DE2226750A1

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Publication number: DE2226750A1
Application number: DE19722226750
Authority: DE
Priority date: 1971-06-04
Filing date: 1972-06-02
Publication date: 1972-12-14
Also published as: FR2140185B1; DK130409B; BE784345A; IL39565A; DK130409C; CH572462A5; AU471073B2; NL7207496A; IL39565A0; CA982603A; JPS517657B1; GB1388638A; AU4298872A; FR2140185A1; HU163251B; AT326639B; ATA474272A

Description

OR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT

806 DACHAU bei MÜNCHEN

POSTFACH 1168

TELEPHON: DACHAU 4371

Postscheckkonto München 1368 71 Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf

P 4-99

Beschreibun

zur Patentanmeldung

EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR

Budapest, Ungarn

betreffend

Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung von insbesondere als Wirkstoffe für diese brauchbaren bis-(p-Ghlorphenoxy)-acetyl-I'l- -(alkyl)-amiden beziehungsweise bis- -(p-Chlorphenoxy)-ac etyl-N,N-(dialkyl)-amiden

Die Erfindung betrifft Arzneimittel, insbesondere zur Lipoidsenkung und zum Schutz der Leber, sowie ein Verfahren zur Herstellung von bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl-N-(alkyl)- -amiden und bis-(p-Chlorpheno3iy)-acetyl-l'i,l^;i-(dialkyl)-amiden.

Es wurde von der Anmelderin überraschenderweise festgestellt, daß bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl-N-(alkyl)-amide und bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl-N,N-(dialkyl)-amide, deren Alkylrest beziehungsweise Alkylreste geradkettig oder verzweigt ist beziehungsweise sind und 3 oder 4 Köhlenstaffatome

0 9 8 51/12 5

aufweist "beziehungsweise aufweisen, wertvolle und bedeutende pharmakologische Wirkungen haben. In erster Linie sind die biologischen Wirkungen auf den Lipoidstoffwechsel beziehungsweise Fettstoffwechsel und auf die Leber von Bedeutung.

Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß.sie 1 oder mehr bis-(Chlorphenoxy)-acetyl-N-(alkyl)-amide beziehungsweise bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl-H,K-(dialkyl)-amide, deren Alkylrest beziehungsweise Alkylreste geradkettig oder verzweigt ist beziehungsweise sind und 3 oder 4· Kohlenstoff atome aufweist beziehungsweise aufweisen, als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus diesem oder diesen bestehen. Sie sind insbesondere lipoidsenkende Mittel beziehungsweise Lebermittel.

Von den Wirkungen der erfindungsgeinäßen Arzneimittel auf den Pettstoffwechsel ist für die hypolipämische beziehungsweise den Fettgehalt des Blutes senkende Wirkung bezeichnend, daß bereits nach wenige Tage dauernder Behandlung der Cholesterin- und Triglyceridgehalt des Blutserums normolipämischer Ratten beziehungsweise von Ratten mit normalem Fettgehalt im Blut wesentlich herabgesetzt wird. Die Wirksamkeit, insbesondere die von bis-(p-Chlorphenoxy)- -acetyl-N-(isopropyl)-amid, auf beide Lipoidkomponenten ist wesentlich größer als die von 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäureäthylestei (Clofibrate). In der folgenden Tabelle 1 sind die Vergleichsversuchsergebnisse nach 10-tägiger peroraler Verabreichung zusammengestellt. Die Untersuchungen wurden pro Dosis an Gruppen von je 10 Rattenmännchen durchgeführt. Die Abkürzung "s.e." bedeutet in allen Tabellen den Standardfehler.

— 3 _ 209851/1255

σ co οο cn

Tabelle 1

Verbindung	Dosis in mg/kg	Serumcholesterin in mg% — s.e.	Serumtriglycerid in . mg% —. s.e.	Prozentuale Cholesterin	Veränderung Triglyeerid	•	-44,3^X	Y _
Blindversuch.		158,4 ± 3,14	88,3 ^± 6,68		-53,5^X
bis-(p-Chlorphenoxy)- -acetyl-N"-(isopropyl)- -amid	10,0	136,6 i 5,14	49,1 ^t 3,18	-13,7^X	-57,8^X
bis-(p-Ohlorphenoxy) - -acetyl-H-Cisopro.pyl)- -amid	30,0	109,0 i 5,27	41,0 i 1,95	• -31,1^X
bis-(p-Chlorphenoxy)- -acetyl-N-(isopropyl)- -ainid	100,0,	• 89,9 ^± 2,41.	37,2 i 2,43	-43,2^X

Portsetzung der Tabelle 1

O
CO
OO

Verbindung i	Dosis in mg/kg	•	10,0	Serumcholesterin in mg% — s.e.	Seruatrigljcerid in mg% — s.e.	Prozentuale Cholesterin	I Veränderung j Triglycerid j i
Blindversuoii	30,0	157,5 ^± 4,20	67,3 - Λ7*		1 3 ι i j
2-(4-Ch.lorphenoxy)- -isobuttersäure- ¹ äth.7lester	100,0'	155,3 - 4,93	77,6 ± 9,63	■"	ι +15,2 ;
2-(4-Chlorphenoxy)- -isobuttersäure- äthylester	145,0 ± 2,25	63,9 - 3,91	-7,9	- 5,0 _!
2~(4-Chlorphenoxy)- -isobuttersäure- äth.vlester	142,2 - 3,16	42,1 ± 2,39	~-9,7^x	-37,4^X !

^x Statistisch signifikante Änderungen

Bemerkungen: Die Bestimmung der Änderung des Serunichölesterinspiegels erfolgte nach der Methode von Zlatkis und Mitarbeitern (J. Lab.Clin. Med. 41., 486, 1953) und die Bestimmung des Seruiatriglyceridspiegels wurde nach E. Van Handel und D. B." Zilversmit (J. Lab. Clin. Med. £0, 152, 1957) durchgeführt.

Die cholesterin- und triglyceridsenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Arzneimittel wird bei experimenteller Hyperl-ipämie bereits bei Verwendung niedriger Dosen erreicht. Die durch den Alkylphenylpolyalkoxyalkohol

C₈H₁₇ - G₆H₄ (- 0-0 - 0 \ OH {Triton WB-1339]

\ ^H2 ^H2/n ·

(200 mg/kg intravenös {i.v.3) bewirkte Hyperlipämie v;ird durch die ·erfindungsgemäßen Arzneimittel besser beeinflußt als durch 2-(4~Chlorphenoxy)-isobuttersäureäthylester.

In der folgenden Tabelle 2 sind die betreffenden Vergleichsversuchsergebnisse bei Rattenmännchen zusammengestellt.

209851/1255

Tabelle 2 '

NJ CD CO OO crt

Verbindung	Dosis in mg/kg	Serumcholesterin in mg%	S.erumtriglycerid in mg%	Prozentuale Cholesterin	Veränderung T'riglycerid
Blindversuch		500,0	1 35^,0
bis-Cp-Chlorphenoxy) - -acetyl-N-(isopropyl)- -amid	10,0	247,5	.742,5	-17,5	-^5,1
bis-(p-Chlorphenoxy)- -acetyl-N-(isopropyl)- -amid	30,0	227,8	539,1	¹ _t -24,1 -	ι -60,1

O ίθ CO

Fortsetzung der Tabelle

Verbindung	Dosis in mg/kg	Serumcholesterin in ing%	Serumtriglycerid ■ in iag%	Prozentuale Cholesterin	Veränderung Triglycerid
Blindversucn		564,0	• 1 842,0	*	-
2-(4-Cnlorpnenoxy) - -isobuttersäure- äthylester	100,0	578,5 .	2 051,0	+5,9	+11,5
2-(4-Ohlorphenoxy)- -isobuttersäure- ätnylegter	500,0	551,5	1 781,0	■ / -3,5	- 5,3

Bemerkungen: Nach 10-tägiger peroraler Verabreichung

wurde die Behandlung mit der Standarddosis des Alkylphenylpolyalkoxyalkoholes

^C8^H17 - °6^H4—f ° - S - S

(200 ing/kg intravenös [,1.V-J ) durchgeführt. Die Bestimmungen erfolgten 6 Stunden nach der Behandlung mit dem Alkylphenylpolyalkoxyalkohol. Pro Dosis wurden je 10 Ratten untersucht. Die Bestimmungen des Serumcholesterinspiegels und des Serumtriglycerid spiegels wurden nach den in der Tabelle angegebenen Methoden durchgeführt.

Bei der lipoidsenkenden Wirkung der erfindungsgemäßen Arzneimittel spielt die Hemmung der Biosynthese des

Cholesterines eine wichtige Rolle. Die Hemmung des Einbaues

14
von C-Acetat in die freie Cholestennfraktion bildet sich sowohl in der Leber als auch im Serum aus. Wie es der folgenden Tabelle 3 zu entnehmen ist,· ist auch diesbezüglich die Wirkung von bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl-N-(isopropyl)- -aiaid wesentlich, größer als die des 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäureäthylesters.

— 9 — 209851/1255

BAD ORIGINAL

Tabelle

CD CO OO

ro cn cn

Verbindung	Dosis in mg/kg	Spezifisci d Zersetzung pro Minute Serum '	000	± 2 796	Le Aktivität :n '/mg Cholesterin - s.e. Leber j	840 ±*	579	Prozentuale Serum	Veränderung Leber	j	-71,7^X
Blindversuch		11	780	± 905 "		980 ί	421		—
bis-(p-Chlorphen- oxy)-acetyl-N- -(isopropyl)-amid	30,0	5	300	± 1 485		160 i 2	307	-47,6^X	-49,2^X
Blindversuch		11		* 733		880 ±	432
2-(4-Chlorphen- oxy)-isobutter- säureäthylester	300,0	■ 8		-24,2
. 5'
2
10
2

ZZZD / OU

^x Statistisch, signifikante Änderungen

Berae3?kungen: Die Messungen erfolgten bei peroral vorbehandelten Rattenmännchen. Die Tiere erhielten die Verbindungen 10 Tage lang. Dann wurden 50 μ Curie (50 ^uCi) C-Acetat intraperitoneal (i.p.) injiziert. Die Bestimmungen erfolgten 2 Stunden nach der Behandlung. Die Ausscheidung und Reinigung des Cholesterines wurden nach IOlch und Mitarbeitern

(J. Biol. Ohem. 266, 94-7. fr957]) durchgeführt. Jede Gruppe bestand aus 5 Hatten.

Eine v/eitere viert volle Eigenschaft der erfindungsgemäßen Arzneimittel besteht darin, daß sie die Masse des Leberparenchyms vermehren; die Zahl und das Volumen der Leberzellen nehmen zu. Die Erhöhung des Lebergewichtes erfolgte selbst bei wesentlich niedrigeren Dosen als bei der Behandlung mit 2-(4~Chlorphenoxy)-isobuttersäureäthylester,

In der folgenden Tabelle 4 ist die Wirkung auf die Hepatomegalie beziehungsweise Leberschwellung verglichene

- 11 -

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BAD ORIGINAL

- 11 Tabelle

Verbindung i	Dosis in ng/kg	Lebergewicht in . g/100 g Körpergewicht — s.e.	Prozentuale Yerände- ■ rung des Lebergewich- tes
Blind versuch,		4,11 - 0,1	-
bis-(p-Chlorphenoxy)-■ -acetyl-N-(isopropyl)- -aiaid	5,0	4,22 - 0,1	+ 2,67
bis-(p-Chlorphenoxy)- -acetyX-IT-(isopropyl)- '■-amid	10,0	4,68 ± 0,15	+14,10^X
bis-Cp-Chlorph'enoxy)- -acetyl-I'T-(isopropyl)- -ainid ' '	50,0	. 5,27 ± 0,13	+28 ,20^X

cn -j cn ο

Fortsetzung der 'Tabelle

ISJ CD CO OO

Verbindung

I bis-(p-Chlorphenoxy)- -acetyl-N-(isopropyl)-j 100,0 -amid

Lebergewicht in

i g/100 g Körpergewicht — s.e.

Prozentuale Veränderung des Lebergewich-

6,37 - 0,28

I Blindversuch

,15 - 0,1

2-(4-Chlorphenoxy)- -isobuttersäure— äthylester	10	,0	• ' 4,07	i 0,1	- 1	,13
2-(4-Ghiorphenoxy)- -ioobuttersäure- äthylester	30	,0	4,28	i 0,08	- 3

Fortsetzung der Tabelle 4

σ co OO cn

ro cn on

Verbindung	Dosis	Lebergewicht	Prozentuale Verände
	in	in	rung des Lebergewich
	mg/kg	g/100 g Körpergewicht i s.e.	tes
2-(4-Chlorphenoxy)- -isobuttersäure-	■ 100,0	5,05 - 0,14	+21,60^x
äthjlester
2-(4-Chlorphenoxy)- -isobuttersäure-	300,0	6,21 i 0,16	+4-9,60^X
äthylester

o»

Statistisch signifikante Änderungen

cn

Bemerkungen: Die angegebenen V/erte bezielien sich auf

eine 10 Tage lange perorale Behandlung von Eat t enmänncli en.

Die durch die erfindungsgemäßen Arzneimittel bewirkte Leberschwellung ist nicht von pathologischen Leberfunktionsproben (SGOT, BSP, SGPT) begleitet und es zeigen sich keine auf Leberschädigungen deutenden histopathologischen Veränderungen. Die Schutzwirkung der erfindungsgemäßen Arzneimittel auf die Leber wird durch die Herabsetzung der narkotischen Wirkung von 5-(1-Cyclohexen-1-yl)~1,5-dimethylbarbitursäure [Hexobarbitalj., durch die erhöhte Beseitigung des Dinatriumphenoltetrabromphthaleinsulfonates (Bromosulfophthaleines) aus dem Blute und durch die Hemmung des durch CCl^ bewirkten experimentellen Leberschadens bei Ratten bewiesen.

Die vorteilhaften lipoidsenkenden Wirkungen der erfindungsgemäßen Arzneimittel sowie ihre schützende Wirkung auf die Leber treten schon bei peroraler Verabreichung ■ niedriger Dosen auf, sie werden also aus dem Hagendarmkanal beziehungsweise gastrointestinalen Trakt gut resorbiert. Gleichzeitig ist die Toxizität an Mäusen und Ratten sehr niedrig, wobei die toxikologischen Werte erheblich günstiger sind als im Falle des 2-(4~Chlorphenoxy)- -isobuttersäureäthylesters (siehe Tabelle 5)·

BAD ORIGINAL

- 15 -

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BAD OWGiNAL

Bemerkungen: Die angegebenen LD,-Q-Werte bezieben sich auf den 7-ten Tag nach der Behandlung.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können den Wirkstoff beziehungsweise die Wirkstoffe allein oder zusammen mit 1 oder mehr anderen biologisch aktiven und/oder die Wirksamkeit erhöhenden Mitteln und/oder in der Pharmazie üblichen Träger-, Zusatz- und Hilfsstoffen in Form von Kapseln, Tabletten, Pillen, Zäpfchen, Dragees, Pastillen, Pulvern, Lösungen, Emulsionen beziehungsweise Suspensionen enthalten, wobei die Form von Kapseln, Tabletten, Pillen und Zäpfchen bevorzugt ist. Die pharmazeutischen Trägerstoffe können fest oder flüssig sein. Als feste Trägerstoffe sind beispielsweise Gelatine, verschiedene Zucker (wie Milchzucker, Traubenzucker beziehungsweise Eohrzucker), Stärken (wie Weizen-, Reis- beziehungsweise Maisstärke), Stearinsäure und ihre Salze (wie Calcium- und Magnesiumstearat), Talk, Agar, Pektin," Traganth beziehungsweise Gummi arabicum brauchbar. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind verschiedene Pflanzenöle, wie Olivenöl, Erdnußöl und Sesamöl, Stearylalkohol, Benzylalkohol, Propylenglykol und Wasser. Der Trägerstoff kann auch ein Verzögerungsmittel, wie Glycerylmonostearät beziehungsweise Glyceryldistearat allein oder zusammen mit Wachs, enthalten. Es können auch Zusatzstoffe, Konservierungsmittel, Stabilisiermittel, Netzmittel, oberflächenaktive Mittel, Farbstoffe, Aromastoffe und Geschmackskorrigentien in den erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparaten vorliegen. Im Falle von festen Trägerstoffen können die erfindungsgemäßen Arzneimittel zweckmäßigerweise in Form von Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Pulvern beziehungsweise Pastillen vorliegen, während im Falle von flüssigen Trägerstoffen die Form von weichen Gelatinekapseln, Sirupen und flüssigen Suspensionen vorteilhaft ist. Die erfindungs-

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gemäßen Arzneimittelpärparate können nach bei der Arzneimittelhersteilung üblichen Standardverfahren zubereitet werden.

Erfindungsgemäße Arzneimittelpräparate zur peroralen, rektalen, subkutanen, intramuskulären beziehungsweise parenteralen Verabreichung enthalten zweckmaßigerweise 10 bis 200 mg, vorzugsweise 20 bis 200 mg, Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe pro Doseneinheit. Sie werden vorzugsweise in einer täglichen· Menge von 2 bis 240 mg/kg Körpergewicht, insbesondere 10 bis 60 mg/kg Körpergewicht, das heißt entsprechend 100 mg/Patient bis 17 g/Patient, insbesondere 500 mg/Patient bis 4 g/Patient, verabreicht.

Nach einem bekannten Verfahren zur Herstellung der Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Arzneimittel wird bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylchiorid oder ein bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäureester aminiert (US-Patentschrift 3 325 488). Dieses Verfahren hat mehrere erhebliche Nachteile, von denen die folgenden erwähnt seien: Das b±s-(p-Chlorphenoxy)-acetylchlorid kann nur durch ein mehrstufiges Verfahren hergestellt werden und überdies ist diese Verbindung selbst instabil (beispielsweise wird sie leicht decarboxyliert). Ihre Aminierung ist eine sehr heftige Reaktion, weswegen die Reaktionsteilnehmer nur unter vorsichtiger Zugabe und daher nur während eines langen Zeitraumes miteinander umgesetzt werden können. Die Ausbeute ist sehr niedrig und das Produkt kann von der es verunreinigenden bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure nur durch verlustreiche und langwierige saure und alkalische Behandlungen befreit werden. ■ - -

Nach einem anderen bekannten Verfahren werden Dichloreesigsäurealkylester mit Natrium-p-chlorphenolat umgesetzt und die erhaltenen Produkte aminiert (Bull. Soc. Chim. France 1964, Seiten 381 bis 387, französische Patentschriften 2 010 093 und 2 010 094 sowie belgische Patent-

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schrift 639 748). Auch dieses Verfahren erfordert jedoch eine lange Reaktionsdauer, indem die Herstellung von bis-(p-Chlorphenoxy)~essigsäureestern aus Natrium-p-chlorphenolat und Dichloressigsäureestern seihst "bei einer 2 Tage dauernden Umsetzung unter Atmosphärendruck nur mit einer Ausbeute von etwa 50% der Theorie durchführbar ist. Das erhaltene Produkt muß durch Destillation gereinigt werden, was ohne wesentliche Zersetzung des Produktes nicht bewerkstelligt v/erden kann} daher ist eine Hochvakuumdestillation lpe! etwa 0,05 mm Hg) erforderlich und selbst unter diesem. Vakuum'ist eine Temperatur von 200 bis 240⁰C anzuwenden, bei welcher sich das Produkt auf jeden Fall zersetzt.

Ziel der Erfindung ist auch das Vorsehen eines besseren Verfahrens zur Herstellung der Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Arzneimittel.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung von insbesondere als Wirkstoffe für die erfindungsgeraäßen Arzneimittel brauchbaren bis-Cp-Chlorphenoxy)-acetyl-N-(alkyl)-amiden beziehungsweise bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl-N,N-(dialkyl)-amiden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Dichloracetyl-N-Calkyl)- -amide beziehungsweise Dichloracetyl-N, IT-(dialkyl)-amide, deren Alkylrest beziehungsweise Alkylreste geradkettig oder verzweigt ist beziehungsweise sind und 3 oder 4 Kohlenstoffatome aufweist beziehungsweise aufweisen, mit Natrium- -p-chlorphenolat oder mit p-Chlorphenol und Natriummethylat umgesetzt v/erden.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von 80 bis 110⁰C durchgeführt. Besonders bevorzugt ist es, bei einer Temperatur von 100 bis 110°C und unter einem Druck von 2 bis 6 atm zu arbeiten. Die Umsetzung kann

BAD 0RK31NAL ._Q

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auch zugleich mit der Herstellung des als Ausgangssubstanz verwendeten Amides, welehletztere zweckmäßigerweise aus ' einem funktioneilen Derivat von Dichloressigsäure, vorzugsweise einem Dichloressigsäureester, und dem passenden ' .Alkylamin beziehungsweise Dialkylamin erfolgt, im selben Eeaktionsgemisch durchgeführt werden. Im letzteren Fall wird zweckmäßigerweise der Überschuß des für die Aminierung eingesetzten Alkylamines beziehungsweise Dialkylamines als Lösungsmittel verwendete

In dieser V/eise kann das Endprodukt von leicht zugänglichen beziehungsweise handelsüblichen stabilen Produkten [beispielsweise von Dichloracetyl-K-(isopropyl)-amid: J. A. C. S. 20, 1948, 4- 060 bis 4 061J ausgehend in 1 Stufe während 6 bis 8 Stunden in einer Ausbeute von etwa 80% der Theorie erhalten werden."

Die Erfindung wird an Hand der·folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläuterte

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BAD QFUGINAL Beispiel 1

- bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl-N-(isopropyl)-amid

Es wurden 80,0' g (0,47 Mol) Dichloracetyl-N-(isopropyl)-aniid mit aus 128,5 S (1|00 Mol) p-Glilorphenol und 23,0 g Natriummetall hergestelltem Natrium-p-chlorphenolat in LcS-

7.

sung in 450 crar absolutem Äthanol umgesetzt. Die Umsetzung wurde in einem 1 1 Metallautoklaven bewerkstelligt. Sie wurde·bei einer Temperatur von 100 bis 110⁰O während 8 Stunden durchgeführt, wobei der Druck 2 bis 3 atm betrug. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gekühlt, filtriert und mit Chloroform gewaschen. Am Filter blieben 50 g (etwa 90% der Theorie) Natriumchlorid zurück. Die chloroformischen und äthanolischen Kutterlaugen wurden eingedampft und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Das Gev/icht des Produktes betrug 132 g (78?» der Theorie) und sein Schmelzpunkt war 109 "bis 111⁰C.

Analyse:

berechnet: C = 57,64%, H = 4,84%, Cl = 20,02%, N gefunden: C = 57,85%, H = 5,05%, Cl- 20,20%, N

Beispiel 2 bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl-N-(isopropyl)-amid

Es wurden 57,2g(0,40 Mol) Dichloressigsäuremethylester in 400 cm^ absolutem Itfcanol mit aus 105,3 g (0,82 Mol) p-Chlorphenol und 18,8 g (0,82 Grammatom) Natriummetall hergestelltem Natrium-p-chlorphenolat sowie mit 29,5 6 (0,50 Mol) Isopropylamin im geschlossenen System in einem Metallautoklaven umgesetzt. Die Reaktionstemperatur wurde

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BAD 0RK3INAL

8 Stunden lang auf 100 bis 11O⁰C gehalten, wobei der Druck 3 bis 6 atm betrug. Daraufhin wurde das Gemisch abgekühlt und das ausgeschiedene Natriumchlorid abfiltriert. Das Gewicht des letzteren betrug 39 g (etwa 83% der Theorie). Das alkoholische Filtrat wurde eingedampft und dann mit 100 cnr einer 5%-igen Natronlauge vermischt. Es bildete sich ein kristallines Produkt, dessen Gewicht 110 g betrug. Durch Umkristallisation aus Äthanol und Klären mit Knochenkohle wurden 106 g (75% der Theorie) Produkt erhalten. Sein Schmelzpunkt betrug 108 bis 109⁰C und es erwies sich als · mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Endprodukt identisch.

Beispiel 3
bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl-N,N-(diisopropyl)-amid

Es wurden aus 105,3 g (0,82 Mol) p-Chlorphenol in absolutem Äthanol und 18,8 g (0,82 Grammatom) Natriummetall Natrium-p-chlorphenolat hergestellt und diesem bei 20⁰C 50,6 g (0,50 Hol) Diisopropylamin und 57,2 g (0,40 Mol) Dichloressigsäuremethylester zugesetzt. Die Umsetzung wurde im geschlossenen System in einem Metallautoklaven durchgeführt. Die Reaktionstemperatur betrug 100 bis 110⁰C und die Reaktionsdauer war 8 Stunden. Das Endprodukt wurde in der im Beispiel 2 angegebenen Weise abgetrennt und danach aus Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des Produktes war 97 bis 99⁰C. Sein Gewicht betrug 111 g (70% der Theorie).

Analyse:

berechnet: C » 60,50%, H = 5,83%, Cl = 17,87%, N = 3,53%; . gefunden: C - 60,23%, H = 5,41%, Cl = 17,64%, N =

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Beispiel 4
bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl-N-(isobutyl)-amid

Es wurden 36,57 δ (Oi50 Mol) Isobutylamin mit 57)2 g (0,40 Mol) Dichloressigsauremethylester sowie mit aus 105,3 g(0,82 MqI) p-Chlorphenol und 18,8 g (0,82 Grammatom) Natriummetall in 400 cm absolutem Äthanol hergestelltem Natirium-p-chlorphenolat umgesetzt. Die Umsetzung wurde im geschlossenen.System in einem Metallautoklaven während 8 Stunden bei 100 bis 110°C durchgeführt. Der Druck lag zwischen 3 und 6 atm. Daraufhin wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und das ausgeschiedene Natriumchlorid abfiltriert. Sein Gewicht betrug 42 g. Das alkoholische Piltrat wurde eingedampft und dann mit einer 5%~igen Natronlauge behandelt, wodurch ein kristallines Produkt entstand. Sein Gewicht war nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 117,8 g (80% der Theorie). Schmelzpunkt: 97 bis 99⁰C.

Analyse:

berechnet: G = 58,65%, H = 5,17%, Cl = 19,20%, N = 3,79%; gefunden: C = 58,75%, H = 5,68%, Cl = 19,35%, N = 3,51%.

Beispiel 5 \

bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl-N-,lT-(di-n-bütyl)-amid

Es wurden 57,2 g (0,40 Mol) Dichloressigsauremethylester in 400 cm⁵ absolutem Äthanol mit aus 105,3 S (0,82 Mol) p-Chlorphenol und 18,8 g (0,82 Grammatom) Natriummetall hergestelltem Natrium-p-chlorphenolat sowie mit 64,6 g (0,50 Mol) Di-(n-butyl)-amin im geschlossenen System in einem Metall-

- 23 209851/1255

autoklaven umgesetzt. Die Eeaktionstemperatur wurde 8 Stunden lang auf 100 "bis- 11O°C gehalten. Der Druck betrug 3 bis 6 atm. Danach wurde das Eeaktionsgemisch gekühlt und das ausgeschiedene Natriumchlorid abfiltriert. Das alkoholische Filtrat wurde eingedampft und dann mit einer 5%-igen Natronlauge behandelt, wodurch ein kristallines Produkt, dessen Gewicht 122,0 g (72% der Theorie) war, entstand. Hach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol war es analysenrein; sein Schmelzpunkt betrug 112 bis 116 C.

Analyse:

berechnet: C = 62,26%, H = 6,41%, Cl = 16,71%, K = 3,30%; gefunden: C = 62,10%,. H = 6,45%, Cl = 16,52%, H = 3,19%.

Beispiel 6

Es wurden Kompretten aus den folgenden Bestandteilen zubereitet:

bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl-N—
~(isopropyl)~amid - ρ mg

Maisstärke 130 mg

Polyvinylpyrrolidon ' 8 mg

Calciums te ar at 5

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Beispiel 7

Es wurden trocken gefüllte Kapseln aus den folgenden Bestandteilen zubereitet:

bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl-l;i,N~ -(diisopropyl)-amid ²^^{0 ms}

Maisstärke 1JO mg

Magnesiumstearat 12 mg

Gelatine 5

Patentansprüche

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Claims

Patentansprüche

1.) Arzneimittel, dadurch, gekennzeichnet, daß sie 1 oder mehr bis-(p-Chlorpheno:xy)-acetyl~N-(alkyl)-amide beziehungsweise bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl-N,N-(dialkyl)-amide, deren Alkylrest beziehungsweise Alkylreste geradkettig oder verzweigt ist beziehungsweise sind und 3 oder 4 Kohlenstoffatome aufweist beziehungsweise aufweisen, als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus diesem oder diesen bestehen.

2.) Lipoidsenkende Mittel", dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 oder mehr bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl-N- -(alkyl)-amide beziehungsweise bis-(p-Chlorphenoxy)- -acetyl-N,N-(dialkyl)~amide, deren Alkylrest beziehungsweise Alkylreste geradkettig oder verzweigt ist beziehungsweise sind und 3 oder 4 Kohlenstoffatome aufweist beziehungsweise aufweisen, als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus diesem oder diesen bestehen.

3.) Lebermittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 oder mehr bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl*-N-(alkyl)-amide beziehungsweise bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl-N,N-(di-. ■ alkyl)-amide, deren Alkylrest beziehungsweise Alkylreste geradkettig oder verzweigt ist beziehungsweise sind und 3 oder 4 Kohlenstoffatome aufweist beziehungsweise aufweisen, als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus diesem oder diesen bestehen.

4.) Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekenn-

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zeichnet, daß sie übliche Träger-, Zusatz- beziehungsweise Hilfsstoffe enthalten.

5·) Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie außer dem bis-(p-Chlorphenoxy)- -acetyl-N-(alkyl)-amid und/oder bis-(p-Chlorphenoxy)- -acetyl-N,N-(dialkyl)-amid beziehungsweise den bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl-N-(alkyl)-amiden und/oder bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl-N,N-(dialkyl)-• -amiden andere biologisch aktive und/oder die Wirksamkeit erhöhende Mittel enthalten.

6.) Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 5> dadurch gekennzeichnet, daß ihr Gehalt am Wirkstoff beziehungsweise an den Wirkstoffen 20 bis 200 mg pro Doseneinheit zur peroralen, subkutanen, intramuskulären, rektalen beziehungsweise parenteralen Verabreichung beträgt.

Verfahren zur Herstellung von insbesondere als Wirkstoffe für die Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 6 brauchbaren bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl-N-(alkyl)- -amiden beziehungsv/eise bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl- -N,N-(dialkyl)-amiden, dadurch gekennzeichnet, daß man' Dichloracetyl-N-(alkyl)-amide beziehungsweise Dichloracetyl-N,N-(dialkyl)-amide, deren Alkylrest beziehungsweise Alkylreste geradkettig oder verzweigt ist beziehungsweise sind und 3 oder 4 Kohlenstoffatome aufweist beziehungsweise aufweisen mit Natrium-p-chlorphenolat oder mit p-Chlorphenol und Natriummethylat umsetzt.

8.) Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 80 bis 110°C durchführt.

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9·) Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zugleich mit der-Herstellung des als Ausgangssubstanz verwendeten Dichloracetyl-N-(alkyl)-amides beziehungsweise Dichloracetyl-N,N-(dialkyl)-amides im selben Reaktionsgemisch durchführt.

10.) Verfahren nach Anspruch'7 bis 9j dadurch gekennzeichnet, daß man den Überschuß des für die Aminie-' rung zur Herstellung des Diehloracetyl-N-(alkyl)- -amides beziehungsweise Dichloracetyl-NjN-Cdialkyl)- -amides verwendeten Alkylamines beziehungsweise Dialkylamines als Lös.ungsmittel verwendet.

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