FI65231C - Foerfarande foer framstaellning av 1-tert -butylamino-3-(2,5-diklorfenoxi)-2-propanol - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1-tert -butylamino-3-(2,5-diklorfenoxi)-2-propanol Download PDFInfo
- Publication number
- FI65231C FI65231C FI770651A FI770651A FI65231C FI 65231 C FI65231 C FI 65231C FI 770651 A FI770651 A FI 770651A FI 770651 A FI770651 A FI 770651A FI 65231 C FI65231 C FI 65231C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tert
- dichlorophenoxy
- propanol
- butylamino
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N cloranolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- SDLAKRCBYGZJRW-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylformamide Chemical compound CC(C)(C)NC=O SDLAKRCBYGZJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BKYYOPSMOZNITO-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,5-dichlorophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(OCC2OC2)=C1 BKYYOPSMOZNITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- GSMITOPOWVFGOM-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(2,5-dichlorophenoxy)propan-2-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl GSMITOPOWVFGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RANCECPPZPIPNO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1Cl RANCECPPZPIPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- -1 1,5-dichlorophenoxy Chemical group 0.000 description 1
- MTWBUKBMYJXKNU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(2,5-dichlorophenoxy)propan-2-ol Chemical compound ClCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl MTWBUKBMYJXKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZMYHLFQJXHHLD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(oxiran-2-ylmethyl)propan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NCC1CO1 PZMYHLFQJXHHLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDCLFOGIBGLGOS-UHFFFAOYSA-N Br.C(C)(C)(C)NCC(COC1=C(C=CC(=C1)Cl)Cl)O Chemical compound Br.C(C)(C)(C)NCC(COC1=C(C=CC(=C1)Cl)Cl)O XDCLFOGIBGLGOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVPWCLMACZHGKI-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(OC(C2(CO2)O)OS(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2)C=C(C=C1)Cl Chemical compound ClC1=C(OC(C2(CO2)O)OS(=O)(=O)C2=CC=C(C)C=C2)C=C(C=C1)Cl FVPWCLMACZHGKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000413334 Epiphanes Species 0.000 description 1
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 1
- 208000007888 Sinus Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- YINWYTYIBOSYMR-UHFFFAOYSA-N [3-(2,5-dichlorophenoxy)-2-hydroxypropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound ClC1=C(OCC(COS(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)C)O)C=C(C=C1)Cl YINWYTYIBOSYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001848 cardiodepressant effect Effects 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- IWACJYCPKBNZGT-UHFFFAOYSA-N ethyl n-tert-butylmethanimidate Chemical compound CCOC=NC(C)(C)C IWACJYCPKBNZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- IICMIFSPEZEZMS-UHFFFAOYSA-N methyl n-tert-butylmethanimidate Chemical compound COC=NC(C)(C)C IICMIFSPEZEZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001749 practolol Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
I-.SL-..I r_, KUULUTUSjULKAISU / r 0 7 .
VAV M ««uTLAeCNINGSSKKIFT 652 31 c (4¾ " --ν' -4
Patent aeddelat ’ V (51) Kv.lkp/lnta.3 C 07 C 93/06 SUOMI—FINLAND (21) 770651 (22) Hak*mtepUvl—AmBkningidtg 01.03.77 ' (23) Alknpaivf—GlMglMtidag 01.03.77 (41) Taltut (ulkbuksl — BHvft offwicflg q^. 09.77
Patentti- ja rekistarihallitu' N«htMWp«K* * kuA^ta*»,™.- ’*8o
Patent- och registentjrrdaen AmBkan udagd odi utLskrtfkm publkorad 3 3 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird priorltet 02.03. 76
Unkari-Ungern(HU) GO-1331 (71) Richter Gedeon Vegyiszeti Gyär R.T., 19-21 Gyömroi ut, Budapest X,
Unkari-Ungern(HU) (72) Andor Ha jos, Budapest, Marton Fekete, Budapest, Marianna Kiirti,
Budapest, Tibor Lang, Budapest, Lajos Toldy, Budapest,
Janos Borvendlg, Budapest, Läszlö Nagy, Budapest, Sandor Elek,
Budapest, Istvan Polgäri, Budapest, Istvän ELekes, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7M Oy Roister Ab (5*0 Menetelmä 1-tert.-hutyyliamino-3-(2,5-dikloorifenoksi)-2-propanolin valmistamiseksi - Förfarande for framstalining av 1-tert.-hutylamino--3-(2,5-diklorfenoxi )-2-propanol
Keksintö kohdistuu menetelmään l-tert.-butyyliamino-3-(2,5-dikloorifenoksi)-2-propanoliin, sen happoadditiosuolojen ja enan-tiomeerien valmistamiseksi.
