보폴(Carbopol®) 상표하에 상업적으로 구입할 수 있는 카복시폴리알킬렌일 수 있다. 또한 바람직한 특정한 양태는 친수성 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알코올; 셀룰로스 중합체, 예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메틸 셀룰로스; 고무, 예를 들면, 트라가칸트 및 크산탄 고무; 나트륨 알기네이트; 및 젤라틴일 수 있다. 균일한 겔을 제조하기 위하여, 분산제, 예를 들면, 알코올 또는 글리세린을 가할 수 있거나, 분쇄, 기계적 혼합 또는 교반, 또는 이의 조합에 의해 겔화제를 분산시킬 수 있다.
또한 당해 분야에 잘 알려진 연고는 전형적으로 바셀린 또는 다른 바셀린 유도체를 기반으로 하는 반고체 제제이다. 당해 분야의 숙련가에게 인식될 수 있는, 사용되는 특정한 연고 베이스는 다수의 목적하는 특성, 예를 들면, 피부연화 등을 제공할 수 있을 것이다. 다른 담체 또는 비히클과 함께, 연고 베이스는 불활성, 안정한 비자극 및 비감작성이어야 한다. 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed.(Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), at pages 1399 1404]에서 설명된 바와 같이, 연고 베이스는 유성 베이스, 유화성 베이스, 에멀젼 베이스 및 수용성 베이스의 네 부류로 분류될 수 있다. 유성 연고 베이스는, 예를 들면, 식물성유, 동물로부터 수득된 지방 및 바셀린으로부터 수득된 반고체 탄화수소를 포함한다. 흡수성 연고 베이스로도 알려진 유화성 연고 베이스는 미량의 물을 함유하거나 물을 함유하지 않으며, 예를 들면, 하이드록시스테아린 설페이트, 무수 라놀린 및 소수성 바셀린을 포함한다. 에멀젼 연고 베이스는 유중수(W/O) 에멀젼 또는 수중유(O/W) 에멀젼이고, 예를 들면, 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 포함한다. 바람직한 수용성 연고 베이스는 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜로부터 제조된다[예를 들면, 참조: Remington, Id.].
페이스트는 활성제가 적합한 베이스 중에 현탁된 반고체 용량 형태이다. 베이스의 성질에 따라, 페이스트는 지방 페이스트 또는 단일-상 수성 겔로부터 만들어진 페이스트로 나뉜다. 지방 페이스트의 베이스는 일반적으로 바셀린 또는 친수성 바셀린 등이다. 단일-상 수성 겔로부터 만들어진 페이스트는 일반적으로 베이스로서 카복시메틸셀룰로스 등을 함유한다.
또한 제형은 리포솜, 미셀 및 미세구와 함께 제조될 수 있다. 리포솜은 지질 이중층을 포함하는 하나(단층) 또는 다수의(다층) 지질 벽을 갖는 초소형 비히클이고, 본 발명의 문맥에서, 본원에 기재된 국소 제형의 하나 이상의 성분, 예를 들면, 항산화제 화합물 또는 특정한 담체 또는 부형제를 캡슐화하거나/하고 이의 지질 막 표면에 흡수시킬 수 있다. 본원에서 리포솜 제제는 양이온성(양 전하를 갖는) 또는 음이온성(음 전하를 갖는) 및 중성 제제를 포함한다. 양이온 리포솜은 용이하게 구입할 수 있다. 예를 들면, N[1-2,3-디올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리에틸암모늄(DOTMA) 리포솜은 상표명 리포펙틴(Lipofectin®)(GIBCO BRL, Grand Island, N.Y.)으로 구입할 수 있다. 유사하게, 음이온성 및 중성 리포솜은 마찬가지로, 예를 들면, 아벤티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids)(Birmingham, AL)로부터 용이하게 구입할 수 있거나, 용이하게 이용할 수 있는 물질을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 이러한 물질은 특히 포스파티딜 콜린, 콜레스테롤, 포스파티딜 에탄올아민, 디올레오일포스파티딜 콜린(DOPC), 디올레오일포스파티딜 글리세롤(DOPG) 및 디올레오일포스파티딜 에탄올아민(DOPE)을 포함한다. 이들 물질은 또한 적절한 비율로 DOTMA와 혼합될 수 있다. 이들 물질을 사용하여 리포솜을 제조하는 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있다.
미셀은 극성 헤드그룹이 외부 구형 쉘을 형성하도록 배열된 계면활성제 분자로 구성되고, 소수성 탄화수소 쇄는 구의 중심을 향하여 코어를 형성하는 것으로 알려져 있다. 미셀은 미셀이 자연스럽게 야기되기에 충분히 높은 농도로 계면활성제를 함유하는 수성 용액에 형성된다. 미셀을 형성하는데 유용한 계면활성제는, 이로써 제한되지는 않지만, 칼륨 라우레이트, 나트륨 옥탄 설포네이트, 나트륨 데칸 설포네이트, 나트륨 도데칸 설포네이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 도쿠세이트 나트륨, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리메틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸-암모늄 클로라이드, 도데실암모늄 클로라이드, 폴리옥실-8 도데실 에테르, 폴리옥실-12 도데실 에테르, 논옥시놀 10 및 논옥시놀 30을 포함한다.
유사하게, 미세구는 본 발명의 기재된 국소 제형으로 혼입될 수 있다. 리포솜 및 미셀과 같이, 미세구는 필수적으로 본 발명의 제형의 하나 이상의 성분을 캡슐화한다. 이들은 일반적으로, 필수적이지는 않지만, 지질, 바람직하게는 전하를 갖는 지질, 예를 들면, 인지질로부터 형성된다. 지질성 미세구의 제형은 당해 분야에 잘 알려져 있다.
또한 당해 분야의 숙련가에게 알려진 다양한 첨가제가 국소 제형에 포함될 수 있다. 예를 들면, 상대적으로 소량의 알코올을 포함하는 용매는 특정한 제형 성분을 가용화하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 항산화제 화합물의 미토콘드리아 표적화된 친유성 양이온이 세포 막을 가로지르고 피부 섬유아세포 및 각질형성세포의 미토콘드리아 사이의 세포내에서 축적됨에도 불구하고, 특정한 국소 제형에 있어서 또는 특히 ROS로부터 야기된 심각한 피부 상태의 경우에, 제형 중에 첨가된 피부 침투 개선제를 국소 제형 중에 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 적합한 개선제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 에테르, 예를 들면, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(트란스쿠톨(Transcutol®)로서 상업적으로 구입할 수 있다) 및 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르; 계면활성제, 예를 들면, 나트륨 라우레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 폴록사머(Poloxamer®)(231, 182, 184), 트윈(Tween®)(20, 40, 60, 80) 및 레시틴(미국 특허 제4,783,450호); 알코올, 예를 들면, 에탄올, 프로판올, 옥탄올, 벤질 알코올 등; 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 에스테르, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트(PEGML; 예를 들면, 미국 특허 제4,568,343호 참조); 아미드 및 다른 질소성 화합물, 예를 들면, 우레아, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸포름아미드(DMF), 2-피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리돈, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민; 테르펜; 알카논; 및 유기산, 특히 시트르산 및 석신산을 포함한다. 아존(Azone®) 및 설폭사이드, 예를 들면, DMSO 및 C10MSO가 또한 사용될 수 있지만, 덜 바람직하다.
가장 바람직한 피부 침투 개선제는 전형적으로 "가소화" 개선제로서 언급되는 이들 친유성 공-개선제, 즉 분자량이 약 150 내지 1000 달톤 범위이고, 수성 용해도가 약 1중량% 미만, 바람직하게는 약 0.5중량% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.2중량% 미만인 개선제이다. 가소화 개선제의 힐데브란트(Hildebrand) 용해도 파라미터는 약 2.5 내지 약 10의 범위, 바람직하게는 약 5 내지 약 10의 범위이다. 바람직한 친유성 개선제는 지방 에스테르, 지방 알코올 및 지방 에테르이다. 특정하고 가장 바람직한 지방 에스테르의 예는 메틸 라우레이트, 에틸 올레에이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리세롤 디라우레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 이소프로필 n-데카노에이트 및 옥틸도데실 미리스테이트를 포함한다. 지방 알코올은, 예를 들면, 스테아릴 알코올 및 올레일 알코올을 포함하고, 지방 에테르는 디올 또는 트리올, 바람직하게는 C2-C4 알칸 디올 또는 트리올이 1 또는 2개의 지방 에테르 치환체로 치환되는 화합물을 포함한다. 추가의 피부 침투 개선제는 국소적 약물 전달 분야에서 숙련가에게 알려질 것이고/거나 관련 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Percutaneous Penetration Enhancers, eds. Smith et al.(CRC Press, 1995)]을 참조한다.
상기 확인된 것들 이외에, 다양한 다른 첨가제가 본 발명의 특정한 양태에 따라 국소 제형에 포함될 수 있다. 이들은, 이로써 제한되지는 않지만, 추가의 항산화제, 수렴제, 향수, 보존제, 연화제, 안료, 염료, 습윤제, 추진제 및 자외선차단제 뿐만 아니라 존재가 미용학적으로, 의학적으로 또는 달리 목적할 수 있는 다른 부류의 물질을 포함한다. 본 발명의 제형에서 포함되기 위한 임의의 첨가제의 전형적인 예는 하기와 같다: 보존제, 예를 들면, 소르베이트; 용매, 예를 들면, 이소프로판올 및 프로필렌 글리콜; 수렴제, 예를 들면, 메탄올 및 에탄올; 연화제, 예를 들면, 폴리알킬렌 메틸 글루코시드; 습윤제, 예를 들면, 글리세린; 유화제, 예를 들면, 글리세롤 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, 폴리글리세릴-3 하이드록시라우릴 에테르, 및 폴리소르베이트 60; 소르비톨 및 다른 폴리하이드록시알코올, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜; 자외선차단제, 예를 들면, 옥틸 메톡실 신나메이트(파르솔 MCX(Parsol MCX)로서 구입할 수 있다) 및 부틸 메톡시 벤조일메탄(상표명 파르솔 1789(Parsol 1789)로 구입할 수 있다); 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산(비타민 C), α-토코페롤(비타민 E), β- 토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, ε-토코페롤, ζ1-토코페롤, ζ2-토코페롤, η-토코페롤 및 레티놀(비타민 A); 에센셜 오일, 세라마이드, 필수 지방산, 광유, 식물성유(예: 대두유, 팜유, 쉐어버터의 액체 분획, 해바라기유), 동물성유(예: 퍼하이드로스쿠알렌), 합성유, 실리콘유 또는 왁스(예: 사이클로메티콘 및 디메티콘), 불소화된 오일(일반적으로 퍼플루오로폴리에테르), 지방 알코올(예: 세틸 알코올) 및 왁스(예: 밀랍, 카나우바 왁스 및 파라핀 왁스); 피부-촉감 개선제; 및 증점제 및 구조제, 예를 들면, 팽창 점토 및 카르보폴(Carbopol®) 상표명 하에 구입할 수 있는 가교결합된 카복시폴리알킬렌.
다른 첨가제는 유리한 제제, 예를 들면, 피부(특히, 각질층에서 피부의 상층)를 건강하게 유지하고 이의 함수량의 감소를 지연시켜 피부를 부드럽게 유지시키고/거나 피부를 보호하는 물질을 포함한다. 이러한 컨디셔너 및 보습제는, 예를 들면, 피롤리딘 카복실산 및 아미노산; 유기 항미생물제, 예를 들면, 2,4,4'-트리클로로-2-하이드록시 디페닐 에테르(트리클로산) 및 벤조산; 소염제, 예를 들면, 아세틸살리실산 및 글리시르헤틴산; 항-지루 제제, 예를 들면, 레티노산; 혈관확장제, 예를 들면, 니코틴산; 멜라닌생성의 억제제, 예를 들면, 코직산; 및 이의 혼합물을 포함한다. 다른 유리하게 포함된 미용약리학적 활성제, 예를 들면, α-하이드록시산, α-케토산, 중합체성 하이드록시산, 보습제, 콜라겐, 해양성 추출물, 및 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산(비타민 C), α-토코페롤(비타민 E) 또는 기타 토코페롤, 예를 들면, 상기 기재된 것들, 및 레티놀(비타민 A), 및/또는 미용학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 이의 기타 유도체가 존재할 수 있다. 추가의 화장용 제제는, 예를 들면, 제WO 94/00098호 및 제WO 94/00109호에 기재된 바와 같은 피부 조직에 산소 공급을 개선시킬 수 있는 것들을 포함한다. 자외선 차단제가 또한 포함될 수 있다.
