CH383969A - Verfahren zur Herstellung neuer Indenverbindungen - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Indenverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oert.-Amino-alkyl-3-pyridylalkyl)- indenen, besonders von 2-(tert.-Amino-niederalkyl) 3 -[(2-pyridyl)-niederalkyl]4ndenen.
Der Pyridylrest ist z. B. ein Pyridyl-(2)-, Pyridyl (3)- oder Pyridyl-(4)-rest. Er kann durch Niederalkylreste, wie Methyl oder Äthyl, ferner durch Niederalkyloxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy, oder durch Halogenatome, z. B. Chlor oder Brom, substituiert sein; vorzugsweise ist er unsubstituiert. Die Alkylengruppe, die den Pyridinring mit dem Indenkern verbindet, weist 1-7 Kohlenstoffatome auf, vorzugsweise enthält sie 1-3 Kohlenstoffatome, wie z. B.
Methylen, 1,1-Äthylen, 1,2-Äthylen, l-Methyl 1, 2-äthylen, 2-Methyl-1,2-äthylen, l, l-P, ropylen. Die Alkylengruppe, welche die tert.-Aminogruppe mit dem Indenkern verbindet, enthält ebenfalls 1-7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise weist sie 2-3 Kohlenstoffatome in gerader Kette zwischen dem Inden- kern und dem Aminostickstoff auf, wie z. B. 1,2 Äthylen, l-Methyl-1,2-äthylen, 2-Methyl-1, 2-äthylen, 1 3-Propylen.
Die l-Stellung des Indenkerns ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch einen Niederalkylrest substituiert.
Der Benzolkern des Indens ist vorzugsweise unsubstituiert; er kann aber auch an einer oder mehreren der vier verfügbaren Stellungen Alkyl oder Alkoxygruppen oder Halogenatome aufweisen.
Die Erfindung betrifft insbesondere e ein Verfah- ren zur Herstellung der Indene der Formel
EMI1.1
worin A eine gesättigte, gerade oder verzweigte Niederalkylengruppe, wie Methylen, Äthylen oder Methylmethylen, und A' eine gesättigte, gerade oder verzweigte Niederalkylengruppe mit 2-3 Kohlen stoffatomen in gerader Kette zwischen dem luden- kern und dem Aminositickstoff, wie z. B. äthylen, Methyläthylen oder Propylen, und Pyr einen gege- benenfalls, wie erwähnt, substituierten Pyridinring bedeutet und worin R und Rj Niederalkylgruppen, wie z. B.
Methyl, Äthyl, Propyl, darstellen oder zusammen mit dem Aminostickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der auch weitere Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, oder Substituenten, wie niedere Alkylgruppen, enthalten kann, bilden.
Die neuen Verbindungen, ihre Säureadditionssalze, N-Oxyde und quaternären Ammoniumverbindungen weisen eine sehr grube Antihistaminwirkung auf und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden, z. B. bei Allergien, die durch einen Überschuss an Histamin verursacht werden, wie Urticaria, Heufieber, Nahrungsmittel-, Arzneimittelund Pflanzenpollenallergien. Überdies besitzen die genannten Verbindungen sedative und beruhigende Eigenschaften und sollen daher als Bernhigungsmittel bei Nervosität, Angstzuständen, Überbelastang oder Schock Verwendung finden. Ferner weisen die Verbindungen lokalanästhetische Eigenschaften auf, so dass sie als Lokalanästhetika gebraucht werden können, beispielsweise bei kleineren Operationen.
Hervorragend im Hinblick auf ihre Antihistaminwirkung sind vor allem Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin R2 und R3 niedere Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, vor allem das 2-(2-Dimethylamino-äthyl)- 3-[1-(2-pyridyl)-äthyl]-inden der Formel
EMI2.1
sowie ihre Säureadditionssalze, beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, Niederalkendicarbonsäu- ren, z. B. Maleinsäure, und Oxyniede, ralkandicarbon- säuren, z. B. Weinsäure, sowie ihre N-Oxyde. Ausgesprochen sedative und beruhigende Eigenschaften weisen beispielsweise die Verbindungen der Formel
EMI2.2
und ihre Säureadditionssalze, beispielsweise mit Mineralsäuren oder niederen aliphatischen Die oder Tricarbonsäuren auf.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man ein entsprechendes 2 (tert.-Amino-alkyl)-inden mit einem entsprechenden Alkylpyridin kondensiert.
Erhaltene basische Verbindungen können, wenn erwünscht, in bekannter Weise in ihre Säureaddi tionssalze, N-Oxyde oder quaternären Ammoniumsalze übergeführt werden.
Die Kondensation wird vorzugsweise unter den Bedingungen der Claisen-Kondensation, z. B. in Gegenwart eines Alkalialkoholates, mamides,-hy- drides, vorgenommen.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie der Halogenwasserstoffsäuren, z. B.
Salzsäure oder Bromwasser- stoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Thiocyansäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Oxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthbansulfonsäure, Benzol oder p Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Sulfamylsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin,
oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die N-Oxyde können in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen der tertiären Basen mit Wasserstoffsuperoxyd in alkoholischer Lösung, z. B. Methanol oder abs. Äthanol, hergestellt werden.
Die quaternären Ammoniumverbindungen der Indenderivate der vorliegenden Erfindung können in bekannter Weise hergestellt t werden, z. B. durch Umsetzen der tertiären Base mit elnem Ester aus einem Alkanol und einer starken anorganischen oder organischen Säure. Solche Säuren sind z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Als Alkanole kommen vor allem niedere Alkanole mit 1-6 Kohlenstoffatomen in Frage. Die Quaternisierungsreaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart von Lösungsmitteln vorgenommen werden.
Geeignete Lösungsmittel sind vor allem niedere Alkanole, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Pentanol, oder niedere Alkanone, z. B. Aceton oder Methyläthylketone, oder organische Säureamide, z. B. Formamid oder Dimethylformamid.
Die genannten Verbindungen können als Arzneimittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Zu einer Lösung von Kalium-tert.-butylat, hergestellt durch Lösen von 4 g Kalium in 300 ml wasserfreiem tert.-Butanolb werden tropfenweise in einer Stickstoffatmosphäre 15 g 2-(2-Dimethylamino äthyl)-inden hinzugefügt. Dann gibt man 17 g frisch destilliertesi 2-Vinylpyridin zu der Lösung des Kaliumsalzes und kocht die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluss. Der grössere Teil des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck entfernt, Wasser hinzugegeben und das ausgeschiedene Öl mit Äther extrahiert. Die Atherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.
Das überschüssige 2-Vinylpyridin wird unter 15 mm Druck entfernt und das 2-(2 Dimethyiamino- äthyl) - 3-2-(2pyndyD - athyl] -inden bei 175-18()10,7 mm destilliert.
Zu einer Lösung von 1 g 2-(2-Dimethylamino äthyl) -3-[2-(2-pyridyl)-äthyl]-inden in 5 ml Ätha- nol wird bei Zimmertemperatur 1 ml Methyljodid hinzugegeben; man lässt die Reaktionsmischung eine Stunde stehen und filtriert dann die Kristalle ab.
Das Dimethoj odid des 2-(2-Dimethylamino-äthyl) 3[2-(2-pyridyl)-äthyl]-indens wird aus einer Mi schung von Äthanol und Wasser umkristallisiert und schmilzt dann bei 235-2370 (Zers.)
1,23 g 2-(2-Dimethylamino-äffiyl) -3-2-(2-pyri- dyl)-äthyl]-inden werden in 2 ml Äthanol gelöst und mit 0,5 ml 300/oigem Wasserstoffsuperoxyd versetzt.
Man lässt 24 Stunden bei Zimmertemperatur sltehen und zerstört dann das überschüssige Wasserstoffsuperoxyd durch Zufügen einer katalytischen Menge Piatinoxyd. Dann entfernt man das Platinoxyd durch Filtrieren und dampft das Filtrat zur Trockne ein.
Der nicht kristalline Rückstand besteht aus 2-(2 Dimethylamino-äthyl)-3 -[2- (2-pyridyi)-äthylj -inden- N-oxyd.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 35 g 2-(2-Dimethylamino äthyl)-indan-1-on in 100 ml Athanol werden allmählich unter Rühren 10 g Natriumborhydrid hinzugefügt. Man kocht die Reaktionsmischung zwei Stunden unter Rückfluss, entfernt den grössten Teil des Äthanols durch Destillation und verdünnt den Rückstand mit Wasser. Das 2-(2-Dimethylamino äthyl)-indan-1-ol wird mit Äther extrahiert; nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man die rohe Base; ihr Pikrat schmilzt bei 169-170 .
Eine Lösung der rohen Base in 350 ml Eisessig und 125 ml konz. Salzsäure wird ¸ Stunde unter Rückfluss erhitzt und der grösste Teil des Lösungsmittels dann unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Ather extrahiert.
Nach Zufügen von 6-n äthanolischem chlorwasser- stoff zu der ätherischen Lösung fällt das 2-(2-Dime thylamino-äthyl)-inden-hydrochlorid aus und wird aus Äthanol umkristallisiert; F. 202-2050.
Das erhaltende Hydrochlorid wird durch Lösen des Salzes in einer minimalen Menge Wasser, Zufügen von wässrigem Ammoniak, Extrahieren mit Äther, Trocknen der Ätherlösung über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels in die freie Base 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-inden übergeführt. Kp.
108-115"/1 mm.
Das 2-(2-DimethylaminoXÅathyl)-inden kann ersetzt werden durch 2-(3 -Dimethylamino-propyl)- inden, hergestellt z. B. durch Reduzieren einer äthanolischen Lösung des 2-(3-Dimethylamino propyl)-indan-1-ons mit Natriumborhydrid, Dehydratisierung des erhaltenen 2-(3-Dimethylamino propyl)-indan-.1-ols durch Erhitzen einer Lösung dieser Verbindung in einer Mischung von Eisessig und konz. Salzsäure und Überführung des erhaltenen Hydrochlorids des 2-(3 Dimethylamino-äthyi)-indens in die freie Base. Diese wird durch Behandeln mit Kalium-tert.-butylat in tert.-Butanol in das Kaliumsalz übergeführt und mit 2-Vinylpyridin, wie oben beschrieben, umgesetzt; man erhält das 2-(3-Di methylamino-propyl)-3 [2-(2-pyridyl)-äthyl] -inden.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung neuer 2-(tert.-Amino alkyl)-3-(pyridyl-alkyl)-indene mit 1-7 C-Atomen in den Alkylenresten, deren Pyridinring gegebenenfalls durch Niederalkyl-oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituiert ist und deren Indenring gegebenenfalls s in 1-Stellung durch Niederalkyl und gegebenenfalls in 4-, 5-, 6- und/oder 7-Stellung durch Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes, 2-tert.-Aminoalkyl)-inden mit einem entsprechenden Alkenylpyridin kondensiert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Gegenwart eines Alkalialkoholates, -amides oder -hydrides durchgeführt wird.2. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem 2-(Diniederalkylamino-niederalkyl)-inden ausgeht.3. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem 2-Niederalkyl-pyridin kondensiert.4. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2'-Dimethylamino-äthyl)-inden mit 2-Vinylpyridin kondensiert.5. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1X, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Basen in ihre Säureadditionssalze überführt.6. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Basen zu den entsprechenden N Oxyden oxydiert.PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen tert.-Amine zur Herstellung entsprechender quaternärer Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Amine quaternisiert.
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1959
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