GB-patenttijulkaisu 1 337 921 esittää 1-tert.-butyyliamino-3-(2,5-dikloorifenoksi)-2-propanolin, sen happoadditiosuolojen ja sen enantiomeerien valmistamisen seuraavien menetelmävaihtoehtojen mukaan: a) l,2-epoksi-3-(2,5-dikloorifenoksi)-propaanin annetaan reagoida tert.-butyyliamiinin kanssa; b) l-kloori-3-(2,5-dikloorifenoksi)-2-propanolin annetaan reagoida tert.-butyyliamiinin kanssa; c) 2,5-dikloorifenolin natriumsuolan annetaan reagoida 1-tert.-butyyliamino-3-halogeno-2-propanolin kanssa; d) 2,5-dikloorifenolin annetaan reagoida l-tert.-butyyliamino- 2,3-epoksipropaanin kanssa; 2 65231 jolloin saatu emäs muutetaan haluttaessa suolaksi tai jaetaan enan-tiomeereihin.
Edellä mainituista menettelyistä vain muunnelmat a) ja b) ovat käyttökelpoisia teollisissa olosuhteissa, koska lähtöaineet muunnoksissa c) ja d) voidaan valmistaa vain erittäin hankalasti, reaktion avulla räjähdysvaarallisissa olosuhteissa (kts. Chem. and Ind. 1971, 994). Pääepäkohtina käytettäessä muunnosten a) ja b) mukaisia menettelyjä ovat seuraavat: - käytettäessä tert.-butyyliamiinia ei epoksirenkaan lohkea-minen ole selektiivinen; - käytettäessä tert.-butyyliamiinia pystyy lopputuote reagoimaan toisen molekyylin kanssa, jolloin ei vain saanto alene, vaan muodostuu myös erilaisia sivutuotteita, joista lopputuote voidaan erottaa vain jatkopuhdistusmenetelmien avulla; - reaktion saattamiseksi loppuun tarvitaan pitkä reaktioaika; - reaktiossa tarvittava lämpötila on korkeampi kuin reaktio-komponenttina käytetyn tert,-butyyliamiinin kiehumispiste; - reaktiokomponenttina käytetty tert.-butyyliamiini on myrkyllinen ja palava aine ja tämän yhdisteen nämä haitalliset ominaisuudet vaikuttavat voimakkaammin, koska yhdisteen kiehumispiste on verrattain alhainen (44-45°C); - haitallisia ominaisuuksia omaavaa tert-.butyyliamiinia täytyy käyttää suuria ylimääriä.
Keksinnön tarkoituksena on kehittää, poistamalla edellämainitut epäkohdat, uusi menetelmä, jonka avulla haluttu tuote voidaan valmistaa yksinkertaisesti ja suurina saantoina.
Nyt on havaittu, että tämä voidaan saavuttaa antamalla 1,2-epoksi-3-(2,5-dikloorifenoksi)-propaanin reagoida N-tert.-butyyli-formimidihappoesterien kanssa. Näitä jälkimmäisiä yhdisteitä ei tähän mennessä tunneta kirjallisuudessa, lukuunottamatta N-tert.-butyyliformimidihapon metyyliesteriä (kts. J. Org. Chem. 39, 3855/1974). Etyyliesteri on erikoisen sopiva keksinnön mukaisen reaktion suorittamiseen.
