Verfahren zur Herstellung neuer Indenverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oert.-Amino-alkyl-3-pyridylalkyl)- indenen, besonders von 2-(tert.-Amino-niederalkyl) 3 -[(2-pyridyl)-niederalkyl]4ndenen.
Der Pyridylrest ist z. B. ein Pyridyl-(2)-, Pyridyl (3)- oder Pyridyl-(4)-rest. Er kann durch Niederalkylreste, wie Methyl oder Äthyl, ferner durch Niederalkyloxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy, oder durch Halogenatome, z. B. Chlor oder Brom, substituiert sein; vorzugsweise ist er unsubstituiert. Die Alkylengruppe, die den Pyridinring mit dem Indenkern verbindet, weist 1-7 Kohlenstoffatome auf, vorzugsweise enthält sie 1-3 Kohlenstoffatome, wie z. B.
Methylen, 1,1-Äthylen, 1,2-Äthylen, l-Methyl 1, 2-äthylen, 2-Methyl-1,2-äthylen, l, l-P, ropylen. Die Alkylengruppe, welche die tert.-Aminogruppe mit dem Indenkern verbindet, enthält ebenfalls 1-7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise weist sie 2-3 Kohlenstoffatome in gerader Kette zwischen dem Inden- kern und dem Aminostickstoff auf, wie z. B. 1,2 Äthylen, l-Methyl-1,2-äthylen, 2-Methyl-1, 2-äthylen, 1 3-Propylen.
Die l-Stellung des Indenkerns ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch einen Niederalkylrest substituiert.
Der Benzolkern des Indens ist vorzugsweise unsubstituiert; er kann aber auch an einer oder mehreren der vier verfügbaren Stellungen Alkyl oder Alkoxygruppen oder Halogenatome aufweisen.
Die Erfindung betrifft insbesondere e ein Verfah- ren zur Herstellung der Indene der Formel
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worin A eine gesättigte, gerade oder verzweigte Niederalkylengruppe, wie Methylen, Äthylen oder Methylmethylen, und A' eine gesättigte, gerade oder verzweigte Niederalkylengruppe mit 2-3 Kohlen stoffatomen in gerader Kette zwischen dem luden- kern und dem Aminositickstoff, wie z. B. äthylen, Methyläthylen oder Propylen, und Pyr einen gege- benenfalls, wie erwähnt, substituierten Pyridinring bedeutet und worin R und Rj Niederalkylgruppen, wie z. B.
Methyl, Äthyl, Propyl, darstellen oder zusammen mit dem Aminostickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der auch weitere Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, oder Substituenten, wie niedere Alkylgruppen, enthalten kann, bilden.
Die neuen Verbindungen, ihre Säureadditionssalze, N-Oxyde und quaternären Ammoniumverbindungen weisen eine sehr grube Antihistaminwirkung auf und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden, z. B. bei Allergien, die durch einen Überschuss an Histamin verursacht werden, wie Urticaria, Heufieber, Nahrungsmittel-, Arzneimittelund Pflanzenpollenallergien. Überdies besitzen die genannten Verbindungen sedative und beruhigende Eigenschaften und sollen daher als Bernhigungsmittel bei Nervosität, Angstzuständen, Überbelastang oder Schock Verwendung finden. Ferner weisen die Verbindungen lokalanästhetische Eigenschaften auf, so dass sie als Lokalanästhetika gebraucht werden können, beispielsweise bei kleineren Operationen.
Hervorragend im Hinblick auf ihre Antihistaminwirkung sind vor allem Verbindungen der Formel
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worin R2 und R3 niedere Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, vor allem das 2-(2-Dimethylamino-äthyl)- 3-[1-(2-pyridyl)-äthyl]-inden der Formel
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sowie ihre Säureadditionssalze, beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, Niederalkendicarbonsäu- ren, z. B. Maleinsäure, und Oxyniede, ralkandicarbon- säuren, z. B. Weinsäure, sowie ihre N-Oxyde. Ausgesprochen sedative und beruhigende Eigenschaften weisen beispielsweise die Verbindungen der Formel
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und ihre Säureadditionssalze, beispielsweise mit Mineralsäuren oder niederen aliphatischen Die oder Tricarbonsäuren auf.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man ein entsprechendes 2 (tert.-Amino-alkyl)-inden mit einem entsprechenden Alkylpyridin kondensiert.
Erhaltene basische Verbindungen können, wenn erwünscht, in bekannter Weise in ihre Säureaddi tionssalze, N-Oxyde oder quaternären Ammoniumsalze übergeführt werden.
Die Kondensation wird vorzugsweise unter den Bedingungen der Claisen-Kondensation, z. B. in Gegenwart eines Alkalialkoholates, mamides,-hy- drides, vorgenommen.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie der Halogenwasserstoffsäuren, z. B.
Salzsäure oder Bromwasser- stoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Thiocyansäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Oxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthbansulfonsäure, Benzol oder p Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Sulfamylsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin,
oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die N-Oxyde können in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen der tertiären Basen mit Wasserstoffsuperoxyd in alkoholischer Lösung, z. B. Methanol oder abs. Äthanol, hergestellt werden.
Die quaternären Ammoniumverbindungen der Indenderivate der vorliegenden Erfindung können in bekannter Weise hergestellt t werden, z. B. durch Umsetzen der tertiären Base mit elnem Ester aus einem Alkanol und einer starken anorganischen oder organischen Säure. Solche Säuren sind z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Als Alkanole kommen vor allem niedere Alkanole mit 1-6 Kohlenstoffatomen in Frage. Die Quaternisierungsreaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart von Lösungsmitteln vorgenommen werden.
Geeignete Lösungsmittel sind vor allem niedere Alkanole, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Pentanol, oder niedere Alkanone, z. B. Aceton oder Methyläthylketone, oder organische Säureamide, z. B. Formamid oder Dimethylformamid.
Die genannten Verbindungen können als Arzneimittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Zu einer Lösung von Kalium-tert.-butylat, hergestellt durch Lösen von 4 g Kalium in 300 ml wasserfreiem tert.-Butanolb werden tropfenweise in einer Stickstoffatmosphäre 15 g 2-(2-Dimethylamino äthyl)-inden hinzugefügt. Dann gibt man 17 g frisch destilliertesi 2-Vinylpyridin zu der Lösung des Kaliumsalzes und kocht die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluss. Der grössere Teil des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck entfernt, Wasser hinzugegeben und das ausgeschiedene Öl mit Äther extrahiert. Die Atherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.
Das überschüssige 2-Vinylpyridin wird unter 15 mm Druck entfernt und das 2-(2 Dimethyiamino- äthyl) - 3-2-(2pyndyD - athyl] -inden bei 175-18()10,7 mm destilliert.
Zu einer Lösung von 1 g 2-(2-Dimethylamino äthyl) -3-[2-(2-pyridyl)-äthyl]-inden in 5 ml Ätha- nol wird bei Zimmertemperatur 1 ml Methyljodid hinzugegeben; man lässt die Reaktionsmischung eine Stunde stehen und filtriert dann die Kristalle ab.
Das Dimethoj odid des 2-(2-Dimethylamino-äthyl) 3[2-(2-pyridyl)-äthyl]-indens wird aus einer Mi schung von Äthanol und Wasser umkristallisiert und schmilzt dann bei 235-2370 (Zers.)
1,23 g 2-(2-Dimethylamino-äffiyl) -3-2-(2-pyri- dyl)-äthyl]-inden werden in 2 ml Äthanol gelöst und mit 0,5 ml 300/oigem Wasserstoffsuperoxyd versetzt.
Man lässt 24 Stunden bei Zimmertemperatur sltehen und zerstört dann das überschüssige Wasserstoffsuperoxyd durch Zufügen einer katalytischen Menge Piatinoxyd. Dann entfernt man das Platinoxyd durch Filtrieren und dampft das Filtrat zur Trockne ein.
Der nicht kristalline Rückstand besteht aus 2-(2 Dimethylamino-äthyl)-3 -[2- (2-pyridyi)-äthylj -inden- N-oxyd.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 35 g 2-(2-Dimethylamino äthyl)-indan-1-on in 100 ml Athanol werden allmählich unter Rühren 10 g Natriumborhydrid hinzugefügt. Man kocht die Reaktionsmischung zwei Stunden unter Rückfluss, entfernt den grössten Teil des Äthanols durch Destillation und verdünnt den Rückstand mit Wasser. Das 2-(2-Dimethylamino äthyl)-indan-1-ol wird mit Äther extrahiert; nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man die rohe Base; ihr Pikrat schmilzt bei 169-170 .
Eine Lösung der rohen Base in 350 ml Eisessig und 125 ml konz. Salzsäure wird ¸ Stunde unter Rückfluss erhitzt und der grösste Teil des Lösungsmittels dann unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Ather extrahiert.
Nach Zufügen von 6-n äthanolischem chlorwasser- stoff zu der ätherischen Lösung fällt das 2-(2-Dime thylamino-äthyl)-inden-hydrochlorid aus und wird aus Äthanol umkristallisiert; F. 202-2050.
Das erhaltende Hydrochlorid wird durch Lösen des Salzes in einer minimalen Menge Wasser, Zufügen von wässrigem Ammoniak, Extrahieren mit Äther, Trocknen der Ätherlösung über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels in die freie Base 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-inden übergeführt. Kp.
108-115"/1 mm.
Das 2-(2-DimethylaminoXÅathyl)-inden kann ersetzt werden durch 2-(3 -Dimethylamino-propyl)- inden, hergestellt z. B. durch Reduzieren einer äthanolischen Lösung des 2-(3-Dimethylamino propyl)-indan-1-ons mit Natriumborhydrid, Dehydratisierung des erhaltenen 2-(3-Dimethylamino propyl)-indan-.1-ols durch Erhitzen einer Lösung dieser Verbindung in einer Mischung von Eisessig und konz. Salzsäure und Überführung des erhaltenen Hydrochlorids des 2-(3 Dimethylamino-äthyi)-indens in die freie Base. Diese wird durch Behandeln mit Kalium-tert.-butylat in tert.-Butanol in das Kaliumsalz übergeführt und mit 2-Vinylpyridin, wie oben beschrieben, umgesetzt; man erhält das 2-(3-Di methylamino-propyl)-3 [2-(2-pyridyl)-äthyl] -inden.
Process for the production of new indene compounds
The invention relates to a process for the preparation of 2-tert-amino-alkyl-3-pyridylalkyl) indenes, especially 2- (tert-amino-lower alkyl) 3 - [(2-pyridyl) -lower alkyl] 4ndenes.
The pyridyl radical is z. B. a pyridyl (2), pyridyl (3) or pyridyl (4) radical. It can by lower alkyl such as methyl or ethyl, also by lower alkyloxy groups such as methoxy, ethoxy, or by halogen atoms, eg. B. chlorine or bromine, may be substituted; preferably it is unsubstituted. The alkylene group which connects the pyridine ring to the indene nucleus has 1-7 carbon atoms, preferably it contains 1-3 carbon atoms, e.g. B.
Methylene, 1,1-ethylene, 1,2-ethylene, l-methyl 1,2-ethylene, 2-methyl-1,2-ethylene, l, l-P, ropylene. The alkylene group which connects the tertiary amino group to the indene nucleus also contains 1-7 carbon atoms, preferably it has 2-3 carbon atoms in a straight chain between the indene nucleus and the amino nitrogen, such as B. 1,2 ethylene, 1-methyl-1,2-ethylene, 2-methyl-1,2-ethylene, 1,3-propylene.
The l-position of the indene nucleus is preferably unsubstituted or substituted by a lower alkyl radical.
The benzene nucleus of indene is preferably unsubstituted; but it can also have alkyl or alkoxy groups or halogen atoms in one or more of the four available positions.
The invention relates in particular to a process for the production of indenes of the formula
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wherein A is a saturated, straight or branched lower alkylene group, such as methylene, ethylene or methylmethylene, and A 'is a saturated, straight or branched lower alkylene group with 2-3 carbon atoms in a straight chain between the loader and the amino nitrogen, such as. B. ethylene, methylethylene or propylene, and Pyr is an optionally, as mentioned, substituted pyridine ring and where R and Rj lower alkyl groups, such as. B.
Represent methyl, ethyl, propyl, or together with the amino nitrogen atom form a heterocyclic ring which can also contain further heteroatoms such as nitrogen, oxygen, sulfur, or substituents such as lower alkyl groups.
The new compounds, their acid addition salts, N-oxides and quaternary ammonium compounds have a very poor antihistamine effect and can accordingly be used as drugs, e.g. B. in allergies caused by an excess of histamine, such as urticaria, hay fever, food, drug and plant pollen allergies. In addition, the compounds mentioned have sedative and calming properties and are therefore intended to be used as a sedative for nervousness, anxiety, excessive stress or shock. Furthermore, the compounds have local anesthetic properties, so that they can be used as local anesthetics, for example in smaller operations.
Compounds of the formula are particularly excellent with regard to their antihistamine effect
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where R2 and R3 are lower alkyl radicals with 1-3 carbon atoms and R4 is hydrogen or methyl, especially 2- (2-dimethylamino-ethyl) -3- [1- (2-pyridyl) -ethyl] -indene of the formula
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and their acid addition salts, for example with hydrohalic acids, lower alkene dicarboxylic acids, e.g. B. maleic acid, and Oxyniede, ralkanedicarboxylic acids, z. B. tartaric acid and its N-oxides. The compounds of the formula, for example, have pronounced sedative and calming properties
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and their acid addition salts, for example with mineral acids or lower aliphatic di or tricarboxylic acids.
According to the invention, the new compounds are obtained when a corresponding 2 (tert-amino-alkyl) -indene is condensed with a corresponding alkylpyridine.
Basic compounds obtained can, if desired, be converted into their acid addition salts, N-oxides or quaternary ammonium salts in a known manner.
The condensation is preferably carried out under the conditions of the Claisen condensation, e.g. B. in the presence of an alkali metal alcoholate, mamides, hydrides.
Depending on the procedure, the new compounds are obtained in the form of the free bases or their salts. The free bases can be obtained from the salts in a manner known per se. From the latter can be obtained by reaction with acids which are suitable for the formation of therapeutically useful salts, such as the hydrohalic acids, z. B.
Hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, nitric acid, thiocyanic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or with organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid Ascorbic acid, hydroxymaleic acid, dihydroxymaleic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, 4-aminobenzoic acid, 4-oxybenzoic acid, anthranilic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid, 4-aminosalicylic acid, 2-phenoxybenzoic acid, 2-phenoxybenzoic acid, naphthalenesulphonic acid, benzenesulphonic acid, benzenesulphonic acid, benzenesulphonic acid, benzenesulphonic acid, benzenesulphonic acid, benzenesulphonic acid, benzenesulphonic acid, benzenesulphonic acid, benzenesulphonic acid, 4-aminobenzoic acid, 4-oxybenzoic acid , Sulfamic acid, methionine, tryptophan, lysine, arginine,
or of therapeutically active acids.
The N-oxides can in a known manner, for. B. by reacting the tertiary bases with hydrogen peroxide in alcoholic solution, e.g. B. methanol or abs. Ethanol.
The quaternary ammonium compounds of the indene derivatives of the present invention can be prepared in a known manner, e.g. B. by reacting the tertiary base with elnem ester of an alkanol and a strong inorganic or organic acid. Such acids are e.g. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid.
Particularly suitable alkanols are lower alkanols with 1-6 carbon atoms. The quaternization reaction can be carried out in the absence or presence of solvents.
Suitable solvents are above all lower alkanols, e.g. B. methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or pentanol, or lower alkanones, e.g. B. acetone or methyl ethyl ketone, or organic acid amides, z. B. formamide or dimethylformamide.
The compounds mentioned can be used as medicaments, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical administration.
In the following example, the temperatures are given in degrees Celsius.
example
To a solution of potassium tert-butoxide, prepared by dissolving 4 g of potassium in 300 ml of anhydrous tert-butanol, 15 g of 2- (2-dimethylaminoethyl) indene are added dropwise in a nitrogen atmosphere. 17 g of freshly distilled 2-vinylpyridine are then added to the solution of the potassium salt and the reaction mixture is refluxed overnight. The greater part of the solvent is removed under reduced pressure, water is added and the oil which has separated out is extracted with ether. The ether solution is dried over sodium sulphate, the solvent is evaporated and the residue is distilled under reduced pressure.
The excess 2-vinylpyridine is removed under 15 mm pressure and the 2- (2-dimethyiaminoethyl) -3-2- (2pyndyD-ethyl] -indene is distilled at 175-18 () 10.7 mm.
To a solution of 1 g of 2- (2-dimethylamino ethyl) -3- [2- (2-pyridyl) ethyl] indene in 5 ml of ethanol, 1 ml of methyl iodide is added at room temperature; the reaction mixture is left to stand for one hour and the crystals are then filtered off.
The Dimethoj odid des 2- (2-dimethylamino-ethyl) 3 [2- (2-pyridyl) ethyl] -indene is recrystallized from a mixture of ethanol and water and then melts at 235-2370 (dec.)
1.23 g of 2- (2-dimethylamino-affiyl) -3-2- (2-pyridyl) -ethyl] -indene are dissolved in 2 ml of ethanol and treated with 0.5 ml of 300% hydrogen peroxide.
It is left to stand for 24 hours at room temperature, and the excess hydrogen peroxide is then destroyed by adding a catalytic amount of platinum oxide. The platinum oxide is then removed by filtration and the filtrate is evaporated to dryness.
The non-crystalline residue consists of 2- (2-dimethylamino-ethyl) -3 - [2- (2-pyridyi) -äthylj -inden- N-oxide.
The starting material can be produced as follows:
To a solution of 35 g of 2- (2-dimethylamino ethyl) indan-1-one in 100 ml of ethanol, 10 g of sodium borohydride are gradually added with stirring. The reaction mixture is refluxed for two hours, most of the ethanol is removed by distillation and the residue is diluted with water. The 2- (2-dimethylamino ethyl) indan-1-ol is extracted with ether; after removing the solvent, the crude base is obtained; their picrate melts at 169-170.
A solution of the crude base in 350 ml of glacial acetic acid and 125 ml of conc. Hydrochloric acid is refluxed for ¸ hour and most of the solvent is then distilled off under reduced pressure.
The residue is diluted with water, made alkaline with ammonia and extracted with ether.
After adding 6N ethanolic hydrogen chloride to the ethereal solution, the 2- (2-dimethylaminoethyl) indene hydrochloride precipitates and is recrystallized from ethanol; F. 202-2050.
The hydrochloride obtained is converted into the free base 2- (2-dimethylamino-ethyl) -inden by dissolving the salt in a minimal amount of water, adding aqueous ammonia, extracting with ether, drying the ethereal solution over sodium sulfate and evaporating the solvent. Kp.
108-115 "/ 1mm.
The 2- (2-dimethylaminoXÅathyl) -indene can be replaced by 2- (3-dimethylamino-propyl) - indene, produced e.g. B. by reducing an ethanolic solution of 2- (3-dimethylamino propyl) indan-1-one with sodium borohydride, dehydrating the obtained 2- (3-dimethylamino propyl) indan-.1-ol by heating a solution of this compound in a mixture of glacial acetic acid and conc. Hydrochloric acid and conversion of the hydrochloride obtained of 2- (3 dimethylamino-ethyi) -indene into the free base. This is converted into the potassium salt by treatment with potassium tert-butoxide in tert-butanol and reacted with 2-vinylpyridine, as described above; the 2- (3-dimethylamino-propyl) -3 [2- (2-pyridyl) ethyl] indene is obtained.