Verfahren zur Herstellung neuer bidenverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-(tert. -Amino-alkyl)-3 -(pyridyl-alkyl)- indenen, besonders von 2-(tert.-Amino-niederalkyl) 3-[(2-pyndyl)-niederalkyl}4ndenen.
Der Pyridylrest ist z. B. ein Pyridyl-(2)-, Pyri dyl-(3)-oder Pyridyl-(4)-rest. Er kann durch Niederalkylreste, wie Methyl oder Äthyl, ferner durch Niederalkoxygruppen, wie Methoxy, iS*thoxy, oder durch Halogenatome, z. B. Chlor oder Brom, substituiert sein; vorzugsweise ist er unsubstituiert. Die Alkylengruppe, die den Pyridinring mit dem Indenkern verbindet, weist 1-7 Kohlenstoffatome auf, vorzugsweise enthält sie 1-3 Kohlenstoffatome, wie z. B. Methylen, 1,1 - Äthylen, 1,2 - Äthylen, l-Methyl-1, 2-äthylen, 2-Methyl-1,2-äthylen, 1,1 -Propylen. Die Alkylengruppe, welche die tert.
Aminogruppe mit dem Indenkern verbindet, enthält ebenfalls 1-7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise weist sie 2-3 Kohlenstoffatome in gerader Kette zwischen dem Indenkern und dem Aminostickstoff auf, wie z. B. 1 2-Athylen, l-Methyl 1,2-äthylen, 2-Methyl-1,2-äthylen, 1,3-Propylen.
Die l-Stellung des Indenkerns ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch einen Niederalkylrest substituiert.
Der Benzolkern des Indens ist vorzugsweise un substituiert; er kann aber auch an einer oder mehreren der vier verfügbaren Stellungen Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome aufweisen.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Indene der Formel
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worin A eine gesättigte, gerade oder verzweigte Niederalkylengruppe, wie Methylen, Äthylen oder Methylmethylen, und A' eine gesättigte, gerade oder verzweigte Niederalkylengruppe mit 2-3 Kohlenstoffatomen in gerader Kette zwischen dem Indenkern und dem Aminostickstoff, wie z. B. Athylen, Methyl äthylen oder Propylen, und Pyr einen gegebenenfalls, wie erwähnt, substituierten Pyridinring bedeutet und worin R und R1 Niederalkylgruppen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, darstellen oder zusammen mit dem Aminostickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der auch weitere Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, oder Substituenten, wie niedere Alkylgruppen enthalten kann, bilden.
Die neuen Verbindungen, ihre Säureadditions- salze, N-Oxyde und quaternären Ammoniumsalze weisen eine sehr gute Antihistaminwirkung auf und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden, z. B. bei Allergien, die durch einen Über- schuss an Histamin verursacht werden, wie Urticaria, Heufieber, Nahrungsmittel-, Arzneimittel- und Pflanzenpollenallergien. Uberdies besitzen die genannten Verbindungen sedative und berulsigende Eigenschaften und sollen daher als Beruhigungsmittel bei Nervosität, Angstzuständen, Überbelastung oder Schock Verwendung finden. Ferner weisen die Verbindungen lokalanästhetische Eigenschaften auf, so dass sie als Lokalanästhetika gebraucht werden können, beispielsweise bei kleineren Operationen.
Hervorragend im Hinblick auf ihre Antihistaminwirkung sind vor allem Verbindungen der Formel
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worin R2 und R3 niedere Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, vor allem das 2-(2-Eimethylamino-äthyl)-3-1- (2-pyridyl)-äthyl]-inden der Formel
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sowie ihre Säureadditionssalze, beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, Niederalkendicarbonsäuren, z. 13. Maleinsäure, und Oxyniederalkandicarbonsäuren, z. B. Weinsäure, sowie ihre N-Oxyde. Ausgesprochen sedative und beruhigende Eigenschaften weisen beispielsweise die Verbindungen der Formel
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und ihre Säureadditionssalze, beispielsweise mit Mineralsäuren oder niederen aliphatischen Die oder Tricarbonsäuren auf.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man von entsprechenden 2-(tzrt.-Amino- alkyl)-3-(pyridyl-alkyl)-indan-l-, -2- oder -3-olen Wasser abspaltet und, falls man l-Pyridyl-alkyl)-indene erhält, die Doppelbindung umlagert.
Erhaltene basische Verbindungen können, wenn erwünscht, in bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze, N-Oxyde oder quaternären Ammoniumsalze übergeführt werden.
Die Hydroxylgruppe kann sich, wie gesagt, in 1-, 2- oder 3-Stellung des Cyclopentanringes befinden. Die Wasserabspaltung kann beispielsweise durch saure Mittel, wie wässrige Mineralsäuren, z. B. Salzen säure oder Schwefelsäure, oder organische Säuren, wie Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder Säurehalogenide, wie Phosphoroxychlorid oder Acetylchlorid, oder organische Carbonsäureanhydride, wie Acetanhydrid, oder durch Basen, wie z. B. Alkalien, Pyridin, oder auch durch blosses Erhitzen bewirkt werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 1-, 2oder 3-Hydroxy-indanverbindungen können auch im Laufe der Reaktion gebildet werden und müssen nicht notwendig isoliert werden. Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. a) Beispielsweise werden l-Pyridyl-niederalkyl- 2-tert.-aminouniederalkyl-indan-1-ole erhalten, wenn man entsprechende 2-tert.-Aminoalkyl-indan-l-one mit Pyridyl- niederalkyl- metallverbindungen der Gruppen 1 A, II A oder IIB des Periodischen Systems umsetzt. Als Pyridyl-niederalkyl-metallverbindungen kommen insbesondere Magnesiumverbindungen vom Typ der Grignardverbindungen, aber auch weitere Pyridyl- niederalkyl-metallhalogenide der zweiten Gruppe des Periodischen Systems, z. E.
Zinkverbindungen, in Betracht. Ferner kann man auch Pyridyl-niederalkyl-verbindungen mit einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium, insbesondere Lithium, verwenden. Wenn man mit Pyridyl-niederalkyl-metallverbindungen, deren Niederalkylgruppe mehr als 1 Kohlenstoffatom enthält, umsetzt, erhält man Verbindungen, die durch das dem Pyridinkern benachbarte Kohlenstoffatom mit dem Indenkern verbunden sind, also 2-(tert.-Amino-niederalkyl)-3 [pyridyl-(R4)-methyl]-indene, worin R4 Niederalkyl bedeutet. Ferner kann man ein 2-tert.-Amino-niederalkyl-indan-l-on mit einem Alkalisalz einer Alkalimetall-pyridin-niederalkansäure, wie es z.
B. durch Behandeln von pyridin-niederalkylsaurem Natrium mit einem Alkalimetallamid, -hydrid oder -kohlenwasserstoff, wie Lithium- oder Natriumamid oder -hydrid, n-Butyllithium oder Phenyllithium oder -natrium erhalten wird, umsetzen. Die Reaktionen können in bekannter Weise in einem indifferenten Lösungsmittel, wie z. B. Hexan, Benzol, Toluol, Diäthyläther, Anisol, Diphenyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, wenn nötig, in einer Inertgasatmosphäre, durchgeführt werden. Im Falle der Umsetzung von Indan-Ionen mit Alkalimetall-pyridyl-niederalkanosten wird das Reaktionsprodukt mit sauren Mitteln, wie z. B.
Salzsäure oder Schwefelsäure, versetzt, wobei direkt die 3 - Pyridyl - niederalkyl-2-tert.-aminoalkyl4ndene erhalten werden. Auch bei der Umsetzung der Indan-l-one mit Pyridyl-niederalkylmetailen oder -metallhalogeniden brauchen die 3-Pyridyl-nieder alkyl-2-tert.-aminoalkyl-indan-1-ole nicht isoliert zu werden, sondern können direkt im Reaktionsmedium mit wasserabspaltenden Mitteln in die entsprechenden Indenderivate übergeführt werden.
Die Pyridylmetallverbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden; Pyridyl-niederalkylmetall-, z. B. Lithiumverbindungen, werden beispielsweise durch Umsetzung von Niederalkylpyridinen mit einem Arylmetall, z. B. Phenyllithium, oder z. B. mit einem Alkylmetall, z. B. n-Butyllithium, in einem indifferenten Lösungsmittel (siehe oben) oder durch Behandeln eines z. B. aus einem niederen Alkanol und einem Pyridyl-niederalkanol gebildeten Ethers mit Lithium erhalten; man kann die Reaktionslösung direkt für die Umsetzung mit dem Indanon verwenden.
Die 2-substituierten Indan-l-one sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise indem man einen a-Benzylmalonsäureester, z. B. Athyl- oder Tetrahydropyranylester, mit einem reaktionsfähigen Ester eines tert.-Amino-niederalkanols, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates, umsetzt und den erhaltenen Ester zum Indan-l-on-derivat cyclisiert. Die Cyclisiemng kann vor oder nach der Hy drolyse der Estergruppen durchgeführt werden, vorzugsweise durch Behandlung mit einer starken Lewissäure, wie einer starken. Mineral säure oder Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid.
2-(tert.-Aminomethyl)-indan-l-one werden z. B. auch erhalten, wenn man gemäss der Mannich-Reaktion ein Indan-l-on in Gegenwart von Formaldehyd oder Formaldehyd abgebenden Substanzen mit einem sekundären Amin bzw. dessen Salzen, insbesondere solchen mit Mineralsäuren, behandelt. b) 1 -Pyridyl-niederalkyl-2-tert. -aminoalkyl-indan- 2-ole können beispielsweise hergestellt werden, indem man l-Pyridyl-niederalkyl-indcni2-one mit entsprechenden tert.-Aminoalkyl-Grignardverbindungen oder andern Metallhalogeniden der zweiten Gruppe des Periodischen Systems umsetzt. l-Pyridyl-niederalkyl- indan-2-one werden beispielsweise durch Kondensation von Indan-2-onen mit Pyridyl-niederalkylaldehyden in Gegenwart von Basen und Reduktion der erhaltenen Alkylidenverbindungen hergestellt.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihre Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie der Halogenwasserstoffsäuren, z. B.
Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure,
Perchlorsäure, Salpetersäure, Thiocyansäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure,
Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure,
Benzoesäure, Phenylessigsäure,
4-Aminobenzoesäure, 4-Oxybenzoesäure,
Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure,
Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure,
2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure,
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
Hydroxyäthansulfonsäure,
Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure,
Naphthalinsulfonsäure, Sulfamylsäure,
Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin, oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die N-Oxyde können in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen der tertiären Basen mit Wasserstoffsuperoxyd in alkoholischer Lösung, z. 13. Methanol oder abs. Äthanol, hergestellt werden.
Die quaternären Ammoniumverbindungen der Indenderivate der vorliegenden Erfindung können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Umsetzen der tertiären Base mit einem Ester aus einem Alkanol und einer starken anorganischen oder organischen Säure. Solche Säuren sind z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Als Alkanole kommen vor allem niedere Alkanole mit 1-6 Kohlenstoffatomen in Frage. Die Quaternisierungsreaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart von Lösungsmitteln vorgenommen werden. Geeignete Lösungsmittel sind vor allem niedere Alkanole, z. B.
Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Pentanol, oder niedere Alkanone, z. B. Aceton oder Methyläthylketone, oder organische Säureamide, z. B. Formamid oder Dimethylformamid.
Die genannten Verbindungen können als Arzneimittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu 650 ml einer 0, 37molaren Lösung von Phenyllithium in Benzol werden tropfenweise in einer Stickstoffatmosphäre 24 ml trockenes a-Picolin hinzugefügt. Nach 1 Stunde gibt man eine Lösung von 10 g 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-indan-l-on in 20 ml Benzol unter Rühren hinzu und lässt die Reaktionsmischung mehrere Tage bei Zimmertemperatur stehen. Dann werden unter Kühlen und Rühren 50 ml Wasser hinzugefügt. Die wässrige Schicht wird verworfen und die Benzollösung mit einer Lösung von 20 ml konz. Salzsäure in 100 ml Wasser extrahiert.
Der saure Extrakt, welcher das nicht isolierte Ausgangsmaterial 2-(2-Dimethylamino-äthyl)- 1 -[(2- pyridyl)-methyl]-indan-l-ol enthält, wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, die Lösung dann gekühlt, mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand destilliert, wobei man das 2-(2 Dimethylamino-äthyl)-3 3 [(2-pyridyl)methyl]-inden, Kp. 168-170w0,7 mm, erhält.
Die freie Base wird durch Behandeln mit äthano- lischer Salzsäure und Ausfällen des Salzes mit Ather in das Dihydrochlorid übergeführt. Das hydroskopische 2- (2-Dimethylamino)-3 -(2-pyridyl) -methyl]-inden-dihydrochlorid wird aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert und schmilzt dann bei 175 bis 177". Das entsprechende Maleat, das man durch Behandeln einer äthanolischen Lösung der Base mit Maleinsäure erhält, schmilzt nach Umkristallisation aus Athanol bei 140". Durch Behandeln einer Lösung von 2- (2-Dimethylaminogäthyl)-3-[(2-pyridyL)-me- thyl]-inden in Aceton mit Methyljodid erhält man das Dimethojodid des 2-(2-Dimethylamino-äthyl)
-3-[(2- pyridyl)-methyl]-inden.
Das Indanon kann folgendermassen hergestellt werden:
33,2 g Dihydropyran werden langsam und unter Rühren zu einer Mischung von 50 g a-Benzylmalonsäure und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure in 130 ml Di äthyläther bei 30O hinzugefügt. Die Mischung wird weitere 15 Minuten gerührt, dann auf Eis gegossen und die Ätherphase mit wässrigem Kaliumcarbonat extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Äther unter vermin derem Druck unter 30 abgedampft, und man erhält Ditetrahydropyranyl - a - benzyl-malonat. Man gibt unter Erhitzen und Rühren während 6 Stunden eine Toluollösung dieses Esters allmählich zu einer To luollösung einer 50 500/augen Suspension von 4,86 g Natriumhydrid und Mineralöl.
Eine Lösung von 10,8 g 2-Dimethylamino-äthylchlorid in Toluol wird tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung weitere 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Toluolschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Ditetrahydropyranyl - a - benzyl- a - (2-dimethylamino äthyl)-rnalonat erhalten wird; Ausbeute 32,2 g rohes Produkt.
Eine Mischung des erhaltenen Esters mit 180 g Polyphosphorsäure wird während 30 Minuten bei 110-1209 gerührt und dann weitere 20 Minuten bei 1500. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, in Eiswasser gegossen, die saure Phase mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die Ather- lösung wird mit 150/oiger wässriger Salzsäure gewaschen, die wässrige Schicht mit Kaliumcarbonat neutralisiert und wiederum mit Äther extrahiert. Nach Waschen der Ätherschicht mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft, und man erhält 2-(2-Dimethylamino äthyl)-indan-l-on. Ausbeute: 8 g rohes Produkt.
Das Hydrochlorid der Base schmilzt nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Ather bei 1656.
Beispiel 2
26 g 2-Äthylpyridin werden tropfenweise und unter Kühlen auf 20 in einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von 650 ml einer 0,37molaren Lösung von Phenyllithium in Benzol hinzugefügt. Nach 2 Stunden gibt man eine Lösung von 10 g 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-indan-l-on in 50 ml trockenem Äther während 5 Minuten unter Rühren und Kühlen auf Zimmertemperatur hinzu. Man lässt 24 Stunden stehen und zersetzt dann die organische Lithiumverbindung durch Zufügen von 50 ml Wasser unter äusserer Kühlung. Man trennt die wässrige Phase von der organischen Lösung ab, wäscht die letztere mehrmals mit 50 ml Wasser und extrahiert sie dann mit einer Mischung von 40 ml konz. Salzen säure und 100 ml Wasser.
Die saure Lösung, welche das nicht isolierte Ausgangsmaterial 2-(2-Dimethylamino-äthyl)- 1 -[1 -(2-py- ridyl)-äthyl]-indan-l-ol enthält, wird auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt zwecks Dehydratisation zu dem gewünschten Indenderivat. Die Lösung wird abgekühlt, mit einer wässrigen Lösung von Ammoniak stark basisch gemacht und dann mit Äther extrahiert.
Die Ätherphase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und der Rückstand destilliert.
Bei 15 mm Druck entfernt man das überschüssige 2-Athylpyridin; bei 120"10,5 mm destilliert wenig nicht umgesetztes 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-indanl-on über und bei 165 1175 10, 5 mm das 2-(2-Di methylamino - äthyl) -3- [1- (2-pyridyl)-äthyl]-inden.
Durch Lösen in verdünnter Salzsäure erhält man eine wässrige Lösung des Dihydrochlorids. Das kristalline Methojodid wird erhalten, wenn man eine Lösung von 2,0 g 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-[1-(2-pyri- dyl)-äthyl]-inden in 5 ml Äthylacetat bei Raumtemperatur mit 0,65 ml Methyljodid umsetzt. F. 225 bis 2260.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 1,0 g 2-(2-Dimethylamino äthyl)-3-[1-(2-pyridyl)-äthyl]-inden, hergestellt wie in Beispiel 2 angegeben, in 10 ml Äthanol wird unter Rühren und Erhitzen 0,4 g Maleinsäure hinzugefügt.
Beim Abkühlen kristallisiert das 2-(2-Dimethylamino äthyl)-3-[1-(2-pyridyl)-äthyl]-inden-maleat aus, wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert; F. 158".
1,75 g des Maleats werden in 5 ml Wasser suspendiert, mit Ammoniak stark basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ather wird zur Trockne abgedampft und die freie Base erhalten. Diese wird in 2 ml Äthanol gelöst und mit 0,5 ml 30 /igem Wasserstoffsuperoxyd behandelt. Man lässt 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und zerstört das überschüssige Wassertoffsuperoxyd durch Zufügen einer katalytischen Menge von Platinoxyd. Diese wird dann durch Filtrieren entfernt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man gibt 0,5 g Maleinsäure in 3 ml Athanol hinzu und dampft die Lösung zur Trockne ein. Es bleibt das N-Oxyd des 2-(2-Di methylamino - äthyl) - 3- [1 - (2-pyridyl)-äthyl]-indenmaleats als nicht kristallisiertes Pulver zurück.
Das Pikrat schmilzt bei 1600.
Beispiel 4
Zu 1,0 g 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-3-[1-(2-py ridyl)-äthyl]-inden, hergestellt wie in Beispiel 2 angegeben, in 10 ml Äthanol wird eine Lösung von 0,52 g L-Weinsäure in 5 ml Athanol hinzugefügt.
Nach Kühlen im Eisschrank während mehrerer Tage fällt ein kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert und dreimal aus Äthanol umkristallisiert wird.
Das L-Tartrat einer der optisch aktiven Form des 2- (2 - Dimethylamino - äthyi)-3-[1-(2-pyridyl)-äthyl]- indens schmilzt bei 135-137"; [al25 =-106 (in Äthanol). Durch Behandeln einer wässrigen Suspension dieses Salzes mit Ammoniak und Äther wird eine optisch aktive Form des 2-(2-Dimethylamino äthyl) -3- [1 - (2-pyridyl)-äthyl]-indens erhalten, die nach dem Verfahren von Beispiel 3 in das entsprechende Maleat übergeführt wird; [al 25 166, (in Athanoli).
Beispiel 5
Durch Umsetzen der aus 22 g y-Picolin und Phenyllithium gebildeten Lithiumverbindung mit 10 g 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-indan-l-on gemäss dem Verfahren von Beispiel 2 erhält man das 2-(2-Di methylämino-äthyl)-3-[4-pyridyl)-methyl]-inden vom Kp. l65l700l0,7 mm nach Dehydratisierung des intermediär gebildeten 2-(2-Dimethylamino-äthyl) - 1 -[(4-pyridyl)-methyl]-indan-l -ols. Es kann nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren in das Maleat übergeführt werden.
Beispiel 6
Zu einer Suspension von 14 g Lithium in 400 ml trockenem Äther werden unter Rühren ungefähr 10 ml einer Lösung von 159 g Brombenzol in 200 ml trockenem Äther hinzugefügt. Die Reaktion wird in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Die Brombenzollösung wird in dem Masse, dass die Reaktion aufrechterhalten wird, hinzugegeben.
Dann gibt man insgesamt 80 g 2-Äthylpyridin, getrocknet über Calciumhydrid, bei 200 tropfenweise unter Rühren hinzu. Man lässt 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und fügt dann eine Lösung von 50 g 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-indan-1-on in Äther unter Rühren und Kühlen auf Zimmertemperatur hinzu, dann lässt man weitere 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Nach Filtrieren und Verdünnen mit Äther wird die organische Lösung dreimal mit Wasser gewaschen und dann mit 15 0/obiger wässriger Salzsäure extrahiert.
Die saure Lösung, welche das nicht isolierte Ausgangsmaterial 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-l-[2-pyri dyl)-äthyl]-indan-1-ol enthält, wird auf dem Dampfbad / Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung macht man sie mit wässrigem Ammoniak alkalisch und extrahiert mit äther. Man erhält 2-(2-Di methylamino-äthyl)-3-[ l-(2pyridyl)-äthyl] -inden nach Waschen, Trocknen, Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation; Ausbeute: 22 g.
Beispiel 7
Eine Lösung von 17 g 2-Propylpyridin in 50 ml Ather wird während 15 Minuten und unter Rühren zu einer Lösung von 8 g Butyllithium in 50 ml Hexan in einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Nach 3 Stunden gibt man eine Lösung von 13 g 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-indan-l-on in 50 ml Ather während 15 Minuten unter Rühren hinzu. Man lässt die Reaktionsmischung 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen; dann werden 50 ml Wasser tropfenweise hinzugefügt, die wässrige Schicht abgetrennt und die organische Base mit 60 ml 6n wässriger Salzsäure extrahiert.
Der saure Extrakt, welcher das nicht isolierte Ausgangsmaterial 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-l -[ 1-(2- pyridyl)-propyl]-indan-l-ol enthält, wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt, mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Äther wird durch Destillation entfernt und das 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-3-[1-(2-pyridyl)-pro- pyl]-inden destilliert; Kp. 165-175"/0,5 mm.
Das Monomethojodid des 2-(2-Dimethylamino äthyl)-3-[ 1 -(2-pyridyl)-propyl]-indens vom F. 255" (Zers.) wird durch Umsetzen der freien Base in itha- nol mit Methyljodid und Umkristallisation aus Wasser erhalten.
Beispiel 8
50 ml einer ätherischen Lösung von Phenyllithium, die aus 1,75 g Lithium und 20 g Brombenzol nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt wird, werden tropfenweise während 3 Stunden unter Rühren zu einer Lösung von 12 g 2-Isopropylpyridin in 25 ml Äther in einer trockenen Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Man lässt weitere 2 Stunden stehen und gibt dann eine Lösung von 25 g 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-indanl-on in 50 ml Äther hinzu. Man lässt die Reaktionsmischung 1 Tag bei Zimmertemperatur stehen und arbeitet sie dann, wie in Beispiel 7 beschrieben, auf.
Über intermediär gebildetes 2-(2-Dimethylamino- äthyl)-l-[dimethyl-(2-pyridyl)-methyl]-indan-1-ol er- hält man durch Destillation das Dehydratationsprodukt 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-3-[dimethyl-(2-pyri- dyl)-methyl]-inden vom Kp. 155-160 10, 4 mm.
Nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren erhält man das Methojodid des 2-(2-Dimethylamino äthyl)-3- [dimethy 1 -(2-pyridyl)-methyl]-indens vom F. 2340 (Zers.) nach Umkristallisation aus Methanol.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 10,7 g 2,6-Lutidin in 25 ml Ather werden tropfenweise unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre während 3 Stunden 50 ml einer ätherischen Lösung von Phenyllithium, die aus 1,75 g Lithium und 20 g Brombenzol nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt wird, hinzugegeben. Man lässt weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, gibt dann 15 g 2-(2-Dimethylarnino äthyl)-indan-l-on in 50 ml Äther hinzu und lässt die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur stehen.
Sie wird, wie in Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet; man erhält nach Dehydratation als intermediär gebildeten 2-(2-Dimethylamino-äthyl) - 1-[(6-methyl- 2-pyridyl)-methyl]-indan-l -ol mit Salzsäure das 2- (2- Dimethylamino äthyl)-3-[6-methyl-2-pyridyl)- methyl]-inden vom Kp. 150-155"/0,4 mm.
Ersetzt man 2,6-Lutidin durch 5-Chlor-2-methyl- pyridin, so erhält man 3 -[5-Chlor-2-pyridyl)-methyl]- 2-(2-dimethylamino-äthyl)-inden.
Beispiel 10
Zu einer ätherischen Lösung von 0,125 Mol Phenyllithium (hergestellt aus 1,75 g Lithium und 20 g Brombenzol) werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur 13,3 g 2-Äthylpyridin in Äther gelöst hinzugegeben.
Man lässt 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, kühlt die Reaktionsmischung auf 50 und gibt langsam unter Rühren eine Lösung von 12,5 g 2-(2-Diäthylamino-äthyl)-indan-1-on in Äther hinzu.
Man lässt die Reaktionsmischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und zersetzt sie dann vorsichtig durch Zufügen von Wasser. Dann extrahiert man mit Äther und wäscht die Ätherlösung mit 150/obiger wässriger Salzsäure. Die saure Schicht, welche das nicht isolierte Ausgangsmaterial 2-(2-Di äthylamino-äthyl) - 1 - [1-(2-pyridyl)-äthyl]-indan-1 -ol enthält, wird auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt und, nach Abkühlen, mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht Man extrahiert mit Ather, wäscht die Ätherschicht mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Dann dampft man das Lösungsmittel ab und destilliert das 2-(2-Diäthylamino-äthyl)-3-[1-(2pyridyl)-äthyl]-inden bei 178-180ff10, mm; Ausbeute: 10 g.
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren stellt man das Maleat her, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 120 schmilzt.
Eine Lösung von 0,8 g 2-(2'-Diäthylamino-äthyl) 3-[1'-(2"-pyridyl)-äthyl]-inden in 5 ml Aceton wird bei Zimmertemperatur mit 0,5 ml Methyljodid umgesetzt. Nach 15 Minuten gibt man 15 ml Äthylacetat, mit Wasser gesättigt, hinzu. Man filtriert den gummiartigen Niederschlag, der langsam kristallisiert.
Das 2-(2-Diäthylamino-äthyl)-3-[1-(2'-pyridyl)-äthyl]- inden-methoj odid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 152-154".
Das Indanon kann wie folgt hergestellt werden:
Zu mit 2-[2-Pyrrolidinc-(N)-äthylj-indan- 1 -on mit Salzsäure nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten wird - während 1 Stunde - erhält man das 3-[(2-Pyri dyl)-methyl]-2- [2-pyrrolidino-(N)-äthyl]-inden, das durch Destillation gereinigt wird.
Das Indanon kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer gekühlten Lösung von Natriumdiäthyla-benzyl-malonat, hergestellt aus 75 g Diäthyl-abenzyl-malonat und 16 g einer Mischung von Natriumhydrid und Mineralöl (1:1) in 150 ml Toluol, wird eine ToluollösuHg von 2-Pyrrolidino-(N) -äthyl- chlorid hinzugegeben. Diese Lösung wird durch Schütteln von 61 g 2-Pyrrolidino-(N)-äthylchloridhydrochlorid in 200 ml Toluol mit 50 ml wässriger Natronlauge, die 23 g Natriunshydroxyd enthält, und Trocknen der organischen Lösung über Kaliumhydroxyd erhalten. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden unter Rühren bei 1200 erhitzt.
Das organische Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand 7 Stunden mit einer Lösung von 40 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser und 300 ml äthanol am Rückfluss gekocht.
Die Mischung wird mit konz. wässriger Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Ölbad erhitzt, wobei die Temperatur während 1 Stunde langsam auf 1800 gesteigert wird; die Decarboxylierung ist nach 30minutigem Erhitzen bei dieser Temperatur beendet. Die Mischung wird mit 250 mi heissem Äthanol verrührt, die heisse Lösung filtriert und das Lösungsmittel abgedampft; man erhält kristallines 2-Benzyl-4-pyrrolidino-(N)-buttersäurehydro- chlorid vom F. 178-182 .
Das erhaltene Hydrochlorid wird unter Rühren in kleinen Mengen zu 400 g auf 1009 erhitzte Polyphosphorsäure gegeben. Die Temperatur wird dann auf 1200 gesteigert und 30 Minuten beibehalten; man gibt die Mischung dann auf Eis, macht sie alkalisch und extrahiert mit Äther. Nach Entfernung des organischen Lösungsmittels destilliert man das 2-[2-Pyrrolidino-(N)-äthyl]-indan-l-on bei 148 bis 152 ;0,4 mm.
Beispiel 13
Man setzt die Lithiumverbindung von 2-Äthyl- pyridin mit 2- [2 - (4- (4-Methyl-l-piperazino)-äthyl]- indan-l-on nach dem Verfahren von Beispiel 6 um und erhält das 2-[2-(4Methyl- 1 -piperazino)-äthyl]-1- [l-(2-pyridyl)-äthyl]-indan-1-ol, welches durch Erhitzen mit wässriger Salzsäure zum 2-[2-(4-Methyl-1piperazino)-äthyl]-3-[1-(2-pyridyl)-äthyl]-inden dehydratisiert wird, das durch Destillation gereinigt wird.
Das Indanon kann nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, indem man die gleichen Mengen Ausgangsmaterial benützt und das 2-Pyrrolidino-(N)-äthylchlorid durch 2-(4-Methyl l-piperazino)-l-äthylchlorid ersetzt. Das Zwischenprodukt, 2-Benzyl-4-(4-methyl-1-piperazino)-butter- säure-hydrochlorid, schmilzt bei 195-200 und wird zu dem 2-[2-(4-Methyl-l-piperazino)-äthyl]-indan- l-on vom Kp. 168-170"j0,4 mm cyclisiert.
Beispiel 14
Eine Lösung von 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-6 methoxy-indan-l-on in Ather wird langsam in einer Stickstoffatmosphäre zu einer ätherischen Lösung der Lithiumverbindung des a-Picolins hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird durch Zufügen von Wasser zersetzt, mit Ather extrahiert und der Rückstand der Ätherlösung, der das nicht isolierte Ausgangsmaterial 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-6-methoxy-1-[(2-pyridyl)- methyl]-indan-1-ol enthält, durch Erhitzen mit wässriger Salzsäure dehydratisiert; man erhält das 2-(2-Di methylamino-äthyl)-S-methoxy-3 -[(2-pyridyl) -methyl]- inden, das durch Destillation gereinigt wird und nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren in das Maleat übergeführt werden kann.
Das Indanon kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 16,25 g Natrium in 288 ml Athanol werden langsam 113,5 g Diäthylmalonat bei 500 hinzugefügt. Die klare Reaktionslösung wird tropfenweise mit 110,7 g 4-Metlloxybenzylchlorid versetzt und die Reaktionsmischung 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser verdünnt, das ölige Produkt mit Ather extrahiert, die Sitherlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das Diätl1yl-a-(4-methoxy- benzyl)-malonat destilliert bei 155-165"/0,75 mm; Ausbeute: 66,7 g.
Zu einer unter Rückfluss siedenden Suspension von 6,1 g Natriumhydrid in 550 ml Toluol werden tropfenweise unter Rühren 66,7 g Diäthyl-a-(4methoxybenzyl)-malonat hinzugegeben und die Reak- tionsmischung 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Eine Lösung von 31 g 2-Dimethylamino-äthylchlorid in Toluol wird hinzugegeben, die Reaktionsmischung über Nacht erhitzt und die Toluollösung dann mit wässriger Salzsäure extrahiert. Man macht die saure Schicht mit wässrigem Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherlösung, trocknet sie und dampft das Lösungsmittel ab. Ausbeute: 77 g Diäthyi - a - (4- methoxybenzyl) - a-(2-dimethylamino- methyl)-malonat, dessen Hydrochlorid bei 145-147 schmilzt.
Eine Mischung von 73,4 g Diäthyl-a-($methoxy- benzyl) -a-(2-dimethylamino-äthyl)-malonat, 26,8 g Kaliumhydroxyd, 30 ml Wasser und 148 ml Äthanol wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird in einer minimalen Menge Wasser gelöst und mit Essigsäure unter äusserer Kühlung neutralisiert. Die erhaltene a- (4-Methoxybenzyl)-a- (2-dimethylamino-äthyl)-malonsäure wird abfiltriert, mit Eiswasser und Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet; F. 163-165"; Aus beute: 45,5 g.
45,5 g a-(4-Methoxybenzyl)-a-(2-dimethylamino äthyl)-malonsäure werden unter gelegentlichem Umrühren auf 1800 erhitzt, bis die Gasentwicklung nach Beendigung der Decarboxylierung aufhört. Die erhaltene Schmelze wird mit ungefähr 10 ml Äthanol verdünnt und Äther hinzugefügt; die 2-(4-Methoxy benzyl)-4-dimethylamino-buttersäure kristallisiert aus; F. 870 ; Ausbeute: 33,7 g.
33,7 g 2 - (4 - Methoxybenzyl)-dimethylamino- buttersäure werden allmählich zu 168 g auf 90-120 erhitzte Polyphosphorsäure hinzugegeben und die Reaktionsmischung 20 Minuten auf 140-150 erhitzt.
Sie wird dann in Eiswasser gegossen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit 3n wässriger Natronlauge stark alkalisch gemacht. Dann extrahiert man mit Äther, wäscht die Atherlösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Das erhaltene 2-(2-Dimethylamino-äthyl) 6-methoxy-indan-1-on wird in das Hydrochlorid vom F. 225-227 übergeführt; Ausbeute: 14,5 g.
Beispiel 15
Durch Umsetzen von 2-(2-Dimethylamino-äthyl)3-methyl-indan-1-on mit der Lithiumverbindung von 2-Äthylpyridin gemäss dem Verfahren von Beispiel 6 erhält man 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-3-methyl-l- C1-(2-pyridyl)-äthyl-indan-l-d, das durch Behandeln mit warmer wässriger Salzsäure zum 2-(2-Dimethyl amino-äthyl) -1- methyl-3-[l-(2-pyridyl)-äthyil-inden dehydratisiert wird.
Das Indanon kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer auf 50" gehaltenen Lösung von 12,3 g Natrium in 200 ml Äthanol werden langsam 81 ml Diäthylmalonat hinzugefügt und dann tropfenweise
100 g l-Phenyl-äthylbromid. Man kocht die Reaktionsmischung 1 Stunde am Rückfluss, filtriert das gebildete Natriumchlorid ab und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird destilliert und ergibt 83 g Diäthyl- o!-(l-phenyläthyl)- malonat; Kp. 165-170"/18 mm.
Das Diäthyl-ez-(l-phenyläthyl)-malonat wird langsam zu einer erwämten Suspension von 17,5 g Natriumhydrid und Mineralöl (l:l-Mischung) in 750 ml Toluol hinzugegeben; die Reaktionsmischung wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und eine Toluollösung von 55 g 2-Dimethylamino-äthylchlorid hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter Rückfluss gekocht und dann mit 150/oiger wässriger Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Entfernen des Äthers erhält man 93 g Diäthyl-a-(2-dimethylamino-äthyl) -a-( 1 -phenyl- äthyl)-malonat, dessen Oxalat bei 136-138 schmilzt.
Der Ester wird durch Kochen mit 27,7 g Natriumhydroxyd in 45,5 ml Wasser und 186 ml Äthanol unter Rückfluss während 8 Stunden hydrolysiert. Nach Abdampfen des organischen Lösungsmittels wird eine geringe Menge Wasser hinzugege heu, bis eine vollständige Lösung entsteht, und durch Zufügen von wässriger konz. Salzsäure das Hydrochlorid gebildet. Man dampft das Wasser unter vermindertem Druck ab und behandelt den Rückstand mit siedendem Äthanol, um das Hydrochlorid zu extrahieren. Die abgetrennte organische Lösung wird eingedampft und der Rückstand durch Erhitzen auf 1500 während 15 Minuten und anschliessendem Erhitzen bei 180-190 , bis die Gasentwicklung aufhört, decarboxyliert.
Der nicht kristalline Rückstand wird in einer geringen Menge heissen Äthanols gelöst und in eine Suspension von Fullererde in Äthanol gegossen. Die Mischung wird filtriert und dann noch 600 g auf 850 erhitzte Polyphosphorsäure unter kräftigem Rühren hinzugefügt. Die Reaktionstemperatur wird während des Zufügens auf 90-95O gehalten und dann 20 Minuten auf 95-100 . Nach Abkühlen giesst man auf Eis, filtriert die Lösung und neutralisiert das Filtrat mit Kaliumcarbonat. Man extrahiert das 2-(2 Dimethylamino-äthyl)-3 -methyl-indan- 1 -on mit Äther und destilliert nach Abdampfen des organischen Lö sungsmittels; Kp. 135 jl mm; Ausbeute: 31,5 g.
Beispiel 16
Eine Lösung von 15 g trockenem 2-Äthylpyridin in 25 ml trockenem Benzol wird zu einer Lösung von 60 ml Butyllithium in Hexan (entsprechend 9 g Butyllithium) unter Kühlen auf 250 und in einer trockenen Stickstoffatmosphäre hinzugegeben. Nach 3 Stunden werden 12 g 2-(2-Dimethylamino-2-methyl äthyl)-indan-l-on in 25 ml Benzol bei 250 zugefügt.
Man lässt die Reaktionsmischung 7 Tage bei Zimmertemperatur stehen, fügt tropfenweise 100 ml Wasser zu, um die organischen Lithiumsalze zu zersetzen, und trennt die wässrige Schicht ab. Die organische Phase wird mit 75 ml 4n wässriger Salzsäure extrahiert.
Die saure Lösung, welche das nicht isolierte Ausgangsmaterial 2-(2-Dimethylamino-2-methyl-äthyl)- 1- [1-(2-pyridyl)-äthyl]-indan-1-ol enthält, wird auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt und dann mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Nach Extraktion mit Äther wird die organische Schicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft.
Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert und die bei 165-170"/0,2 mm siedende Fraktion aufgefangen. Diese Fraktion ist eine Mischung von annähernd gleichen Mengen der beiden Racemate des 2-(2-Dimethylamino-2-methyl-äthyl) 3-[l-(2-pyridyl)-äthyl]-indens.
Salze dieser Mischung können nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die beiden Racemate der obigen Mischung können wie folgt getrennt werden: 5 g der Mischung werden in 20 ml Äthanol gelöst und 3 ml Methyljodid hinzugefügt. Innert 10 Minuten kristallisiert eines der Racemate des 2-(2-Dimethylamino-2 methyl - äthyl) -3- [1 (2-pyridyl)-äthyl]-inden-methojodids aus und wird durch Filtration abgetrennt; F. 215 (Zers.). Das zweite racemische Methojodid, das nicht kristallisiert, kann durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten werden. Die Destillation der getrennten Methojodide bei 170"/0,2 mm liefert die einzelnen Racemate des 2-(2-Dimethylamino-2 methyl-äthyl)-3 -[1 -(2-pyridyl)-äthyl]-indens.
Das Indanon kann wie folgt hergestellt werden:
300 g Diäthyl-a-benzyl-malonat werden während 30 Minuten zu einer unter Rückfluss siedenden Suspension von 66 g Natriumhydrid mit Mineralöl (50eo Natriumhydrid) in 2000 ml Toluol hinzugegeben. Man kocht 1 Stunde am Rückfluss und gibt dann eine Lösung von 2-Dimethylamino-2-methyl äthylchlorid in Toluol (hergestellt durch Lösen von 310 g 2-Dimethylamino-2-methyl-äthylchlorid-hydro- chlorid in 600 ml Wasser, Basischmachen der wässrigen Lösung und Extrahieren mit 1000 ml über Natriumsulfat getrocknetem Toluol) hinzu. Man kocht über Nacht am Rückfluss, kühlt und extrahiert die Reaktionsmischung mit wässriger Salzsäure. Der saure Extrakt wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und das ausgeschiedene Öl mit Äther extrahiert.
Nach dem Trocknen wird der Äther verdampft; es verbleiben 396 g Diäthyl-a-benzyl-a-(2-dimethylamino ce-methyl-äthyl)-malonat.
120 g Diäthyl-a-benzyl-a-(2-dimethylamino-2methyl-äthyl)-malonat werden zu 840 g auf 100" erhitzte Polyphosphorsäure unter Rühren hinzugegeben. Die Temperatur wird langsam auf 150-160 gesteigert und 30 Minuten beibehalten. Dann wird mit Eiswasser behandelt, die Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Nach Abdampfen des Äthers erhält man einen Rückstand, dessen Hauptbestandteil das 2-(2-Dimethyl amino - a - methyl-äthyl)-2-carbäthoxy-indan-lon ist.
75 g dieses Rückstandes werden mit 650 ml 2n wässriger Salzsäure 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die saure Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, der Äther abgedampft und der Rückstand bei 112-1 14/0,23 mm destilliert. Diese Fraktion wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid übergeführt und die erhaltenen Kristalle aus Äthanol umkristallisiert; F. 19o196 . Durch Behandeln mit Ammoniak erhält man daraus das reine 2-(2-Dimethylamino-2 methyl-äthyl)-indan- 1 -on.
Beispiel 17
Eine Lösung von 3,4 g 2-Äthylpyridin in 50 ml Äther wird unter Rühren bei Zimmertemperatur und in einer trockenen Stickstoffatmosphäre zu 14 ml einer 2,4molaren Lösung von Butyllithium in Hexan hinzugefügt. Man lässt 1 Stunde stehen und fügt dann eine Lösung von 2 g 2-(3-Dimethylamino-propyl)- indan-l-on in 10 ml Äther hinzu. Die Reaktionsmischung wird über Nacht stehengelassen, dann mit Wasser zersetzt und mit 30 ml 3n wässriger Salzsäure extrahiert. Man erhitzt den sauren Extrakt 1 Stunde auf dem Dampfbad, macht dann mit wässrigem Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Äther.
Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und der Ather sowie überschüssiges 2-Äthylpyridin durch Destillation bei 15 mm Druck entfernt, indem man die Temperatur des Bades langsam auf 1200 gesteigert.
Der Rückstand wird mit einer kleinen Menge Benzol gelöst und an 30 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Man eluiert mit Benzol, dampft das Eluat zur Trockne ein und führt das erhaltene 2-(3-Dimethyl amino-propyl)-3-[1-(2-pyridyl)-äthyl]-inden in das Maleat über. Dieses wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 154-155".
Das 2 - (3 -Dimethylamino - propyl) -indan-1-on, dessen Hydrochlorid bei 118-120 schmilzt, kann z. B. nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die als Zwischenprodukt gebildete a-Benzyl-a-(3-dimethylamino-propyl)-malonsäure schmilzt bei 20z2050 (nach Umkristallisieren aus Wasser) und die a-Benzyl-a-(3 -dimethylamino- propyl)-essigsäure bei 110 (nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther).
Beispiel 18
3 g 4-Chlor-2-(2-dimethylamino-äthyl)-indan- 1 -on in 25 ml Äther werden bei Zimmertemperatur zu einer Lösung der Lithiumverbindung des 2-Äthyl- pyridins, hergestellt durch Zufügen von 28 ml einer 2, 5molaren Lösung von Butyllithium in Hexan zu 7,5 g 2-Äthyl-pyridin in 50 ml Äther, hinzugefügt.
Man lässt über Nacht stehen und fügt dann tropfenweise Wasser hinzu, um die metallorganischen Verbindungen zu zersetzen. Die organische Schicht wird mit 85 ml 3molarer wässriger Salzsäure extrahiert und der Extrakt, der das nicht isolierte Ausgangsmaterial enthält, 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird mit wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt, dann mit Äther extrahiert, die Ätherschicht getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird destilliert; ein eventuell vorhandener Überschuss an 2-Athyl-pyridin wird bei
15 mm Druck entfernt und das gewünschte 7-Chlor 2- (2 - dimethylamino - äthyl) -3-f1-(2-pyridyl)-äthyl]- inden bei 200-205"10,5 mm aufgefangen.
2,8 g der freien Base werden mit einer Lösung von 1 g Maleinsäure in Athanol behandelt; die Lösung wird zur Trockne eingedampft, und man erhält 7-Chlor-2-(2-dimethylamino-äthyl)-3-[ 1-(2-pyri- dyl)-äthyl]-inden-maleat.
Das Indanon kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 36 g Natrium in 800 ml abs. Alkohol werden 290 ml Diäthylmalonat gegeben.
Man fügt unter Rühren am Rückfluss insgesamt 257 g 2-Chlorbenzyl-chlorid zu der Lösung. Man lässt einige Stunden sieden, filtriert dann die Lösung und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit der gleichen Menge Wasser verdünnt, das organische Material mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird bei 195 bis 2050120 mm destilliert und ergibt Diäthyl-a-(2-chlorbenzyl)-malonat.
Zu einer heissen Suspension von 39 g Natriumhydrid (500/o;ig) in 1500 ml Toluol werden tropfenweise unter Rühren 200 g Diäthyl-a-(2-chlorbenzyl)malonat hinzugefügt. Nachdem man 1 Stunde unter Rückfluss gekocht hat, wird eine Toluollösung von 98,5 ml 2-Dimethylamino-äthyl-chlorid hinzugefügt.
Die Reaktionsmischung wird über Nacht am Rückfluss gekocht; die Toluollösung wird mit 15 0/o wässriger Salzsäure extrahiert und die wässrige Schicht mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Das organische Material wird mit Äther extrahiert, die Atherlösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 259 g rohes Diäthyl-a-(2-chlorbenzyl)-cl-(2-dimethyl- amino-äthyl)-malonat.
Eine Mischung von 235 g Diäthyl-a-(2-chlor benzyl) - a - (2-dimethylamino-äthyl)-malonat, 147 g Kaliumhydroxyd, 470 ml Äthanol und 128 ml Wasser wird 4 Stunden am Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer geringen Menge Wasser gelöst und vorsichtig mit Essigsäure neutralisiert. Das kristalline Material wird abfiltriert, mit Eiswasser und methanol gewaschen und ergibt 160 g a-(2-Chlor benzyl)-a-(2-dimethylamino-äthyl)-malonsäure, F. 123 bis 125 (Zers.).
Die a-(2-Chlorbenzyl)-a-(2-dimethylamino-äthyl)- malonsäure wird durch Erhitzen auf 170-180 bis Beendigung der Kohlendioxyd-Entwicklung decarboxyliert. Die erhaltene Schmelze wird abgekühlt und als Ather umkristallisiert; die 2-(2-Chlorbenzyl)-4-di methylamino-buttersäure schmilzt bei 830 ; Ausbeute: 75
50 g 2-(2-Chlorbenzyl) -4-dimethylamino-buttersäure werden allmählich bei einer Temperatur von 95-100o zu 250 g Polyphosphorsäure hinzugefügt.
Die Reaktionsmischung wird dann 1 Stunde auf 115 bis 1203 erhitzt und in Eiswasser gegossen. Nach Neutralisieren mit festem Kaliumcarbonat wird das organische Material mit Äther extrahiert, die, 2ither- schicht mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und ergibt 4-Chlor-2-(2-dimethylamino äthyl)-inden-1-on, Kp. 135-138"/1 mm. Das Hydrochlorid schmilzt bei 220-221".
Process for the production of new bidenverbindungen
The invention relates to a process for the preparation of 2- (tert -amino-alkyl) -3 - (pyridyl-alkyl) - indenes, especially 2- (tert -amino-lower alkyl) 3 - [(2-pyndyl) -lower alkyl} 4ndenes.
The pyridyl radical is z. B. a pyridyl (2), Pyri dyl (3) or pyridyl (4) radical. It can by lower alkyl such as methyl or ethyl, also by lower alkoxy groups such as methoxy, iS * thoxy, or by halogen atoms, eg. B. chlorine or bromine, may be substituted; preferably it is unsubstituted. The alkylene group which connects the pyridine ring to the indene nucleus has 1-7 carbon atoms, preferably it contains 1-3 carbon atoms, e.g. B. methylene, 1,1 - ethylene, 1,2 - ethylene, l-methyl-1, 2-ethylene, 2-methyl-1,2-ethylene, 1,1-propylene. The alkylene group, which the tert.
Amino group connects to the indene nucleus, also contains 1-7 carbon atoms, preferably it has 2-3 carbon atoms in a straight chain between the indene nucleus and the amino nitrogen, such as. B. 1 2-ethylene, 1-methyl 1,2-ethylene, 2-methyl-1,2-ethylene, 1,3-propylene.
The l-position of the indene nucleus is preferably unsubstituted or substituted by a lower alkyl radical.
The benzene nucleus of the indene is preferably unsubstituted; but it can also have alkyl or alkoxy groups or halogen atoms in one or more of the four available positions.
In particular, the invention relates to a process for preparing the indenes of the formula
EMI1.1
wherein A is a saturated, straight or branched lower alkylene group, such as methylene, ethylene or methylmethylene, and A 'is a saturated, straight or branched lower alkylene group with 2-3 carbon atoms in a straight chain between the indene nucleus and the amino nitrogen, such as. B. ethylene, methyl ethylene or propylene, and Pyr is an optionally, as mentioned, substituted pyridine ring and wherein R and R1 are lower alkyl groups, such as. B. methyl, ethyl, propyl, or together with the amino nitrogen atom form a heterocyclic ring which may also contain other heteroatoms such as nitrogen, oxygen, sulfur, or substituents such as lower alkyl groups.
The new compounds, their acid addition salts, N-oxides and quaternary ammonium salts have a very good antihistamine effect and can accordingly be used as medicaments, e.g. B. in allergies caused by an excess of histamine, such as urticaria, hay fever, food, drug and plant pollen allergies. In addition, the compounds mentioned have sedative and sedative properties and are therefore intended to be used as sedatives for nervousness, anxiety, overload or shock. Furthermore, the compounds have local anesthetic properties, so that they can be used as local anesthetics, for example in smaller operations.
Compounds of the formula are particularly excellent with regard to their antihistamine effect
EMI1.2
where R2 and R3 are lower alkyl radicals with 1-3 carbon atoms and R4 is hydrogen or methyl, especially 2- (2-methylamino-ethyl) -3-1- (2-pyridyl) -ethyl] -indene of the formula
EMI2.1
and their acid addition salts, for example with hydrohalic acids, lower alkene dicarboxylic acids, e.g. 13. Maleic acid, and oxy-lower alkanedicarboxylic acids, e.g. B. tartaric acid and its N-oxides. The compounds of the formula, for example, have pronounced sedative and calming properties
EMI2.2
and their acid addition salts, for example with mineral acids or lower aliphatic di or tricarboxylic acids.
The new compounds are obtained according to the invention if water is split off from the corresponding 2- (tert-amino-alkyl) -3- (pyridyl-alkyl) indan-1-, -2- or -3-ols and, if l -Pyridyl-alkyl) -indenes, rearranges the double bond.
The basic compounds obtained can, if desired, be converted in a known manner into their acid addition salts, N-oxides or quaternary ammonium salts.
As mentioned, the hydroxyl group can be in the 1-, 2- or 3-position of the cyclopentane ring. The dehydration can be carried out, for example, by acidic agents such as aqueous mineral acids, e.g. B. salts acid or sulfuric acid, or organic acids such as oxalic acid or p-toluenesulfonic acid, or acid halides such as phosphorus oxychloride or acetyl chloride, or organic carboxylic acid anhydrides such as acetic anhydride, or by bases, such as. B. alkalis, pyridine, or by simple heating.
The 1-, 2 or 3-hydroxyindane compounds used as starting material can also be formed in the course of the reaction and do not necessarily have to be isolated. The starting materials can be prepared in a manner known per se. a) For example, l-pyridyl-lower-alkyl-2-tert.-amino-lower-alkyl-indan-1-ols are obtained when corresponding 2-tert.-aminoalkyl-indan-l-ones are obtained with pyridyl-lower alkyl metal compounds of groups 1 A, II A or IIB of the Periodic Table. As pyridyl-lower alkyl-metal compounds, in particular magnesium compounds of the Grignard type, but also other pyridyl-lower alkyl-metal halides of the second group of the periodic table, eg. E.
Zinc compounds. It is also possible to use pyridyl-lower alkyl compounds with an alkali metal, such as sodium, potassium, in particular lithium. If one reacts with pyridyl-lower-alkyl-metal compounds whose lower alkyl group contains more than 1 carbon atom, compounds are obtained which are connected to the indene nucleus through the carbon atom adjacent to the pyridine nucleus, ie 2- (tert.-amino-lower alkyl) -3 [ pyridyl- (R4) -methyl ]indenes, in which R4 is lower alkyl. Furthermore, you can a 2-tert-amino-lower alkyl-indan-l-one with an alkali salt of an alkali metal pyridine-lower alkanoic acid, as it is, for.
B. by treating pyridine-lower alkyl acid sodium with an alkali metal amide, hydride or hydrocarbon such as lithium or sodium amide or hydride, n-butyllithium or phenyllithium or sodium is obtained. The reactions can be carried out in a known manner in an inert solvent, such as. B. hexane, benzene, toluene, diethyl ether, anisole, diphenyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, if necessary, in an inert gas atmosphere. In the case of the reaction of indane ions with alkali metal pyridyl lower alkanosts, the reaction product is treated with acidic agents such as. B.
Hydrochloric acid or sulfuric acid, added, the 3-pyridyl-lower-alkyl-2-tert-aminoalkyl4ndene being obtained directly. Even when the indan-l-ones are reacted with pyridyl lower alkyl metals or metal halides, the 3-pyridyl lower alkyl 2-tert-aminoalkyl indan-1-ols do not need to be isolated, but can be used directly in the reaction medium with dehydrating agents Agents are converted into the corresponding indene derivatives.
The pyridyl metal compounds can be prepared in a manner known per se; Pyridyl lower alkyl metal, e.g. B. lithium compounds are, for example, by reacting lower alkyl pyridines with an aryl metal, e.g. B. phenyllithium, or z. B. with an alkyl metal, e.g. B. n-butyllithium, in an inert solvent (see above) or by treating a z. B. obtained from a lower alkanol and a pyridyl-lower alkanol ether formed with lithium; the reaction solution can be used directly for the reaction with the indanone.
The 2-substituted indan-l-ones are known or can be prepared by methods known per se, for example by adding an α-benzylmalonic acid ester, e.g. B. ethyl or tetrahydropyranyl ester, with a reactive ester of a tert-amino-lower alkanol, preferably in the presence of an alkali metal alcoholate, and the ester obtained is cyclized to the indan-l-one derivative. The cyclization can be carried out before or after the hydrolysis of the ester groups, preferably by treatment with a strong Lewis acid, such as a strong one. Mineral acid or boron trifluoride or aluminum chloride.
2- (tert-aminomethyl) indan-l-ones are z. B. also obtained if, according to the Mannich reaction, an indan-l-one is treated in the presence of formaldehyde or formaldehyde-releasing substances with a secondary amine or its salts, especially those with mineral acids. b) 1-pyridyl-lower-alkyl-2-tert. -aminoalkyl-indan-2-ols can be prepared, for example, by reacting l-pyridyl-lower-alkyl-indcni2-ones with corresponding tert-aminoalkyl Grignard compounds or other metal halides of the second group of the Periodic Table. l-Pyridyl-lower-alkyl-indan-2-ones are prepared, for example, by condensation of indan-2-ones with pyridyl-lower alkylaldehydes in the presence of bases and reduction of the alkylidene compounds obtained.
Depending on the procedure, the new compounds are obtained in the form of the free bases or their salts. The free bases can be obtained from the salts in a manner known per se. From the latter can be obtained by reaction with acids which are suitable for the formation of therapeutically useful salts, such as the hydrohalic acids, z. B.
Hydrochloric acid or hydrobromic acid,
Perchloric acid, nitric acid, thiocyanic acid,
Sulfuric acid, phosphoric acid, or with organic acids such as
Formic acid, acetic acid, propionic acid,
Glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid,
Oxalic acid, malonic acid, succinic acid,
Maleic acid, fumaric acid, malic acid,
Tartaric acid, citric acid, ascorbic acid,
Hydroxymaleic acid, dihydroxymaleic acid,
Benzoic acid, phenylacetic acid,
4-aminobenzoic acid, 4-oxybenzoic acid,
Anthranilic acid, cinnamic acid, mandelic acid,
Salicylic acid, 4-aminosalicylic acid,
2-phenoxybenzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid,
Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid,
Hydroxyethanesulfonic acid,
Benzene or p-toluenesulphonic acid,
Naphthalenesulfonic acid, sulfamic acid,
Methionine, tryptophan, lysine, arginine, or therapeutically effective acids.
The N-oxides can in a known manner, for. B. by reacting the tertiary bases with hydrogen peroxide in alcoholic solution, e.g. 13. Methanol or abs. Ethanol.
The quaternary ammonium compounds of the indene derivatives of the present invention can be prepared in a known manner, e.g. B. by reacting the tertiary base with an ester of an alkanol and a strong inorganic or organic acid. Such acids are e.g. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid. Particularly suitable alkanols are lower alkanols with 1-6 carbon atoms. The quaternization reaction can be carried out in the absence or presence of solvents. Suitable solvents are above all lower alkanols, e.g. B.
Methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or pentanol, or lower alkanones, e.g. B. acetone or methyl ethyl ketone, or organic acid amides, z. B. formamide or dimethylformamide.
The compounds mentioned can be used as medicaments, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical administration.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
To 650 ml of a 0.37 molar solution of phenyllithium in benzene, 24 ml of dry a-picoline are added dropwise in a nitrogen atmosphere. After 1 hour, a solution of 10 g of 2- (2-dimethylamino-ethyl) indan-l-one in 20 ml of benzene is added with stirring and the reaction mixture is left to stand for several days at room temperature. Then 50 ml of water are added with cooling and stirring. The aqueous layer is discarded and the benzene solution with a solution of 20 ml of conc. Hydrochloric acid extracted in 100 ml of water.
The acidic extract, which contains the non-isolated starting material 2- (2-dimethylamino-ethyl) -1 - [(2-pyridyl) -methyl] -indan-1-ol, is heated on the steam bath for 1 hour and the solution is then cooled , made basic with aqueous ammonia and extracted with ether. The ether solution is dried over sodium sulfate, the solvent is removed and the residue is distilled, giving 2- (2-dimethylamino-ethyl) -3 3 [(2-pyridyl) methyl] -indene, b.p. 168-170w0.7 mm .
The free base is converted into the dihydrochloride by treatment with ethanolic hydrochloric acid and precipitation of the salt with ether. The hydroscopic 2- (2-dimethylamino) -3 - (2-pyridyl) methyl] indene dihydrochloride is recrystallized from a mixture of ethanol and ether and then melts at 175 to 177 ". The corresponding maleate, which is obtained by treating an ethanolic solution of the base with maleic acid, melts after recrystallization from ethanol at 140 ". By treating a solution of 2- (2-dimethylaminogethyl) -3 - [(2-pyridyL) methyl] indene in acetone with methyl iodide, the dimethiodide of 2- (2-dimethylamino-ethyl) is obtained
-3 - [(2-pyridyl) methyl] indene.
The indanon can be produced as follows:
33.2 g of dihydropyran are slowly added with stirring to a mixture of 50 g of a-benzylmalonic acid and 0.1 g of p-toluenesulfonic acid in 130 ml of diethyl ether at 30O. The mixture is stirred for a further 15 minutes, then poured onto ice and the ether phase extracted with aqueous potassium carbonate. After washing with water and drying over magnesium sulphate, the ether is evaporated under reduced pressure below 30, and di-tetrahydropyranyl - a - benzyl malonate is obtained. A toluene solution of this ester is gradually added to a toluene solution of a 50,500 / eye suspension of 4.86 g of sodium hydride and mineral oil over the course of 6 hours, with heating and stirring.
A solution of 10.8 g of 2-dimethylaminoethyl chloride in toluene is added dropwise and the reaction mixture is refluxed for a further 48 hours. The toluene layer is washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated to give the di-tetrahydropyranyl-a-benzyl-a - (2-dimethylamino ethyl) malonate; Yield 32.2 g of crude product.
A mixture of the ester obtained with 180 g of polyphosphoric acid is stirred for 30 minutes at 110-1209 and then for a further 20 minutes at 1500. The reaction mixture is cooled, poured into ice water, the acidic phase is neutralized with potassium carbonate and extracted with ether. The ether solution is washed with 150% aqueous hydrochloric acid, the aqueous layer is neutralized with potassium carbonate and extracted again with ether. After washing the ethereal layer with water and drying it over magnesium sulfate, the solvent is evaporated off, and 2- (2-dimethylamino ethyl) indan-l-one is obtained. Yield: 8 g of crude product.
The hydrochloride of the base melts after recrystallization from a mixture of ethanol and ether at 1656.
Example 2
26 g of 2-ethylpyridine are added dropwise and with cooling to 20 in a nitrogen atmosphere to a stirred solution of 650 ml of a 0.37 molar solution of phenyllithium in benzene. After 2 hours, a solution of 10 g of 2- (2-dimethylamino-ethyl) indan-l-one in 50 ml of dry ether is added over the course of 5 minutes while stirring and cooling to room temperature. The mixture is left to stand for 24 hours and then the organic lithium compound is decomposed by adding 50 ml of water with external cooling. The aqueous phase is separated from the organic solution, the latter is washed several times with 50 ml of water and then extracted with a mixture of 40 ml of conc. Salt acid and 100 ml of water.
The acidic solution, which contains the non-isolated starting material 2- (2-dimethylamino-ethyl) -1 - [1 - (2-pyridyl) -ethyl] -indan-l-ol, is heated on the steam bath for 30 minutes for the purpose Dehydration to the desired indene derivative. The solution is cooled, made strongly basic with an aqueous solution of ammonia, and then extracted with ether.
The ether phase is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated and the residue is distilled.
The excess 2-ethylpyridine is removed at 15 mm pressure; at 120 "10.5 mm, little unreacted 2- (2-dimethylamino-ethyl) -indanl-one distills over and at 165 1175 10.5 mm the 2- (2-dimethylamino-ethyl) -3- [1- (2-pyridyl) ethyl] indene.
An aqueous solution of the dihydrochloride is obtained by dissolving in dilute hydrochloric acid. The crystalline methiodide is obtained when a solution of 2.0 g of 2- (2-dimethylaminoethyl) -3- [1- (2-pyridyl) ethyl] indene in 5 ml of ethyl acetate at room temperature with 0.65 ml of methyl iodide reacted. F. 225 to 2260.
Example 3
To a solution of 1.0 g of 2- (2-dimethylamino ethyl) -3- [1- (2-pyridyl) ethyl] indene, prepared as indicated in Example 2, in 10 ml of ethanol is 0 with stirring and heating , 4 g maleic acid added.
On cooling, the 2- (2-dimethylamino ethyl) -3- [1- (2-pyridyl) ethyl] indene maleate crystallizes out, is filtered off, washed with a small amount of ethanol and recrystallized from ethanol; F. 158 ".
1.75 g of the maleate are suspended in 5 ml of water, made strongly basic with ammonia and extracted with ether. The ether is evaporated to dryness and the free base obtained. This is dissolved in 2 ml of ethanol and treated with 0.5 ml of 30% hydrogen peroxide. It is left to stand for 24 hours at room temperature and the excess hydrogen peroxide is destroyed by adding a catalytic amount of platinum oxide. This is then removed by filtration and the filtrate is evaporated to dryness. 0.5 g of maleic acid in 3 ml of ethanol is added and the solution is evaporated to dryness. The N-oxide of 2- (2-dimethylamino - ethyl) - 3- [1 - (2-pyridyl) ethyl] indene maleate remains as a non-crystallized powder.
The picrate melts at 1600.
Example 4
To 1.0 g of 2- (2-dimethylamino-ethyl) -3- [1- (2-pyridyl) -ethyl] -indene, prepared as indicated in Example 2, in 10 ml of ethanol a solution of 0.52 is added g of L-tartaric acid in 5 ml of ethanol are added.
After cooling in the refrigerator for several days, a crystalline precipitate separates out, which is filtered off and recrystallized three times from ethanol.
The L-tartrate, one of the optically active forms of 2- (2-dimethylamino-ethyi) -3- [1- (2-pyridyl) -ethyl] -indene, melts at 135-137 "; [al25 = -106 (in ethanol By treating an aqueous suspension of this salt with ammonia and ether, an optically active form of 2- (2-dimethylamino ethyl) -3- [1 - (2-pyridyl) ethyl] indene is obtained, which is obtained by the method of Example 3 is converted into the corresponding maleate; [al 25 166, (in Athanoli).
Example 5
By reacting the lithium compound formed from 22 g of y-picoline and phenyllithium with 10 g of 2- (2-dimethylamino-ethyl) indan-l-one according to the method of Example 2, the 2- (2-dimethylamino-ethyl) is obtained -3- [4-pyridyl) methyl] indene of bp l65l700l0.7 mm after dehydration of the 2- (2-dimethylaminoethyl) -1- [(4-pyridyl) methyl] indane-l formed as an intermediate -ol. It can be converted into the maleate using the method described in Example 3.
Example 6
About 10 ml of a solution of 159 g of bromobenzene in 200 ml of dry ether are added to a suspension of 14 g of lithium in 400 ml of dry ether, while stirring. The reaction is carried out in a nitrogen atmosphere. The bromobenzene solution is added to the extent that the reaction is maintained.
A total of 80 g of 2-ethylpyridine, dried over calcium hydride, are then added dropwise at 200 with stirring. The mixture is left to stand for 4 hours at room temperature and then a solution of 50 g of 2- (2-dimethylamino-ethyl) indan-1-one in ether is added with stirring and cooling to room temperature, then left to stand for a further 3 days at room temperature. After filtering and diluting with ether, the organic solution is washed three times with water and then extracted with 15% aqueous hydrochloric acid.
The acidic solution, which contains the non-isolated starting material 2- (2-dimethylamino-ethyl) -l- [2-pyri dyl) ethyl] indan-1-ol, is heated on the steam bath for an hour. After the solution has cooled, it is made alkaline with aqueous ammonia and extracted with ether, giving 2- (2-dimethylamino-ethyl) -3- [1- (2pyridyl) -ethyl] -indene after washing, drying and evaporation Solvent and distillation; Yield: 22 g.
Example 7
A solution of 17 g of 2-propylpyridine in 50 ml of ether is added over 15 minutes and with stirring to a solution of 8 g of butyllithium in 50 ml of hexane in a nitrogen atmosphere. After 3 hours, a solution of 13 g of 2- (2-dimethylamino-ethyl) indan-l-one in 50 ml of ether is added over 15 minutes with stirring. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 2 days; then 50 ml of water are added dropwise, the aqueous layer is separated off and the organic base is extracted with 60 ml of 6N aqueous hydrochloric acid.
The acidic extract, which contains the unisolated starting material 2- (2-dimethylamino-ethyl) -l - [1- (2- pyridyl) propyl] indan-l-ol, is heated on the steam bath for 1 hour, cooled, made alkaline with aqueous ammonia and extracted with ether. The ether is removed by distillation and the 2- (2-dimethylamino-ethyl) -3- [1- (2-pyridyl) -pro- pyl] -indene is distilled; 165-175 "/ 0.5 mm.
The monomethoiodide of 2- (2-dimethylamino ethyl) -3- [1 - (2-pyridyl) propyl] indene of F. 255 "(decomp.) Is made by reacting the free base in ithanol with methyl iodide and recrystallization obtained from water.
Example 8
50 ml of an ethereal solution of phenyllithium, which is prepared from 1.75 g of lithium and 20 g of bromobenzene by the method described in Example 6, are added dropwise over 3 hours with stirring to a solution of 12 g of 2-isopropylpyridine in 25 ml of ether in added to a dry nitrogen atmosphere. It is left to stand for a further 2 hours and then a solution of 25 g of 2- (2-dimethylamino-ethyl) indanl-one in 50 ml of ether is added. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 1 day and then worked up as described in Example 7.
Via 2- (2-dimethylamino-ethyl) -l- [dimethyl- (2-pyridyl) -methyl] -indan-1-ol formed as an intermediate, the dehydration product 2- (2-dimethylamino-ethyl) - is obtained by distillation. 3- [dimethyl- (2-pyridyl) -methyl] -indene of boiling point 155-160 10.4 mm.
The method described in Example 7 gives the methoiodide of 2- (2-dimethylamino ethyl) -3- [dimethy 1 - (2-pyridyl) methyl] indene of F. 2340 (decomp.) After recrystallization from methanol.
Example 9
To a solution of 10.7 g of 2,6-lutidine in 25 ml of ether are added dropwise with stirring in a nitrogen atmosphere for 3 hours 50 ml of an ethereal solution of phenyllithium, which is made from 1.75 g of lithium and 20 g of bromobenzene according to the example 6 described method is added. The mixture is left to stand for a further 2 hours at room temperature, then 15 g of 2- (2-dimethylamino-ethyl) indan-l-one in 50 ml of ether are added and the reaction mixture is allowed to stand at room temperature.
It is worked up as described in Example 7; after dehydration, 2- (2-dimethylamino-ethyl) -1- [(6-methyl-2-pyridyl) -methyl] indan-1 -ol with hydrochloric acid is obtained as an intermediate 2- (2-dimethylamino-ethyl) - 3- [6-methyl-2-pyridyl) methyl] -indene with a b.p. 150-155 "/ 0.4 mm.
If 2,6-lutidine is replaced by 5-chloro-2-methylpyridine, 3 - [5-chloro-2-pyridyl) methyl] - 2- (2-dimethylaminoethyl) indene is obtained.
Example 10
13.3 g of 2-ethylpyridine dissolved in ether are added to an ethereal solution of 0.125 mol of phenyllithium (prepared from 1.75 g of lithium and 20 g of bromobenzene) while stirring in a nitrogen atmosphere at room temperature.
The mixture is left to stand for 2 hours at room temperature, the reaction mixture is cooled to 50 and a solution of 12.5 g of 2- (2-diethylamino-ethyl) indan-1-one in ether is slowly added with stirring.
The reaction mixture is left to stand at room temperature overnight and is then carefully decomposed by adding water. Then extract with ether and wash the ether solution with 150% aqueous hydrochloric acid. The acidic layer, which contains the non-isolated starting material 2- (2-diethylamino-ethyl) -1 - [1- (2-pyridyl) -ethyl] -indan-1 -ol, is heated on the steam bath for 30 minutes and, after cooling, made alkaline with aqueous ammonia. Extract with ether, wash the ether layer with water and dry it over sodium sulfate. The solvent is then evaporated off and the 2- (2-diethylamino-ethyl) -3- [1- (2pyridyl) -ethyl] -indene is distilled at 178-180ff10, mm; Yield: 10 g.
The maleate, which melts at 120 after recrystallization from ethanol, is prepared according to the process described in Example 3.
A solution of 0.8 g of 2- (2'-diethylamino-ethyl) 3- [1 '- (2 "-pyridyl) -ethyl] -indene in 5 ml of acetone is reacted with 0.5 ml of methyl iodide at room temperature 15 ml of ethyl acetate, saturated with water, are added for 15 minutes and the gummy precipitate is filtered off and slowly crystallizes.
The 2- (2-diethylamino-ethyl) -3- [1- (2'-pyridyl) -ethyl] - indene methojodide melts after recrystallization from ethanol at 152-154 ".
The indanone can be made as follows:
Is obtained with 2- [2-pyrrolidinc- (N) -äthylj-indan-1 -one with hydrochloric acid by the method of Example 1 - for 1 hour - you get the 3 - [(2-pyridyl) methyl] -2- [2-pyrrolidino- (N) -ethyl] -indene, which is purified by distillation.
The indanone can be made as follows:
A toluene solution of 2-pyrrolidino (N) is added to a cooled solution of sodium diethyl benzyl malonate, prepared from 75 g of diethyl abenzyl malonate and 16 g of a mixture of sodium hydride and mineral oil (1: 1) in 150 ml of toluene. -ethyl chloride added. This solution is obtained by shaking 61 g of 2-pyrrolidino (N) ethyl chloride hydrochloride in 200 ml of toluene with 50 ml of aqueous sodium hydroxide solution containing 23 g of sodium hydroxide and drying the organic solution over potassium hydroxide. The reaction mixture is heated at 1200 with stirring for 6 hours.
The organic solvent is then evaporated off under reduced pressure and the residue is refluxed for 7 hours with a solution of 40 g of sodium hydroxide in 200 ml of water and 300 ml of ethanol.
The mixture is made with conc. aqueous hydrochloric acid acidified and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is heated in an oil bath, the temperature being slowly increased to 1800 over 1 hour; the decarboxylation is complete after heating for 30 minutes at this temperature. The mixture is stirred with 250 ml of hot ethanol, the hot solution is filtered and the solvent is evaporated off; crystalline 2-benzyl-4-pyrrolidino- (N) -butyric acid hydrochloride with a melting point of 178-182 is obtained.
The hydrochloride obtained is added in small amounts to 400 g of polyphosphoric acid heated to 1009 with stirring. The temperature is then increased to 1200 and held for 30 minutes; the mixture is then poured onto ice, made alkaline and extracted with ether. After the organic solvent has been removed, the 2- [2-pyrrolidino (N) ethyl] indan-l-one is distilled at 148 to 152, 0.4 mm.
Example 13
The lithium compound of 2-ethyl-pyridine is reacted with 2- [2 - (4- (4-methyl-l-piperazino) -ethyl] - indan-l-one by the method of Example 6 and the 2- [ 2- (4Methyl- 1 -piperazino) ethyl] -1- [1- (2-pyridyl) ethyl] indan-1-ol, which by heating with aqueous hydrochloric acid to give 2- [2- (4-methyl- 1piperazino) ethyl] -3- [1- (2-pyridyl) ethyl] -inden is dehydrated, which is purified by distillation.
The indanone can be prepared according to the process described in Example 12 by using the same amounts of starting material and replacing the 2-pyrrolidino (N) ethyl chloride with 2- (4-methyl-l-piperazino) -l-ethyl chloride. The intermediate, 2-benzyl-4- (4-methyl-1-piperazino) -butyric acid hydrochloride, melts at 195-200 and becomes 2- [2- (4-methyl-1-piperazino) ethyl ] -indanl-one of bp 168-170 "j0.4 mm cyclized.
Example 14
A solution of 2- (2-dimethylamino-ethyl) -6 methoxy-indan-1-one in ether is slowly added in a nitrogen atmosphere to an ethereal solution of the lithium compound of α-picoline. The reaction mixture is decomposed by adding water, extracted with ether and the residue of the ether solution, which is the unisolated starting material 2- (2-dimethylamino-ethyl) -6-methoxy-1 - [(2-pyridyl) - methyl] indane Contains -1-ol, dehydrated by heating with aqueous hydrochloric acid; the 2- (2-dimethylamino-ethyl) -S-methoxy-3 - [(2-pyridyl) methyl] - indene is obtained, which is purified by distillation and converted into the maleate by the process described in Example 3 can.
The indanone can be made as follows:
113.5 g of diethyl malonate are slowly added at 500 ml to a solution of 16.25 g of sodium in 288 ml of ethanol. 110.7 g of 4-metlloxybenzyl chloride are added dropwise to the clear reaction solution, and the reaction mixture is refluxed for 1 hour. After filtration and evaporation of the solvent, the residue is diluted with water, the oily product is extracted with ether, the Sither solution is washed and dried and the solvent is evaporated. The diethyl α- (4-methoxybenzyl) malonate distills at 155-165 "/ 0.75 mm; yield: 66.7 g.
To a refluxing suspension of 6.1 g of sodium hydride in 550 ml of toluene, 66.7 g of diethyl α- (4-methoxybenzyl) malonate are added dropwise with stirring and the reaction mixture is refluxed for 1 hour. A solution of 31 g of 2-dimethylaminoethyl chloride in toluene is added, the reaction mixture is heated overnight and the toluene solution is then extracted with aqueous hydrochloric acid. The acidic layer is made alkaline with aqueous ammonia, extracted with ether, the ethereal solution is washed, dried and the solvent is evaporated off. Yield: 77 g diethyi - a - (4-methoxybenzyl) - a- (2-dimethylaminomethyl) malonate, the hydrochloride of which melts at 145-147.
A mixture of 73.4 g of diethyl α- ($ methoxy-benzyl) -a- (2-dimethylamino-ethyl) malonate, 26.8 g of potassium hydroxide, 30 ml of water and 148 ml of ethanol is refluxed for 4 hours and then evaporated under reduced pressure. The solid residue is dissolved in a minimal amount of water and neutralized with acetic acid with external cooling. The a- (4-methoxybenzyl) -a- (2-dimethylamino-ethyl) -malonic acid obtained is filtered off, washed with ice water and ethanol and dried under reduced pressure; F. 163-165 "; Yield: 45.5 g.
45.5 g of a- (4-methoxybenzyl) a (2-dimethylamino ethyl) malonic acid are heated to 1,800, with occasional stirring, until the evolution of gas ceases after the decarboxylation has ended. The melt obtained is diluted with about 10 ml of ethanol and ether is added; 2- (4-methoxy benzyl) -4-dimethylamino-butyric acid crystallizes out; F. 870; Yield: 33.7 g.
33.7 g of 2 - (4 - methoxybenzyl) dimethylamino butyric acid are gradually added to 168 g of polyphosphoric acid heated to 90-120 and the reaction mixture is heated to 140-150 for 20 minutes.
It is then poured into ice water, neutralized with potassium carbonate and made strongly alkaline with 3N aqueous sodium hydroxide solution. It is then extracted with ether, the ether solution is washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off. The 2- (2-dimethylamino-ethyl) 6-methoxy-indan-1-one obtained is converted into the hydrochloride with a melting point of 225-227; Yield: 14.5 g.
Example 15
By reacting 2- (2-dimethylamino-ethyl) 3-methyl-indan-1-one with the lithium compound of 2-ethylpyridine according to the method of Example 6, 2- (2-dimethylamino-ethyl) -3-methyl- l- C1- (2-pyridyl) -ethyl-indan-ld, which by treatment with warm aqueous hydrochloric acid to 2- (2-dimethylamino-ethyl) -1-methyl-3- [l- (2-pyridyl) - äthyil-inden is dehydrated.
The indanone can be made as follows:
81 ml of diethyl malonate are slowly added to a solution of 12.3 g of sodium in 200 ml of ethanol, kept at 50 ", and then added dropwise
100 g of l-phenyl ethyl bromide. The reaction mixture is refluxed for 1 hour, the sodium chloride formed is filtered off and the solvent is evaporated off. The residue is distilled and gives 83 g of diethyl o! - (1-phenylethyl) malonate; 165-170 "/ 18 mm.
The diethyl ez- (l-phenylethyl) malonate is slowly added to a heated suspension of 17.5 g of sodium hydride and mineral oil (l: l mixture) in 750 ml of toluene; the reaction mixture is refluxed for 1 hour and a toluene solution of 55 g of 2-dimethylamino-ethyl chloride is added. The reaction mixture is refluxed overnight and then extracted with 150% strength aqueous hydrochloric acid. The acidic solution is made alkaline with ammonia and extracted with ether. After removing the ether, 93 g of diethyl a- (2-dimethylamino-ethyl) -a- (1-phenyl-ethyl) -malonate are obtained, the oxalate of which melts at 136-138.
The ester is hydrolyzed by boiling with 27.7 g of sodium hydroxide in 45.5 ml of water and 186 ml of ethanol under reflux for 8 hours. After the organic solvent has evaporated, a small amount of water is added until the solution is complete, and concentrated aqueous solution is added. Hydrochloric acid formed the hydrochloride. The water is evaporated off under reduced pressure and the residue is treated with boiling ethanol to extract the hydrochloride. The separated organic solution is evaporated and the residue is decarboxylated by heating to 1500 for 15 minutes and then heating at 180-190 until the evolution of gas ceases.
The non-crystalline residue is dissolved in a small amount of hot ethanol and poured into a suspension of fuller's earth in ethanol. The mixture is filtered and then 600 g of polyphosphoric acid heated to 850 are added with vigorous stirring. The reaction temperature is maintained at 90-95 ° during the addition and then at 95-100 for 20 minutes. After cooling, it is poured onto ice, the solution is filtered and the filtrate is neutralized with potassium carbonate. The 2- (2-dimethylamino-ethyl) -3 -methyl-indan-1 -one is extracted with ether and, after evaporation of the organic solvent, the solvent is distilled; Bp 135 mm; Yield: 31.5 g.
Example 16
A solution of 15 g of dry 2-ethylpyridine in 25 ml of dry benzene is added to a solution of 60 ml of butyllithium in hexane (corresponding to 9 g of butyllithium) with cooling to 250 and in a dry nitrogen atmosphere. After 3 hours, 12 g of 2- (2-dimethylamino-2-methyl-ethyl) indan-l-one in 25 ml of benzene are added at 250 ml.
The reaction mixture is left to stand at room temperature for 7 days, 100 ml of water are added dropwise to decompose the organic lithium salts, and the aqueous layer is separated off. The organic phase is extracted with 75 ml of 4N aqueous hydrochloric acid.
The acidic solution, which contains the non-isolated starting material 2- (2-dimethylamino-2-methyl-ethyl) -1- [1- (2-pyridyl) ethyl] indan-1-ol, is left on the steam bath for 30 minutes heated and then made alkaline with aqueous ammonia. After extraction with ether, the organic layer is separated, dried over sodium sulphate and then evaporated.
The residue is distilled under reduced pressure and the fraction boiling at 165-170 "/ 0.2 mm is collected. This fraction is a mixture of approximately equal amounts of the two racemates of 2- (2-dimethylamino-2-methyl-ethyl) 3 - [1- (2-pyridyl) ethyl] indene.
Salts of this mixture can be obtained by the method described in Example 3.
The two racemates of the above mixture can be separated as follows: 5 g of the mixture are dissolved in 20 ml of ethanol and 3 ml of methyl iodide are added. One of the racemates of 2- (2-dimethylamino-2 methyl-ethyl) -3- [1 (2-pyridyl) -ethyl] -inden-methoiodide crystallizes out within 10 minutes and is separated off by filtration; F. 215 (dec.). The second racemic methoiodide that does not crystallize can be obtained by evaporating the solvent. The distillation of the separated methiodides at 170 "/ 0.2 mm gives the individual racemates of 2- (2-dimethylamino-2-methyl-ethyl) -3 - [1 - (2-pyridyl) -ethyl] -indene.
The indanone can be made as follows:
300 g of diethyl a-benzyl malonate are added over 30 minutes to a refluxing suspension of 66 g of sodium hydride with mineral oil (50eo sodium hydride) in 2000 ml of toluene. It is refluxed for 1 hour and then a solution of 2-dimethylamino-2-methyl ethyl chloride in toluene (prepared by dissolving 310 g of 2-dimethylamino-2-methyl-ethyl chloride hydrochloride in 600 ml of water, basifying the aqueous Solution and extraction with 1000 ml of toluene dried over sodium sulfate). It is refluxed overnight, cooled and the reaction mixture extracted with aqueous hydrochloric acid. The acidic extract is made alkaline with ammonia and the separated oil is extracted with ether.
After drying, the ether is evaporated; 396 g of diethyl a-benzyl-a- (2-dimethylamino ce-methyl-ethyl) malonate remain.
120 g of diethyl a-benzyl-a- (2-dimethylamino-2methyl-ethyl) malonate are added to 840 g of polyphosphoric acid heated to 100 "with stirring. The temperature is slowly increased to 150-160 and maintained for 30 minutes treated with ice water, made the solution alkaline with potassium carbonate and extracted with ether.
After evaporation of the ether, a residue is obtained, the main component of which is 2- (2-dimethylamino-a-methyl-ethyl) -2-carbethoxy-indan-ion.
75 g of this residue are refluxed for 4 hours with 650 ml of 2N aqueous hydrochloric acid. The acidic solution is made alkaline with ammonia, extracted with ether, the ether is evaporated and the residue is distilled at 112-114 / 0.23 mm. This fraction is converted into the hydrochloride with ethanolic hydrogen chloride and the crystals obtained are recrystallized from ethanol; F. 19o196. Treatment with ammonia gives pure 2- (2-dimethylamino-2 methyl-ethyl) indan-1 -one.
Example 17
A solution of 3.4 g of 2-ethylpyridine in 50 ml of ether is added with stirring at room temperature and in a dry nitrogen atmosphere to 14 ml of a 2.4 molar solution of butyllithium in hexane. The mixture is left to stand for 1 hour and then a solution of 2 g of 2- (3-dimethylamino-propyl) indan-l-one in 10 ml of ether is added. The reaction mixture is left to stand overnight, then decomposed with water and extracted with 30 ml of 3N aqueous hydrochloric acid. The acidic extract is heated on the steam bath for 1 hour, then made alkaline with aqueous ammonia and extracted with ether.
The ether extract is dried over sodium sulphate and the ether and excess 2-ethylpyridine are removed by distillation at 15 mm pressure by slowly increasing the temperature of the bath to 1200.
The residue is dissolved with a small amount of benzene and chromatographed on 30 g of aluminum oxide. It is eluted with benzene, the eluate is evaporated to dryness and the 2- (3-dimethylamino-propyl) -3- [1- (2-pyridyl) -ethyl] -indene is converted into the maleate. This is recrystallized from ethanol and then melts at 154-155 ".
The 2 - (3-dimethylamino - propyl) indan-1-one, whose hydrochloride melts at 118-120, can, for. B. be prepared by the method described in Example 10. The a-benzyl-a- (3-dimethylamino-propyl) -malonic acid formed as an intermediate melts at 20-2050 (after recrystallization from water) and the a-benzyl-a- (3-dimethylaminopropyl) -acetic acid at 110 (after recrystallization from ethanol / ether).
Example 18
3 g of 4-chloro-2- (2-dimethylamino-ethyl) -indan- 1 -one in 25 ml of ether are at room temperature to a solution of the lithium compound of 2-ethyl pyridine, prepared by adding 28 ml of a 2.5 molar Solution of butyllithium in hexane to 7.5 g of 2-ethyl-pyridine in 50 ml of ether is added.
It is left to stand overnight and then water is added dropwise to decompose the organometallic compounds. The organic layer is extracted with 85 ml of 3 molar aqueous hydrochloric acid and the extract, which contains the unisolated starting material, is heated on the steam bath for 1 hour. The solution is made alkaline with aqueous ammonia, then extracted with ether, the ether layer is dried and the solvent is evaporated. The residue is distilled; a possibly existing excess of 2-ethyl-pyridine is at
15 mm of pressure removed and the desired 7-chloro 2- (2-dimethylamino-ethyl) -3-f1- (2-pyridyl) -ethyl] - indene collected at 200-205 "10.5 mm.
2.8 g of the free base are treated with a solution of 1 g of maleic acid in ethanol; the solution is evaporated to dryness and 7-chloro-2- (2-dimethylaminoethyl) -3- [1- (2-pyridyl) ethyl] indene maleate is obtained.
The indanone can be made as follows:
To a solution of 36 g of sodium in 800 ml of abs. 290 ml of diethyl malonate are given to alcohol.
A total of 257 g of 2-chlorobenzyl chloride are added to the solution while stirring at reflux. The mixture is left to boil for a few hours, then the solution is filtered and the solvent is evaporated off. The residue is diluted with the same amount of water, the organic material is extracted with chloroform, the chloroform layer is dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is distilled at 195 to 2050 120 mm and gives diethyl a- (2-chlorobenzyl) malonate.
200 g of diethyl a- (2-chlorobenzyl) malonate are added dropwise with stirring to a hot suspension of 39 g of sodium hydride (500%) in 1500 ml of toluene. After refluxing for 1 hour, a toluene solution of 98.5 ml of 2-dimethylamino-ethyl chloride is added.
The reaction mixture is refluxed overnight; the toluene solution is extracted with 15% aqueous hydrochloric acid and the aqueous layer is made alkaline with aqueous ammonia. The organic material is extracted with ether, the ether solution washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated. There remain behind 259 g of crude diethyl a- (2-chlorobenzyl) -cl- (2-dimethylamino-ethyl) malonate.
A mixture of 235 g of diethyl a- (2-chlorobenzyl) - a - (2-dimethylamino-ethyl) malonate, 147 g of potassium hydroxide, 470 ml of ethanol and 128 ml of water is refluxed for 4 hours and then under reduced pressure evaporated. The residue is dissolved in a small amount of water and carefully neutralized with acetic acid. The crystalline material is filtered off, washed with ice water and methanol and gives 160 g of a- (2-chlorobenzyl) -a- (2-dimethylamino-ethyl) -malonic acid, melting point 123 to 125 (decomp.).
The a- (2-chlorobenzyl) -a- (2-dimethylamino-ethyl) - malonic acid is decarboxylated by heating to 170-180 until the evolution of carbon dioxide has ended. The melt obtained is cooled and recrystallized as an ether; 2- (2-chlorobenzyl) -4-dimethylamino-butyric acid melts at 830; Yield: 75
50 g of 2- (2-chlorobenzyl) -4-dimethylamino-butyric acid are gradually added to 250 g of polyphosphoric acid at a temperature of 95-100 °.
The reaction mixture is then heated to 115 to 1203 for 1 hour and poured into ice water. After neutralizing with solid potassium carbonate, the organic material is extracted with ether, the 2-ether layer is washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated. The residue is distilled and gives 4-chloro-2- (2-dimethylamino-ethyl) inden-1-one, boiling point 135-138 "/ 1 mm. The hydrochloride melts at 220-221".