Keksinnön kohteena on täten menetelmä raseemisen ja optisesti aktiivisen kaavan I mukaisen 1-tert.-butyyliamino-3-(2,5-di-kloorifenoksi)-2-propanolin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi , 3 65231
cl CH
Cy /CH3 'm-0-CH2-CHOH—CH2-NH-C ς— CH3 (I) / ' CH,
Cl J
Menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II mukaisen rasee-misen tai optisesti aktiivisen 1,2-epoksi-3-(2,5-dikloorifenoksi)-propaanin annetaan reagoida apolaarisessa väliaineessa, edullisesti dikloorimetaanissa, tina(IV)-kloridin läsnäollessa kaavan III mukaisen N-tert.-butyyliformimidihapon alkyyliesterin kanssa, /C1 o jff~\ /\ (/ M-0-CH2-CH-CH2 (II)
Cl vCH 3 ch3 (III)
N
# 3 H-C-O-alkyyli sitten reaktioseokseen lisätään alkanolia, edullisesti etanolia, sisältävää suolahappoa ja, haluttaessa, emäs vapautetaan saadusta hydrokloridista tai hydrokloridi muutetaan toiseksi happoadditio-suolaksi tai raseeminen yhdiste jaetaan enantiomeereikseen. N-tert.-butyyliformimidihapon alkyyliesterinä käytetään edullisesti etyyliesteriä.
Edellä esitetty epoksirenkaan halkaisu esittää uutta halkai-sutyyppiä. Alan ammatti-ihmisille on yllättävää, että keksinnön mukainen reaktio voidaan suorittaa vain N-substituoiduilla formimi-dihappoestereillä. Keksinnön mukaisen menetelmän olosuhteissa nimittäin ei N-tert.-butyyliformamidi eikä mikään muukaan N-tert.-butyyli-imidihappoesteri aiheuta reaktiota. Täten keksinnön mukaisen reaktion tarkoituksia varten formimidihappoesterit ovat spesifisiä.
Lähtöaineena käytetyt N-tert.-butyyliformimidihappoesterit voidaan valmistaa esimerkiksi O-alkyloimalla N-tert.-butyyliforma- 4 65231 midia dialkyylisulfaatilla tai klroformihapon alkyyliesterin kanssa ja vapauttamalla N-tert.-butyyliformimidihapon alkyyliesteri emäksellä täten saadusta N-tert.-butyyliformimidihappoesterin suolasta.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla saatu raseeminen tuote hajoitetaan haluttaessa optisiksi antipodeikseen suorittamalla ja-kokiteytys diastereoisomeeriselle suolaparill6, joka saadaan käsittelemällä sitä (+)- tai (-)-dibentsoyyliviinihapolla.
Tutkimuksemme l-tert.-butyyliamino-3-(2,5-dikloorifenoksi)- 2-propanolihydrokloridin fysiologisista vaikutuksista ovat osoittaneet, että sitä tarvittava annos ouabainilla indusoidun arrytmian estämiseen on 3,8 kertaa pienempi ja vastaavat (+)- ja (-)-enantio-meerien annokset 7 kertaa pienemmät kuin propranololia tarvittavat annokset.
