DE2220415A1

DE2220415A1 - 2 Aryl 3 amino 1 butanole und Ver fahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2220415A1
Application number: DE19722220415
Authority: DE
Inventors: Elvio Albate Corao Cnstiani Franco Pavia Bellasio, (Italien)
Original assignee: Gruppo Lepetit SpA, Mailand (Italien)
Priority date: 1971-05-12
Filing date: 1972-04-26
Publication date: 1972-11-30
Also published as: CA968810A; GB1346401A; ES402660A1; FR2137722B1; CH563959A5; FR2137722A1; US4075241A; BE783400A; NL7206298A; HU164268B

Description

2-Ary 1-3-amino-1 -butanole und. Verfahren zu Ihrer Herstellung

der Erfindung sind 2-Aryl-;)-amino-1-butanole dor allgemeinen Formel

Aryl-CIi _T..
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CH-N

in der R ein Uasserstoffatoin, ein Acyl- oder Carbamylrest ist, und R₁ und Rp unabhängig voneinander "Jasserstoffatome, 4*ryl- oder Aralkylreste darstellen oder beide Substituenten R,| und H₀ Alkylreste sind, und ihre pharmazeutisch geeigneten Säureanlagerungssalze„

Der vorliegend verwendete Ausdruck "Acylrest" umfaßt aliphatische, aromatische und araliphatische Garbonsäurereste,

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Der Ausdruck "Carbamylrest" bezieht sich auch auf alkylimd arylsubstituierte Carbamylgrupper..

Unter dem Ausdruck "Alkylrest" sind aliphatischen Heat α nit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.

Der Ausdruck ^;'Arylrest" schließlich bezeichnet den Phenyl- und Laphthylrest sowie substituierte Phenyl- und llaphthylreste, in denen die Substituenten gewöhnlich Halogenatome, niedere Alkyl- und Alkoxyreste, I;etlrylendio:::y- und Halogensubstituierte niedere Alkylreste, Hitro-, Cyan-, Carbanryl-, jicylamino-, niedere Alkylsulfonamid- und lialo^en-substituierte niedere Alkylsulfonanidgruppen sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen kristalline feststoffe oder Flüssigkeiten dar, dio zwei asymmstrischs Zentren auf v/eisen, und daher in ihren diastereoisomeren Formen als racemische Gemische oder in optisch aktiver Form erhalten werden können. 3ie wirken in hohem I-iaße auf das cardiovasculäre System und erweitern insbesondere die Coronargefäße. Ihre Toxizität ist gering. iiLne bevorzugte Gruppe umfaßt solche Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen der Arylrest ein substituierter Phenyl- oder ein Ijaphthylrest, R ein substituierter Benzoyl-, ein Cinnamoyl- oder ein Phenylcarbamylrest ist und R₁ und R^ Iiethylgruppen sindο

Die erflndungsgemäßon Verbindungen können durch Umsetzung eines a~Arylcrotonats mit Ammoniak oder einem geeigneten Amiη und nachfolgende Hydrierung der Carbalkoxygruppe zum primären Alkohol nach folgendem Rcactionsschema hergestellt v/erden:

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BAD

&Q üßZ

IBi
.COO/ilkyl V COÜAlkyl

Gu-II ι Ν

Il III

CIL₅OH

\ " -7 Äryl-CH

i /Ί GH-H I V,

CH- "2

IV

üeoignetc llyarierimcsnutrfce:! sind, {jeiuisclrce Hetallhydride.

iyürid. erwies cicii i'ür diesen Zv/eclr. alo

iJie freien Alkohole der allgemeinen Forael IV werden unter Anwendung bekannter Verialircn sxa den ündprodulcben der allrehieinen Formel I ac3?"liert, in denen 11 ein Ac3>"lrest ist.

