CS215038B2 - Method of making the hexahydro-1,4-oxazepins - Google Patents
Method of making the hexahydro-1,4-oxazepins Download PDFInfo
- Publication number
- CS215038B2 CS215038B2 CS80215A CS21580A CS215038B2 CS 215038 B2 CS215038 B2 CS 215038B2 CS 80215 A CS80215 A CS 80215A CS 21580 A CS21580 A CS 21580A CS 215038 B2 CS215038 B2 CS 215038B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compounds
- methoxyphenyl
- methyl
- hydroxy
- acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepane Chemical class C1CNCCOC1 ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 4
- CDQBPHUWRWZCRO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-1-(methylamino)pentan-3-ol Chemical compound CNCCC(O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 CDQBPHUWRWZCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N Nefopam Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(C)CCOC1C1=CC=CC=C1 RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229960000751 nefopam Drugs 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEQDSBVHLKBEIZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanoyl chloride Chemical compound CC(Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSZJTSWDJOXCLR-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-7-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-1,4-oxazepan-3-one Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC)CCN(C)C(=O)CO1 QSZJTSWDJOXCLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethyl-1-methyl-3-azepanyl)phenol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGGNCLBFUBBSMG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-1-(methylamino)pentan-3-ol Chemical compound CNCC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 RGGNCLBFUBBSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPMQMQQHUMUNF-UHFFFAOYSA-N 3-(4,7-dimethyl-1,4-oxazepan-7-yl)phenol Chemical compound C1CN(C)CCOC1(C)C1=CC=CC(O)=C1 UQPMQMQQHUMUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWLGHUMDAYZLLN-UHFFFAOYSA-N 3-(7-ethyl-4-methyl-1,4-oxazepan-7-yl)phenol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(CC)CCN(C)CCO1 UWLGHUMDAYZLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAORHOZZYUJBOP-UHFFFAOYSA-N 3-(7-ethyl-4-methyl-1,4-oxazepan-7-yl)phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C1(CC)CCN(C)CCO1 DAORHOZZYUJBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZBFZHPHBGPWDT-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1-phenylpropan-1-one Chemical compound COCCC(=O)C1=CC=CC=C1 MZBFZHPHBGPWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XNLAZJUTZDVNMX-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methoxyphenyl)-4,7-dimethyl-1,4-oxazepan-3-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2(C)OCC(=O)N(C)CC2)=C1 XNLAZJUTZDVNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUAFHIQQYUFHQQ-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methoxyphenyl)-4,7-dimethyl-1,4-oxazepane Chemical compound COC1=CC=CC(C2(C)OCCN(C)CC2)=C1 ZUAFHIQQYUFHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCZKGNRYFODLT-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-7-propyl-1,4-oxazepan-3-one Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CCC)CCN(C)C(=O)CO1 RFCZKGNRYFODLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJAAFULQBMVBBL-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-7-(3-methoxyphenyl)-2,4-dimethyl-1,4-oxazepan-3-one Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC)CCN(C)C(=O)C(C)O1 KJAAFULQBMVBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFPILCNINDYHSS-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-7-(3-methoxyphenyl)-4,6-dimethyl-1,4-oxazepan-3-one Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC)OCC(=O)N(C)CC1C PFPILCNINDYHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZJNNRGVTKDGKI-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-7-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-1,4-oxazepane Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC)CCN(C)CCO1 JZJNNRGVTKDGKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHEFWNRYDKBOSK-UHFFFAOYSA-N [3-(7-ethyl-4-methyl-1,4-oxazepan-7-yl)phenyl] acetate Chemical compound C=1C=CC(OC(C)=O)=CC=1C1(CC)CCN(C)CCO1 SHEFWNRYDKBOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 1
- MRHVPDBFGPOQTF-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(2-phenylethyl)methanediamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCNCNCCC1=CC=CC=C1 MRHVPDBFGPOQTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N n-[(1s)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-3-(3-propan-2-yloxy-1h-pyrazol-5-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine Chemical compound N1C(OC(C)C)=CC(N2C3=NC(N[C@@H](C)C=4N=CC(F)=CN=4)=CC=C3N=C2)=N1 AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 150000000221 oxazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby hexahydro-l,4-oxazepinů.
Je známo, že určité heterocyklické sloučeniny se 7 a 8 členy v kruhu obsahující dusík mají analgetický účinek. Tak jsou ze skupiny azepinů jako analgetika známé Meptazinol [ 3- (3-ethylhexahydro-l-methyl-lH-azepin-3-yl)fenol, DOS 19 41 534] a ze skupiny benzoxazepinů je jako analgetikum znám Nefopam [ 5-methyl-l-f enyl-3,4,5,6-tetrahydro-lH-benz[f]-2,5-oxacin, německý patentní spis 16 20 198].
Nyní byly nalezeny nové deriváty oxazepinu, které mají silnější analgetický účinek.
Předmětem vynálezu je způsob výroby hexahydro-l,4-oxazepinů obecného vzorce I v němž
R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R3 a R4 jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají atomy vodíku nebo methylové skupiny, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí s kyselinami, který spočívá v tom, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy- uhlíku, a
R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, načež se popřípadě alkylové skupina ve vý215038 (VI) známu symbolu R5 vymění atomem vodíku nebo acylovou skupinou a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své fyziologicky použitelné soli s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují 1 až 3 asymetrické atomy uhlíku, takže se sloučeniny vzorce I mohou připravovat ve formě racemátů nebo stereoisomerů. Stereoisomery se mohou získat jak asymetrickou syntézou, tak i dělením racemátů v čistém stavu.
К redukci sloučenin vzorce II je zapotřebí silných redukčních činidel, jako diboranu nebo výhodně lithiumalumimumhydridu, přičemž jako rozpouštědla jsou zvláště vhodná tetrahydrofuran, dioxan nebo ethery. Redukce se provádí při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě varu rozpouštědla.
Výměnu alkoxyskupiny na fenylovém kruhu hydroxyskupinou lze provádět například působením bazických sloučenin Štěpících ethery, jako methylmerkaptidem sodným, v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako v hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, dimethylsulf oxidu nebo dimethylformamidu při teplotě 50 až 200 °C, výhodně při 100 až 150 °C.
К acylaci volných hydroxyskupin se mohou používat prakticky všechny známé postupy. Nejjednodušší je reakce s anhydridy kyseliny nebo s halogenidy kyseliny při zvýšené teplotě.
Výchozí látky obecného vzorce II, potřebné pro výrobu nových sloučenin, nebyly dosud popsány. Tyto sloučeniny se dají vyrábět následujícím způsobem:
Reakcí ketonů vzorce III s N-benzyl-N-methylmethylenimoniumchloridem IV se získají tzv. vzorce V [srov.
(1976)]:
vzorce Mannichovy sloučeniny Angew. Chem. 88, 261
R1*
CH5
R* (V)
(IV)
Sloučeniny vzorce V reagují s Grignardo•vými sloučeninami (alkylderiváty) na sloučeniny vzorce VI [srov. J. Amer. Chem. Soc. 71, 2050 (1948)]
ze kterých se odhydrogenuje benzylový zbytek
Z debenzylovaných sloučenin se reakcí s chloracetylchloridem nebo s a-chlorpropionylchloridem v přítomnosti zředěného roztoku hydroxidu sodného nebo triethylaminu získají sloučeniny obecného vzorce VII l?ZR
I i -C-CH-CHjrN
OH (
CO-CW-CL (Vil) ze kterých se zahříváním s bází, jako například s terc.butoxidem draselným v dimethylsulfoxidu, dají vyrobit sloučeniny vzorce II (srov. DOS 19 44 468).
Látky podle vynálezu se vyznačují výrazným analgetickým účinkem. Jsou proto vhodné к farmakoterapii stavů bolesti různého původu.
Jako model pro zkoušení analgetického účinku sloužil test za použití tepelného paprsku, který popsali D‘AMOUR a SMITH (J. Pharmacol. 72, 74 až 79, 1941). Při tomto pokusu se testované látky (ve formě vodných roztoků, objem injekce 10 ml/kg) intraperitoneálně nebo orálně aplikují skupinám deseti samic myší (kmen NMRI) o hmotnosti 19 až 23 g.
Bolestivé reakce se vyvolají tepelným drážděním (tepelný paprsek usměrněný na ocas
- za použití halogenové lampy po. dobu maxiniálně 30 sekund) a to před a 30 minut po aplikaci testované látky.
* J Jako reakční doba se měří čas až к reflex’ И nímu stažení ocasu ze zóny tepelného oza.·] řování. Tento čas činí u 670 neošetřených J zvířat 6,5 ± 0,29 s. Analgeticky účinné lát/' ky prodlužují reakční dobu v závislosti na velikosti dávky. Mezi logaritmy dávek (mg/ /kg) a relativním prodloužením reakční doby (Δ %) existuje lineární vztah, ze kterého se pomocí regresní analýzy vypočte jakožto ED 100 % ta dávka, která reakční dobu zdvojnásobuje. Při době ozařování nejvýše 30 sekund činí největší možné prodloužení reakční doby kolem 360 %.
! Účinek látek podle vynálezu spočívající v utišování bolestí se při tomto testu za použití tepelného paprsku uplatňuje zejména při klinicky významné orální aplikaci (srov. tabulku lj. Účinnost látek podle vynálezu překračuje zde účinek Nefopamu o 2- až 28násobek. Kvocient z účinné dávky (ED 100 %) při intraperitoneální a orální aplikaci (0,41 až 0,83), který se používá jako měřítko enterální účinnosti, je velmi vysoký. Ukazuje na to, že orálně účinné dávky látek podle vynálezu jsou jen o málo vyšší než dávky účinné při intraperitoneální aplikaci. Enterální účinnost je 2,4 až 4,9krát vyšší než účinnost Nefopamu.
Při testu za použití tepelného paprsku lze s netoxickými dávkami Nefopamu nezávisle na způsobu aplikace dosáhnout jen částečné analgezie (192 % prodloužení reakční doby při intraperitoneální aplikaci, 93 % prodloužení reakční doby při orální aplikaci). Při vyšší dávce působí Nefoipam toxický (vysoké procento úhynu).
Za použití látek podle vynálezu se dá naproti tomu prodloužit reakční doba na podstatně vyšší maximální hodnoty (o 276 až 435 % při intraperitoneální aplikaci, popřípadě o 223 až 419 % při orální aplikaci), aniž by se přitom vyskytovaly toxické účinky.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat obvyklým způsobem orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenózně, intramuskuláirně, intraperitoneálně).
Dávka závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta, jakož i na způsobu aplikace. Zpravidla činí denní dávka účinné látky mezi asi 0,01 až 1,0 mg/kg, a to jak při intravenčzní, subkutánní nebo intramuskulární aplikaci, tak i při orální aplikaci. Aplikace těchto dávek se provádí lx až 3x denně. V těžších případech je možno aplikaci provádět také ještě častěji.
Nové sloučeniny se mohou používat v upotřebitelných galenických formách pevné nebo kapalné, například ve formě tablet, kapslí, prášků, granulátů, dražé, roztoků nebo čípků. Tyto přípravky se vyrábějí obvyklým způsobem. Účinné látky se přitom mohou zpracovávat společně s obvyklými galenickými pomocnými látkami jako jsou pojidla tablet, plnidla, konzervační prostředky, prostředky umožňující rozpad tablet, prostředky к regulaci tekutosti, změkčovadla, smáčedla, dispergátory, emulgátory, rozpouštědla, retardační prostředky nebo/a antioxidační prostředky (srov. L. G. Go.odman, A. Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics).
Nové látky se mohou aplikovat také ve formě svých fyziologicky použitelných solí s kyselinami. Takovými kyselinami jsou například chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, vinná kyselina, citrónová kyselina, fumarová kyselina, octová kyselina, mravenčí kyselina, jantarová kyselina, maleinová kyselina, mléčná kyselina, amidosulfonová kyselina.
Vynález blíže ilustrují, avšak nikterak neomezují následující příklady:
Výroba výchozích látek:
a) /3-( N-benzyl-N-methyl) amino-3-methoxypropiofenonhydrochlorid g 3-methoxyacetofenonu (0,4 mol) se společně s 70 g N-benzyl-N-methylmethylenimioniumchloridu (0,4 mol) [vyrobeného z bis- (benzylmethylamino) methanu a acetylchloridu] v 500 ml absolutního acetonitrilu zahřívá za míchání 60 minut na teplotu 75° Celsia a 15 minut na teplotu 80 °C. Potom se reakční směs ochladí, roztok se vylije do 2 litrů etheru, směs se zfiltruje a získá se 88 g (69 % teorie) produktu o teplotě tání 134 až 138 °C, který se překrystaluje z isopropanolu nebo se může používat pro následující reakci v surovém stavu.
Teplota tání produktu po překrystalování z isopropanolu: 140 až 142 °C.
Analogickým způsobem se z 3-methoxypropiof enonu získá β-(N-benzyl-N-methyl)amino-tf-methyl-3-methoxypropiofenonhydrochlorid, teplota tání 125 °C.
b) 1- (N-benzyl-N-methyl) amino-3-hydr oxy-3- (3-methoxy-f enyl) pentan
Do Grignardova roztoku, který byl připraven z 218 g (2,0 mol) ethylbromidu, 48 g (2,0 mol) hořčíku a 1,5 litru absolutního etheru, se za míchání a za chlazení ledem přidá 170 g (0,53 mol) j3-(N-benzyl-N-methy.l) ammo-3-methoxypropiof enonhydrochloridu [získaného podle odstavce a)l, směs se zahřívá 2 až 3 hodiny к varu pod zpětným chladičem, nechá se dáie míchat přes noc při teplotě místností a potom se směs rozloží přidáním roztoku chloridu amonného. Etherická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným, ether se oddestiluje a zbytek se frakcionuje ve vakuu.
Výtěžek 134 g (81 % teorie). Teplota varu 180 až 190 °C/1 Pa.
Analogickým způsobem se získá l-( N-benzyl-N-methyl ) amino-3-hydroxy-3- (3-methoxyfenyl) butan o teplotě varu 175 až 180 ЭС/ /1 Pa,
1- (N-benzyl-N-methyl) ammo-3-hydroxy-3-( 3-methoxyfenyl) hexan, teplota varu 185 až 195 °C/1 Pa,
1- (N-benzyl-N-methyl) ammo-2-methyl-3-hydroxy-3- (3-methoxyfenyl) pentan, teplota varu 180 až 185 °C/1 Pa.
c) l-methylamino-3-hydroxy-3- (3-methoxyfenyl) pentan
78,6 g [0,25 mol) 1-(N-benzyl-N-methyl)aminiO-3-hydroxy-3-( 3-methoxyfenyl )pentanu [vyrobeného podle odstavce b)] se rozpustí ve 400 ml methanolu a tento roztok se hydrogenuje při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti za použití 8 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří a produkt se získá ve formě krystalujícího oleje.
Výtěžek: 53 g (94 % teorie).
Teplota tání 52 až 54 °C z hexanu.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
l-methylamino-3-hy droxy-3- (3-methoxyfenyl)butan (zpracovává se dále v surovém stavu, l-methylamino-3-hy droxy-3- (3-methoxyfenyljhexan, teplota tání 70 až 72 σύ (z hexanu), l-methylamino-2-methyl-3-hydr oxy-3~ (3-methoxyfenyl)pentan, [zpracovává se dále v surovém stavu),
d) 1- (N-chloracetyl) methylamino-3-hydroxy-3- (3-methoxyfenyl) pentan
К roztoku 35 g (0,16 mol) l-(methylamino-3-hydr oxy-3- (3-methoxyfenyl) pentanu [získaného podle odstavce c)J ve 250 ml etheru se přidá 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a potom se během 30 minut přikape za míchání 18 g (0,16 mol) chloracetylchloridu. Reakční směs se pak zahřívá 90 minut, etherická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se dále zpracovává v surovém stavu.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
1- (N-chloracetyl )methylamino-3-hydroxy-3- (3-methoxyfenyl) butan,
1- (N-chloracetyl jmethy lamino-3-hydroxy-3- (3-methoxyf enyl) hexan,
1- (N-chloracetyl) methylamino-2-methyl-3-hydroxy-3- (3-methoxyfenyl) pentan.
Za použití a-chlorpr.opionylchloridu se získá
1- (Ν-α-chlorpropionyl) methylamino-3-hydroxy-3- (3-methoxyfenyl jpentan.
e) 7-ethyl-7- (3-methoxyfenyl) -4-methylhexahydro-l,4-oxazepin-3-on
41,4 g (0,14 mol) l-( N-chloracetyl Jmethylamino-3-hy droxy-3-(3-methoxyf enyl )pentanu, získaného podle odstavce d), se rozpustí ve 200 ml dimethylsulfoxidu a za míchání a slabého chlazení se při teplotě 20 °C po částech přidá 33,6 g terc.butoxidu draselného. Reakční směs -se potom zahřívá 30 až 120 minut na teplotu 50 °C a potom se nechá dále míchat při teplotě místnosti přes noc. Za účelem zpracování se buď rozpouštědlo při pokud možno nízké teplotě oddestiluje ve vakuu nebo se reakční směs zředí 1,5 litrem vody a extrahuje se třikrát vždy 250 ml methylenchloridu. Sušením za použití síranu sodného se odstraní rozpouštědlo a získá se surový produkt, který se přímo dále zpracovává.
Analogickým způsobem se rovněž získají následující sloučeniny:
4,7-dimethyl-7- (3-methoxyfenyl) hexahydro-l,4-oxazepin-3-on, krystalický produkt, teplota tání 88 až 94 °C,
7- (3-methoxyfenyl ] -4-methyl-7-propylhexahydro-l,4-oxazepin-3-on,
4,6-dimethyl-7-ethyl-7- (3-methoxyfenyl) hexahydro-l,4-oxazepin-3-on,
2,4-dimethyl-7-ethyl-7- (3-methoxyfenyl) hexahydro-l,4-oxazepin-3-on.
Výroba sloučenin podle vynálezu
Příklad 1
7-ethyl-7- (3-methoxyfenyl ] -4-methylhexahydro-l,4-oxazepin g (0,14 mol) surového 7-ethyl-7-(3-methoxyfenyl ) -4-methylhexahy dro-l,4-oxazepin-3-onu [srov. odst. e)] se rozpustí ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu a při teplotě místnosti se к suspenzi přikape 15 g lithiumaluminiumhydridu v 500 ml absolutního tetrahydrofuranu. Potom se reakční směs zahřívá 6 hodin na teplotu varu, ochladí se, rozloží se obvyklým způsobem vodou a po odfiltrování anorganického zbytku, vysušení a oddesti.lování rozpouštědla se získá surová báze, která se převede působením iisopropanolického chlorovodíku na svůj hydrochlorid. Výtěžek hydrochloridu činí 15 g (38 % teorie), teplota tání 181 až 183 °C.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny shrnuté do tabulky:
| příklad číslo | R2 | R3 | R4 | hydrochlorid teplota tání °C | výtěžek % |
| 2 | СНз | H | H | 207 až 208 | 32 |
| 3 | СзН7 | H | H | 199 až 201 | 33 |
| 4 | C2H5 | СНз | H | 185 až 187 | 28 |
| 5 | C2H5 | H | СНз | 202 až 203 | 47 |
Príklad6
4,7-dimethyl-7- (3-hy droxyf eny 1) hexahydro-1,4-oxazepin
Z 2,3 g (0,1 mol) sodíku, 100 ml absolutního ethanolu a 6,2 g (0,1 mol] ethylmerkaptanu se připraví ethanolický roztok methylmerkaptidu sodného, potom se ve vakuu oddestiluje z tohoto roztoku alkohol, přidá se 50 ml absolutního dimethylformamidu a 5,1 g (0,02 mol) 4,7-dimethyl-7-(3-methoxyfenyl)hexahydro-l,4-oxazepinu (báze) (získané podle příkladu 1) a reakční směs se zahřívá 3 hodiny na 140 °C. Potom se zředí 500 ml vody, směs se zneutralizuje kyselinou octovou a roztok se několikrát extrahuje methylenchloridem. Po odstranění rozpouštědla se zbytek vyjme 100 ml etheru a produkt se vysráží ve formě hydrochloridu zaváděním plynného chlorovodíku. Produkt se překrystaluje z ethanolu.
Výtěžek: 2,7 g (53 % teorie).
Teplota tání 248 °C.
Analogickým způsobem se rovněž získá sloučenina uvedená v následujícím příkladu:
Příklad 7
7-ethyl-7- (3-hydroxyfenyl) -4-methylhexahydro-l,4-oxazepin, teplota tání 204 až 206° Celsia.
Příklad 8
7- (3-acetoxyfenyl) -7-ethyl-4-methylhexahydro-l,4-oxazepin
2,7 g (0,01 mol] 7-ethyl-7-(3-hydroxyfenyl)-4-methylhexahydro-l,4-oxazepinhyd rochloridu získaného podle příkladu 6 se zahřívá s 25 ml acetanhydridu 3 hodiny к varu. Potom se oddestiluje nadbytečný acetanhydrid ve vakuu a zbytek se překrystaluje ze směsi isopropanolu a etheru.
Výtěžek 2,4 g hydrochloridu (75 % teorie).
Teplota tání 210 °C.
Příklad 9 ( + )-, popřípadě (-]-7-ethy 1-7-(3-methoxyfenyl ) -4-methylhexahydr o-l,4-oxazepin (štěpení racemátu)
Z roztoku 12 g (0,05 mol) racemického 7-ethyl-7- [ 3-methoxyfenyl) -4-methylhexahydro-l,4-oxazepinu (srov. příklad 1) a 17 g (0,05 mol) monohydrátu L( —)-O,O-dibenzoylvinné kyseliny v 50 ml isopropanolu a 10 mililitrech diisopropyletheru vykrystaluje po nějaké době sůl pravotočivé báze. Po 3- až 4násobném překrystalování z 5násobného množství isopropanolu se získá 6 g (asi 40 proč, teorie) konstantně točivého produktu. Hodnota specifické otáčivosti:
ΓαΊ 20 = —45°
La J 589 nm ’
Z této soli se získá známým způsobem báze, která se převede na svůj hydrochlorid.
Pouzí je-li se pro štěpení racemátu D-(-f-)-Ο,Ο-dibenzoylvinné kyseliny, pak se analogickým způsobem získá dibenzoyltartrát levotočivé báze.
Hodnoty specifické otáčivosti: báze:[a] = +/—35° (c = 28 mg/ml ethanol) hydrochloridy: [ce] = 4-/-44° (c = 10 mg/ml ethanol).
Teplota tání: 202 až 203 °C.
Claims (1)
- Způsob výroby hexahydro-l,4-oxazepinů o becného vzorce I сн3 (I)R3 a R4 jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají atomy vodíku nebo methylové skupiny, jakož i jejich fyziologicky použitelných solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II v němžR1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a13 14 v němžR5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aR2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, redukuje, načež se alkylová skupina ve vý znamu symbolu R5 popřípadě vymění atomem vodíku nebo acylovou skupinou a takto získané sloučeniny se popřípadě převedou na své fyziologicky použitelné soli s kyselinami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792901180 DE2901180A1 (de) | 1979-01-13 | 1979-01-13 | Hexahydro-1,4-oxazepine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS215038B2 true CS215038B2 (en) | 1982-06-25 |
Family
ID=6060488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80215A CS215038B2 (en) | 1979-01-13 | 1980-01-09 | Method of making the hexahydro-1,4-oxazepins |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4269833A (cs) |
| EP (1) | EP0013749B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5598173A (cs) |
| AT (1) | ATE1013T1 (cs) |
| AU (1) | AU527523B2 (cs) |
| CA (1) | CA1134822A (cs) |
| CS (1) | CS215038B2 (cs) |
| DD (1) | DD148633A5 (cs) |
| DE (2) | DE2901180A1 (cs) |
| DK (1) | DK149199C (cs) |
| ES (1) | ES487631A1 (cs) |
| FI (1) | FI66364C (cs) |
| GR (1) | GR66521B (cs) |
| HU (1) | HU178147B (cs) |
| IE (1) | IE49359B1 (cs) |
| IL (1) | IL59052A (cs) |
| NO (1) | NO147877C (cs) |
| PL (1) | PL119986B2 (cs) |
| PT (1) | PT70665A (cs) |
| SU (1) | SU828965A3 (cs) |
| YU (1) | YU6680A (cs) |
| ZA (1) | ZA80166B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3242923A1 (de) * | 1982-11-20 | 1984-05-24 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 7-phenyl-7-phenoxymethyl-hexahydro-1,4-oxazepine, ihre herstellung und verwendung |
| US4800200A (en) * | 1987-12-21 | 1989-01-24 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 4,8-dihydro-8-arylisoxazolo[4,3-e][1,4]-oxazepin-5(6H)-ones |
| US5206233A (en) * | 1991-08-27 | 1993-04-27 | Warner-Lambert Company | Substituted thiazepines as central nervous system agents |
| DE10224624A1 (de) * | 2002-05-30 | 2003-12-11 | Gruenenthal Gmbh | Metabolite und Prodrugs von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol |
| GB0328871D0 (en) * | 2003-12-12 | 2004-01-14 | Arakis Ltd | Resolution process |
| IT1401109B1 (it) | 2010-07-02 | 2013-07-12 | Archimica Srl | Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3830803A (en) | 1965-05-10 | 1974-08-20 | Riker Laboratories Inc | 5-loweralkyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-benz(f)-2,5-oxazocines and 4-ones |
| US3391149A (en) * | 1965-08-28 | 1968-07-02 | Lilly Co Eli | Novel oxazepines and thiazepines and method for their synthesis |
| DE1941534U (de) | 1966-04-29 | 1966-06-30 | Fichtel & Sachs Ag | Drehelastische kupplung. |
| IE33382B1 (en) * | 1968-08-16 | 1974-06-12 | Wyeth John & Brother Ltd | Hexahydroazepines |
| US3729465A (en) * | 1971-02-03 | 1973-04-24 | Wyeth John & Brother Ltd | Hexahydroazepines |
| US3988448A (en) * | 1974-11-25 | 1976-10-26 | Ciba-Geigy Corporation | 1,4-Oxazepines as antidepressant agents |
-
1979
- 1979-01-13 DE DE19792901180 patent/DE2901180A1/de not_active Withdrawn
- 1979-12-12 GR GR60741A patent/GR66521B/el unknown
- 1979-12-21 DE DE7979105324T patent/DE2962856D1/de not_active Expired
- 1979-12-21 EP EP79105324A patent/EP0013749B1/de not_active Expired
- 1979-12-21 AT AT79105324T patent/ATE1013T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-26 JP JP16847579A patent/JPS5598173A/ja active Granted
- 1979-12-28 IL IL59052A patent/IL59052A/xx unknown
- 1979-12-28 NO NO794316A patent/NO147877C/no unknown
- 1979-12-31 US US06/108,370 patent/US4269833A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-01-03 CA CA000342974A patent/CA1134822A/en not_active Expired
- 1980-01-07 PT PT70665A patent/PT70665A/pt unknown
- 1980-01-08 FI FI800057A patent/FI66364C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-01-09 CS CS80215A patent/CS215038B2/cs unknown
- 1980-01-10 DD DD80218394A patent/DD148633A5/de unknown
- 1980-01-11 DK DK13280A patent/DK149199C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-01-11 AU AU54557/80A patent/AU527523B2/en not_active Ceased
- 1980-01-11 PL PL1980221331A patent/PL119986B2/xx unknown
- 1980-01-11 ES ES487631A patent/ES487631A1/es not_active Expired
- 1980-01-11 SU SU802865854A patent/SU828965A3/ru active
- 1980-01-11 IE IE49/80A patent/IE49359B1/en unknown
- 1980-01-11 YU YU00066/80A patent/YU6680A/xx unknown
- 1980-01-11 HU HU808053A patent/HU178147B/hu unknown
- 1980-01-11 ZA ZA00800166A patent/ZA80166B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0013749B1 (de) | 1982-05-12 |
| FI66364C (fi) | 1984-10-10 |
| PL119986B2 (en) | 1982-02-27 |
| DK13280A (da) | 1980-07-14 |
| ES487631A1 (es) | 1980-06-16 |
| AU5455780A (en) | 1980-07-24 |
| IE800049L (en) | 1980-07-13 |
| US4269833A (en) | 1981-05-26 |
| NO147877B (no) | 1983-03-21 |
| DK149199C (da) | 1986-08-04 |
| CA1134822A (en) | 1982-11-02 |
| NO794316L (no) | 1980-07-15 |
| DD148633A5 (de) | 1981-06-03 |
| DK149199B (da) | 1986-03-10 |
| IL59052A0 (en) | 1980-03-31 |
| HU178147B (en) | 1982-03-28 |
| ATE1013T1 (de) | 1982-05-15 |
| FI800057A7 (fi) | 1980-07-14 |
| NO147877C (no) | 1983-06-29 |
| PL221331A2 (cs) | 1980-10-20 |
| DE2962856D1 (en) | 1982-07-01 |
| EP0013749A1 (de) | 1980-08-06 |
| YU6680A (en) | 1983-02-28 |
| JPS5598173A (en) | 1980-07-25 |
| SU828965A3 (ru) | 1981-05-07 |
| ZA80166B (en) | 1981-01-28 |
| PT70665A (de) | 1980-02-01 |
| GR66521B (cs) | 1981-03-24 |
| IE49359B1 (en) | 1985-09-18 |
| AU527523B2 (en) | 1983-03-10 |
| DE2901180A1 (de) | 1980-07-24 |
| IL59052A (en) | 1982-12-31 |
| FI66364B (fi) | 1984-06-29 |
| JPS6340789B2 (cs) | 1988-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172103B1 (da) | Hidtil ukendte 3,3-difenylpropylaminer, farmaceutiske præparater indeholdende disse, deres anvendelse til fremstilling af et anticholinergt lægemiddel samt fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| AU604027B2 (en) | Amide derivatives | |
| SK404191A3 (en) | Indole derivatives, method of their production and pharmaceutical preparation with their contents | |
| JPH0819065B2 (ja) | ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体 | |
| AU771252B2 (en) | Methods and compounds for treating depression and other disorders | |
| EP0179855B1 (en) | Dopamine agonists | |
| CS215038B2 (en) | Method of making the hexahydro-1,4-oxazepins | |
| US4198424A (en) | Substituted 1-phenyl-2-pyrrolidin-2-yl-ethanols, their synthesis, their use and their compositions | |
| HK1000541A1 (en) | Benzene derivates, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HK1000541B (en) | Benzene derivates, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5130487A (en) | Aminopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US4987137A (en) | Certain 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-α]indoles and their use for the treatment of cerebrovascular disorders | |
| Ellingboe et al. | (Pyrimidinyloxy) acetic acids and pyrimidineacetic acids as a novel class of aldose reductase inhibitors | |
| US6528504B2 (en) | Oxazepine derivatives and medicine containing the same | |
| US4336263A (en) | 1,4-Cycloalkano-oxazepines, salts thereof and analgesic uses thereof | |
| US7320973B2 (en) | Dihydrodiaryloxazepine derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| GB2213480A (en) | Dioxazocine derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| US3734916A (en) | N-(tert-aminoalkyl)-2-indenecarboxamides and methods of preparing the same | |
| EP0116372A1 (en) | 2H-(1) benzoxepino (5,4-b)-1,4 oxazine derivatives | |
| Vejdělek et al. | Synthesis of N-(1-phenyl-2-propyl)-2, 5-diphenylpentylamine and some related compounds as potential neurotropic and cardiovascular drugs | |
| DK147281B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetracycliske dibenzocycloheptener indeholdende en kernekondenseret cyclopropylgruppe | |
| EP1790337A2 (en) | Methods and compounds for treating depression and other disorders | |
| JPH0283374A (ja) | アクリル酸誘導体 |