Suoritettujen kliinisten tutkimusten mukaan 1-tert.-butyyli-amino-3-(2,5-dikloorifenoksi)-2-propanoli-hydrokloridi omaa biologisia vaikutuksia, jotka sekä kvalitatiivisesti että kvantitatiivisesti syrjäyttävät nykyisin markkinoilla olevat beta-adrenergiset estoaineet. Täten: - se osoittaa essentiaalisessa sirkulatorisessa hyperkinee-sissä jopa 2,5 mg olevan yhden oraalisen annostuksen jälkeen yllättävän voimakkaan negatiivisen kronotrooppisen vaikutuksen (alentuneen kardiaalisen taajuuden) ja oleellisesti pidentää sirkulatoo-rista jaksoa. Sitä vastoin sen negatiivinen inotrooppinen (myokar-diumia heikentävä) vaikutus ei ole merkittävä. Edulliset muutokset tautia karakterisoivissa parametreissä havaitaan myös siitä, että oireet käsitellyissä potilaissa tällöin lakkaavat; - yllättävästi 1-tert.-butyyliamino-3-(2,5-dikloorifenoksi)- 2-propanoli-hydrokloridi on osoittautunut tehokkaaksi myös niiden potilaiden tapauksissa, jotka kärsivät kardiaalista arrytmiaa, joka omaa täydellisen vastustuskyvyn muita beta-adrenergisia estoaineita (propranololi, pindololi jne).) vastaan. Yhdiste ei ole tehokas vain sinus takykardia tapauksissa, supraventikulaarisessa paroksymaali-sessa takykardiassa, aurikuraalisessa värähtelyssä, täydellisen arrytmian takykardiaalisissa muodoissa (näissä tautimuodoissa terapia oli 100-prosenttisesti tehokas), mutta myös ventrikulaarisen ekstrasystolian tapauksissa, jolloin 50 prosentissa tapauksissa 65231 esiintyi täydellinen paraneminen ja havaittiin vähintään 50 prosentin lasku ekstrasystolien lukumäärässä. (Kuten yleisesti tiedetään, nykyisin markkinoilla saatavissa olevat beta-adrenergiset estoaineet ovat yleensä sopimattomia ventrikulaaristen rytmihäiriöiden hoitoon); 1-tert.-butyyliamino-3-(2,5-dikloorifenoksi)-2-propanoli-hydrokloridi, nykyisin markkinoilla olevista beta-adrenergisistä estoaineista poiketen, pystyy oleellisesti alentamaan verenpainetta potilailla, jotka kärsivät kohtalaisen vaikeasta hypertoniasta, jo verrattain pieninä annoksina (keskimäärin 30,3 mg/d); - havaintojen mukaan, joita on suoritettu anginaalisista vaivoista kärsiville potilaille, yhdiste ei vain alenna anginaalisten kouristusten lukumäärää, vaan poistaa myös taudille tunnusomaiset patologiset poikkeamat, jotka voidaan havaita elektrokardiografian avulla.
On korostettava, että yhdisteen kliinisen käytön aikana sen yllättävän voimakkaaseen terapeuttiseen vaikutukseen ei liittynyt mitään luonteenomaista sivuvaikutusta (kuten kardiodepressiivistä tai hengitystoimintaa alentavaa vaikutusta), jotka yleensä ovat tunnusomaisia beta-adrenergisille estoaineille tai mitään ei-luon-teenomaista sivuvaikutusta (hemotopoeettiseen systeemiin, maksan toimintaan, munuaisiin, metabolismiin jne.) tai muita sivuvaikutuksia, jotka ovat tunnusomaisia eräille beta-adrenergisille estoaineille (kuten practololin haitallinen vaikutus silmään, fibroidista peritonitis'ta, lupus erythematoides-tyyppisiä muutoksia).
Esiteltävän keksinnön mukainen menetelmä tarjoaa lukuisia etuja tähän mennessä tunnettuihin menetelmiin verrattuna. Pääedut ovat seuraavat: a) reaktio on selektiivinen ja lopputuote on siten puhdas, b) formimidihappoesteri-reaktiokomponentissa amino-osa on suojattu, joten reaktiossa ei muodostu sivutuotteita, c) täysin uudentyyppinen reaktio antaa suuria saantoja (noin 80 %) , d) käytetty formimidihappoesteri-reaktiokomponentti ei ole myrkyllinen, palava eikä haihtuva, e) reaktiokomponentteja käytetään lähes stökiometrisinä määrinä, 6 65231 f) reaktio tapahtuu erittäin nopeasti, lähes silmänräpäyk-sellisesti, g) reaktio voidaan suorittaa huoneenlämpötilassa, pitkiä aikoja vaativia kuumennuksia ei tarvita, h) reaktion päätyttyä muodostuu hydrokloridisuola, joka soveltuu suoraan terapeuttiseen käyttöön ja joka voidaan erottaa reaktioseoksesta yksinkertaisesti suodattamalla.
Esiteltävän keksinnön mukaisen menetelmän avulla voidaan valmistaa paitsi raseemisia myös optisesti aktiivisia yhdisteitä, jos optisesti aktiivista epoksidia käytetään lähtöaineena tai jos ra-seeminen seos erotetaan optisesti aktiivisiksi isomeereikseen.
Lähtöaineena käytettävä optisesti aktiivinen 1,2-epoksi-3-(2,5-dikloorifenoksi)-propaani voidaan valmistaa kuten vastaavia raseemisia yhdisteitä (kts. GB-patenttijulkaisu 1 337 921) 2,5-di-kloorifenolin natriumsuolasta ja optisesti aktiivisesta epi-halo-geenihydriinistä (kts. Ber. 47, 1856, 2884 (1914) ja 48, 1863 (1915)).
Lähtöaine (-)-1,2-epoksi-3-(2,5-dikloorifenoksi)-3-(4-tolu-eenisulfonyylioksi)-2-propanoli voidaan valmistaa myös antamalla (+)-1-(2,5-dikloorifenoksi)-3-(4-tolueenisulfonyylioksi)-2-propa-nolin reagoida emäksen kanssa (kts. J. Med. Chem. 16, 168 (1973)). Raseemisen lopputuotteen tapauksessa eristäminen suoritetaan (+)-tai (-)-dibentsoyyliviinihapon kanssa GB-patenttijulkaisussa 1 337 921 esitetyllä tavalla.
Esiteltävän keksinnön mukaista menetelmää esitellään edelleen seuraavien esimerkkien valossa.
Esimerkki 1 4,4 g 1,2-epoksi-3-(2,5-dikloorifenoksi)-propaania liuotetaan 40 millilitraan vedetöntä dikloorimetaania sekoittaen ja 3,4 g N-tert.-butyyliformimidihappoetyyliesteriä lisätään sitten seokseen. Liuos pidetään 25°C:n lämpötilassa kylmän veden avulla ja lisätään 30 minuutin aikana tipoittain liuos, joka sisältää 3,5 g tina(IV)-kloridia 15 millilitrassa vedetöntä dikloorimetaania. Välittömästi muodostuu valkoinen, kiteinen sakka. Suspensiota sekoitetaan 30 minuuttia, lisätään 10 millilitraa 25 prosenttia etanolia sisältävää suolahappoa, sekoitusta jatketaan edelleen 30 minuuttia raaka tuote suodatetaan, pestään dikloorimetaanilla ja kuivataan tyhjiössä. Tuotetta, joka painaa 7,30 g, keitetään 70 millilitrassa 7 65231 vettä, liukenematon epäorgaaninen osa poistetaan suodattamalla kuumana ja pestään pienellä määrällä kuumaa vettä. Suodoksesta saostuva puhdas l-tert.-butyyliamino-3-(2,5-dikloorifenoksi)-2-propa-noli-hydrokloridi jäähdytetään ja erotetaan suodattamalla, pestään sitten pienellä määrällä vettä ja kuivataan tyhjiössä. Saanto 5,15 g (78,5 %) kp. 211-212°C.
Esimerkki 2
Menetellään esimerkissä 1 esitetyllä tavalla paitsi, että lähtöaineena käytetään 4,4 g (+)-1,2-epoksi-3-(2,5-dikloorifenoksi)-propaania, jolloin saadaan 4,95 g (75 %) (-)-1-tert.-butyyliamino- 3-(2,5-dikloorifenoksi)-2-propanoli-hydrokloridia, sp. 211-212°C, (uOD = -3,93° (1-prosenttinen vesiliuos).
Esimerkki 3
Menetellään esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, paitsi että lähtöaineena käytetään 4,4 g (-)-1,2-epoksi-3-(2,5-dikloorifenoksi)-propaania, jolloin saadaan 5,05 g (77 %) (+)-l-tert.-butyyliamino- 3-(2,5-dikloorifenoksi)-2-propanolihydrokloridia, sp. 211-212°C, (oC)D = 3,90° (1-prosenttinen vesiliuos).
Esimerkki 4 a) 10 g 1-tert.-butyyliamino-3-(2,5-dikloorifenoksi)-2-propanolihydrokloridia liuotetaan 200 millilitraan vettä ja lisätään 45 millilitraa natriumvetykarbonaatin 10-prosenttista liuosta. Erottuu öljy, joka kiteytyy seisoessaan. Suspensio suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjiössä. Saanto: 8,8 g 1-tert.-butyyliamino-3- (2,5-dikloorifenoksi)-2-propanolia, sp. 83-84°C.
b) 10 g 1-tert.-butyyliamino-3-(2,5-dikloorifenoksi)-2-propanolia liuotetaan 100 millilitraan etanolia ja lisätään 50 millilitraa bromivedyn 48-prosenttista vesiliuosta. Saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään etanolilla ja kuivataan. Saanto: 1,15 g 1-tert.-butyyliamino-3-(2,5-dikloorifenoksi)-2-propanoli-hydrobromidia, sp. 172-173°C.
c) 10 g 1-tert.-butyyliamino-3-(2,5-dikloorifenoksi)-2-pro-panolia liuotetaan 50 millilitraan etanolia ja lisätään 5,5 g (+)-viinihappoa. Saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään etanolilla ja kuivataan. Saanto: 1,25 g 1-tert.-butyyliamino-3-(2,5-dikloorifenoksi)-2-propanoli-(+)-tartraattia, jonka hajaanturois-piste on 213-214°C.
8 65231 d) 9,70 g (-)-dibentsoyyliviinihappomonohydraattia ja 7,45 g 1-tert.-butyyliamino-3-(2,5-dikloorifenoksi)-2-propanolia liuotetaan 50 millilitraan vedetöntä etanolia ja liuoksen annetaan seistä yön ylitse 45-50°C:ssa. Saostunut ld-suola painaa 6,67 g sp. 165-167°C (hajaantuen), (οΓ)^ = -54,1° (1-prosenttinen etano-lipitoinen liuos). Sitten ld-suola liuotetaan 15 millilitraan etanolia, lisätään 3 millilitraa etanolipitoista suolahappoa, saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudestaan kahdesti 10 millilitrasta vettä. Saanto: 1,20 g (+)-1-tert.-butyyliamino-3- (2,5-dikloorifenoksi)-2-propanoli-hydrokloridia, sp. 211-212°C (©£)d = + 3,90° (1-prosenttinen vesiliuos).
Ld-suolan emäliuoksesta saadaan 9,45 g 11-suolaa. Kiteytettäessä eetteristä: 7,02 g sp. 152-153°C (hajaantuen); (cC)D = -64,3°C (1-prosenttinen etanoliliuos). Kiteet liuotetaan 20 milli-litraan etanolia, liuoksen annetaan seistä yön ylitse huoneen lämpötilassa ja saostunut raseeminen suola erotetaan suodattamalla ja emäliuos haihdutetaan kuiviin tyhjiössä. Jäännöstä käsitellään eetterillä ja suodatetaan imun avulla. Saanto: 5,25 g, sp. 156-157°C (hajaantuen); (°^)p = -66,1° (1-prosenttinen etanoliliuos). Kiteet liuotetaan 15 millilitraan etanolia, lisätään 5 millilitraa etanolia sisältävää suolahappoa, saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudestaan kahdesti 20 millilitrasta vettä. Saanto: 2,10 g (-)-l-tert.-butyyliamino-3-(2,5-dikloorifenok-si)-2-propanoli-hydrokloridia, sp. 211-212°C, (oC)D = -3,93° (1-prosenttinen vesiliuos).
Claims (2)
1. Menetelmä raseemisen ja optisesti aktiivisen kaavan I mukaisen l-tert.-butyyliamino-3-(2,5-dikloorifenoksi)-2-propanolin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, /V1 XCHj (/ '\_0_CH2_CH0H - CH2-NH-C ς-—CH3 (I) Cl CH3 tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen raseemisen tai optisesti aktiivisen 1,2-epoksi-3-(2,5-dikloorifenoksi)-propaanin annetaan reagoida apolaarisessa väliaineessa, edullisesti dikloori-metaanissa, tina(IV)-kloridin läsnäollessa kaavan III mukaisen N-tert.-butyyliformimidihapon alkyyliesterin kanssa, PC1 o -o -CH2-CH^bH2 (ID .•CH3 C ς-—CH-, (III) i ^ ch3 H-C-O-alkyyli sitten reaktioseokseen lisätään alkanolia, edullisesti etanolia, sisältävää suolahappoa ja, haluttaessa, emäs vapautetaan saadusta hydrokloridista tai hydrokloridi muutetaan toiseksi happoadditio-suolaksi tai raseeminen yhdiste jaetaan enantiomeereikseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että N-tert.-butyyliformimidihapon etyyliesteriä käytetään N-tert.-butyyliformimidihapon alkyyliesterinä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUGO001331 | 1976-03-02 | ||
| HU76GO00001331A HU172137B (hu) | 1976-03-02 | 1976-03-02 | Sposob poluchenija zamehhjonnykh proizvodnykh fenoksi-propanolamina |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI770651A FI770651A (fi) | 1977-09-03 |
| FI65231B FI65231B (fi) | 1983-12-30 |
| FI65231C true FI65231C (fi) | 1984-04-10 |
Family
ID=10996805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI770651A FI65231C (fi) | 1976-03-02 | 1977-03-01 | Foerfarande foer framstaellning av 1-tert -butylamino-3-(2,5-diklorfenoxi)-2-propanol |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4310549A (fi) |
| JP (1) | JPS5923299B2 (fi) |
| AT (1) | AT348507B (fi) |
| AU (1) | AU508766B2 (fi) |
| BE (1) | BE851938A (fi) |
| CA (1) | CA1091254A (fi) |
| CH (1) | CH627732A5 (fi) |
| CS (1) | CS190340B2 (fi) |
| DD (1) | DD128610A5 (fi) |
| DE (1) | DE2709109C3 (fi) |
| DK (1) | DK143554C (fi) |
| FI (1) | FI65231C (fi) |
| FR (1) | FR2342956A1 (fi) |
| GB (1) | GB1573191A (fi) |
| HU (1) | HU172137B (fi) |
| IL (1) | IL51574A (fi) |
| IN (1) | IN144243B (fi) |
| KE (1) | KE3340A (fi) |
| MY (1) | MY8500104A (fi) |
| NL (1) | NL7702170A (fi) |
| NO (1) | NO141989C (fi) |
| PL (1) | PL103734B1 (fi) |
| SE (1) | SE440647B (fi) |
| SU (1) | SU648080A3 (fi) |
| YU (1) | YU40813B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA009646B1 (ru) * | 2003-05-30 | 2008-02-28 | Рэнбакси Лабораториз Лтд. | Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa |
| AU2006313430B2 (en) * | 2005-11-08 | 2012-09-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| TW200744583A (en) * | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Statin stabilizing dosage formulations |
| MX2009000439A (es) * | 2006-07-14 | 2009-02-04 | Ranbaxy Lab Ltd | Formas polimorficas de un inhibidor de hmg-coa reductasa y usos de las mismas. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH569692A5 (fi) | 1971-03-17 | 1975-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | |
| US4067904A (en) * | 1975-12-19 | 1978-01-10 | Mead Johnson & Company | Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives |
-
1976
- 1976-03-02 HU HU76GO00001331A patent/HU172137B/hu not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-02-25 CH CH235877A patent/CH627732A5/de unknown
- 1977-02-28 AT AT134177A patent/AT348507B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 CA CA272,912A patent/CA1091254A/en not_active Expired
- 1977-03-01 CS CS771363A patent/CS190340B2/cs unknown
- 1977-03-01 FI FI770651A patent/FI65231C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 NO NO770688A patent/NO141989C/no unknown
- 1977-03-01 NL NL7702170A patent/NL7702170A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-01 DD DD7700197617A patent/DD128610A5/xx unknown
