CH627732A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten phenoxypropanolamin. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von substituierten phenoxypropanolamin. Download PDFInfo
- Publication number
- CH627732A5 CH627732A5 CH235877A CH235877A CH627732A5 CH 627732 A5 CH627732 A5 CH 627732A5 CH 235877 A CH235877 A CH 235877A CH 235877 A CH235877 A CH 235877A CH 627732 A5 CH627732 A5 CH 627732A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- tert
- dichlorophenoxy
- acid
- butylamino
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des l-tert.-ButyIamino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propa-nols, seiner Enantiomere sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Für die Herstellung des l-tert.-Butylamino-3-(2,5-di-chlorphenoxy)-2-propanols offenbart die britische Patentschrift Nr. 1 337 921 die folgenden Verfahrens Varianten:
a) l,2-Epoxy-3-(2,5-dichlorphenoxy)-propan wird mit tert.-Butylamin umgesetzt;
b) l-Chlor-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propanoI wird mit tert.-Butylamin in Reaktion gebracht;
c) 2,5-Dichlorphenol-natriumsalz wird mit l-tert.-Butyl-amino-3-halogen-2-propanol umgesetzt;
d) 2,5-Dichlorphenol wird mit l-tert.-Butylamino-2,3--epoxypropan in Reaktion gebracht,
und gegebenenfalls wird die erhaltene Base in ein Salz umgewandelt, bzw. es wird Resolvierung durchgeführt.
Unter den obigen Verfahren verfügen nur die Varianten a) und b) über die Bedingungen der industriellen Durchführbarkeit, da die Ausgangssubstanzen der Varianten c) und d) nur sehr schwerfällig, mit Hilfe einer explosionsgefährlichen Reaktion hergestellt werden können (siehe Chem. and Ind. 1971, 994).
Die Hauptnachteile der Verfahrens Varianten a) und b) sind wie folgt:
— bei Anwendung des tert.-Butylamins ist das Öffnen des Epoxidrings nicht selektiv;
— bei Anwendung des tert.-Butylamins kann das Endprodukt mit einem weiteren Molekül der Ausgangssubstanz reagieren, wodurch nicht nur die Ausbeute geringer wird, sondern auch unterschiedliche Nebenprodukte entstehen, von denen das Endprodukt nur in verschiedenen Reinigungsstufen abgetrennt werden kann;
— für die Beendigung der Reaktion ist eine lange Reaktionszeit notwendig;
— die notwendige Reaktionstemperatur liegt höher als der Siedepunkt des tert.-Butylamins;
— das als Reagens verwendete tert.-Butylamin ist toxisch und feuergefährlich, und diese schädlichen Eigenschaften kommen in gesteigertem Mass zur Geltung, da der Siedepunkt dieser Verbindung sehr niedrig ist (44-45°C);
— das schädliche tert.-Butylamin muss in grossem Über-
schuss angewendet werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, durch Ausschaltung obiger Nachteile ein neues Verfahren auszuarbeiten, mit dem das erwünschte Produkt einfach und mit guter Ausbeute darstellbar ist
Es »vurde nun überraschenderweise gefunden, dass obige Aufgabe gelöst werden kann, wenn das l,2-Epoxy-3-(2,5--dichlorphenoxy)-propan mit N-tert.-Butylformimidsäure: estern umgesetzt wird. Letztere Verbindungen waren bislang — mit Ausnahme des N-tert.-Butylformimidsäure--methylesters [siehe J. Org. Chem. 39, 3855 (1974)] —in der Literatur nicht beschrieben. Für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion ist der Äthylester besonders gut geeignet.
Dementsprechend werden erfindungsgemäss das race-mische und die optisch aktiven l-tert.-Butylamino-3-(2,5--dichlorphenoxy)-2-propanole und ihre Säureadditionssalze derart hergestellt, dass das racemische oder optisch aktive l,2-Epoxy-3-(2,5-dichlorphenoxy)-propan in apolarem Medium, vorzugsweise in Dichlormethan, in Gegenwart von Zinn-(IV)-chlorid, mit einem N-tert.-Butylformimidsäure-ester, vorzugsweise mit dem Äthylester, umgesetzt wird.
Nach Zugabe von einem salzsauren Alkanol, vorzugsweise Äthanol, scheidet sich das salzsaure Salz des gewünschten Produkts aus, das gegebenenfalls in ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt wird bzw. die optischen Antipoden werden getrennt.