j)urch Anlagerung eines Aiains an die Doppelbindung des «- Ar3'"lcrotonats der allgemeinen Formel II werden diastereoisonicre Formen des .a:«inobut3^rrats der allgemeinen Formel III erhalten. Das gegenseitige Verhältnis dieser diastereoiso-Lieren Forrüeia kann in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren schwanken, nüialich im wesentlichen in Abhängigkeit von der eis- oder trans-Form des als Ausgangsstoff verwendeten Crotonats oder ihres gegenseitigen Verhältnisses, der ijatur des Arylsubstituenten und den Reaktionsbedingungen. ■

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BAD ORiGINAL

Die Trennung der Diastereoisomeren und ihrer optisch aktiven Komponenten kann in dieser Stufe bewirkt werden, obgleich .es in einigen besonderen !fällen vorteilhaft ist, sie nach der Umwandlung der 3utyrate in die entsprechenden Butanole oder ihre Acylderivate durchzuführen. Wenn beide diastereoisomeren Formen der Butanole oder ihrer Acylderivate isoliert werden können, werden sie als cc- bzw. ß-Porm bezeichnet, wobei sich die α-Form von den erythro-3-Aminobutyraten und die ß-Form von den threo-3-Aminobutyraten ableitet. ¥enn die sterische Konfiguration der Aminobutyrate nicht ermittelt wurde, wird den als Endprodukten erhaltenen isomeren Butanolen und den entsprechenden Acylderivaten die cc- bzw. ß-Form in Abhängigkeit von der in "^-Einheiten ausgedrückten und durch die Wasserstoffatome der Cr I ie thy !gruppe bewirkten NKR-Verschiebung zugeschrieben. Das Isomere mit dem höheren Wert für die chemische Verschiebung wird als α-Form bezeichnet.

Die Trennung erfolgt unter Anwendung bekannter Kethoden und umfaßt die fraktionierte Kristallisation und die Säulenchromatographie. Aus jeder der diastereoisomeren Formen α und ß, die wiederum racemische Gernische bilden, können die optisch aktiven.Isomeren nachfolgend isoliert werden. Hierfür können sich die üblichen Verfahren eignen, wie z.B. die fraktionierte Kristallisation der Salze der 3-Amino-1-butanole oder ihrer Acylderivate mit optisch aktiven Säuren,

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Arylcrotonate werden nach dem von E. Bellasio u.Fiitarb. in Il Farmaco 3d. Sc₀, Bd. 25, Nr. 6, 3. 409 (1970), beschriebenen Verfahren oder in zweckmäßigerer V/eise durch eine Wittich-Reaktion zwischen Alkylestern von Arylglyoxylsäuren und Äthyltriphenylphosphoniumhalogeniden in Gegenwart von Phenyllithium hergestellt.

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COOAlkyl Aryl-CO-COOAlkyl [(C₆K₅ )_g PCIi₂-CIIJ⁺HaI" _Aryl_/

CH I • CIL·

.":"ach einer bevorzugten Äusführungsform der !Erfindung \vird ein Hol a-Arylcrotonat, das in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in mit Wasser mischbaren niederen iilkanolen, gelöst ist, mit einem großen Überschuß an Ammoniak oder einem ausgewählten Amin behandelt, das, wenn es Alkylsubstituenten mit niederer Kohlenstoffatomzahl enthält, zweckmäßig in Wasser gelöst sein kann₀ Das Reaktioiisgemiscli wird eine Zeit lang gerührt, die je nach der Temperatur oder dem Druck von etwa 5 Stunden bis mehrere Monate betragen kann. Die bevorzugte Temperatur ist Raumtemperatur bis etwa 50-60° C. Bei Raumtemperatur wird die Umsetzung im allgemeinen bei Atmosphärendruck durchgeführt, während bei einer höheren Temperatur ein Überdruck erforderlich sein kann.

Im letzteren Fall wird die Umsetzung zweckmäßig in einem geschlossenen Reaktionsgefä.3 unter einem Stickstoffdruck von 10-30 Atmosphären durchgeführt.

Das Reaktionsprodukt wird dann gewonnen und kann, damit es leicht gereinigt werden kann,.in ein geeignetes Säureanlagerungssalz umgewandelt werden. Der rohe freie Aminoester kann als solcher für die Hydrierungsstufe verwendet werden. Zu diesem Zweck wird er in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem großen Überschuß eines gemischten luetallhydrides, vorzugsweise Lithiumaluminiurnhydrid, behandelt.

jJas gewonnene 2-Aryl-3-substituierte amino-1-butanol wird darm unter Anwendung herkömmlicher Verfahren acyliert.

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BAD ORIGINAL

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweitern in bemerkenswerter "Weise d.i.ο Coronarge.falje. In Versuchen, die an anästhetisierten Munden durchgeführt wurden, denen man intravenös etwa 0,2 bis 2 mg/kg wirksamer Verbindung verabreicht hatte, wurde eine wirksame Erhöhung des Coronarblutfluscos festgestellt, ohne daß die anderen Kreislaufparameter,wis der systemische Blutdruck und die Herztätigkeit beeinträchtigt wurden_β Die IiD₁-Q-vierte sind im allgemeinen hoher als 500 mg/kg, per os.

2,.B, erhöht die Verbindung dos l-jeispiels13 in Dosen von 0,2, 0,5 bzw. 1 mg/kg den Coronarblutfluß um 40, 100 bzw. 120 ^f,3. Die Verbindungen der Beispiele 8, 9, 10 und 18 haben etwa die gleiche "virksamkeit.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Vorteil auch oral verabreicht werden. In diesem FaIl werden die wirksamen Substanzen in geeignete pharmazeutische Dosierungsformen, z.B. Tabletten oder Kapseln, übergeführt, welche die herkömmlichen streckmittel, wie Stärke, Gummi, Zucker, fettsäuren und andere pharmazeutische Tr'.lger enthalten können. Der Dosierungsbereich beträgt etwa 0,5 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Diese .ienge wird vorzugsweise in Teildosen verabreicht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

2- (5»4-Dichlorphenyl) -5-dir,iethylami:iobuttersäur eäthyle ster

In eine Parr-Vorrichtung werden 45 g 2-(3,4-Dichlorphenyl)-crotonsäureäthylcster in 250 ml Äthanol, 100 ml einer 33 yoigen (Gewiclrl;/Volumen) wässrigen Dinethylai'ainlösung und 0,8 ml 'Jssigsäuro gegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden bei 50° G gerührt, dann wird das Lösungsmittel in Vakuum

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BAD OBlO)NAL

entfernt, der Rückstand in Wasser suspendiert und mehrere Haie mit Äther extrahiert. Wach dein ülindampfen der getrockneten organischen ätLcht werden 60 g der oben genannten' Verbindung erhalten, die bei 124° C/0,2 mn: Hg siedet. Das Produkt besteht aus einem etwa 50:50 Gemisch der beiden üiastereoisomeren₀

iiach diesem Verfahren wurden ferner hergestellt:

2- (3»4-Dimethoxyplienyl) -3-dime thylaminobutter säur eäthylester-oxalat; F = 157-160° C₀

2-Plienyl-3-diineth3rlaffiinobuttersäureäthylester-oxalatj F = 128-130° C.

Beispiel 2

2-(3 , 4-Dichlorphenyl)-3-dimethylamino-1-butanol

Zu einer Suspension von 10 g Lithiumalurniniunhydrid in 300 ml Diäthyläther werden tropfenweise unter Rühren 18,7 g 2-(3 f4-Dichlorphenyl)-3-dimethylaminobuttersäureäthyle ster gegeben. Das Gemisch wird 40-45 Stunden unter Rückfluß erhitzt,und nach dem Kühlen mit einem äisbad werden sehr langsam 50 ml Wasser zugefügt. Nach dem Abfiltrieren und sorgfältigen Waschen der anorganischen Salze wird das getrocknete organische Filtrat eingedampft, und der Rückstand wird im Vakuum bei 115° C/0,4 mm Hg destilliert. Die Ausbeute an der obigen Verbindung beträgt 13g. Das Hydrochlorid schmilzt bei 188-190° C.

Beispiel 3

cc-2- (3,4-Dichlorphenyl) -3-dime thylamino-1 -butanol-cinnamat-

hydrochlorid

ii-2- ( 3,4-Dichlorphenyl) -3-dime thy Hanino-1 -butanol-cinnamat-

hydrochlorid

Zu einer Lösung von 19 g 2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-dimethylamino-1 -butanol und 14,4 g Triäthylamin in 75 ml Dioxan

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werden 24 g Oinnamoylchloriü in 130 r.il Dioxan gegeben, dann wird das Gemisch 2 stunden unter Kackfluß erhitzt. Hach dem Stehen über Wacht wird das Triäthylaminhydrochlorid. abfiltriert und die Lösung auf ein kleines Volumen eingeengt. Dann wird eine Diethylutherlösung von Chlorwasserstoff zugefügt. Όε.3 ausgefallene rohe Produkt wird in 30 ml heißem Isopropanol gelöst,und nach lOfigigem Stehen in einem Kühlschrank werden durch Filtrieren 6,2 g eines Feststoffs gewonnen. Die Umkristallisation aus Dioxan ergibt 5 g des reinen ß-Diastereoisorneren von 2-(3,4-Dichlorphenyl) -3-dimethylarnino-i ~ butanol-cinnamat-liydr ochlorid, das bei 173° C schmilzt.

Die Lütterlauge· aus der ersten liristallisation e.us Isoprov)anol wird zur Trockene eingedampft, und der rückstand wird zweimal mit 200 ml DiäthyHither aufgenommen„ Hach dem Abdekantieren wird der Feststoff durch Filtrieren gewonnen und dann in 100 ml heißem Dioxan gelöst. Durch Zugabe von 100 ml Diethylether zu der gekühlten Dioxanlüsung wird ein kristalliner Feststoff ausgefällt, der in 70 ml Isopropanol gelöst und mit Diethylether wieder gefällt wird, i'ian. erhält 11,3 g dec Hydrochloride des a-Diastc-rooispiieren von 2- (3,4-üichlorphenyl) -3-climethylamino-i -butanolcinnamat, das bei 110° C schmilzt.

Beispiele 4 bis 19

Dach dem in den vorstehenden ßeispiclen beschriebenen Verfahren wurden ferner die folgenden Verbindungen hergestellt:

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BAD ORIGINAL

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BAD ORfGIHAU

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chlorid.

Isopropanol

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16

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Ii CiI₂-CH,

C₇K₇

OCH,

OCH₃

α + ß 1S0-2

chlorid

α + ß 157-8 Hyd.rochlorid

α + ß 175-δ Hydrochlorid

isopropanol

Beispiel

Aryl

Rp Isomeres F., C

oder Kp., C mm Eg

Lösungsmittel für die Kristallisation

ι

ei

214-5 Äthanol Eydrochlorid

13

-CO-NH-/ \\

Jj

205-7 Isopropanol Hydrochlorid

α 220-2-- isopropanol Hydrahlorid

*'■ Die freie Base siedet bei 14O° C/0,8 am Kj

Beispiel 20

'·-- (3,4- Diohlorphonyl) - j>-aaiiio-1 -butanol

Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des !'Beispiels 2 aus 5,5 g 2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-aminobuttorsaureäthylester licrgestellt. Ausbeute 3,75 g; I"p. = 125° G/0,2 mm ng. Das kydrochlorid schmilzt bei 1 !37-160° C.

Beispiel 21

2- (3,4"Dimetho::y]3li3nyl) -3-amino-i -butanol

ijiose Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 20 hergestellt. Kp.-= 105-1¹JO⁰ C/0,2 mm Hg₀

lic!spiel 22 2- (1 -naphthyl) -3-amino-1 -butanol-trydrochlorid

Diese Verbindung wird ebenfalls nach dem -Verfahren des "jeispielß 20 hergestellt. F. = 2f53-258° C aus Äthanol.