- 1977-03-01 AU AU22795/77A patent/AU508766B2/en not_active Expired
- 1977-03-01 SE SE7702251A patent/SE440647B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 GB GB8593/77A patent/GB1573191A/en not_active Expired
- 1977-03-01 PL PL1977196357A patent/PL103734B1/pl unknown
- 1977-03-01 BE BE1007979A patent/BE851938A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 DK DK88577A patent/DK143554C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 SU SU772457128A patent/SU648080A3/ru active
- 1977-03-01 YU YU549/77A patent/YU40813B/xx unknown
- 1977-03-01 FR FR7705898A patent/FR2342956A1/fr active Granted
- 1977-03-01 IN IN292/CAL/77A patent/IN144243B/en unknown
- 1977-03-01 IL IL51574A patent/IL51574A/xx unknown
- 1977-03-02 JP JP52021640A patent/JPS5923299B2/ja not_active Expired
- 1977-03-02 DE DE2709109A patent/DE2709109C3/de not_active Expired
-
1979
- 1979-09-04 US US06/072,295 patent/US4310549A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-10-24 KE KE3340A patent/KE3340A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY104/85A patent/MY8500104A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164660B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af forbindelser, som er velegnede til behandling eller forebyggelse af hjertesygdomme | |
| SU1331424A3 (ru) | Способ получени 2- @ 2 @ -гидрокси-3-(1,1-диметилпропиламино)-пропокси @ - @ -фенилпропиофенона или его фармакологически приемлемых солей | |
| US4191765A (en) | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes | |
| FI65231C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-tert -butylamino-3-(2,5-diklorfenoxi)-2-propanol | |
| US4914208A (en) | Optically active salts of a substituted thiazolidine-4-carboxylate and 3-chloro-2-hydroxypropyltrimethyl ammonium, their preparation and use | |
| US4045482A (en) | 4-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy indene | |
| NO140348B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(amino-2-hydroksypropoksy)-isoindolin-1-on-forbindelser | |
| EP0105696B1 (en) | Optically active n-substituted phenylalaninols and use therefor | |
| US4176193A (en) | Therapeutic isobutyramides | |
| JPH0517900B2 (fi) | ||
| Zygmunt et al. | Stereoselective synthesis of 2-amino-1-hydroxy-3-phenylpropylphosphonic acid | |
| SU1309908A3 (ru) | Способ получени @ (-)-3- @ 3-ацетил-4-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропокси)фенил @ -1,1-диэтилмочевины или ее гидрохлорида | |
| US3903104A (en) | 1-(2-{66 {HU 2{B -Imidazolinyl)-2,2-diarylcyclopropanes and process | |
| CA1042901A (en) | Process for producing d-penicillamine | |
| AU593637B2 (en) | 2-(substituted phenyl)-benzo(1-4) thiazin-3-one derivatives | |
| US4031216A (en) | 3-(3,4-Dialkoxy-benzyl)-3-methyl-piperazines | |
| US4499303A (en) | Antihyperlipidemic N-benzoylsulfamates, N-benzylsulfamates and benzylsulfonamides | |
| US4117160A (en) | Phenoxy compounds and compositions | |
| EP0404748B1 (en) | Novel stereoisomers | |
| US4434162A (en) | Phosphonic acid ester, pharmaceutical compositions containing the same and method of using the same | |
| US3365457A (en) | N [(1-, 2-, 3-indolyl)-lower alkyl]-1, 5-iminocycloalkane and-1, 5-iminocycloalkene derivatives | |
| US3324137A (en) | N-[indolyl-lower-alkanoyl]-1, 5-iminocycloalkanes and -iminocycloalkenes | |
| EP0106816A2 (en) | Alkanolaminoxy derivatives of 3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3-one, their production process, and their pharmaceutical use | |
| EP0152799A1 (en) | Compounds having peripheral calcium antagonist, anticonvulsive and eumetabolic activity, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0025528B1 (de) | 1-(2-Acetylphenylthio)-3-alkylamino-2-propanole und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT |