CH383378A

CH383378A - Verfahren zur Herstellung neuer Indenverbindungen

Info

Publication number: CH383378A
Application number: CH271664A
Authority: CH
Inventors: Ferdinand Huebner Charles
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1958-08-12
Filing date: 1959-07-27
Publication date: 1964-10-31
Also published as: DE1283842B; CH384575A; CH383969A; GB923854A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Indenverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur 1 Herstellung von 2- (tert.-Amino-alkyl)-3- (pyridyl- alkyl)-indenen, besonders von 2- (tert.-Amino-nieder alkyl)-3- [(2-pyridyl)-niederalkyl]-indenen.

Der Pyridylrest ist z. B. ein Pyridyl- (2)-, Pyridyl- (3)- oder Pyridyl- (4)-rest. Er kann durch Niederalkylreste, wie Methyl oder Äthyl, ferner durch Niederalkoxygruppen, wie Methoxy, Athoxy, oder durch Halogen- atome, z. B. Chlor oder Brom, substituiert sein ; vorzugsweise ist er unsubstituiert. Die Alkylengruppe, die den Pyridinring mit dem Indenkern verbindet, weist 1-7 Kohlenstoffatome auf, vorzugsweise enthält sie 1-3 Kohlenstoffatome, wie z. B.

Methylen, 1,1-Äthylen, 1,2-Äthylen, 1-Methyl-1, 2-äthylen, 2-Methyl-1, 2-äthylen, 1, 1-Propylen. Die Alkylengrippe, welche die tert.-Aminogruppe mit dem Indenkern verbindet, enthält ebenfalls 1-7 Kohlen stoffatome, vorzugsweise weist sie 2-3 Kohlenstoff- atome in gerader Kette zwischen dem Indenkern und dem Aminostickstoff auf, wie z. B. 1,2-Athylen, 1-Methyl-1, 2-äthylen, 2-Methyl-1, 2-äthylen, 1,3-Propylen.

Die l-Stellung des Indenkerns ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch einen Niederalkylrest substi- tuiert.

Der Benzolkern des Indens ist vorzugsweise unsubstituiert ; er kann aber auch an einer oder mehreren der vier verfügbaren Stellungen Alkyl-oder Alkoxygruppen oder Halogenatome aufweisen.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Indene der Formel
EMI1.1
worin A eine gesättigte, gerade oder verzweigte Niederalkylengruppe, wie Methylen, Athylen oder Methylmethylen, und A'eine gesättigte, gerade oder verzweigte Niederalkylengruppe mit 2-3 Kohlenstoffatomen in gerader Kette zwischen dem Indenkern und dem Aminostickstoff, wie z. B. Äthylen, Methyl äthylen oder Propylen, und Pyr einen gegebenenfalls, wie erwähnt, substituierten Pyridinring bedeutet und worin R und Ri Niederalkylgruppen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, darstellen oder zusammen mit dem Aminostickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der auch weitere Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, oder Substituenten, wie niedere Alkylgruppen, enthalten kann, bilden.

Die neuen Verbindungen sowie ihre Säureadditionssalze, N-Oxyde und quaternären Ammoniumverbindungen weisen eine sehr gute Antihistaminwirkung auf und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden, z. B. bei Allergien, die durch einen tSberschuss an Histamin verursacht werden, wie Urticaria, Heufieber, Nahrungsmittel-, Arzneimittel-und Pflanzenpollenallergien. Uberdies besitzen die genannten Verbindungen sedative und beruhigende Eigenschaften und sollen daher als Beruhigungsmittel bei Nervosität, Angstzuständen, Uberbelastung oder Schock Verwendung finden.

Ferner weisen die Verbindungen lokalanästhetische Eigenschaften auf, so dass sie als Lokalanästhetika gebraucht werden können, beispielsweise bei kleineren Operationen.

Hervorragend im Hinblick auf ihre Antihistaminwirkung sind vor allem Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R2 und R3 niedere Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, vor allem das 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-3- tl- (2-pyridyl)-äthyl]-inden der Formel
EMI2.2
sowie ihre Säureadditionssalze, beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, Niederalkendicarbonsäu- ren, z. B. Maleinsäure, und Oxyniederalkandicarbonsäuren, z. B. Weinsäure, sowie ihre N-Oxyde. Ausgesprochen sedative und beruhigende Eigenschaften weisen beispielsweise die Verbindungen der Formel
EMI2.3
und ihre Säureadditionssalze, beispielsweise mit Mineralsäuren oder niederen aliphatischen Di-oder Tricarbonsäuren auf.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man entsprechende 1- (Pyridyl alkyliden)-2-tert.-amino-alkyl-indene, unter Umlagerung der Doppelbindung im Indenring reduziert.

Erhaltene basische Verbindungen können, wenn erwünscht, in bekannter Weise in ihre Säureaddi- tionssalze, N-Oxyde oder quatemären Ammoniumsalze übergeführt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen werden beispielsweise erhalten, wenn man ein 2- (tert.-Amino-niederalkyl)-inden mit einem Pyridylniederalkanal, z. B. Pyridylformaldehyd, Pyridylacetaldehyd, kondensiert. So kann man beispielsweise ein 2- (tert.-Amino-niederalkyl)-inden mit Pyridyl- (2)-formaldehyd umsetzen. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit katalytisch angeregtem Wasserstoff. Die Kondensation des Aldehyds mit der Indenverbindung wird z. B. in bekannter Weise nach Claisen ausgeführt, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. eines Alkoholates.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie der Halogenwasser- stoffsäuren, z. B.

Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Thiocyansäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxyma- leinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Oxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosali cylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, Hy droxyäthansulfonsäure,

Benzol-oder p-Toluolsulfon- säure, Naphthalinsulfonsäure, Sulfamylsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin, oder von therapeutisch wirksamen Säuren.

Die N-Oxyde können in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen der tertiären Basen mit Wasserstoffsuperoxyd in alkoholischer Lösung, z. B. Methanol oder abs. Athanol, hergestellt werden.

Die quaternären Ammoniumverbindungen der Indenderivate der vorliegenden Erfindung können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Umsetzen der tertiären Base mit einem Ester aus einem Alkanol und einer starken anorganischen oder organischen Säure. Solche Säuren sind z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasser stoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Als Alkanole kommen vor allem niedere Alkanole mit 1-6 Kohlenstoffatomen in Frage. Die Quaternisierungsreaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart von Lösungsmitteln vorgenommen werden. Geeignete Lösungsmittel sind vor allem niedere Alkanole, z. B. Methanol, Athanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Pentanol, oder niedere Alkanone, z. B.

Aceton oder Methyläthylketone, oder organische Säureamide, z. B. Formamid oder Dimethylformamid.

Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Rohes 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-1-[(3-pyridyl)- methyliden]-inden, das man aus 7 g 2- (2-Dimethyl- amino-äthyl)-inden-hydrochlorid und 7 ml 3-Pyridyl- formaldehyd erhalten hat, wird in 50 ml Athanol gelöst und mit 0,5 g Palladiumkohle (10"/o) hydriert, bis 1 Mol Wasserstoff in ungefähr 1 Stunde aufgenommen ist. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 10 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wird an 10 g basischem Aluminiumoxyd (Aktivität I) chromatographiert.

Mit Cyclohexan eluiert man das gewünschte 2- (2-Dimethyl- amino-äthyl)-3- [ (3-pyridyl)-methyl]-inden, das bei 160-170010, 5 mm destilliert wird.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 35 g 2- (2-Dimethylamino- äthyl)-indan-1-on in 100 ml Athanol werden allmäh- lich unter Rühren 10 g Natriumborhydrid hinzugefügt. Man kocht die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluss, entfernt den grössten Teil des Atha- nols durch Destillation und verdünnt den Rückstand mit Wasser. Das 2-(2-Dimethylamino-äthyl)-indan1-ol wird mit Ather extrahiert ; nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man die rohe Base ; ihr Pikrat schmilzt bei 169-170 .

Eine Lösung der rohen Base in 350 ml Eisessig und 125 ml konz. Salzsäure wird 1/2 Stunde unter Rückfluss erhitzt und der grösste Teil des Lösungs- mittels dann unter vermindertem Druck abdestilliert.

Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Ather extrahiert. Nach Zufügen von 6n äthanolischem Chlorwasserstoff zu der ätherischen Lösung fällt das 2- (2- Dimethylamino-äthyl)-inden-hydrochlorid aus und wird aus Athanol umkristallisiert ; F. 202-2050.

Zu einer Lösung von 3 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Methanol werden 7 g 2- (2-Dimethylamino- äthyl)-inden-hydrochlorid und dann 7 ml 3-Pyridylformaldehyd unter Rühren und Kühlen auf Zimmertemperatur hinzugefügt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, entfernt den grössten Teil des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck, gibt Wasser hinzu und extrahiert das rohe 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-1-[(3-pyridyl)-me- thyliden]-inden und verdampft den Äther.

In analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden : 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-3-[(2-pyridyl)- methyl]-inden, Kp. 168-170 10, 7 mm ; 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-3-[1-(2-pyridyl)- äthyl]-inden, Kp. 165-175 ! 0, 5 mm ; 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-3-[(4-pyridyl)- methyl]-inden, Kp. 165-170 10, 7 mm ; 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-3- [I- (2-pyridyl)- propyl]-inden, Kp. 165-1751, 10, 5 mm ; 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-3-[dimethyl-(2- pyridyl)-methyl]-inden, Kp. 155-160010, 4 mm ;

2- (2-Dimethylamino-äthyl)-3-[(6-methyl-2- pyridyl)-methyl]-inden, Kp. 150-155 10, 4 mm ; 2- (3-Dimethylamino-propyl)-3- [l- (2-pyridyl)- äthyl]-inden-maleat ; F. 154-155 ; 7-Chlor-2- (2-dimethylamino-äthyl)-3- [l- (2- pyridyl)-äthyl]-inden, Kp. 200-205ol0, 5 mm.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung neuer 2- (tert.-Amino- alkyl)-3- (pyridyl-alkyl)-indene mit 1-7 C-Atomen in den Alkylenresten, deren Pyridinring gegebenenfalls durch Niederalkyl-oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituiert ist und deren Indenring gegebenenfalls in 1-Stellung durch Niederalkyl und gegebenenfalls in 4-, 5-, 6-undloder 7-Stellung durch Alkyl-oder Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende 1- (Pyridyl-alkyliden)-2- (tert.-amino-alkyl)- indene, unter Umlagerung der Doppelbindung im Indenring reduziert.

UNTERANSPRt°CHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem 1- [Pyridyl- (2)- niederalkyliden]-2- (di-niederalkylamino-äthyl)-inden ausgeht.

2. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von 1- [Pyridyl-(2)-methyliden]-2-(2-dimethylamino-äthyl)- inden ausgeht.

3. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Basen in ihre Säureadditionssalze überführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dal3 man erhaltene Basen zu den entsprechenden N-Oxyden oxydiert.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen tertiären Amine zur Herstellung entsprechender quaternärer Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dal3 man die genannten Amine quaternisiert.