Das Zinn(IV)-chlorid wird vorzugsweise in einer molaren Menge angewendet.
Die obige neue Epoxidspaltung ist in der Literatur nicht bekannt. Ausserdem ist es für einen Fachmann überraschend, dass die erfindungsgemässe Reaktion nur mit N-substituierten Formimidsäureestem durchführbar ist. Unter den Umständen des erfindungsgemässen Verfahrens können nämlich weder das N-tert.-Butylformamid noch andere N--tert.-Butylimidsäureester in Reaktion gebracht werden. Somit sind die Formimidsäureester — die erfindungsgemässe Reaktion betreffend — vollkommen spezifisch.
Die in dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangssubstanz verwendeten N-tert.-Butyl-Formimidsäure-Alkyl-ester können z.B. derart hergestellt werden, dass N-tert.-Butyl-Formamid mit einem Dialkylsulfat oder Chlorameisen-säurealkylester o-alkyliert und darauffolgend aus dem erhaltenen N-tert.-Butyl-Formimidsäureester-Salz der N-tert.-Butyl-Formimidsäure-Alkylester mit einer Base freigesetzt wird.
Das mit dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene, racemische oder optisch aktive l-tert.-Butylamino-3-(2,5--dichlorphenoxy)-2-propanol-hydrochlorid wird gegebenenfalls in die Base oder in ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind z.B. die Bromwasserstoffsäure, die Phosphorsäure, die Schwefelsäure, die Weinsäure, die Apfelsäure und die Zitronensäure.
Das mit dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene racemische Produkt wird gegebenenfalls derart in seine optischen Antipoden getrennt, dass das mit der (+)- oder (-)-DibenzoylWeinsäure gebildete diastereomere Salzpaar fraktioniert kristallisiert wird.
Aufgrund unserer klinischen Untersuchungen ist die die Ouabaïn-Arrythmie hemmende Dosis des l-tert.-Butylamino--3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propanol-hydrochlorids 3,8mal, die entsprechenden Dosen der (+)- und (—)-Enantiomeren 7mal niedriger als diejenigen des Propanols.
Laut der durchgeführten klinischen Untersuchungen verfügt das l-tert.-Butylamino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2--propanol-hydrochlorid über biologische Wirkungen, die sowohl qualitativ als auch quantitativ diejenigen der gegen5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
627732
wärtig vertriebenen beta-adrenergischen Blockierungsmittel übertreffen:
— In essentieller Kreislaufhyperkinese zeigt die Verbindung bereits in einmaliger peroraler Dosis von 2,5 mg eine erstaunlich starke negativ chronotrope (die Herzfrequenz vermindernde) Wirkung, und verlängert beträchtlich die Kreislaufzeit. Ihre negativ inotrope (den Herzmuskel schwächende) Wirkung dagegen ist unbedeutend. Eine günstige Veränderung der die Krankheit charakterisierenden Parameter ist auch dadurch bewiesen, dass die behandelten Patienten beschwerdefrei werden.
— Überraschenderweise erwies sich das l-tert.-Butylamino--3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propanol-hydrochlorid auch bei denjenigen, an Herzarrhythmie leidenden Patienten als wirksam, die gegenüber anderen beta-adrenergischen Blockierungsmitteln (Propranolol, Pindolol, usw.) vollkommene Resistenz zeigten. Die Verbindung war nicht nur in Sinustachykardie, in supraventrikulärer paroxysmaler Tachykardie, bei Vorhofflimmern, in den tachy-kardischen Formen der Arrhythmia absoluta wirksam (in diesen Krankheitsformen erwies sich die Therapie 100% ig wirksam), sondern zeigte auch in Kammerextra-systolie, in 50% der Fälle, eine vollkommene Wirkung, oder zumindest eine 50% ige Senkung der Zahl der Extrasystolen (bekanntlich sind die bislang im Verkehr befindlichen beta-adrenergischen Blockierungsmittel im allgemeinen für die Behandlung der Kammerrhythmusstörungen ungeeignet).
— Das l-tert.-Butylamino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-pro-panol-hydrochlorid vermindert, im Gegensatz zu den bislang im Handel befindlichen beta-Blockierungsmitteln, bereits in verhältnismässig niedriger Dosis (Mittelwert 30,3 mg/Tag) in beträchtlichem Mass den Blutdruck von an mittelschwerer Hypertonie leidenden Patienten.