다른 양태는 본 발명의 제형으로 치료를 촉진하는 다양한 비-발암성, 비-자극성 치료 물질을 포함할 수 있다. 이러한 치료 물질은 영양소, 미네랄, 비타민, 전해질, 효소, 허브, 식물 추출물, 분비선 또는 동물 추출물, 또는 진피 장애의 치료를 촉진하기 위해 제형에 가해질 수 있는 안전한 치료제를 포함할 수 있다. 이들 다양한 첨가제의 양은 화장품 분야에서 통상적으로 사용되는 것들이고, 예를 들면, 국소 제형의 총 중량의 약 0.01% 내지 약 20% 범위이다.
본 발명의 제형은 또한 통상적인 첨가제, 예를 들면, 유백제, 방향제, 착색제, 겔화제, 증점제, 안정화제, 계면활성제 등을 포함할 수 있다. 다른 제제, 예를 들면, 항미생물제를 저장시 부패를 방지하기 위하여, 즉 미생물, 예를 들면, 이스트 및 곰팡이의 성장을 억제하기 위하여 첨가할 수 있다. 적합한 항미생물제는 전형적으로 p-하이드록시벤조산의 메틸 및 프로필 에스테르(예: 메틸 및 프로필 파라벤), 나트륨 벤조에이트, 소르브산, 이미드우레아 및 이들의 배합물로부터 선택된다. 제형은 또한 투여되는 화학물질 자체 또는 조성물의 다른 성분으로부터 야기되는 피부 손상 또는 피부 자극성의 가능성을 최소화하거나 제거하기 위해 자극완화 첨가제를 함유할 수 있다. 적합한 자극완화 첨가제는, 예를 들면, α-토코페롤; 모노아민 옥시다제 억제제, 특히 페닐 알코올, 예를 들면, 2-페닐-1-에탄올; 글리세린; 살리실레이트; 아스코르베이트; 이온운반제, 예를 들면, 모네신; 양친매성 아민; 염화암모늄; N-아세틸시스테인; 캅사이신 및 치오로퀸을 포함한다. 자극완화 첨가제가 존재하는 경우, 이는 전형적으로, 제형의 약 20중량% 미만, 보다 전형적으로 약 5중량% 미만을 나타내는, 자극 또는 피부 손상을 완화하는데 유효한 농도로 국소 제형에 혼입될 수 있다.
국소 제형은 또한 본원에 기재된 미토콘드리아 표적화된 항산화제 화합물(예: MitoQ-C10 메실레이트) 이외에 국소 투여에 적합한 하나 이상의 추가의 약리학적 활성제의 치료학적 유효량을 함유할 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들면, 국제 특허 공보 제WO 94/00098호 및 제WO 94/00109호에 기재된 바와 같이 피부 조직에 산소 공급을 개선시킬 수 있는, 인지질 및 산소-적재된 플루오로화탄소 또는 플루오로화탄소 화합물 혼합물로 이루어진 비대칭 층상 응집물을 포함할 수 있다.
본 발명의 국소 제형에 혼입되어 미토콘드리아 표적화된 약제학적 및/또는 미용약리학적 활성 항산화제 화합물(예: MitoQ-C10 메실레이트)와 함께 국소적으로 도포될 수 있는 적합한 약리학적 활성제는, 이로써 제한되지는 않지만, 착색되거나 착색되지 않은 노화 반점, 각화증 및 주름을 개선시키거나 완전히 제거하는 제제; 항미생물제; 항균제; 가려움약 및 항건조제; 소염제; 국소 마취제 및 진통제; 코르티코스테로이드; 레티노이드(예: 레티노산; 비타민; 호르몬; 및 항대사제를 포함한다. 국소적 약리학적 활성제의 일부 예는 아시클로비어, 암포테리신, 클로르헥시딘, 클로트리마졸, 케토코나졸, 에코나졸, 미코나졸, 메트로니다졸, 미노사이클린, 니스타틴, 네오마이신, 카나마이신, 페니토인, 파라-아미노 벤조산 에스테르, 옥틸 메톡시신나메이트, 옥틸 살리실레이트, 옥시벤존, 디옥시벤존, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 셀레늄 설파이드, 아연 피리티온, 디펜하이드라민, 프라목신, 리도카인, 프로카인, 에리트로마이신, 테트라사이클린, 클린다마이신, 크로타미톤, 하이드로퀴논 및 이의 모노메틸 및 벤질 에테르, 나프록센, 이부프로펜, 크로몰린, 레티노산, 레티놀, 레티닐 팔미테이트, 레티닐 아세테이트, 콜타르, 그리세오풀빈, 에스트라디올, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 21-아세테이트, 하이드로코르티손 17-발레레이트, 하이드로코르티손 17-부티레이트, 프로게스테론, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오신노니드, 클로베타솔 프로피오네이트, 미녹시딜, 디피리다몰, 디페닐하이단토인, 벤조일 퍼옥사이드 및 5-플루오로우라실을 포함한다.
약리학적으로 허용되는 담체는 또한 특정한 본 발명의 양태의 국소 제형에 혼입될 수 있고, 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 담체일 수 있다. 예는 물, 저급 알코올, 고급 알코올, 다가 알코올, 단당류, 이당류, 다당류, 탄화수소 오일, 지방 및 오일, 왁스, 지방산, 실리콘 오일, 비이온성 계면활성제, 이온성 계면활성제, 실리콘 계면활성제, 및 이러한 담체의 수계 혼합물 및 에멀젼계 혼합물을 포함한다.
본 발명의 양태는 미용학적으로, 약제학적으로 또는 둘 다 동시에 사용될 수 있다. 미용학적 및 약제학적 적용은 에어로졸, 유아 제품, 목욕용 오일, 목욕용 발포제, 세정제, 색조 화장품, 컨디셔너, 컨실러, 크림, 데오도란트, 소독제, 점적약, 눈 및 얼굴 메이크업, 손톱 광택제, 파운데이션, 겔, 립밤, 립글로스, 립스틱, 마스크, 밀크, 보습 크림, 나이트 크림, 연고, 오일, 향수, 패치(경피 패치 포함), 파우더, 샴푸, 면도용 겔 또는 로션, 피부 유익 크림 및 로션, 비누, 스폰지, 스프레이, 토너, 토닉, 와이프스 등과 같은 제품을 포함할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 양태가 본원에 제공된 예로 제한되지 않음을 인식할 것이다.
본 발명의 국소 제형 양태는 피부 면적이 목적되는 결과를 달성하기 위해 빈번한 치료가 필요할 때마다 필요한 양 만큼 규칙적으로 도포될 수 있다. 치료 빈도는 피부 상태(예: 피부에서 ROS 생성에 의해 야기된 피부 상태)의 성질, 피부의 손상 또는 악화의 정도, 사용자의 피부 반응성, 활성 성분의 강도(예: 본원에 기재된 미토콘드리아 표적화된 항산화제 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 약제학적 또는 미용약리학적 활성 성분), 특정한 양태에서, 피부의 적절한 층에 활성 성분을 전달하는데 사용되는 비히클의 효능, 제형이 옷과 물리적 접촉으로 제거되거나 땀 또는 다른 내인성 또는 외인성 유체에 의해 제거되는 용이함 및 사용자의 생활양식에 대한 편의에 따라 좌우된다.
본원에 기재된 신규한 치료 조성물과 같은 생화학적 활성 물질의 통상적 농도는, 예를 들면, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.001 내지 30중량%, 약 0.01 내지 5.0%, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 2.0%의 범위일 수 있다. 대표적인 예로서, 본 발명의 조성물은 약 1.0mg/피부cm2 내지 약 20.0mg/피부cm2와 동일한 비율로 피부에 도포될 수 있다. 국소 제형의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 에어로졸, 알코올, 무수 베이스(예를 들면, 립스틱 및 파우더), 수성 용액, 크림, 에멀젼(유중수 또는 수중유 에멀젼 포함), 지방, 폼, 겔, 하이드로-알코올성 용액, 리포솜, 로션, 마이크로에멀젼, 연고, 오일, 유기 용매, 폴리올, 중합체, 분말, 염, 실리콘 유도체 및 왁스를 포함한다. 국소 제형은, 예를 들면, 킬레이트화제, 컨디셔닝, 연화제, 부형제, 습윤제, 보호제, 증점제 또는 UV 흡수제를 포함할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 열거된 것들 이외의 제형이 본 발명의 양태에 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
킬레이트화제는 임의로 국소 제형에 포함될 수 있고, 화장용 조성물에서 사용하기에 적합한 임의의 제제로부터 선택될 수 있고, 2가 양이온 금속, 예를 들면, Ca2+, Mn2+ 또는 Mg2+를 결합할 수 있는 능력이 있는 임의의 천연 또는 합성 화합물을 포함할 수 있다. 킬레이트화제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, EDTA, 디나트륨 EDTA, EGTA, 시트르산 및 디카복실산을 포함한다.
컨디셔닝제가 또한 임의로 국소 제형에 포함될 수 있다. 피부 컨디셔닝제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아세틸 시스테인, N-아세틸 디하이드로스핑고신, 아크릴레이트/베헤닐 아크릴레이트/디메티콘 아크릴레이트 공중합체, 아데노신, 아데노신 사이클릭 포스페이트, 아데노신 포스페이트, 아데노신 트리포스페이트, 알라닌, 알부멘, 조류 추출물, 알란토인 및 유도체, 알로에 바르바덴시스(aloe barbadensis) 추출물, 알루미늄 PCA, 아밀로글루코시다제, 알부틴, 아르기닌, 아줄렌, 브로멜라인, 버터밀크 가루, 부틸렌 글리콜, 카페인, 칼슘 글루코네이트, 캅사이신, 카보시스테인, 카르노신, 베타-카로틴, 카세인, 카탈라제, 세팔린, 세라마이드, 카모밀라 레쿠티타(마트리카리아) 꽃 추출물, 콜레칼시페롤, 콜레스테릴 에스테르 코코-베타인, 코엔자임 A, 변형 옥수수 전분, 크리스탈린, 사이클로에톡시메티콘, 시스테인 DNA, 시토크롬 C, 다루토시드, 덱스트란 설페이트, 디메티콘 코폴리올, 디메틸실라놀 히알루로네이트, DNA, 엘라스틴, 엘라스틴 아미노산, 표피 성장 인자, 에르고칼시페롤, 에르고스테롤, 에틸헥실 PCA, 피브로넥틴, 폴산, 젤라틴, 글리아딘, 베타-글루칸, 포도당, 글리신, 글리코겐, 글리코리피드, 글리코프로테인, 글리코사미노글리칸, 글리코스핑고리피드, 홀스래디쉬 퍼옥사이드, 수소화 단백질, 가수분해된 단백질, 호호바 오일, 케라틴, 케라틴 아미노산, 및 키네틴, 락토페린, 라노스테롤, 라우릴 PCA, 레시틴, 리놀레산, 리놀렌산, 리파제, 라이신, 리소자임, 맥아 추출물, 말토덱스트린, 말레닌, 메티오닌, 미네랄 염, 니아신, 니아시나미드, 귀리 아미노산, 오리자놀, 팔미토일 가수분해된 단백질, 판크레아틴, 파파인, PEG, 펩신, 인지질, 피토스테롤, 태반 효소, 태반 지질, 피리독살 5-포스페이트, 퀘르세틴, 레소르시놀 아세테이트, 리보플라빈, RNA, 사카로마이세스 용해물 추출물, 실크 아미노산, 스핑고피리드, 스테아르아미도프로필 베타인, 스테아릴 팔미테이트, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 리놀레에이트, 유비퀴논, 비티스 비니페라(vitis vinifera)(포도)씨유, 밀 아미노산, 크산탄 고무 및 아연 글루코네이트를 포함한다. 상기 열거된 것들 이외의 피부 컨디셔닝제는 공지된 조성물 또는 이로써 제공된 제제와 배합될 수 있고, 이는 당해 분야의 숙련가에게 용이하게 인식될 수 있다.
국소 제형은 하나 이상의 연화제를 임의로 포함할 수 있고, 이의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아세틸화된 라놀린, 아세틸화된 라놀린 알코올, 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체, 아크릴레이트 공중합체, 알라닌, 조류 추출물, 알로에 바르바덴시스 추출물 또는 겔, 알테아 오피시날리스(althea officinalis) 추출물, 알루미늄 전분 옥테닐석시네이트, 알루미늄 스테아레이트, 살구(prunus armeniaca) 씨 오일, 아르기닌, 아르기닌 아스파르테이트, 아르니카 몬타나(arnica montana) 추출물, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스파르트산, 아보카도(persea gratissima) 오일, 황산바륨, 배리어 스핑고리피드, 부틸 알코올, 밀랍, 베헤닐 알코올, 베타-시토스테롤, BHT, 박달나무(betula alba) 껍질 추출물, 보리지(borago officinalis) 추출물, 2-브로모-2-니트로프로판-1,3-디올, 부처브룸(ruscus aculeatus) 추출물, 부틸렌 글리콜, 칼렌듈라 오피시날리스(calendula officinalis) 추출물, 칼렌듈라 오피시날리스 오일, 칸델릴라(euphorbia cerifera) 왁스, 카놀라유, 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 카다몬(elettaria cardamomum) 오일, 카나우바(copernicia cerifera) 왁스, 카라기난(chondrus crispus), 당근(daucus carota sativa) 오일, 피마자(ricinus communis) 오일, 세라마이드, 세레신, 세테아레트-5, 세테아레트-12, 세테아레트-20, 세테아릴 옥타노에이트, 세테트-20, 세테트-24, 세틸 아세테이트, 세틸 옥타노에이트, 세틸 팔미테이트, 카모밀(anthemis nobilis) 오일, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 콜레스테릴 하이드록시스테아레이트, 시트르산, 클라리(salvia sclarea) 오일, 코코아(theobroma cacao) 버터, 코코-카프릴레이트/카프레이트, 코코넛(cocos nucifera) 오일, 콜라겐, 콜라겐 아미노산, 옥수수(zea mays) 오일, 지방산, 데실 올레에이트, 덱스트린, 디아졸리디닐 우레아, 디메티콘 코폴리올, 디메티코놀, 디옥틸 아디페이트, 디옥틸 석시네이트, 디펜타에리트리틸 헥사카프릴레이트/헥사카프레이트, DMDM 하이단토인, DNA, 에리트리톨, 에톡시디글리콜, 에틸 리놀레에이트, 유칼립투스 글로불루스 오일, 달맞이꽃(oenothera biennis) 오일, 지방산, 트럭토스, 젤라틴, 제라늄 마쿨라툼 오일, 글루코사민, 글루코스 글루타메이트, 글루탐산, 글리세레트-26, 글리세린, 글리세롤, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 하이드록시스테아레이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 리놀레에이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트 SE, 글리신, 글리콜 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트 SE, 글리코사미노글리칸, 포도(vitis vinifera) 씨유, 개암나무(corylus americana) 넛트 오일, 개암나무(corylus avellana) 넛트 오일, 헥실렌 글리콜, 꿀, 히알루론산, 혼성 해바라기(carthamus tinctorius) 오일, 수소화 피마자유, 수소화 코코-글리세리드, 수소화 코코넛 오일, 수소화 라놀린, 수소화 레시틴, 수소화 팜 글리세리드, 수소화 팜 씨 오일, 수소화 대두유, 수소화 탈로우 글리세리드, 수소화 식물성유, 가수분해된 콜라겐, 가수분해된 엘라스틴, 가수분해된 글리코사미노글리칸, 가수분해된 케라틴, 가수분해된 콩 단백질, 하이드록실화된 라놀린, 하이드록시프롤린, 이미다졸리디닐 우레아, 요오도프로피닐 부틸카바메이트, 이소세틸 스테아레이트, 이소세틸 스테아로일 스테아레이트, 이소데실 올레에이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 라놀레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 이소스테아라미드 DEA, 이소스테아르산, 이소스테아릴 락테이트, 이소스테아릴 네오펜타노에이트, 자스민(jasminum officinale) 오일, 호호바(buxus chinensis) 오일, 켈프, 쿠쿠이(aleurites moluccana) 넛트 오일, 락트아미드 MEA, 라네트-16, 라네트-10 아세테이트, 라놀린, 라놀린산, 라놀린 알코올, 라놀린 오일, 라놀린 왁스, 라벤더(lavandula angustifolia) 오일, 레시틴, 레몬(citrus medica limonum) 오일, 리놀레산, 리놀렌산, 마카다미아 테르니폴리아 넛트 오일, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 설페이트, 말티톨, 마트리카리아(chamomilla recutita) 오일, 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, 메틸실라놀 PCA, 미세결정질 왁스, 광유, 밍크 오일, 모르티에렐라 오일, 미리스틸 락테이트, 미리스틸 미리스테이트, 미리스틸 프로피오네이트, 네오펜틸 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 옥틸도데카놀, 옥틸도데실 미리스테이트, 옥틸도데실 스테아로일 스테아레이트, 옥틸 하이드록시스테아레이트, 옥틸 팔미테이트, 옥틸 살리실레이트, 옥틸 스테아레이트, 올레산, 올리브(olea europaea) 오일, 오렌지(citrus aurantium dulcis) 오일, 팜(elaeis guineensis) 오일, 팔미트산, 판테틴, 판테놀, 판테닐 에틸 에테르, 파라핀, PCA, 복숭아(prunus persica) 씨 오일, 땅콩(arachis hypogaea) 오일, PEG-8 C12 18 에스테르, PEG-15 코카민, PEG-150 디스테아레이트, PEG-60 글리세릴 이소스테아레이트, PEG-5 글리세릴 스테아레이트, PEG-30 글리세릴 스테아레이트, PEG-7 수소화 피마자유, PEG-40 수소화 피마자유, PEG-60 수소화 피마자유, PEG-20 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, PEG-40 소르비탄 퍼올레에이트, PEG-5 콩 스테롤, PEG-10 콩 스테롤, PEG-2 스테아레이트, PEG-8 스테아레이트, PEG-20 스테아레이트, PEG-32 스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-50 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-150 스테아레이트, 펜타데카락톤, 페퍼민트(mentha piperita) 오일, 바셀린, 인지질, 폴리아미노 당 축합물, 폴리글리세릴-3 디이소스테아레이트, 폴리쿼터늄-24, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 85, 칼륨 미리스테이트, 칼륨 팔미테이트, 칼륨 소르베이트, 칼륨 스테아레이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 디옥타노에이트, 프로필렌 글리콜 디펠라르고네이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트 SE, PVP, 피리독신 디팔미테이트, 쿼터늄-15, 쿼터늄-18 헥토라이트, 쿼터늄-22, 레티놀, 레티닐 팔미테이트, 쌀(oryza sativa) 겨 오일, RNA, 로즈마리(rosmarinus officinalis) 오일, 장미 오일, 홍화(carthamus tinctorius) 오일, 세이지(salvia officinalis) 오일, 살리실산, 백단(santalum album) 오일, 세린, 혈청 단백질, 참깨(sesamum indicum) 오일, 쉐어버터(butyrospermum parkii), 실크 파우더, 나트륨 콘드로이틴 설페이트, 나트륨 DNA, 나트륨 히알루로네이트, 나트륨 락테이트, 나트륨 팔미테이트, 나트륨 PCA, 나트륨 폴리글루타메이트, 나트륨 스테아레이트, 가용성 콜라겐, 소르브산, 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 올레에이트, 소르비탄 팔미테이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 스테아레이트, 소르비톨, 대두(glycine soja) 오일, 스핑고리피드, 스쿠알란, 스쿠알렌, 스테아라미드 MEA-스테아레이트, 스테아르산, 스테아르옥시 디메티콘, 스테아르옥시트리메틸실란, 스테아릴 알코올, 스테아릴 글리시르헤티네이트, 스테아릴 헵타노에이트, 스테아릴 스테아레이트, 해바라기(helianthus annuus) 종자유, 스윗 아몬드(prunus amygdalus dulcis) 오일, 합성 밀랍, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 리놀레에이트, 트리베헤닌, 트리데실 네오펜타노에이트, 트리데실 스테아레이트, 트리에탄올아민, 트리스테아린, 우레아, 식물성유, 물, 왁스, 밀(triticum vulgare) 배아 오일 및 일랑 일랑(cananga odorata) 오일을 포함한다.
일부 양태에서, 국소 제형은 전형적으로 잘 허용되고 안정하고 일관성을 제공하여 용이한 사용을 허용하는, 피부에 높은 친호성을 가져야 하는 적합한 부형제를 함유할 수 있다. 적합한 국소적 부형제 및 비히클은 당해 분야의 숙련가에 의해 특정한 용도를 위해, 특히 당해 분야의 많은 표준 문헌 중 하나, 예를 들면, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Vol. 18, Mack Publishing Co., Easton, Pa.(1990), in particular Chapter 87](본원에서 전문이 참조로서 인용된다)을 참조로 하여 통상적으로 선택될 수 있다. 임의로 하나 이상의 습윤제는 또한 국소 제형에 포함된다. 습윤제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아미노산, 콘드로이틴 설페이트, 디글리세린, 에리트리톨, 과당, 포도당, 글리세린, 글리세롤, 글리콜, 1,2,6-헥산트리톨, 꿀, 히알루론산, 수소화 꿀, 수소화 전분 가수분해물, 이노시톨, 락티톨, 말티톨, 말토스, 만니톨, 천연 보습 인자, PEG-15 부탄디올, 폴리글리세릴 소르비톨, 피롤리돈 카복실산의 염, 칼륨 PCA, 프로필렌 글리콜, 나트륨 글루쿠로네이트, 나트륨 PCA, 소르비톨, 슈크로스, 트레할로스, 우레아 및 크실리톨을 포함한다.
특정한 양태는 하나 이상의 추가의 피부 보호제를 함유하는 국소 제형을 고려한다. 피부 보호제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 조류 추출물, 알란토인, 수산화알루미늄, 알루미늄 설페이트, 베타인, 카멜리아 시넨시스 잎 추출물, 세레브로사이드, 디메티콘, 글루쿠로놀락톤, 글리세린, 카올린, 라놀린, 맥아 추출물, 광유, 바셀린, 칼륨 글루코네이트 및 탈크를 포함할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 상기 열거된 것들 이외의 피부 보호제를 또한 본 발명의 기재된 조성물 또는 이로써 제공되는 제제와 배합할 수 있음을 용이하게 인식할 것이다.
계면활성제는 또한 바람직하게는 본원에서 고려된 특정한 국소 제형에 포함될 수 있고, 화장용 조성물에 사용되기에 적합한 임의의 천연 또는 합성 계면활성제, 예를 들면, 양이온성, 음이온성, 양쪽성 또는 비이온성 계면활성제, 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다[참조: Rosen, M., "Surfactants and Interfacial Phenomena," Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1988, Chapter 1, pages 4 31]. 양이온성 계면활성제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, DMDAO 또는 다른 아민 옥사이드, 장쇄 1차 아민, 디아민 및 폴리아민 및 이들의 염, 4차 암모늄 염, 폴리옥시에틸렌화된 장쇄 아민, 및 4차 폴리옥시에틸렌화된 장쇄 아민을 포함할 수 있다. 음이온성 계면활성제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, SDS; 카복실산 염(예: 비누); 설폰산 염, 황산 염, 인산 및 폴리인산 에스테르; 알킬포스페이트; 모노알킬 포스페이트(MAP); 및 퍼플루오로카복실산 염을 포함할 수 있다. 양쪽성 계면활성제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 코코아미도프로필 하이드록시설타인(CAPHS) 및 pH에 민감하고 화학식의 적절한 pH를 설계하는 특정한 관리가 필요한 것들(즉, 알킬아미노프로피온산, 이미다졸린 카복실레이트 및 베타인) 또는 pH에 민감하지 않은 것들(예: 설포베타인, 설타인)을 포함할 수 있다. 비이온성 계면활성제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 알킬페놀 에톡실레이트, 알코올 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌화된 폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화된 머캅탄, 장쇄 카복실산 에스테르, 알코놀아미드, 3급 아세틸렌성 글리콜, 폴리옥시에틸렌화된 실리콘, N-알킬피롤리돈 및 알킬폴리글리코시다제를 포함할 수 있다. 계면활성제의 임의의 배합물이 허용된다. 특정한 양태는 혼화성인, 즉 혼합시 현저하게 침전되는 착물을 형성하지 않는 하나 이상의 음이온성 및 하나의 양이온성 계면활성제, 또는 하나 이상의 양이온성 및 하나의 양쪽성 계면활성제를 포함할 수 있다.
또한 특정한 국소형 제형에서 존재할 수 있는 증점제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아크릴아미드 공중합체, 아가로스, 아밀로펙틴, 벤토니트, 칼슘 알기네이트, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 카보머, 카복시메틸 키틴, 셀룰로스 고무, 덱스트린, 젤라틴, 수소화 탈로우, 하이드록시테일셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필 전분, 마그네슘 알기네이트, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 펙틴, 다양한 PEG's, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리비닐 알코올, 다양한 PPG's, 나트륨 아크릴레이트 공중합체, 나트륨 카라기난, 크산탄 고무 및 이스트 베타-글루칸을 포함한다. 상기 열거된 것들 이외의 증점제가 또한 본 발명의 양태에서 사용될 수 있다.
본원에 고려된 특정한 양태에 따라, 피부에서 ROS 생성에 의해 야기된 피부 상태를 치료하는데 사용되는 국소 제형은 하나 이상의 자외선차단제 또는 UV 흡수제를 포함할 수 있다. 자외선 광-(UVA 및 UVB) 흡수성이 바람직한 경우, 예를 들면, 벤조페논, 벤조페논-1, 벤조페논-2, 벤조페논-3, 벤조페논-4, 벤조페논-5, 벤조페논-6, 벤조페논-7, 벤조페논-8, 벤조페논-9, 벤조페논-10, 벤조페논-11, 벤조페논-12, 벤질 살리실레이트, 부틸 PABA, 신나메이트 에스테르, 시녹세이트, DEA-메톡시신나메이트, 디이소프로필 메틸 신나메이트, 에틸 디하이드록시프로필 PABA, 에틸 디이소프로필신나메이트, 에틸 메톡시신나메이트, 에틸 PABA, 에틸 우로카네이트, 글리세릴 옥타노에이트 디메톡시신나메이트, 글리세릴 PABA, 글리콜 살리실레이트, 호모살레이트, 이소아밀 p-메톡시신나메이트; 티탄, 아연, 지르코늄, 규소, 망간 및 세륨의 산화물; PABA, PABA 에스테르, 파르솔(Parsol) 1789 및 이소프로필벤질 살리실레이트, 및 이의 혼합물과 같은 제제가 포함될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 열거된 것들 이외의 자외선차단제 및 UV 흡수제 또는 보호제가 본 발명에서 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
본원에 기재된 국소 제형은 전형적으로 약 2.5 내지 약 10.0의 pH 값에서 유효하다. 바람직하게는 조성물의 pH는 대략 하기 pH 범위이다: 약 pH 5.5 내지 약 pH 8.5, 약 pH 5 내지 약 pH 10, 약 pH 5 내지 약 pH 9, 약 pH 5 내지 약 pH 8, 약 pH 3 내지 약 pH 10, 약 pH 3 내지 약 pH 9, 약 pH 3 내지 약 pH 8, 및 약 pH 3 내지 약 pH 8.5이다. 가장 바람직하게는, pH는 약 pH 7 내지 약 pH 8이다. 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 조성물에 적절한 pH 조절 성분을 가하여 pH를 허용되는 범위로 조절할 수 있다.
도포
크림, 로션, 겔, 연고, 페이스트 등을 환부 표면에 바르고 부드럽게 문지를 수 있다. 용액은 동일한 방식으로 도포할 수 있지만, 보다 전형적으로는 점적기, 면봉 등으로 도포하고 환부 면에 조심스럽게 도포될 것이다. 도포 용법은 용이하게 결정될 수 있는 다수의 인자, 예를 들면, 상태의 중증도 및 초기 치료에 대한 이의 반응성에 따라 좌우될 것이지만, 지속적으로 1일에 1회 이상 도포를 일반적으로 포함할 것이다. 당해 분야의 숙련가는 투여되는 제형의 최적량, 투여 방법론 및 반복 속도를 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 제형은 1주 1 또는 2회 내지 1일 1, 2 또는 3회의 범위로 도포될 것임이 고려된다.
상기 논의된 바와 같이, 본원에 유용한 국소 제형(예: 약제학적 및/또는 미용약리학적 조성물)은 따라서 또한 임의의 적합한 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하고, 조성물을 받는 대상에게 그 자체로 해롭지 않은 임의의 약제학적 제제를 포함하고, 과도한 독성 없이 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는, 이로써 제한되지는 않지만, 액체, 예를 들면, 물, 식염수, 글리세롤 및 에탄올 등을 포함하고, 또한 점성 개선제(예: 발삼 전나무 수지) 또는 필름-형성제, 예를 들면, 콜로이디온 또는 니트로셀룰로스 용액을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 기타 부형제의 전체적인 논의는 문헌[참조: REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Pub. Co., N.J. current edition]에 기재되어 있다.
국소 제형이 겔- 또는 액체-충전된 캡슐, 예를 들면, 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 상기 유형의 물질 이외에, 액체 담체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일을 함유할 수 있다. 본 발명의 액체 약제학적 및 미용약리학적 조성물은 용액, 현탁액 또는 다른 유사 형태인지 여부와 무관하게 하기 하나 이상을 포함할 수 있다: 살균 희석제, 예를 들면, 주사용수, 식염수 용액, 바람직하게는 생리 식염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 고정유, 예를 들면, 용매 또는 현탁 매질로서 제공될 수 있는 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드; 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매; 항균제, 예를 들면, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 추가의 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산 또는 나트륨 비설파이트; 킬레이트화제, 예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들면, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 긴장성 조절을 위한 제제, 예를 들면, 염화나트륨 또는 덱스트로스.
국소 투여를 위하여, 담체는 적합하게 용액, 에멀젼, 연고 또는 겔 베이스를 포함할 수 있다. 베이스는, 예를 들면, 하기 하나 이상을 포함할 수 있다: 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 광유, 희석제, 예를 들면, 물 및 알코올, 및 유화제 및 안정화제. 증점제가 국소 투여용 약제학적 또는 미용약리학적 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여가 의도되는 경우, 조성물은 경피성 패치 또는 전리요법 장치를 포함할 수 있다. 국소 제형은 약 0.1 내지 약 10% w/v(단위 용적 당 중량)의 본 발명의 화합물의 농도를 함유할 수 있다. 국소 제형은 크림, 로션, 용액, 스프레이, 겔, 연고, 페이스트 등의 형태로 제공될 수 있고/거나 리포솜, 미셀, 미세구 및/또는 기타 미세입자 또는 나노입자 전달 원소를 함유할 수 있다.
국소 제형은 항산화제 화합물에 결합하여 피부 섬유아세포 및 각질형성세포로의 이의 전달을 보조하는 제제를 포함할 수 있다. 이러한 능력으로 작용할 수 있는 적합한 제제는 포접작용제, 예를 들면, 사이클로덱스트린을 포함하고, 다른 제제는 단백질 또는 리포솜을 포함할 수 있다.
본 발명의 국소 제형은 또한 에어로졸로서 투여될 수 있는 용량 단위 형태로 제공될 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드 성질의 시스템에서 가압된 팩키지로 이루어진 시스템의 범위의 다양한 시스템을 나타내는 것으로 사용된다. 전달은 액화되거나 압축된 기체 또는 활성 성분을 분산시키는데 적합한 펌프 시스템에 의할 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)을 전달하기 위하여 단일 상, 2상 또는 3상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 필요한 용기, 활성제, 밸브, 하부용기 등을 포함하고, 함께 키트를 형성할 수도 있다. 당해 분야의 숙련가는 과도한 실험 없이 피부에 국소 제형을 전달하기 위한 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
국소 제형은 약제학적 분야에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 스프레이, 워시 또는 린스로서 피부에 투여됨이 의도되는 약제학적 조성물은 본원에 기재된 항산화제 화합물과 살균 증류수를 배합하여 용액을 형성함으로써 제조할 수 있다. 계면활성제를 가해 균일한 용액 또는 현탁액의 형성을 촉진할 수 있다. 계면활성제는 항산화제 활성 화합물과 비공유적으로 상호작용하여 수성 전달 시스템에서 화합물의 용해 또는 균질한 현탁을 촉진하는 화합물이다.
국소 제형에서 사용하기 위한 항산화제 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 치료학적 유효량으로 투여되고, 이는 사용되는 특정한 항산화제 화합물의 활성; 화합물 작용의 대사 안정성 및 길이; 대상의 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 피부 유형 및 식이; 투여 방식 및 시간; 분비율; 약물 병용; 피부에서 ROS 생성에 의해 야기된 특정한 피부 상태의 중증도; 및 치료를 받는 대상을 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로 치료학적으로 유효한 일일 용량은(70kg 포유동물의 경우) 약 0.001mg/kg(즉, 0.07mg) 내지 약 100mg/kg(즉, 7.0g)이고; 바람직하게는 치료학적으로 유효한 용량은 (70kg 포유동물의 경우) 약 0.01mg/kg(즉, 7mg) 내지 약 50mg/kg(즉, 3.5g)이고; 보다 바람직하게는 치료학적으로 유효한 용량은 (70kg 포유동물의 경우) 약 1mg/kg(즉, 70mg) 내지 약 25mg/kg(즉, 1.75g)이다.
본원에서 제공되는 유효한 용량의 범위는 제한을 의도하지 않으며 바람직한 용량 범위를 나타낸다. 그러나, 가장 바람직한 용량은 관련 분야의 숙련가가 이해하고 결정할 수 있는 개별적인 대상에 맞춰질 것이다[예를 들면, 참조: Berkow et al., eds., The Merck Manual, 16th edition, Merck and Co., Rahway, N.J., 1992; Goodman et al., eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, Pergamon Press, Inc., Elmsford, N.Y.,(2001); Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3rd edition, ADIS Press, Ltd., Williams and Wilkins, Baltimore, MD.(1987); Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston,(1985); Osolci al., eds., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA(1990); Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton and Lange, Norwalk, CT(1992)].
