Verfahren zur Herstellung neuer Indenverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur 1 Herstellung von 2- (tert.-Amino-alkyl)-3- (pyridyl- alkyl)-indenen, besonders von 2- (tert.-Amino-nieder alkyl)-3- [(2-pyridyl)-niederalkyl]-indenen.
Der Pyridylrest ist z. B. ein Pyridyl- (2)-, Pyridyl- (3)- oder Pyridyl- (4)-rest. Er kann durch Niederalkylreste, wie Methyl oder Äthyl, ferner durch Niederalkoxygruppen, wie Methoxy, Athoxy, oder durch Halogen- atome, z. B. Chlor oder Brom, substituiert sein ; vorzugsweise ist er unsubstituiert. Die Alkylengruppe, die den Pyridinring mit dem Indenkern verbindet, weist 1-7 Kohlenstoffatome auf, vorzugsweise enthält sie 1-3 Kohlenstoffatome, wie z. B.
Methylen, 1,1-Äthylen, 1,2-Äthylen, 1-Methyl-1, 2-äthylen, 2-Methyl-1, 2-äthylen, 1, 1-Propylen. Die Alkylengrippe, welche die tert.-Aminogruppe mit dem Indenkern verbindet, enthält ebenfalls 1-7 Kohlen stoffatome, vorzugsweise weist sie 2-3 Kohlenstoff- atome in gerader Kette zwischen dem Indenkern und dem Aminostickstoff auf, wie z. B. 1,2-Athylen, 1-Methyl-1, 2-äthylen, 2-Methyl-1, 2-äthylen, 1,3-Propylen.
Die l-Stellung des Indenkerns ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch einen Niederalkylrest substi- tuiert.
Der Benzolkern des Indens ist vorzugsweise unsubstituiert ; er kann aber auch an einer oder mehreren der vier verfügbaren Stellungen Alkyl-oder Alkoxygruppen oder Halogenatome aufweisen.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Indene der Formel
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worin A eine gesättigte, gerade oder verzweigte Niederalkylengruppe, wie Methylen, Athylen oder Methylmethylen, und A'eine gesättigte, gerade oder verzweigte Niederalkylengruppe mit 2-3 Kohlenstoffatomen in gerader Kette zwischen dem Indenkern und dem Aminostickstoff, wie z. B. Äthylen, Methyl äthylen oder Propylen, und Pyr einen gegebenenfalls, wie erwähnt, substituierten Pyridinring bedeutet und worin R und Ri Niederalkylgruppen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, darstellen oder zusammen mit dem Aminostickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der auch weitere Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, oder Substituenten, wie niedere Alkylgruppen, enthalten kann, bilden.
Die neuen Verbindungen sowie ihre Säureadditionssalze, N-Oxyde und quaternären Ammoniumverbindungen weisen eine sehr gute Antihistaminwirkung auf und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden, z. B. bei Allergien, die durch einen tSberschuss an Histamin verursacht werden, wie Urticaria, Heufieber, Nahrungsmittel-, Arzneimittel-und Pflanzenpollenallergien. Uberdies besitzen die genannten Verbindungen sedative und beruhigende Eigenschaften und sollen daher als Beruhigungsmittel bei Nervosität, Angstzuständen, Uberbelastung oder Schock Verwendung finden.
Ferner weisen die Verbindungen lokalanästhetische Eigenschaften auf, so dass sie als Lokalanästhetika gebraucht werden können, beispielsweise bei kleineren Operationen.
Hervorragend im Hinblick auf ihre Antihistaminwirkung sind vor allem Verbindungen der Formel
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worin R2 und R3 niedere Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, vor allem das 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-3- tl- (2-pyridyl)-äthyl]-inden der Formel
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sowie ihre Säureadditionssalze, beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, Niederalkendicarbonsäu- ren, z. B. Maleinsäure, und Oxyniederalkandicarbonsäuren, z. B. Weinsäure, sowie ihre N-Oxyde. Ausgesprochen sedative und beruhigende Eigenschaften weisen beispielsweise die Verbindungen der Formel
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und ihre Säureadditionssalze, beispielsweise mit Mineralsäuren oder niederen aliphatischen Di-oder Tricarbonsäuren auf.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man entsprechende 1- (Pyridyl alkyliden)-2-tert.-amino-alkyl-indene, unter Umlagerung der Doppelbindung im Indenring reduziert.