Beispiel 23 2-Äryl-3-aminobuttersäureäthylester

Diese Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in einer Parr-Vorrichtung die entsprechenden 2-Arylcrotonsäureäthylester in Gegenwart von Cupriacetat und Essigsäure als Katalysator mit einer mit Ammoniak gesättigten Äthanollösung behandelt. Die Umsetzung wird unter einer Stickstoffatmosphäre 8-30 Stunden bei 40° C durchgeführt. Die rohen -äidprodukte werden durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen,, Die erythro- und threo-Isomeren können durch fraktionierte Kristallisation der entsprechenden Säureanlagerungssalze nach 13ellasio u. Hitarb., vgl. Il Farmaco Ed. iJc, Jid. 25, ö. 347 und 409, (1970), isoliert werden.

i:ach diesem Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

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2-Fhenyl-3-aminobuttersäureathylester; Kp. = 125° C/ü,1 him .-}<j tlireo-2-Plienyl-3-ariiinobutteroäureätliylester-oxalat; F. = 150-132° J

erythro-2-Phenyl~3-Gininobuttersäureäthylester-oxalatj :·'„ = 150-160° U

2- (3,4-Dichlorphonyl) -3-aminobuttersäureäthylester-hyclr ochlorid; Tp₉ = 158-160° C

tlireo-2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-a£iinobutters iureätliylecterhydrochlorid; F. = 163-165° G

erythr O-2- ( 3,4-Diclilorplieiiyl) ~3-aminobirttersliuren thylesterhydrochlorid; F. = iyü-?.OÜ° C

2- (3,4-i)ir;iethoxyphenyl) -3-aminobuti:ersäureäth.yleoter-hydroclilO" rid; F. = 167-180° C

2-(1-lIaphtliyl)-3-aminobuttersäureäthylester; Kp. = 14O° J/ 0,2 mm Hg

Beispiel 24

cc- (5₁4-Dime thoxyphenyl) -crotonsäureäthyles ter

Zu einer Diäthylätherlösung von Äthylidentriphenylphosphoran, die in üblicher l/ei se aus 800 g Äthyl triphenylphosphoniumbromid hergestellt worden war, v/erden tropfenveise 400 g 3,4-Dimethoxyphenylglyoxylsäureäthylester in 600 ml Äther gegeben. Nach 4- bis 5-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Lösungsmittel abgedampft und durch Tetrahydrofuran ersetzt. Das Gemisch v/ird dann 36 Stunden erhitzt und anschließend zur Trockene eingedampft. Der llückstand wird mit Diäthyläther in einem Soxhlet extrahiert, worauf man 150 g der oben angegebenen Verbindung erhält. Nach diesem Verfahren wurden ferner die folgenden Verbindungen hergestellt:

a-(3_f 4-Dichlorphenyl)-crotonsaureäthylester a-(Phenyl)-crotonsäureäthylesber a-O-lNfaphthylJ-crotonsäureäthylester

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Claims

Patentansprüche

in der R ein Uasserstoffatora, ein Acyl- oder Carbamylrest ist und R^ und R₂ unabhängig voneinander Uas s er stoff atome, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten oder beide ßubstituenten R«. und R₂ Alkylreste sind, in allen ihren stereoisomeren und optisch aktiven Formen und ihre pharmazeutisch geeigneten Säureanlagerungssalze«

2„ Verfaliren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen niederen Alkylester einer cc-Arylcrotonsüure mit einem AmIn der GlIf-;eiieinen Formel

/1

umsetzt, in der R₁* und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, die Garbalkoxygruppe mit einem gemischten Iletallhydrid zum entsprechenden primären Alkohol hydriert , gegebenenfalls die alkoholische Hydroxylgruppe acyliert und gegebenenfalls die möglichen stereoisomeren und optisch aktiven Formen unter iaiwendung bekannter Verfaliren trennt.

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3. Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeiclinet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch als Wirkstoff und übliche Träger- sowie Hilfsstoffe enthält.

Für

Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand / Italien

Dr.H.J. Wolff

Rechtsanwalt

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