각각의 치료에 필요한 총 용량은, 필요한 경우, 1일 경과 동안 다중 용량 또는 단일 용량으로 투여될 수 있다. 특정한 바람직한 양태는 1일 당 국소 제형의 단일 도포를 고려한다. 일반적으로 별개의 양태에서, 치료는 화합물의 최적 용량 미만인 보다 적은 용량으로 개시될 수 있다. 그 후, 용량은 상황하에 최적 효과가 달성될 때까지 작은 증가분으로 증가된다.
국소 제형은 단독으로 투여되거나 다른 치료 및/또는 ROS로부터 야기된 피부 상태에 관한 약제 또는 다른 관련 증상 또는 병인 인자에 관한 약제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 기재된 바와 같이, 국소 제형은 추가로 레티노산을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 국소 제형은 특정한 항산화제 잔기를 가진 본원에 기재된 미토콘드리아 표적화된 항산화제 화합물을 포함할 수 있거나, 상이한 항산화제 잔기(예: 퀴논 또는 퀴놀, 예를 들면, 미토퀴놀, 및 비타민 E(토코페롤))를 가진 둘 이상의 이러한 항산화제 화합물을 포함할 수 있거나, 기타 표적화 되거나 비표적화된 항산화제과 배합한 본원에 기재된 미토콘드리아 표적화된 하나 이상의 항산화제 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, MitoQ®(미토퀴논/미토퀴놀)이 감소된 비타민 E(토코페롤)를 재생시켜 MitoQ 및 비타민 E 둘 다의 제형 중에 함유된는 것은 (미토콘드리아 표적화된 항산화제 화합물의 항산화제 잔기, 또는 비접합형 항산화제로서) 이러한 예시적 양태에 따라 항산화제 가능성의 재생가능한 공급원을 유리하게 제공하는 것으로 간주될 수 있음이 계획되고; 유사하게, (하나의 항산화제가 또 다른 항산화제를 재생시킬 수 있는) 항산화제 잔기의 다른 배합물의 국소 제형 내에 함유되는 것은 본 발명에서 게획된 관련 양태에 속한다.
본원에 기재된 국소 제형의 수령자는 임의의 척추 동물, 예를 들면, 포유동물일 수 있다. 포유동물 중에서, 바람직한 수령자는 영장류 목(사람, 유인원 및 원숭이 포함), 우제류(말, 염소, 소, 양, 돼지 포함), 설치목(마우스, 랫트, 래빗 및 햄스터 포함) 및 식육목(고양이 및 개 포함)의 포유동물이다. 조류 중에서, 바람직한 수령자는 칠면조, 닭 및 동일한 목의 다른 구성원이다. 가장 바람직한 수령자는 사람이다.
국소 도포를 위하여, 본 발명에 따른 항산화제 화합물을 포함하는 약제학적 또는 미용약리학적 조성물의 유효량을 표적 면적, 예를 들면, 환부 피부 표면, 위험한 상태의 피부 면 등에 투여하는 것이 바람직하다. 당해 양은 일반적으로 치료되는 면적, 증상의 중증도, 및 사용되는 국소적 비히클의 성질에 따라 도포 당 본 발명의 화합물의 약 0.0001mg 내지 약 1g 범위일 것이다. 바람직한 국소 제제는 활성 성분의 약 0.001 내지 약 50mg이 연고 베이스 cc 당 사용되는 연고이다. 약제학적 조성물은 경피 조성물 또는 경피 전달 장치("패치")로서 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은, 예를 들면, 백킹(backing), 활성 화합물 저장소, 조절막, 라이너 및 접촉 접착제를 포함한다. 이러한 경피 패치는 연속적인 박동성 또는 목적하는 본 발명의 화합물의 요구되는 전달을 제공하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당해 분야에 알려진 과정을 사용하여 환자에게 투여된 후 활성 성분의 빠르거나 지속되거나 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 조절된 방출 약물 전달 시스템은 삼투압 펌프 시스템 및 중합체-피복된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 함유하는 용해 시스템을 포함한다. 조절된 방출 시스템의 예는 미국 특허 제3,845,770호 및 제4,326,525호 및 문헌[참조: P. J. Kuzma et al, Regional Anesthesia 22(6): 543-551(1997)]에서 제공되고, 상기 모두는 본원에 참조로서 인용된다.
가장 적합한 경로는 치료 중인 상태의 성질 및 중증도에 따라 좌우될 것이다. 당해 분야의 숙련가는 또한 국소 투여 방법(스프레이, 크림, 개방형 어플리케이션, 폐쇄적 드레싱, 적심, 워시 등), 용량 형태, 적합한 약제학적 부형제 및 이를 필요로 하는 대상에 화합물의 전달에 관련된 기타 문제를 결정하는데 익숙하다.
상기 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 바람직한 양태에 따라, 상기 기재된 항산화제 화합물은 대상의 세포 또는 조직, 매우 바람직한 양태에 따라, 사람 대상에서 피부 섬유아세포 및/또는 각질형성세포에서 반응성 산소 종(ROS)의 검출 지표를 변경(즉, 통계학적으로 유의한 방식으로 증가 또는 감소)할 수 있다. 피부 섬유아세포 및 각질형성세포의 확인(예를 들면, 세포 유형-특이적 조직학적 또는 면역조직학적 마커를 사용) 및 이러한 세포에서, 예를 들면, 사람 대상으로부터 수득된 생물학적 샘플에 존재하는 경우, ROS 생성의 검출은 관련 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다.
변경된(즉, 통계학적으로 유의하게 증가되거나 감소된) ROS 수준은 변경된 미토콘드리아 기능의 표시로서 검출될 수 있다. 미토콘드리아가 생물학적 시스템에서 유리 라디칼의 1차 공급원임에도 불구하고(예를 들면, 문헌[참조: Murphy et al., 1998 in Mitochondria and Free Radicals in Neurodegenerative Diseases, Beal, Howell and Bodis-Wollner, Eds., Wiley-Liss, New York, pp. 159-186] 및 이에 기재된 참조), 의도된 양태는 제한됨을 의도하지 않고, 변경된 ROS 생성은 특정한 아세포 근원 위치에 상관없이 피부에서 ROS 생성에 의해 야기된 피부 상태의 지표일 수 있다. 예를 들면, 효소, 예를 들면, 플라빈-결합된 옥시다제, 초과산화물 디스뮤타제 또는 산화질소 신테타제에 의해 촉매된 반응을 통해 대사산물, 예를 들면, 과산화수소, 산화질소 또는 초과산화물 라디칼의 생성을 통한 라디칼의 형성을 야기하는 다수의 세포내 생화학적 경로는 이러한 라디칼을 검출하는 방법으로서 당해 분야에 알려져 있다[예를 들면, 참조: Kelver, 1993 Crit. Rev. Toxicol. 23:21; Halliwell B. and J.M.C. Gutteridge, Free Radicals in Biology and Medicine, 1989 Clarendon Press, Oxford, UK; Davies, K.J.A. and F. Ursini, The Oxygen Paradox, Cleup Univ. Press, Padova, IT]. 변경된 미토콘드리아 기능, 예를 들면, ETC의 임의의 단계에서의 실패는 또한 고 반응성 유리 라디칼의 발생을 야기할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 이러한 변경된 미토콘드리아 기능 또는 다른 공급원으로부터 야기된 라디칼은 반응성 산소 종(ROS), 예를 들면, 과산화물, 퍼옥시니트라이트 및 하이드록실 라디칼 및 잠재적으로 세포에 독성일 수 있는 다른 반응성 종을 포함한다. 따라서, 특정한 바람직한 양태에서, 변경된(예: 적절한 대조군에 비해, 통계학적으로 유의한 방식으로 증가되거나 감소된) ROS의 검출가능한 수준은 본원에 기재된 바와 같은 항산화제 화합물을 함유하는 국소 제형으로 치료받았던 대상의 사람 피부로부터 피부 섬유아세포 및 각질형성세포를 포함하는 생물학적 샘플에서 존재할 수 있고, 여기서 변경된 ROS의 지표 수준은 이렇게 치료받지 않은 대상으로부터의 대조군 샘플 보다 높을 것이다.
항산화제 화합물이 ROS 수준을 변경할 수 있는지 확인하는데 유용할 수 있는 ROS 검출 방법은 당해 분야에 알려져 있고, 특정한 ROS 라디칼에 따라 좌우될 것이다. 전형적으로, 생물학적 샘플에서 유리 라디칼 생성의 수준은 당해 분야의 숙련가가 용이하게 알고 있는 방법에 따라 측정될 수 있고, 이로써 제한되지는 않지만, 펜토시딘, 카복시메틸리신 및 피롤린을 포함하는 글리콕시드화 생성물; 글리옥살, 말론디알데히드 및 4-하이드록시노네날을 포함하는 리폭시드화 생성물; 티오바르비투르산 반응성 물질(TBARS; 예를 들면, 문헌[참조: Steinbrecher et al., 1984 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 81:3883; Wolff, 1993 Br. Med. Bull. 49:642] 참조)의 검출 및/또는 측정 및/또는 다른 화학적 검출 수단, 예를 들면, 하이드록실 라디칼의 살리실레이트 트랩핑[예를 들면, 참조: Ghiselli et al., 1998 Meths. Mol. Biol. 108:89; Halliwell et al., 1997 Free Radic. Res. 27:239] 또는 말론디알데히드 형성을 포함하는 특정한 부가물 형성[예를 들면, 참조: Mecocci et al. 1993 Ann. Neurol. 34:609; Giulivi et al., 1994 Meths. Enzymol. 233:363], 단백질 니트로실화, 미토콘드리아 DNA 산화를 포함하는 DNA 산화, 8'-OH-구아노신 부가물[예를 들면, 참조: Beckman et al., 1999 Mutat. Res. 424:51], 단백질 산화, 단백질 카보닐 변형[예를 들면, 참조: Baynes et al., 1991 Diabetes 40:405; Baynes et al., 1999 Diabetes 48:1]; 전자 스핀 공명(ESR) 프로브; 순환 전압전류법; 형광성 및/또는 화학발광성 지표를 포함한다[또한, 예를 들면, 참조: Greenwald, R.A.(ed.), Handbook of Methods for Oxygen Radical Research, 1985 CRC Press, Boca Raton, FL; Acworth and Bailey, (eds.),Handbook of Oxidative Metabolism, 1995 ESA, Inc., Chelmsford, MA; Yla-Herttuala et al., 1989 J. Clin. Invest. 84:1086; Velazques et al., 1991 Diabetic Medicine 8:752; Belch et al., 1995 Int. Angiol. 14:385; Sato et al., 1979 Biochem. Med. 21 :104; Traverso et al., 1998 Diabetologia 41 :265; Haugland, 1996 Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals-Sixth Ed., Molecular Probes, Eugene, OR, pp. 483-502, 및 이에 기재된 참조]. 예를 들면, 예의 방식으로 제한 없이, 형광성 프로브 디클로로디하이드로플루오레세인 디아세테이트 및 이의 카복실화된 유도체 카복시디클로로디하이드로플루오레세인 디아세테이트의 산화[예를 들면, 참조: Haugland, 1996, supra]는 세포에서 축적에 따라 정량될 수 있고, 프로세스는 반응성 산소 종의 존재에 따르고 이에 비례한다[또한, 예를 들면, 참조: Molecular Probes On-line Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, at http://www.probes.com/handbook/toc.html]. 유리 라디칼(예: ROS) 생성의 검출에 사용될 수 있는 다른 형광성 검출가능한 화합물은, 이로서 제한되지는 않지만, 디하이드로로다민 및 디하이드로로사민 유도체, 시스-파리나르산, 레소루핀 유도체, 루시게닌 및 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있을 수 있는 임의의 다른 적합한 화합물을 포함한다.
따라서, 또한 상기 기재된 바와 같이, 유리 라디칼(예: ROS) 매개된 손상은 미토콘드리아 전자 수송 사슬(ETC)의 무수한 단백질 중 하나 이상을 불활성화시킬 수 있고, 그럼으로써 산화 인산화 및 ATP 생성을 초래하는 미토콘드리아 화학적삼투압 메카니즘을 풀 수 있다. 따라서, 수득된 ROS 지표는 당해 분야에 잘 알려진 변경된 미토콘드리아 기능의 하나 이상의 지표를 포함할 수 있다(예를 들면, 미국 특허 제6,140,067호 참조).
ROS의 추가의 검출 지표는 대상(예: 피부에서 ROS 생성에 의해 야기된 피부 상태를 가지거나, 그럴 의심을 받거나, 그럴 위험이 있는 사람)으로부터 수득되고 피부 섬유아세포 및/또는 각질형성세포를 포함하는 생물학적 샘플(예: 피부 외식편, 생검, 일차 배양, 세포주 또는 다른 임상학적으로 관련된 세포- 또는 조직-함유 표본)에 존재할 수 있다. 이들 지표는 잘 알려진 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 유전자 부류의 하나 이상의 구성원의 변경된(예: 통계학적으로 유의한 방식으로 증가되거나 감소된) 발현의 검출[예를 들면, 참조: Heppner et al., 1996 Am. J. Pathol. 149:273] 및 잘 알려진 세포외 신호-관련 키나제(ERK) 폴리펩티드 ERK1 또는 ERK2의 변경된(예: 통계학적으로 유의한 방식으로 증가되거나 감소된) 인산화 상태의 검출[예를 들면, 참조: Seger et al., 1995 FASEB J. 9:726; Pages et al., 1999 Science 286:1374; Blume-Jensen et al., 2001 Nature 411:355; Boulton et al., 1990 Science 249:64; Boulton et al., 1991 Cell 65:663; Ferrell et al., 1997 J. Biol. Chem. 272:19008], 또는 ERK 경로 분자 성분의 변경된 인산화 상태의 검출[예를 들면, 참조: Dancey et al., 2003 Nat. Rev. Drug. Dis. 2:296; Grunwald et al., 2003 J. Nat. Cane. Inst. 95:851; Darnell, 2002 Nat. Rev. Cane. 2:740; Sebolt-Leopold, 2000 Oncogene 19:6594]을 포함한다.
하기 실시예는 제한하려는 것이 아니라 설명하기 위한 방식으로 기재된다.
실시예 1
국소적 항산화제 제형
지시된 성분을 배합하여 피부에서 ROS 생성에 의해 야기된 피부 상태를 치료하기 위한 국소적 항산화제 제형 크림을 제조한다.
Figure pct00004
Figure pct00005
실시예 2
MitoQ10 메실레이트는 시험관내 피부 노화 모델에서 사람 피부 섬유아세포에 의한 ROS 및 콜라게나제 생성을 억제한다
생체내 광노화된 사람 피부에서, 피부 주름은 콜라겐 단편화 및 ROS 생성을 자극하는 상승된 콜라게나제 수준을 수반하였다. 당해 실시예는 항산화제 화합물의 효과를 위하여 생성되고 시험된 피부 콜라겐 단편화의 시험관내 모델을 설명한다. 3차원 세포외 매트릭스(ECM) 콜라겐 격자를 제조하고 그 위에 피부 섬유아세포 및 각질형성세포를 배양하고 이러한 매트릭스를 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMPs)로 처리하고, 메탈로프로테이나제(MMPs)의 이러한 매트릭스 상에서의 효과를 특성화하기 위한 물질 및 방법을 기재하였다[예를 들면, 참조: Pilcher et al., 1997 J. Cell Biol. 137:1445; Hotary et al., 2000 J. Cell Biol. 149:1309; Netzel-Arnett et al., 2002 J. Biol. Chem. 277:45154; Fisher et al., 2002 Arch Dermatol. 138:1462; Kang et al., 2003 J. Invest. Dermatol. 120:835; Xu et al., 2006 Am J Pathol. 169:823; Xu et al., 2006 J Biol. Chem 281:27389].
사람 피부 섬유아세포를 진피 세포외 매트릭스를 모방한 3차원 콜라겐 격자에서 배양하였다. 완전한 콜라겐 격자에서, 진피 섬유아세포를 콜라겐에 부착하여 바르고, 매트릭스 메탈로프로테이나제-1(MMP1)로 알려진 콜라게나제의 상대적으로 낮은 수준을 생성하였다. 외인성 유도된 콜라게나제(MMP1)에 의한 콜라겐 격자의 단편화는 섬유아세포를 붕괴시키고(즉, 기계적 긴장성을 손실시키고), 또한 섬유아세포에 매트릭스 메탈로프로테이나제-1의 상승된 수준을 생성시켰다. 추가로, 콜라게나제-유도된 콜라겐 단편화는 섬유아세포에 생체내 노화 사람 피부에서 관찰된 바와 유사하게 ROS의 상대적으로 높은 수준을 발생시켰다(도 1).
사람 피부 섬유아세포를 콜라게나제-단편화된 3차원 콜라겐 격자에서 MitoQ10 메실레이트("MitoQ10", [10-(4,5-디메톡시-2-메틸-3,6-디옥소-1,4-사이클로헥사디엔-1-일)데실]트리페닐포스포늄 메탄설포네이트)의 부재하에 또는 존재하에 배양하는 경우, 산화제(ROS) 수준은 대조군에 비해 MitoQ10이 존재하는 경우 유의하게 감소하고(도 2), MMP1 mRNA의 정량 및 MMP1 단백질의 정량에 의해 평가된 매트릭스 메탈로프로테이나제-1 발현의 수준도 마찬가지였다(도 3). 이들 데이타는, MitoQ10이 존재하는 경우, 피부 섬유아세포에서 산화적 스트레스의 감소 및 이에 따른 MMP 발현 및 따라서 MMP-촉매된 콜라겐 단편화의 감소와 일치하였다.
실시예 3
MITO Q10 메실레이트는 사람 각질형성세포에서 ERK의 UV 방사-유도된 활성화를 억제한다
자외선(UV) 방사는 피부 광노화를 야기하고, 미토겐-활성화된 단백질(MAP) 키나제 신호 전달 경로를 활성화시키는 것으로 보고되었다[참조: Fisher et al., 1998 J. Clin. Invest. 101:1432; Kang et al., 2003 J. Invest. Dermatol. 120:835]. 이러한 경로에서 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 UV 활성화의 메카니즘은 ROS에 대한 역할이 연루되었음에도 알려지지 않은채 남아있다[참조: Xu et al., 2006 Am. J. Pathol. 169:823; Xu et al., 2006 J. Biol. Chem. 281:27389]. 당해 실시예는 사람 각질형성세포에서 UV-유도된 신호 전달의 시험관내 모델을 설명한다. 이들 실험을 수행하기에 적합화된 예시적인 물질 및 방법이 기재된 문헌은, 예를 들면, 문헌[참조: Pilcher et al., 1997 J. Cell Biol. 137:1445; Hotary et al., 2000 J. Cell Biol. 149:1309; Netzel-Arnett et al., 2002 J. Biol. Chem. 277:45154; Fisher et al., 2002 Arch Dermatol. 138:1462; Kang et al., 2003 J. Invest. Dermatol. 120:835; Xu et al., 2006 Am J Pathol. 169:823; Xu et al., 2006 J Biol. Chem 281:27389]을 포함한다.
배양된 사람 각질형성세포의 UV 방사에 대한 노출은 ERK MAP 키나제를 활성화시키고, 이는 미처리된 대조군 각질형성세포에 비해 UV-방사된 각질형성세포로부터 면역침전물에서 인산화된 ERK 폴리펩티드의 상승된 수준에 의해 입증된다(도 4).
또한 도 4에 나타낸 바와 같이, 지시된 농도의 MitoQ10 메실레이트에 의한 각질형성세포의 전처리는 후속적인 UV 방사에 의한 ERK MAP 키나제의 활성화를 실질적으로 억제하였다. 도 4(상부 패널, 좌측에서부터 제1 및 제2 레인)는 UV 방사가 ERK1(상부 패널의 상부 밴드) 및 ERK2(상부 패널의 하부 밴드)의 인산화를 증가시킴을 보여준다. UV 방사 전에 지시된 농도의 MitoQ10을 사용한 각질형성세포의 배양은 ERK1 및 ERK2 인산화를 뚜렷하게 감소시켰다. 하부 패널은 각질형성세포에서 Erk1 및 Erk2의 양이 UV 방사에 대한 노출 또는 MitoQ10에 대한 노출에 의해 변경되지 않음을 나타내었다. 이들 데이타는, MitoQ10이 UV 방사 동안 존재하는 경우, 사람 각질형성세포에서 UV-유도된 산화적 스트레스의 감소와 일치하였다.
상기 기재된 다양한 양태는 조합되어 추가의 양태를 제공할 수 있다. 본 명세서에서 언급되고/거나 출원 데이타 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 문헌은 이들의 전문이 본원에서 참조로서 인용된다. 양태의 측면은, 필요한 경우, 다양한 특허, 출원 및 공보의 개념을 사용하여 변형되어 추가의 양태를 제공할 수 있다.
이들 및 다른 변화는 상기 상세한 설명의 관점에서 양태로 만들어질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구항에서, 사용된 용어는 명세서 및 청구항에 기재된 특정한 양태에 대한 청구항을 제한하는 것으로 해석되어서는 안되고, 청구항이 제공하는 바와 동일한, 완전한 범위와 함께 모든 가능한 양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구항은 명세서에 의해 제한되지 않는다.

Claims (40)

  1. 대상의 피부에서 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 피부 상태를 치료하는 방법으로서,
    상기 방법은 결합 잔기(linking moiety)에 의해 항산화제 잔기에 결합된 친유성 양이온성 잔기(i) 및 상기 양이온성 잔기를 위한 음이온성 보완물(complement)(ii)을 포함하는 항산화제 화합물(a) 및 국소적 사용을 위한 약제학적 부형제 또는 담체(b)를 포함하는 국소 제형을 피부에 도포함을 포함하고,
    상기 제형은 피부 섬유아세포 및 각질형성세포에 상기 항산화제 화합물의 치료학적 유효량을 전달하고, 상기 양이온성 잔기는 상기 항산화제 잔기를 미토콘드리아 표적화할 수 있고, 상기 음이온성 보완물은, 브로마이드 이온 또는 니트레이트 음이온이 아니고 상기 항산화제 잔기, 상기 양이온성 잔기 또는 상기 결합 잔기에 대한 반응성을 나타내지 않는 약제학적으로 허용되는 음이온이고, 따라서 피부에서 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 피부 상태를 치료하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항산화제 잔기가
    (i) 퀴논 또는 퀴놀,
    (ii) 비타민 E 또는 비타민 E 유도체,
    (iii) 아스코르브산 또는 아스코르브산 유도체,
    (iv) 알파-리포산 또는 이의 유도체,
    (v) 연쇄반응 차단 항산화제(chain breaking antioxidant),
    (vi) 유도체화된 풀러렌,
    (vii) 스핀 트랩,
    (viii) 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 5,5-디메틸피롤린-N-옥사이드, 3급-부틸니트로소벤젠, 3급-니트로소벤젠 및 α-페닐-3급-부틸니트론으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항산화제 잔기 및
    (ix) N-아세틸 시스테인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항산화제 잔기를 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 국소 제형이 레티노산을 추가로 포함하는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 항산화제 화합물이 사람 피부 섬유아세포에서 반응성 산소 종의 검출 지표(i) 및 사람 피부 각질형성세포에서 반응성 산소 종의 검출 지표(ii)를 변경할 수 있는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 친유성 양이온성 잔기가 트리페닐포스포늄 양이온인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 음이온이 할로겐 이온이 아닌, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 음이온이 친핵성이 아닌, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 음이온이 알킬 설포네이트인, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 음이온이 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 2-나프탈렌설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 음이온이 메탄설포네이트인, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 항산화제 화합물이 화학식 I의 화합물 또는 이의 퀴놀 형태인, 방법.
    화학식 I
    Figure pct00006

    위의 화학식 I에서,
    R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, C1 내지 C5 알킬 및 H로부터 선택되고,
    n은 2 내지 20의 정수이고,
    Z는 음이온성 보완물이다.
  12. 제11항에 있어서, Z가 알킬 설포네이트, 아릴 설포네이트 및 니트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  13. 제11항에 있어서, (C)n의 C가 포화되는, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 항산화제 화합물이 화학식 II의 화합물 또는 이의 퀴놀 형태인, 방법.
    화학식 II
    Figure pct00007

    위의 화학식 II에서,
    Z는 음이온성 보완물이다.
  15. 제1항에 있어서, 상기 항산화제 화합물이 화학식 III의 화합물 또는 이의 퀴놀 형태인, 방법.
    화학식 III
    Figure pct00008
  16. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 부형제 또는 담체가 사이클로덱스트린을 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 항산화제 화합물 및 상기 사이클로덱스트린이 약 10:1 내지 약 1:10의 화합물-대-사이클로덱스트린 몰 비율로 존재하는, 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 항산화제 화합물 및 상기 사이클로덱스트린이 (i) 약 5:1 내지 약 1:5, (ii) 약 4:1 내지 약 1:4, (iii) 약 2:1 내지 약 1:2, (iv) 약 1:1 및 (v) 약 1:2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물-대-사이클로덱스트린 몰 비율로 존재하는, 방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 β-사이클로덱스트린인, 방법.
  20. 제16항에 있어서, 상기 항산화제 화합물 및 사이클로덱스트린이 약 1:2의 화합물-대-사이클로덱스트린 몰 비율로 존재하는, 방법.
  21. 제1항에 있어서, 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 상기 피부 상태가 사람 피부 섬유아세포에서 반응성 산소 종의 검출 지표(i) 및 사람 피부 각질형성세포에서 반응성 산소 종의 검출 지표(ii) 중 하나 이상을 변경함을 특징으로 하는, 방법.
  22. 제1항에 있어서, 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 상기 피부 상태가 사람 피부 섬유아세포에서 반응성 산소 종의 검출 지표(i) 및 사람 피부 각질형성세포에서 반응성 산소 종의 검출 지표(ii)를 변경함을 특징으로 하는, 방법.
  23. 제1항에 있어서, 상기 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 상기 피부 상태가 노화 관련 피부 손상인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 노화 관련 피부 손상이 피부 광노화를 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 피부 광노화가 주름, 반흔 조직 침착, 변경된 피부 탄력성, 변경된 피부색, 변경된 피부 질감, 변경된 피부 두께, 혈관종, 모세혈관확장증, 일광화상, 건조, 가려움, 신생물 및 전암 성장 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  26. 제1항에 있어서, 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 상기 피부 상태가 피부 감염을 포함하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 피부 감염이 박테리아 감염, 바이러스 감염, 기생충 감염 및 진균 감염 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  28. 제1항에 있어서, 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 상기 피부 상태가 여드름, 아밀로이드증, 양성 피부 종양, 포진 또는 궤양, 수포성 질환, 피부암, 피부염, 습진, 염증, 어린선, 곤충 교상 또는 곤충 좌상, 모공 각화증, 소양증, 건선, 스케일링 질환, 발진, 백반증 및 한선 장애 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  29. 제1항에 있어서, 상기 항산화제 화합물이 반응성 산소 종 발생, 매트릭스 메탈로프로테이나제 발현 및 세포외 신호-관련 키나제(ERK) 인산화 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사람 피부 섬유아세포에서 반응성 산소 종의 하나 이상의 검출 지표(i) 및 반응성 산소 종 발생, 매트릭스 메탈로프로테이나제 발현 및 세포외 신호-관련 키나제(ERK) 인산화 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사람 피부 각질형성세포에서 반응성 산소 종의 하나 이상의 검출 지표(ii)를 변경할 수 있는, 방법.
  30. 제1항에 있어서, 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 상기 피부 상태가 레이저 수술, 방사선 요법, 일광화상, 주사비, 화상 또는 패혈증에 의한 홍반, 피부 붉어짐 및 염증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 상태를 포함하는, 방법.
  31. 대상의 피부에서 국소적 상처 치유를 촉진하는 방법으로서,
    당해 방법은 결합 잔기에 의해 항산화제 잔기에 결합된 친유성 양이온성 잔기(i) 및 상기 양이온성 잔기를 위한 음이온성 보완물(ii)을 포함하는 항산화제 화합물(a) 및 국소적 사용을 위한 약제학적 부형제 또는 담체(b)를 포함하는 국소 제형을 피부에 도포함을 포함하고,
    상기 제형은 피부 섬유아세포 및 각질형성세포에 상기 항산화제 화합물의 치료학적 유효량을 전달하고, 상기 양이온성 잔기는 상기 항산화제 잔기를 미토콘드리아 표적화할 수 있고, 상기 음이온성 보완물은, 브로마이드 이온 또는 니트레이트 음이온이 아니고 상기 항산화제 잔기, 상기 양이온성 잔기 또는 상기 결합 잔기에 대한 반응성을 나타내지 않는 약제학적으로 허용되는 음이온이고, 따라서 피부에서 반응성 산소 종 생성에 의해 야기된 피부 상태를 치료하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 항산화제 잔기가
    (i) 퀴논 또는 퀴놀,
    (ii) 비타민 E 또는 비타민 E 유도체,
    (iii) 아스코르브산 또는 아스코르브산 유도체,
    (iv) 알파-리포산 또는 이의 유도체,
    (v) 연쇄반응 차단 항산화제,
    (vi) 유도체화된 풀러렌,
    (vii) 스핀 트랩,
    (viii) 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 5,5-디메틸피롤린-N-옥사이드, 3급-부틸니트로소벤젠, 3급-니트로소벤젠 및 α-페닐-3급-부틸니트론으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항산화제 잔기 및
    (ix) N-아세틸 시스테인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항산화제 잔기를 포함하는, 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 국소 제형이 레티노산을 추가로 포함하는, 방법.
  34. 제31항에 있어서, 상기 항산화제 화합물이 사람 피부 섬유아세포에서 반응성 산소 종의 검출 지표(i) 및 사람 피부 각질형성세포에서 반응성 산소 종의 검출 지표(ii)를 변경할 수 있는, 방법.
  35. 제31항에 있어서, 상기 친유성 양이온성 잔기가 트리페닐포스포늄 양이온인, 방법.
  36. 제31항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 음이온이 할로겐 이온이 아닌, 방법.
  37. 제31항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 음이온이 친핵성이 아닌, 방법.
  38. 제31항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 음이온이 알킬 설포네이트인, 방법.
  39. 제31항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 음이온이 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 2-나프탈렌설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  40. 제31항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 음이온이 메탄설포네이트인, 방법.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017034288A1 (ko) * 2015-08-25 2017-03-02 (주) 씨유스킨 자외선에 의한 피부 손상의 예방 또는 개선을 위한 화장료 조성물
KR20210097587A (ko) 2020-01-30 2021-08-09 김영미 피부 유사 또는 투과 인지질 기술이 적용된 알파리포산 및 항산화제를 포함하는 항노화용 조성물

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1839142B (zh) * 2003-08-22 2010-06-16 澳新制药公司 用作靶向线粒体的抗氧化剂的线粒体醌衍生物
US7888334B2 (en) 2003-08-22 2011-02-15 Antipodean Pharmaceuticals, Inc. Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants
US9999635B2 (en) 2007-01-16 2018-06-19 Realm Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating inflammatory disorders
KR101715631B1 (ko) * 2008-04-01 2017-03-13 안티포딘 파마슈티칼스, 인코포레이티드 피부 관리를 위한 조성물 및 방법
US20100092526A1 (en) 2008-09-26 2010-04-15 Nanobio Corporation Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same
DE102008061340A1 (de) * 2008-12-11 2010-09-23 Henkel Ag & Co. Kgaa Antioxidative Zusammensetzungen
US8192429B2 (en) 2010-06-29 2012-06-05 Theravant, Inc. Abnormality eradication through resonance
WO2012040342A2 (en) * 2010-09-21 2012-03-29 Conrex Pharmaceutical Corporation Restoration of hair
WO2012057895A2 (en) * 2010-10-26 2012-05-03 Quinnova Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for treating wounds
US9034926B2 (en) * 2010-12-30 2015-05-19 Nicholas V. Perricone Topical nitrone spin trap compositions for psoriasis
US20120207838A1 (en) * 2011-02-10 2012-08-16 Perricone Nicholas V Treatment of Psoriasis Using Oral Dosage Forms of Nitrone Spin Traps
US9381214B2 (en) 2011-03-18 2016-07-05 Puricore, Inc. Methods for treating skin irritation
DE202012012769U1 (de) * 2011-04-06 2014-01-29 Mary Kay Inc. Topische Hautpflegeformulierungen, die Pflanzenextrake umfassen
KR102020611B1 (ko) 2011-04-26 2019-09-10 레트로토프 인코포레이티드 Ｐｕｆａ와 관련된 신경퇴행성 질환 및 근육 질환
EP3730135A1 (en) 2011-04-26 2020-10-28 Retrotope, Inc. Impaired energy processing disorders and mitochondrial deficiency
KR102110200B1 (ko) 2011-04-26 2020-05-13 레트로토프 인코포레이티드 산화성 망막 질환
EP2701698B1 (en) 2011-04-26 2020-12-23 Retrotope, Inc. Disorders implicating pufa oxidation
WO2013009586A1 (en) * 2011-07-08 2013-01-17 The Research Foundation Of State University Of New York Topical minocycline ointment for suppression of allergic skin responses
US9181093B2 (en) 2011-07-29 2015-11-10 Avent, Inc. Two part oxygen generating system
US8652531B2 (en) 2011-07-29 2014-02-18 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Indicator for oxygen generation
GB2493955A (en) * 2011-08-25 2013-02-27 Hds Ltd Methods and compositions for reducing allergic reactions to fragranced products and perfumes
CN103143054A (zh) * 2011-12-06 2013-06-12 贵州金玖生物技术有限公司 一种消炎、促进伤口愈合的胶体敷料
CN103446261B (zh) * 2012-06-05 2015-04-15 中国医学科学院肿瘤医院 一种预防和/或治疗肿瘤治疗相关皮肤损害的中药组合物
US10302630B2 (en) 2012-10-09 2019-05-28 The Procter & Gamble Company Method of identifying or evaluating beneficial actives and compositions containing the same
CN110151591A (zh) 2012-10-09 2019-08-23 宝洁公司 鉴定协同化妆品组合的方法
US20180200320A1 (en) * 2012-11-21 2018-07-19 Aviratek Biomedical Solutions, Llc Method and compositions for the use of botanical extracts in the treatment of viral infections, cancer, pain, itch, and inflammation
US10117823B2 (en) * 2013-03-12 2018-11-06 Primal Therapies, Inc. Dental composition comprising chelator and base
JP2014172888A (ja) * 2013-03-12 2014-09-22 Kose Corp カラコギカエデ抽出物を含む細胞内酸化ストレス抑制剤
US20140314778A1 (en) 2013-03-13 2014-10-23 Genentech, Inc. Formulations with reduced oxidation
JP6389236B2 (ja) * 2013-03-13 2018-09-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 酸化還元製剤
US10653779B2 (en) 2013-03-13 2020-05-19 Genentech, Inc. Formulations with reduced oxidation
JP2015051934A (ja) * 2013-09-05 2015-03-19 地方独立行政法人青森県産業技術センター 皮膚の酸化的ストレス抑制剤
JP6497690B2 (ja) * 2013-09-26 2019-04-10 地方独立行政法人青森県産業技術センター マトリックスメタロプロテアーゼ−１産生抑制剤
CN106061941B (zh) * 2014-03-07 2018-05-08 陶氏环球技术有限责任公司 硝酮化合物及其在个人护理中的使用
AU2015229240B9 (en) 2014-03-13 2019-05-02 Biojiva Llc Optic neuropathy treatment and reduction of steroid-induced oxidative stress with stabilized polyunsaturated substances
WO2015138819A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Livepet, Llc. Cellular enhancements through lipofullerene and peptide group combinations
BR112016025498B1 (pt) * 2014-05-12 2020-09-01 Dow Global Technologies Llc Compostos de nitrona e seu uso no cuidado pessoal
CN106794158A (zh) * 2014-05-30 2017-05-31 劳伦斯·T·弗里霍夫 具有多重抗药性抑制性质的抗微生物药物组合物
CN104173212B (zh) * 2014-09-10 2016-08-17 百莲凯国际企业管理（北京）有限公司 一种再生霜及其制备工艺
WO2016046726A1 (en) * 2014-09-23 2016-03-31 Anjon Biologics, Inc. Mineral based compositions and use thereof
MX2017007852A (es) * 2014-12-16 2018-01-11 Realm Therapeutics Inc Formulaciones de acido hipocloroso y metodos para tratar afecciones de la piel.
US10617716B2 (en) 2014-12-16 2020-04-14 Urgo Us, Inc. Hypochlorous acid formulations and methods for treating skin conditions
CN104771332B (zh) * 2015-03-16 2018-03-16 珠海市雅莎医疗器械有限公司 一种改善油脂分泌的羽毛质感乳液
CA2995552C (en) * 2015-09-04 2023-08-01 Elena POLI Composition and medical device comprising acetylsalicylic acid for the treatment of human papilloma virus skin infections
JP2018527401A (ja) * 2015-09-17 2018-09-20 ジューン ジェイコブス ラボラトリーズ， エルエルシー 放射線皮膚炎の処置および予防のための組成物および方法
CN105147596B (zh) * 2015-09-28 2018-06-01 薇碧生物科技（上海）有限公司 水溶性超分子水杨酸凝胶技术
CN105106108B (zh) * 2015-09-28 2018-06-01 薇碧生物科技（上海）有限公司 超分子控缓释型水杨酸配方及其制备技术
CN108472322A (zh) * 2015-11-18 2018-08-31 赛贝格咨询有限责任公司 含有天然提取物的组合物以及它们在皮肤和毛发中的用途
CN105748733A (zh) * 2016-03-14 2016-07-13 广东岭南职业技术学院 四叶草湿疹止痒膏及其制备方法
WO2018075810A1 (en) * 2016-10-18 2018-04-26 Somahultion, Llc Dermatological compositions for providing nutrients to skin and methods thereof
JP7132630B2 (ja) 2016-11-17 2022-09-07 レトロトップ、 インコーポレイテッド 同位体修飾成分及びその治療上の使用
WO2018156923A1 (en) 2017-02-23 2018-08-30 LivePet, LLC Lipofullerene-saccharide conjugates and their use as antimetastatic agents for the inhibition of mammalian neoplasms
US20200230179A1 (en) * 2017-07-07 2020-07-23 Seong Hyun Choi Composition for relieving and treating burns and bedsores
EP3459589A1 (en) * 2017-09-20 2019-03-27 L'oreal Iontophoresis method of delivering vitamin c through the skin
RU2674981C1 (ru) * 2017-11-29 2018-12-14 Ольга Валерьевна Самодай Способ лечения угревой болезни
US11541120B2 (en) * 2017-12-05 2023-01-03 Anthos Partners, Lp Phosphonium-based ionic drug conjugates
CN107951804A (zh) * 2017-12-14 2018-04-24 柳州市柳科科技有限公司 一种生姜护手霜及其制备方法
CN107823070A (zh) * 2017-12-14 2018-03-23 柳州市柳科科技有限公司 一种护手霜及其制作方法
CN108143644A (zh) * 2018-03-08 2018-06-12 广州市韵丽生物科技有限公司 一种用于护肤品内原料的制备方法
CN108619554A (zh) * 2018-06-01 2018-10-09 合肥昂诺新材料有限公司 一种促进皮肤表皮伤口愈合的愈伤介质
CN109172387B (zh) * 2018-10-24 2021-12-24 云南贝泰妮生物科技集团股份有限公司 一种改善雾化效果的喷雾制剂及其制备方法
RU2678307C1 (ru) * 2018-11-13 2019-01-25 Индивидуальный предприниматель Талагаева Елена Владимировна Активная против акне добавка к парфюмерно-косметическим продуктам
US20200197274A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 L'oréal Anhydrous makeup removing composition
RU2749369C2 (ru) * 2019-04-30 2021-06-09 Общество с ограниченной ответственностью "ПРОФИТ ФАРМ" Способ лечения обширных поверхностных повреждений кожи
US11311494B2 (en) * 2019-05-13 2022-04-26 Adam Mark Murday Cold sore treatment formulation and related method of application-liquid patch for treatment of viral lesions
US11253443B2 (en) 2020-01-22 2022-02-22 Max C. Champie Skin products with C60 and niacin
WO2021167810A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Anjon Biologics, Inc. Compositions for skincare and use thereof
CN113712842B (zh) * 2020-05-25 2023-06-13 基元美业生物科技(上海)有限公司 一种组合物及其在制备化妆品及医疗器械中的应用
CN112280765B (zh) * 2020-09-27 2021-10-08 扬州大学 磺基甜菜碱表面活性剂在提高菠萝蛋白酶活性中的应用
CN113827509B (zh) * 2021-10-22 2023-07-04 广东润和生物科技有限公司 一种辅酶q10眼霜及其制备方法
CN113876685B (zh) * 2021-11-11 2023-09-01 上海蜂花日用品有限公司 一种泡沫细腻清爽保湿的沐浴露

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020044913A1 (en) * 2000-02-11 2002-04-18 Hamilton Nathan D. Cosmetics to support skin metabolism
US20070238709A1 (en) * 2003-08-22 2007-10-11 Antipodean Pharmaceuticals, Inc. Mitoquinone Derivatives Used as Mitochondrially Targeted Antioxidants

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
GB1466062A (en) 1974-04-09 1977-03-02 Knight K Cosmetic preparations
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4568343A (en) 1984-10-09 1986-02-04 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions
US4783450A (en) 1987-04-13 1988-11-08 Warner-Lambert Company Use of commercial lecithin as skin penetration enhancer
JPH02157287A (ja) * 1988-12-07 1990-06-18 Kanebo Ltd ベンジルトリフェニルホスホニウム塩誘導体
DE4221255C2 (de) 1992-06-26 1994-09-15 Lancaster Group Ag Phospholipide enthaltendes Kosmetikum
DE4221268C2 (de) 1992-06-26 1997-06-12 Lancaster Group Ag Verwendung eines Dermatikums zur Unterstützung des Sauerstofftransportes in der Haut
US5618850A (en) * 1995-03-09 1997-04-08 Focal, Inc. Hydroxy-acid cosmetics
US5922335A (en) * 1995-05-15 1999-07-13 Avon Products, Inc. Uses for ascorbyl-phosphoryl-cholesterol in topical compositions
KR100195291B1 (ko) * 1997-07-12 1999-06-15 서경배 비이온성 비타민
ATE296305T1 (de) * 1997-11-25 2005-06-15 Antipodean Biotechnology Ltd Antioxidantien mit spezifischer wirkung auf mitochondrien
US6387882B1 (en) 1997-12-24 2002-05-14 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Vitamin E derivatives
IL142824A0 (en) 1998-10-26 2002-03-10 Univ New York State Res Found Lipoic acid derivatives and their use in treatment of disease
US20060229278A1 (en) * 1998-11-25 2006-10-12 Antipodean Pharmaceuticals, Inc. Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants
US6140067A (en) 1999-04-30 2000-10-31 Mitokor Indicators of altered mitochondrial function in predictive methods for determining risk of type 2 diabetes mellitus
DE19932197A1 (de) 1999-07-09 2001-01-18 Neudecker Birgit Topisch anzuwendendes Mittel mit schützender und regenerativer Wirkung
MY127741A (en) * 2000-04-03 2006-12-29 Colgate Palmolive Co Wash-off vitamin e compositions
DE10035513A1 (de) * 2000-07-21 2002-01-31 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen bzw. Addukte aus Cyclodextrinen und mindestens einem Chinon und/oder mindestens einem Hydrochinon und Verwendung solcher Wirkstoffkombinationen in kosmetischen Zubereitungen
JP2002128651A (ja) * 2000-10-25 2002-05-09 Kose Corp 光老化抑制剤およびそれを含有することを特徴とする皮膚外用剤
WO2002076935A1 (fr) 2001-03-19 2002-10-03 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de l'acide lipoique et son utilisation
SE0102380D0 (sv) 2001-07-02 2001-07-02 Macronova Ab Kräm för behandling av åldersförändringar i huden hos människa
US20030059450A1 (en) * 2001-09-24 2003-03-27 Maibach Howard I. Method and topical formulation for treating skin conditions associated with aging
US6984636B2 (en) * 2002-08-12 2006-01-10 Medical Research Council Mitochondrially targeted antioxidants
CA2511440A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Greystone Medical Group, Inc. Reduction of reactive oxygen species in chronic wound management
BRPI0413742B8 (pt) 2003-08-22 2021-05-25 Antipodean Pharmaceuticals Inc composto antioxidante quimicamente estável, composição farmacêutica, método de redução do estresse oxidativo em uma célula in vitro e métodos de preparo e de síntese do referido composto antioxidante
CN1839142B (zh) * 2003-08-22 2010-06-16 澳新制药公司 用作靶向线粒体的抗氧化剂的线粒体醌衍生物
WO2005032544A1 (en) 2003-09-19 2005-04-14 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mitochondrial diseases
WO2006065920A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Aquaphotonics, Inc. Anti-aging methods and composition
WO2006124033A2 (en) * 2005-05-17 2006-11-23 Mitsui Norin Co., Ltd Compositions and methods for reduction of cutaneous photoageing
RU2318500C2 (ru) * 2005-10-18 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Митотехнология" Способ воздействия на организм путем адресной доставки биологически активных веществ в митохондрии, фармацевтическая композиция для его осуществления и соединение, применяемое для этой цели
WO2008094061A1 (fr) * 2007-01-29 2008-08-07 Limited Liability Company 'mitotechnology' Compositions pharmaceutiques et cosmétiques servant à accélérer le processus de cicatrisation de plaies et autres lésions superficielles
KR101715631B1 (ko) * 2008-04-01 2017-03-13 안티포딘 파마슈티칼스, 인코포레이티드 피부 관리를 위한 조성물 및 방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020044913A1 (en) * 2000-02-11 2002-04-18 Hamilton Nathan D. Cosmetics to support skin metabolism
US20070238709A1 (en) * 2003-08-22 2007-10-11 Antipodean Pharmaceuticals, Inc. Mitoquinone Derivatives Used as Mitochondrially Targeted Antioxidants

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
대한피부미용학회지, 2003, 3(1), 201-209 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017034288A1 (ko) * 2015-08-25 2017-03-02 (주) 씨유스킨 자외선에 의한 피부 손상의 예방 또는 개선을 위한 화장료 조성물
KR20210097587A (ko) 2020-01-30 2021-08-09 김영미 피부 유사 또는 투과 인지질 기술이 적용된 알파리포산 및 항산화제를 포함하는 항노화용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
JP6227856B2 (ja) 2017-11-08
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CN102046178A (zh) 2011-05-04
BRPI0910874B1 (pt) 2019-10-01
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BRPI0910874A2 (pt) 2015-10-06
US10085966B2 (en) 2018-10-02
CA2719658A1 (en) 2009-12-03
IL208458A (en) 2016-08-31

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