— Laut Beobachtungen an Patienten mit anginösen Beschwerden vermindert die Verbindung nicht nur die Zahl der anginösen Anfälle, sondern behebt auch die mit EKG nachweisbaren, das Krankheitsbild charakterisierenden pathologischen Abweichungen.
Es sei hervorgehoben, dass im Laufe der klinischen Anwendung der Verbindung die überraschend starke therapeutische Wirkung weder mit einer die beta-Blockierungsmittel im allgemeinen charakterisierenden spezifischen Nebenwirkung (kardiodepressive, die Atemfunktion verschlimmernde Wirkung), noch mit aspezifischen Nebenwirkungen (auf das hämatopoetische System, auf Leberfunktion, Niere, Stoffwechsel usw.), noch mit einer manche beta-Blockierungsmittel kennzeichnenden Nebenwirkung (z.B. durch Practolol bewirkte Augenschädigung, fibröse Peritonitis, Lupus erythematoides-artige Veränderung) vergesellschaftet war.
Das erfindungsgemässe Verfahren verfügt gegenüber den bislang bekannten Verfahren über zahlreiche Vorteile. Diese sind wie folgt:
— die Reaktion ist selektiv, liefert infolgedessen ein reines Endprodukt;
— im Formimidsäureester Reagens ist der Aminoteil geschützt, es entstehen somit im Laufe der Reaktion keine Nebenprodukte;
— die vollkommen neuartige Reaktion ergibt eine hohe (etwa 80%ige) Ausbeute;
— das verwendete Formimidsäureester Reagens ist weder toxisch, noch feuergefährlich, und ist nicht flüchtig;
— die reagierenden Verbindungen werden in nahezu stö-chiometrischer Menge angewandt;
— die Reaktion verläuft sehr schnell, sozusagen momentartig;
— die Reaktion verläuft bei Zimmertemperatur, eine Wärmezufuhr für längere Zeit ist nicht notwendig;
— nach Beendigung der Reaktion entsteht unmittelbar das für therapeutische Anwendung geeignete salzsaure Salz, das vom Reaktionsgemisch auf einfache Weise, durch Filtrieren abgetrennt werden kann.
Mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens können nicht nur racemische, sondern auch optisch aktive Verbindungen hergestellt werden, wenn als Ausgangssubstanz ein entsprechendes, optisch aktives Epoxid verwendet wird, oder wenn die racemische Verbindung in ihre optisch aktiven Isomere getrennt wird.
Die optisch aktive Ausgangssubstanz, das l,2-Epoxy-3--(2,5-dichlorphenoxy)-propan, kann, ähnlich wie die entsprechenden racemischen Verbindungen (siehe britische Patentschrift Nr. 1 337 921), aus dem 2,5-Dichlorphenoxy-natriumsalz und aus dem optisch aktiven Epihalogenhydrin [siehe Ber. 47, 1856 (1914) und 48, 1863 (1915)] hergestellt werden.
Das als Ausgangssubstanz angewendete (—)-l,2-Epoxy--3-(2,5-dichlorphenoxy)-propan kann auch in der Weise hergestellt werden, dass das (+)-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3--(5-toluolsuIfonyloxy)-2-propanol mit Lauge umgesetzt wird [siehe J. Med. Chem. 16, 168 (1973)]. Im Falle eines racemischen Endprodukts wird das Auftrennen auf die in der britischen Patentschrift Nr. 1 337 921 beschriebene Weise, mit (+)- oder (—)-Dibenzoylweinsäure durchgeführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
4,4 g l,2-Epoxy-3-(2,5-dichlorphenoxy)-propan werden unter Rühren in 40 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, sodann werden der Lösung 3,4 g N-tert.-Butylformimidsäure-äthylester zugefügt. Die Lösung wird unter Wasserkühlung bei 25°C gehalten, sodann wird die Lösung von 3,5 g Zinn-(IV)-chlorid in 15 ml absolutem Dichlormethan im Laufe von 30 Minuten zugetropft. Es scheidet sich sofort ein weisser, kristalliner Niederschlag aus. Die Suspension wird 30 Minuten lang gerührt, sodann werden 10 ml 25%iges salzsaures Äthanol zugefügt. Man rührt weitere 30 Minuten lang, filtriert sodann das Rohprodukt, wäscht es mit Dichlormethan und trocknet im Vakuum. Das Produkt wiegt 7,30 g; es wird mit 70 ml Wasser aufgekocht, vom unlöslichen anorganischen Teil heiss filtriert und mit wenig heis-sem Wasser gewaschen. Das sich aus dem Filtrat abscheidende reine l-tert.-Butylamino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2--propanol-hydrochlorid wird nach Abkühlen filtriert, mit wenig Wasser gewaschen, und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 5,15 g (78,5%); Smp.: 211-212°C.
Beispiel 2
Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, mit dem Unterschied, dass als Ausgangssubstanz 4,4 g (+)-l,2-Ep-oxy-3-(2,5-dichlorphenoxy)-propan verwendet werden. Als Produkt gewinnt man 4,95 g (75%) (—)-l-tert.-Butylamino--3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propanol-hydrochlorid. Smp.: 211 bis 212°C; [a]D = —3,93° (l%ige wässrige Lösung).
Beispiel 3
Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, mit dem Unterschied, dass als Ausgangssubstanz 4,4 g (—)-l,2-Ep-oxy-3-(2,5-dichlorphenoxy)-propan verwendet werden. Als Produkt gewinnt man 5,05 g (77 %) (+)-1 -tert.-Butylami-no-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propanol. Smp.: 211-212°C; [a]D = +3,90° (1 %ige wässrige Lösung).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
627732
4
Beispiel 4
a) 10 g l-tert.-Butylamino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2--propanol-hydrochlorid werden in 200 ml Wasser gelöst, sodann werden 45 ml 10%ige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugefügt. Es scheidet sich ein Öl ab, das während des Stehens auskristallisiert. Man filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Auf diese Weise gewinnt man 8,8 g l-tert.-Butylamino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 83-84°C.
b) 10 g l-tert.-Butylamino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2--propanol werden in 100 ml Äthanol gelöst, sodann werden 50 ml 48% ige wässrige Bromwasserstoff-Lösung zugefügt. Die sich ausscheidenden Kristalle werden filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Als Produkt gewinnt man 1,15 g l-tert.-Butylamino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propa-nol-hydrobromid, dessen Schmelzpunkt 172-173°C ist.
c) 10 g l-tert.-Butylamino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2--propanol werden in 50 ml Äthanol gelöst, sodann werden 5,5 g (+)-Weinsäure zugefügt. Die sich ausscheidenden Kristalle werden filtriert. Mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise gewinnt man 1,25 g 1-tert-Butyl-amino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propanol-(+)-tartarat, dessen Zersetzungspunkt bei 213-214°C liegt.
d) 9,70 g (—)-Dibenzoylweinsäure-monohydrat und 7,45 g l-tert.-Butylamino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propanol werden in 50 ml absolutem Äthanol gelöst, dann wird die Lösung über Nacht bei 45-50°C stehengelassen. Das Gewicht des sich ausscheidenden ld-Salzes beträgt 6,67 g; Smp.: 165 bis 167°C (unter Zersetzung); [a]D = —57,1° (1 %ige alkoholische Lösung). Aus 50 ml Äthanol umkristallisiert gewinnt man 3,41 g optisch reines Salz; Smp.: 168-170°C (unter Zersetzung); [a]D = —54,1° (l%ige alkoholische Lösung). Das ld-Salz wird in 15 ml Alkohol gelöst, der Lösung werden 3 ml salzsaurer Alkohol zugefügt, und die sich ausscheidenden Kristalle werden nach Filtrieren aus
10 ml Wasser zweimal umkristallisiert. Man gewinnt 1,20 g (+)-1 -tert.-Butylamino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propanol--hydrochlorid; Smp.: 211-212°C; [a]D = +3,90° (l%ige wässrige Lösung).
Aus der Mutterlauge des ld-Salzes gewinnt man das 1^-Salz, dessen Gewicht 9,45 g beträgt. Aus Äther umkristallisiert: 7,02 g; Smp.: 152-153°C (unter Zersetzung); [a]D = —64,3° (l%ige alkoholische Lösung). Die Kristalle werden in 20 ml Äthanol gelöst, und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das ausgeschiedene racemische Salz wird filtriert, die Mutterlauge im Vakuum zur Trockne verdampft, und der Rückstand mit Äther abge-s saugt. Gewicht: 5,25 g; Smp.: 156-157°C (unter Zersetzung); [a]D = —66,1° (l%ige alkoholische Lösung). Die Kristalle werden in 15 ml Äthanol gelöst, dann werden 3 ml salzsaurer Alkohol zugefügt. Die sich auscheidenden Kristalle werden filtriert und zweimal aus 20 ml Wasser umkristalli-10 siert. Auf diese Weise gewinnt man 2,10 g (—)-tert.-Butyl-amino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propanol-hydrochlorid; Smp.: 211-212°C; [a]D = —3,93° (l%ige wässrige Lösung).
Das erfindungsgemäss erhaltene Racemat und die entsprechenden Enantiomeren lassen sich wie unten angegeben 15 zu therapeutischen Präparaten formulieren.
Für orale Verabreichung geeignete, therapeutisch verwendbare Tabletten mit 5 mg Wirkstoffgehalt gewinnt man 'aus den folgenden Komponenten:
20 l-tert.-Butylamino-3-(2,5-dichlorphenoxy)--2-propanol-hydrochlorid
Laktose
Kartoffelstärke weisse Gelatine
Magnesiumstearat
Talk
25
30
Aerosil-200 Durchschnittsgewicht:
0,00500 g 0,05265 g 0,03455 g 0,00180 g 0,00200 g 0,00300 g 0,00100 g
0,10000 g
35 Eine für parenterale Verabreichung geeignete, therapeutisch verwendbare Injektionslösung mit 1,5 mg Wirkstoffgehalt gewinnt man aus den folgenden Komponenten:
l-tert.-Butyamino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-40 -2-propanol-hydrochlorid 0,0015 g
Natriumchlorid 0,0450 g destilliertes Wasser 5 ml v
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von racemischen und von den optisch aktiven l-tert.-Butylamino-3-(2,5-dichIorphen-oxy)-2-propanolen und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man racemisches oder optisch aktives l,2-Epoxy-3-(2,5-dichlorphenoxy)-propan in apolarem Medium in Gegenwart von Zinn(IV)-chlorid mit einem N-tert.--Butylformimidsäurealkylester umsetzt, dem Reaktionsgemisch ein salzsaures Alkanol zufügt und gegebenenfalls aus dem erhaltenen salzsauren Salz die Base freisetzt oder gegebenenfalls das salzsaure Salz in ein anderes Säureadditionssalz umwandelt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes racemisches Gemisch von l-tert.-Butylamino-3-(2,5-dichlorphenoxy)-2-propanolen in die Enantiomere auftrennt.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als N-tert.-Butylformimidsäurealkylester N-tert.-Butylformimidsäureäthylester verwendet.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als apolares Medium Dichlormethan verwendet.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkanol Äthanol verwendet.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU76GO00001331A HU172137B (hu) | 1976-03-02 | 1976-03-02 | Sposob poluchenija zamehhjonnykh proizvodnykh fenoksi-propanolamina |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH627732A5 true CH627732A5 (de) | 1982-01-29 |
Family
ID=10996805
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH235877A CH627732A5 (de) | 1976-03-02 | 1977-02-25 | Verfahren zur herstellung von substituierten phenoxypropanolamin. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4310549A (de) |
JP (1) | JPS5923299B2 (de) |
AT (1) | AT348507B (de) |
AU (1) | AU508766B2 (de) |
BE (1) | BE851938A (de) |
CA (1) | CA1091254A (de) |
CH (1) | CH627732A5 (de) |
CS (1) | CS190340B2 (de) |
DD (1) | DD128610A5 (de) |
DE (1) | DE2709109C3 (de) |
DK (1) | DK143554C (de) |
FI (1) | FI65231C (de) |
FR (1) | FR2342956A1 (de) |
GB (1) | GB1573191A (de) |
HU (1) | HU172137B (de) |
IL (1) | IL51574A (de) |
IN (1) | IN144243B (de) |
KE (1) | KE3340A (de) |
MY (1) | MY8500104A (de) |
NL (1) | NL7702170A (de) |
NO (1) | NO141989C (de) |
PL (1) | PL103734B1 (de) |
SE (1) | SE440647B (de) |
SU (1) | SU648080A3 (de) |
YU (1) | YU40813B (de) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4901474B2 (ja) * | 2003-05-30 | 2012-03-21 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | 置換ピロール誘導体 |
AU2006313430B2 (en) * | 2005-11-08 | 2012-09-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
WO2008020314A2 (en) * | 2006-03-14 | 2008-02-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Statin stabilizing dosage formulations |
AR063469A1 (es) * | 2006-07-14 | 2009-01-28 | Ranbaxy Lab Ltd | Formas polimorficas de ácido (3r,5r)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-1-il]-3, 5-dihidroxi-heptanoico, sal hemicalcio, metodos de preparacion de las mismas, una composicion farmaceutica que las comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH569692A5 (de) | 1971-03-17 | 1975-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | |
US4067904A (en) * | 1975-12-19 | 1978-01-10 | Mead Johnson & Company | Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives |
-
1976
- 1976-03-02 HU HU76GO00001331A patent/HU172137B/hu not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-02-25 CH CH235877A patent/CH627732A5/de unknown
- 1977-02-28 AT AT134177A patent/AT348507B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 PL PL1977196357A patent/PL103734B1/pl unknown
- 1977-03-01 IN IN292/CAL/77A patent/IN144243B/en unknown
- 1977-03-01 IL IL51574A patent/IL51574A/xx unknown
- 1977-03-01 DD DD7700197617A patent/DD128610A5/de unknown
- 1977-03-01 NO NO770688A patent/NO141989C/no unknown
- 1977-03-01 NL NL7702170A patent/NL7702170A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-01 FI FI770651A patent/FI65231C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 FR FR7705898A patent/FR2342956A1/fr active Granted
- 1977-03-01 BE BE1007979A patent/BE851938A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 GB GB8593/77A patent/GB1573191A/en not_active Expired
- 1977-03-01 SU SU772457128A patent/SU648080A3/ru active
- 1977-03-01 CA CA272,912A patent/CA1091254A/en not_active Expired
- 1977-03-01 AU AU22795/77A patent/AU508766B2/en not_active Expired
- 1977-03-01 CS CS771363A patent/CS190340B2/cs unknown
- 1977-03-01 YU YU549/77A patent/YU40813B/xx unknown
- 1977-03-01 SE SE7702251A patent/SE440647B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 DK DK88577A patent/DK143554C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-02 JP JP52021640A patent/JPS5923299B2/ja not_active Expired
- 1977-03-02 DE DE2709109A patent/DE2709109C3/de not_active Expired
-
1979
- 1979-09-04 US US06/072,295 patent/US4310549A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-10-24 KE KE3340A patent/KE3340A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY104/85A patent/MY8500104A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH515212A (de) | Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten | |
DE2106209A1 (de) | Phenoxyhydroxypropylamine, Ver fahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
CH627732A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten phenoxypropanolamin. | |
DE1960910C3 (de) | Benzylidenamino-oxyalkancarbonsäuren und deren Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
CH643830A5 (de) | Bis-moranolin-derivate. | |
EP0147707B1 (de) | 1,7-Diphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-methyl-nonan zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten | |
CH679856A5 (de) | ||
DE2522218C3 (de) | Zusammensetzung für die Human- oder Veterinärmedizin, Methylaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
EP0081748A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von (-)-2-(1-(2,6-Dichlorphenoxy)-ethyl)-1,3-diazacyclopent-2-en | |
AT345781B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3- aminomethyl-2-phenylbicyclo (2,2,2) octanen und -octenen sowie deren saeureadditionssalzen | |
EP0038936B1 (de) | Neue 1-Aryloxy-3-alkylamino-2-propanole und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1950351C3 (de) | l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-aIkylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
EP0035733B1 (de) | Neue 1-(Acylamino-aryloxy-)2-hydroxy-3-alkinyl-aminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0035734B1 (de) | Neue 1-(Acylamino-aryloxy-)2-hydroxy-3-alkinyl-aminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0073016B1 (de) | Neue 1-Aryloxy-3-alkylamino-2-propanole und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2213044C3 (de) | Racemisches und optisch aktives 1 -(23-Dichlorphenoxy)-3-tert. - butylamino-2-propanol und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen | |
DE1593782B2 (de) | 1-nitrilophenoxy- 2- hydroxy -3- tert.butylaminopropane, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
AT282595B (de) | Verfahren zur herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem (1-2'-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen salzen | |
EP0073011B1 (de) | Neue 1-Aryloxy-3-alkinylamino-2-propanole und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3046017C2 (de) | Indolizin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung | |
DE2220415A1 (de) | 2 Aryl 3 amino 1 butanole und Ver fahren zu ihrer Herstellung | |
AT283315B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen, gemischt substituierten 1-phenoxy-3-alkylaminopropanolen-(2) und deren saeureadditionssalzen | |
AT282601B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, gemischt substituierten 1-Phenoxy-3-alkylaminopropanolen-(2) und deren Säureadditionssalzen | |
AT282592B (de) | Verfahren zur herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem (1-2'-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen salzen | |
DE2141357C3 (de) | Bis-(4-chlorphenoxy)-essigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |