AT302266B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(substituierten Phenyl)-cyclopropancarbonsäuren und deren Salzen und Estern - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 2- (substituierter   Phenyl)-cyclopropan-   carbonsäurederivate. 



   Die neuen Verbindungen haben antiinflammatorische und analgetische Wirkungen. 



   Bei den neuen Verbindungen, gemäss der Erfindung hergestellt, handelt es sich um die 2- (substituierten   Phenyl) -cyc1opropancarbons uren   der allgemeinen Formel 
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 und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester. In der Formel bedeuten X Wasserstoff oder Halogen, eine Trifluormethyl-, Nitro-, Alkyl-, gegebenenfalls durch Alkyl- oder Acyl- substituierte Amino-, Alkyl- thio-, Alkoxy-oder Hydroxylgruppe ; Y eine gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy substituierte Phenylgruppe, eine cycloaliphatische Gruppe, eine mindestens ein sekundäres Kohlenstoffatom enthaltende aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, oder eine cycloaliphatisch-aliphatische Gruppe. 



   Die genannte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe (Y), die wenigstens ein sekundäres Kohlenstoffatom enthält, umfasst vorzugsweise gesättigte niedrige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, insbesondere Gruppen, wie beispielsweise Isopropyl, Isobutyl und Isoamyl. Die genannten cycloaliphatischen Gruppen enthalten vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclohexylmethyl und Cy-   c1ohexyl,   wobei letztere die bevorzugtes Gruppe ist. 



   Der Substituent X umfasst Gruppen, wie beispielsweise Wasserstoff oder Halogen, eine Trifluormethyl-, Nitro-, niedrige Alkyl-, di-niedrige Alkylamin-, niedrige Alkylthio-, niedrige Alkoxy-oder Hydroxygruppe, X befindet sich vorzugsweise in Metastellung, bezogen auf die Cyclopropylgruppe.   Der bevorzugteste   Substituent (X) ist Chlor in Metaposition. 



   Wie bereits erwähnt, umfasst die Erfindung auch die Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren funktionellen Derivaten, u. zw. Salze und Ester der genannten Cyclopropancarbonsäuren. Die Alkylgruppe der Estergruppe enthält vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome. Die pharmazeutisch annehmbaren Ester der freien Cy-   clopropanearbonsäuren   sind Ester, die in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden und die keinen qualitativen Unterschied in bezug auf die pharmazeutische Wirksamkeit der freien Cyclopropancarbonsäuren verursachen. Die Ester selbst ändern nicht die charakteristische Eigenschaft der freien Säure, sondern erleichtern nur die Anwendung oder Zubereitung der Verbindungen, wie beispielsweise durch Erhöhen der Löslichkeit.

   Bei der Hydrolyse im Körper entstehen aus diesen Estern die entsprechenden freien Cyclopropancarbonsäuren und ein pharmazeutisch annehmbarer Alkohol, wie   beispielsweise Äthanol i'Die   genannte Alkylgruppe kann weitere funktionelle Substituenten enthalten, um die Polarität, die Löslichkeit und andere   ähnliche   Charakteristika zu verbessern. Als Beispiele solcher Gruppen seien   genannt : Dialkylaminoalkyl, beispielsweise Dimethylamino-   äthyl und Glyceryl. Die genannten Ester entsprechen im wesentlichen vollkommen den freien Cyclopropancar-   bonsäuren,  
Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares   Salz" umfasst   jedes Salz, das die pharmazeutische Wirkung der entsprechenden freien Säure nicht qualitativ verändert. 



   Solche Salze können hergestellt werden, um grössere Löslichkeit und bessere Verarbeitbarkeit, verglichen mit der freien Säure, zu erreichen. Typische Beispiele solcher Salze sind solche, die als Kation ein Alkalimetall, wie beispielsweise Natrium oder Kalium, Ammonium, substituiertes Ammonium, wie   beispielsweise Di-     äthanolammonium,   oder Metallkationen, wie Calcium oder Aluminium, enthalten. 



   Es sei bemerkt, dass Formel (I) sowohl die cis- als auch die trans-Form von geometrischen Isomeren wie auch optische Isomeren   umfasst.   Selbstverständlich umfasst die Erfindung alle diese Isomeren, obwohl Unterschiede in der Wirksamkeit auftreten. Die cis-Isomeren, d. s. diejenigen Verbindungen, in denen die Carboxylgruppe und der substituierte Phenylring auf derselben Seite derCyclopropanringebene liegen, sind im allgemeinen bevorzugt. 



   Es bestand seit langem das Bedürfnis, Linderung von Entzündungen durch die Anwendung von antiinflammatorischen Wirkstoffen zu erreichen, ohne dass damit unerwünschte Nebenwirkungen verbunden sind. Steroide 
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 lythaushaltes, Wasserretention u. dgl., beeinträchtigen. Verglichen mit Steroiden sind die neuen Verbindungen, die nichtsteroiden Charakter haben, spezifisch in ihrer Wirkung und frei von den mit der Steroidtherapie verbundenen Nebenwirkungen. Gewisse   nichtsteroide   Verbindungen für die Behandlung von entzündlichen Zuständen sind zwar bereits bekannt, aber diese verursachen, wie festgestellt worden ist, schädliche Nebenwirkungen, wie Geschwürbildungen im Gastrointestinaltrakt.

   Die neuen Verbindungen vermindern deutlich diesen geschwür- 

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 bildenden Effekt und führen somit zu hohen funktionellen Gebrauchswerten,
Die neuen, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen auch deutliche und starke analgetische
Wirkungen auf. Somit sind die betreffenden 2- (substituierten   Phenyl)-cyclopropancarbonsäuren nützlich für die  
Behandlung von Entzündungen, insbesondere von solchen, die im Zusammenhang mit rheumatischen und osteoi porosen Gelenkserkrankungen, Kollagenerkrankungen, Bursitis, gichtischer Arthritis, Spondilitis u. dgl. auf- treten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der allge- meinen Formel 
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 ratur belassen. Die Lösung wird dann im Vakuum eingeengt, Wasser zugegeben und der nicht hydrolysierte cisEster mit Äther extrahiert. Die wässerige Lösung wird angesäuert, wobei 10, 5 g trans-Säure erhalten werden, die nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril einen Fp. von 120 bis 121,   50C   aufweist. 



   Der cis-Ester, der aus der obigen Ätherextraktion in einer Menge von 5,0 g erhalten wird, wird in 30 ml Äthanol, welches 1, 35 g   85% igues   Kaliumhydroxyd in 6,6 ml Wasser enthält, 2 h lang auf Rückfluss gekocht. 



  Dann wird das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und die cis-Säure in einer Menge von 3, 5 g durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan weist die cis-Säure einen Fp. von 100 bis   102 C   auf. 



   Beispiel 3 : Aufspaltung von trans 2-   (3'-Chlor-4'-cyclohexylphenyl)-cyclopropancarbonsäure  
10, 7 g trans-Säure und 5,2   g d-Amphetamin   werden in 64 ml Isopropylalkohol erhitzt und das entstandene 
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Ein Gemisch von cis- und trans-2- (p-biphenyl)-cyclopropancarbonsäure, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Beispiel   1,   wird durch fraktionierte Kristallisation in seine geometrischen Isomeren aufgespalten, wodurch das reine trans-Isomere, Fp. 186 bis 187 C, nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril und das reine cis-Isomere, Fp. 151 bis 153 C, nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther erhalten werden. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2- (substituierten Phenyl)-cyclopropancarbonsäuren der allgemeinen Formel 
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 worin X Wasserstoff, Halogen, eine Trifluormethyl-, Nitro-, Alkyl-, gegebenenfalls durch Alkyl- oder Acyl substituierte Amino-, Alkylthio-, Alkoxy- oder Hydroxylgruppe ;

   Y eine gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy substituierte Phenylgruppe, eine cycloaliphatische Gruppe, eine mindestens ein sekundäres Kohlenstoffatom enthaltende aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine cycloaliphatisch-aliphatische Gruppe bedeuten ;

   in der Form der reinen optischen und sterischen Isomeren oder deren Mischungen und von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Estern, dadurch gekennzeichnet, dassmaneineAusgangsverbindungderallgemeinenFormel 
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 worin X und Y die obige Bedeutung haben, hydrolysiert und dass man, falls erwünscht, eine so erhaltene freie Säure in einen Ester oder ein Salz überführt oder einen so erhaltenen Ester umestert oder in die freie Säure oder in ein Salz überführt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die optischen und/oder sterischen Isomeren auftrennt und/oder erhaltene Isomeren in andere Isomeren überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die eis-und trans-isomeren durch fraktionierte Kristallisation trennt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die cis- und trans-Isomeren durch fraktionierte Hydrolyse der Ester trennt. <Desc/Clms Page number 4>

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die dund/oder 1-optischen Isomeren aus dem Racemat über Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Base, insbesondere mit d-Amphetamin, isoliert und die Salze durch fraktionierte Kristallisation trennt.