Erhaltene basische Verbindungen können, wenn erwünscht, in bekannter Weise in ihre Säureaddi- tionssalze, N-Oxyde oder quatemären Ammoniumsalze übergeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen werden beispielsweise erhalten, wenn man ein 2- (tert.-Amino-niederalkyl)-inden mit einem Pyridylniederalkanal, z. B. Pyridylformaldehyd, Pyridylacetaldehyd, kondensiert. So kann man beispielsweise ein 2- (tert.-Amino-niederalkyl)-inden mit Pyridyl- (2)-formaldehyd umsetzen. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit katalytisch angeregtem Wasserstoff. Die Kondensation des Aldehyds mit der Indenverbindung wird z. B. in bekannter Weise nach Claisen ausgeführt, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. eines Alkoholates.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie der Halogenwasser- stoffsäuren, z. B.
Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Thiocyansäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxyma- leinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Oxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosali cylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, Hy droxyäthansulfonsäure,
Benzol-oder p-Toluolsulfon- säure, Naphthalinsulfonsäure, Sulfamylsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin, oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die N-Oxyde können in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen der tertiären Basen mit Wasserstoffsuperoxyd in alkoholischer Lösung, z. B. Methanol oder abs. Athanol, hergestellt werden.
Die quaternären Ammoniumverbindungen der Indenderivate der vorliegenden Erfindung können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Umsetzen der tertiären Base mit einem Ester aus einem Alkanol und einer starken anorganischen oder organischen Säure. Solche Säuren sind z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasser stoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Als Alkanole kommen vor allem niedere Alkanole mit 1-6 Kohlenstoffatomen in Frage. Die Quaternisierungsreaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart von Lösungsmitteln vorgenommen werden. Geeignete Lösungsmittel sind vor allem niedere Alkanole, z. B. Methanol, Athanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Pentanol, oder niedere Alkanone, z. B.
Aceton oder Methyläthylketone, oder organische Säureamide, z. B. Formamid oder Dimethylformamid.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Rohes 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-1-[(3-pyridyl)- methyliden]-inden, das man aus 7 g 2- (2-Dimethyl- amino-äthyl)-inden-hydrochlorid und 7 ml 3-Pyridyl- formaldehyd erhalten hat, wird in 50 ml Athanol gelöst und mit 0,5 g Palladiumkohle (10"/o) hydriert, bis 1 Mol Wasserstoff in ungefähr 1 Stunde aufgenommen ist. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 10 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wird an 10 g basischem Aluminiumoxyd (Aktivität I) chromatographiert.
Mit Cyclohexan eluiert man das gewünschte 2- (2-Dimethyl- amino-äthyl)-3- [ (3-pyridyl)-methyl]-inden, das bei 160-170010, 5 mm destilliert wird.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 35 g 2- (2-Dimethylamino- äthyl)-indan-1-on in 100 ml Athanol werden allmäh- lich unter Rühren 10 g Natriumborhydrid hinzugefügt. Man kocht die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluss, entfernt den grössten Teil des Atha- nols durch Destillation und verdünnt den Rückstand mit Wasser. Das 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-indan1-ol wird mit Ather extrahiert ; nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man die rohe Base ; ihr Pikrat schmilzt bei 169-170 .
Eine Lösung der rohen Base in 350 ml Eisessig und 125 ml konz. Salzsäure wird 1/2 Stunde unter Rückfluss erhitzt und der grösste Teil des Lösungs- mittels dann unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Ather extrahiert. Nach Zufügen von 6n äthanolischem Chlorwasserstoff zu der ätherischen Lösung fällt das 2- (2- Dimethylamino-äthyl)-inden-hydrochlorid aus und wird aus Athanol umkristallisiert ; F. 202-2050.
Zu einer Lösung von 3 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Methanol werden 7 g 2- (2-Dimethylamino- äthyl)-inden-hydrochlorid und dann 7 ml 3-Pyridylformaldehyd unter Rühren und Kühlen auf Zimmertemperatur hinzugefügt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, entfernt den grössten Teil des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck, gibt Wasser hinzu und extrahiert das rohe 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-1-[(3-pyridyl)-me- thyliden]-inden und verdampft den Äther.
In analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden : 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-3-[(2-pyridyl)- methyl]-inden, Kp. 168-170 10, 7 mm ; 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-3-[1-(2-pyridyl)- äthyl]-inden, Kp. 165-175 ! 0, 5 mm ; 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-3-[(4-pyridyl)- methyl]-inden, Kp. 165-170 10, 7 mm ; 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-3- [I- (2-pyridyl)- propyl]-inden, Kp. 165-1751, 10, 5 mm ; 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-3-[dimethyl-(2- pyridyl)-methyl]-inden, Kp. 155-160010, 4 mm ;
2- (2-Dimethylamino-äthyl)-3-[(6-methyl-2- pyridyl)-methyl]-inden, Kp. 150-155 10, 4 mm ; 2- (3-Dimethylamino-propyl)-3- [l- (2-pyridyl)- äthyl]-inden-maleat ; F. 154-155 ; 7-Chlor-2- (2-dimethylamino-äthyl)-3- [l- (2- pyridyl)-äthyl]-inden, Kp. 200-205ol0, 5 mm.
Process for the production of new indene compounds
The invention relates to a process for the preparation of 2- (tert-amino-alkyl) -3- (pyridyl-alkyl) -indenes, especially 2- (tert-amino-lower alkyl) -3- [(2 pyridyl) lower alkyl] indenes.
The pyridyl radical is z. B. a pyridyl (2), pyridyl (3) or pyridyl (4) radical. It can by lower alkyl such as methyl or ethyl, also by lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, or by halogen atoms, eg. B. chlorine or bromine, may be substituted; preferably it is unsubstituted. The alkylene group which connects the pyridine ring to the indene nucleus has 1-7 carbon atoms, preferably it contains 1-3 carbon atoms, e.g. B.
Methylene, 1,1-ethylene, 1,2-ethylene, 1-methyl-1,2-ethylene, 2-methyl-1,2-ethylene, 1,1-propylene. The alkylene flu, which connects the tertiary amino group with the indene nucleus, also contains 1-7 carbon atoms, preferably it has 2-3 carbon atoms in a straight chain between the indene nucleus and the amino nitrogen, such as. B. 1,2-ethylene, 1-methyl-1, 2-ethylene, 2-methyl-1, 2-ethylene, 1,3-propylene.
The I-position of the indene nucleus is preferably unsubstituted or substituted by a lower alkyl radical.
The benzene nucleus of indene is preferably unsubstituted; however, it can also have alkyl or alkoxy groups or halogen atoms in one or more of the four available positions.
In particular, the invention relates to a process for preparing the indenes of the formula
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wherein A is a saturated, straight or branched lower alkylene group, such as methylene, ethylene or methylmethylene, and A 'is a saturated, straight or branched lower alkylene group with 2-3 carbon atoms in a straight chain between the indene nucleus and the amino nitrogen, such as. B. ethylene, methyl ethylene or propylene, and Pyr is an optionally, as mentioned, substituted pyridine ring and wherein R and Ri are lower alkyl groups, such as. B. methyl, ethyl, propyl, or together with the amino nitrogen atom form a heterocyclic ring which may also contain other heteroatoms such as nitrogen, oxygen, sulfur, or substituents such as lower alkyl groups.
The new compounds and their acid addition salts, N-oxides and quaternary ammonium compounds have a very good antihistamine effect and can accordingly be used as drugs, e.g. B. in allergies which are caused by an excess of histamine, such as urticaria, hay fever, food, drug and plant pollen allergies. In addition, the compounds mentioned have sedative and calming properties and are therefore intended to be used as sedatives for nervousness, anxiety, overstrain or shock.
Furthermore, the compounds have local anesthetic properties, so that they can be used as local anesthetics, for example in smaller operations.
Compounds of the formula are particularly excellent with regard to their antihistamine effect
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where R2 and R3 are lower alkyl radicals with 1-3 carbon atoms and R4 is hydrogen or methyl, especially 2- (2-dimethylamino-ethyl) -3-tl- (2-pyridyl) -ethyl] -indene of the formula
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and their acid addition salts, for example with hydrohalic acids, lower alkene dicarboxylic acids, e.g. B. maleic acid, and oxynower alkanedicarboxylic acids, e.g. B. tartaric acid and its N-oxides. The compounds of the formula, for example, have pronounced sedative and calming properties
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and their acid addition salts, for example with mineral acids or lower aliphatic di- or tricarboxylic acids.
According to the invention, the new compounds are obtained when corresponding 1- (pyridyl alkylidene) -2-tert-amino-alkyl-indenes are reduced with rearrangement of the double bond in the indene ring.
Basic compounds obtained can, if desired, be converted in a known manner into their acid addition salts, N-oxides or quaternary ammonium salts.
The compounds used as starting materials are obtained, for example, if a 2- (tert-amino-lower alkyl) indene with a pyridyl lower alkanal, eg. B. pyridyl formaldehyde, pyridyl acetaldehyde, condensed. For example, a 2- (tert-amino-lower alkyl) -indene can be reacted with pyridyl- (2) -formaldehyde. The reduction is preferably carried out with catalytically activated hydrogen. The condensation of the aldehyde with the indene compound is z. B. carried out in a known manner according to Claisen, in the presence of a condensing agent, such as. B. an alcoholate.
Depending on the procedure, the new compounds are obtained in the form of the free bases or their salts. The free bases can be obtained from the salts in a manner known per se. From the latter can be obtained by reaction with acids which are suitable for the formation of therapeutically useful salts, such as the hydrogen halide acids, z. B.
Hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, nitric acid, thiocyanic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or with organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, ascorbic acid, tartaric acid, Hydroxymaleic acid, dihydroxymaleic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, 4-aminobenzoic acid, 4-oxybenzoic acid, anthranilic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid, 4-aminosalicic acid, 2-phenoxybenzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, ethanesulphonic acid
Benzene or p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, sulfamic acid, methionine, tryptophan, lysine, arginine, or of therapeutically active acids.
The N-oxides can in a known manner, for. B. by reacting the tertiary bases with hydrogen peroxide in alcoholic solution, e.g. B. methanol or abs. Ethanol.
The quaternary ammonium compounds of the indene derivatives of the present invention can be prepared in a known manner, e.g. B. by reacting the tertiary base with an ester of an alkanol and a strong inorganic or organic acid. Such acids are e.g. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrogen iodine acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid.
Particularly suitable alkanols are lower alkanols with 1-6 carbon atoms. The quaternization reaction can be carried out in the absence or presence of solvents. Suitable solvents are above all lower alkanols, e.g. B. methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or pentanol, or lower alkanones, e.g. B.
Acetone or methyl ethyl ketone, or organic acid amides, e.g. B. formamide or dimethylformamide.
The new compounds can be used as drugs, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical administration.
In the following example, the temperatures are given in degrees Celsius.
example
Crude 2- (2-dimethylamino-ethyl) -1 - [(3-pyridyl) - methylidene] -indene, which is obtained from 7 g of 2- (2-dimethylamino-ethyl) -indene hydrochloride and 7 ml of 3- Pyridylformaldehyde is dissolved in 50 ml of ethanol and hydrogenated with 0.5 g of palladium carbon (10 "/ o) until 1 mol of hydrogen is absorbed in about 1 hour. The reaction mixture is filtered, the solvent is removed under reduced pressure and the residue is dissolved in 10 ml of benzene and the benzene solution is chromatographed on 10 g of basic aluminum oxide (activity I).
The desired 2- (2-dimethylamino-ethyl) -3- [(3-pyridyl) -methyl] -indene is eluted with cyclohexane, which is distilled at 160-170010.5 mm.
The starting material can be made as follows:
To a solution of 35 g of 2- (2-dimethylamino-ethyl) indan-1-one in 100 ml of ethanol, 10 g of sodium borohydride are gradually added with stirring. The reaction mixture is refluxed for 2 hours, most of the ethanol is removed by distillation and the residue is diluted with water. The 2- (2-dimethylamino-ethyl) indan1-ol is extracted with ether; after removing the solvent, the crude base is obtained; their picrate melts at 169-170.
A solution of the crude base in 350 ml of glacial acetic acid and 125 ml of conc. Hydrochloric acid is refluxed for 1/2 hour and most of the solvent is then distilled off under reduced pressure.
The residue is diluted with water, made alkaline with ammonia and extracted with ether. After adding 6N ethanolic hydrogen chloride to the ethereal solution, the 2- (2-dimethylamino-ethyl) indene hydrochloride precipitates and is recrystallized from ethanol; F. 202-2050.
To a solution of 3 g of potassium hydroxide in 100 ml of methanol, 7 g of 2- (2-dimethylamino-ethyl) indene hydrochloride and then 7 ml of 3-pyridylformaldehyde are added with stirring and cooling to room temperature. The mixture is left to stand overnight at room temperature, most of the solvent is removed by distillation under reduced pressure, water is added and the crude 2- (2-dimethylamino-ethyl) -1 - [(3-pyridyl) -methylidene] is extracted. - find and vaporize the ether.
The following compounds can be prepared in an analogous manner: 2- (2-dimethylaminoethyl) -3 - [(2-pyridyl) methyl] indene, boiling point 168-170 10.7 mm; 2- (2-Dimethylamino-ethyl) -3- [1- (2-pyridyl) -ethyl] -indene, bp 165-175! 0.5 mm; 2- (2-dimethylaminoethyl) -3 - [(4-pyridyl) methyl] indene, bp 165-170 10.7 mm; 2- (2-dimethylaminoethyl) -3- [I- (2-pyridyl) propyl] indene, bp 165-1751, 10.5 mm; 2- (2-dimethylamino-ethyl) -3- [dimethyl- (2-pyridyl) -methyl] -indene, bp 155-160010, 4 mm;
2- (2-dimethylaminoethyl) -3 - [(6-methyl-2-pyridyl) methyl] indene, bp 150-155 10.4 mm; 2- (3-dimethylaminopropyl) -3- [1- (2-pyridyl) ethyl] indene maleate; F. 154-155; 7-chloro-2- (2-dimethylamino-ethyl) -3- [1- (2-pyridyl) -ethyl] -indene, b.p. 200-205ol0.5 mm.