FI76325C - Foerfarande foer framstaellning av nya nootropiska eventuellt i 1- och/eller 4-staellning substituerade 3-substituerade piperazin-2-oner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya nootropiska eventuellt i 1- och/eller 4-staellning substituerade 3-substituerade piperazin-2-oner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76325C FI76325C FI822698A FI822698A FI76325C FI 76325 C FI76325 C FI 76325C FI 822698 A FI822698 A FI 822698A FI 822698 A FI822698 A FI 822698A FI 76325 C FI76325 C FI 76325C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydrogen
- piperazin
- formula
- group
- yield
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
! V 6 3 2 5
Menetelmä uusien nootrooppisten mahdollisesti 1- ja/tai 4-asemassa substituoitujen 3-substituoitujen piperatsin- 2-onien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien nootrooppisten
mahdollisesti 1- ja/tai 4-asemassa substituoitujen 3-subs-tituoitujen piperatsin 2-onien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
10 f
YM
k 15
jossa R^ merkitsee C-L_4_alkoksilla, fluorilla, 2-metoksi-etoksilla tai dialkyyliaminoalkoksilla; jossa on kaikkiaan 4-8 hiiliatomia, substituoitua fenyyliä; 2-tienyyliä; 2-furyyliä; 3-pyridyyliä tai ryhmää, jolla on kaava II
*ox 25 !4 R4 1 2 R merkitsee vetyä, C^_4-alkyyliä, jossa mahdollisesti on substituenttina alkoksikarbonyyli, jossa on kaikkiaan 2 -5 hiiliatomia, aminokarbonyyli tai morfolinokarbonyyli; 30 fenyylialkyyliä, jonka alkyyliryhmässä on 1-3 hiiliatomia ja jonka fenyyliytimessä mahdollisesti on substituenttina kloori tai C^_2~alkoksi, tai kun alkyyliketjussa on 2 hiiliatomia, sen 2-asemassa on mahdollisesti substituenttina OH; C2„4~alkanoyyliä, jossa mahdollisesti on 35 substituenttina kloori; nikotinoyyliä; bentsoyyliä, jossa mahdollisesti on substituenttina Ci_2~alkoksi, nitro tai amino; aminosulfonyyliä, jonka N-asemassa on 1 tai 2 Cj__4- 2 76325
alkyyliryhmää; allyyliä; propargyyliä; ryhmää, jolla on kaava III
-C-CHn-R7 III;
Il ^ 5 0
ryhmää, jolla on kaava IV
-C-NH-R8 IV; 10 Ö
ryhmää, jolla on kaava V
-CH2-CH2-OR9 V; 15
R8 merkitsee vetyä; C-j^-alkyyliä; alkoksikarbonyylimetyy-liä, jossa on kaikkiaan 3-6 C-atomia, aminokarbonyyli-metyyliä; ryhmää, jolla on kaava VII
20 R10 -CH2-CO-N^_VII; 25 R^ merkitsee vetyä; C^_^-alkyyliä; fenalkyyliä, jonka alk-yyliryhmässä on 1 tai 2 hiiliatomia ja jossa on mahdollisesti substituenttina kloori;
E
R merkitsee vetyä tai C-^.^-alkoksia; 30 R8 vetyä tai fenyyliä; 7 R aminoa; morfolin-l-yyliä;
Q
R vetyä; mahdollisesti kloorilla substituoitua fenyyliä; g
R vetyä; fenoksiasetyyliä; tai ryhmää, jolla on kaava VI
5 76325 -C-CHo-0 II Δ \ 0 V^l -I--ci νι, ja R*® merkitsee vetyä tai Ci_2-alkoksia; sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistami-10 seksi.
R-*-;tä vastaavassa fenyyliryhmässä voi olla enintään 3 substituenttia. Kun fenyyliryhmässä on 1 substituentti, substituentti voi olla o-, m- tai p-asemassa piperatsino-nirenkaaseen nähden. Kun fenyylirenkaassa on 2 substitu-15 enttia, ensisijaisia ovat yhdistelmät 2,4-; 3,4-; 2,5- ja 3,5-. Kun substituentteja on 3, ensisijaisia substituoin-tityyppejä ovat 2,4,6- ja 3,4,5-. Tarkoituksenmukaisuus-syistä R:ää vastaavassa fenyyliryhmässä on enintään 1 suu-ritilavuinen substituentti, kuten esim. dialkyyliaminoalk-20 oksiryhmä. Sitävastoin fenyyliryhmään voi olla sitoutuneena enintään 3 pienempää, fluori- tai erityisesti metoksi-substituenttia.
R^:ää vastaavassa fenyylialkyyliryhmässä voi olla substituenttina kloori-, erityisesti 1 tai 2 klooriatomia, 25 jotka voivat olla joko o-, m- tai p-, tai 2,3-; 2,5-; 3.4- tai 3,5-asemissa.
Esimerkkejä R^rtä vastaavista substituenteista voivat olla o-, m-, p-metoksifenyyli, o-, m-, p-etoksifenyy-li, 2,4-; 3,4- tai 3,5-dimetoksifenyyli, 2,4,5-; 2,4,6-30 tai 3,4,5-trimetoksifenyyli, o-, m-, p-fluorifenyyli, 2.4- ; 2,5-; 3,4- tai 3,5-difluorifenyyli, o-, m-, p-di-metyyliaminoetoksifenyyli, o-, m-, p-dietyyliaminometoksi-fenyyli, o-, m-, p-dipropyyliaminoetoksifenyyli, o-, m-, p-dimetyyliaminopropoksifenyyli, o-, m-, p-dietyyliamino- 35 propoksifenyyli, o-, m-, p-dietyyliaminobutoksifenyyli, o-, m-, p-dimetyyliaminobutoksifenyyli, 2-tienyyli, 3-py-ridyyli, l-indol-3-yyliryhmä, joka on kaavan II mukainen, 4 76325 jossa R4 merkitsee vetyä, metyyliä, etyyliä, bentsyyliä, o-, m-, p-klooribentsyyliä, fenetyyliä, o-, m-, p-kloori- tr fenetyyliä, R3 merkitsee vetyä, metoksia tai etoksia ja R® merkitsee vetyä tai fenyyliä.
5 Esimerkkejä erityisen edullisista R1:tä vastaavis ta ryhmistä ovat: o-, m-, p-metoksifenyyli, 2,4-? 3,4-tai 3,5-dimetoksifenyyli, 3,4,5-trimetoksifenyyli, o-, m-, p-fluorifenyyli, o-, m-, p-dimetyyliaminoetoksifenyyli, o-, m-, p-dietyyliaminoetoksifenyyli, 2-tienyyli, 3-pyri-10 dyyli, indol-3-yyliryhmä, joka on kaavan II mukainen, jossa R4 merkitsee vetyä, metyyliä, etyyliä, bentsyyliä, o-, m-, p-klooribentsyyliä tai fenetyyliä, R^ merkitsee metoksia tai etoksia ja merkitsee vetyä tai fenyyliä.
2 R :ta vastaavassa alkyyliryhmässä, erityisesti me-15 tyyliryhmässä, voi olla substituenttina alkoksikarbonyyli, jossa on kaikkiaan 2-5 hiiliatomia, aminokarbonyyli tai morfolinokarbonyyli. R :ta vastaavassa alkanoyyliryhmässä voi olla lisäksi substituenttina kloori, ensisijaisesti monosubstituenttina. R :ta vastaavan fenalkyylin alkyyli-20 ryhmässä on 1-3 hiiliatomia ja fenyyliytimessä voi olla substituenttina 1 tai 2 klooria ja enintään 3 C-j^-alkok-sia, ja 1 OH-ryhmä. Kun substituentteja on 1, substituen-tit voivat olla o-, m- tai p-asemassa alkyleenisiltaan nähden, kun substituentteja on 2, erityisen tarkoituksen-25 mukaisia ovat asemat 2,4-; 3,4-; 2,5- ja 3,5-; ja kun substituentteja on 3, substituentit voivat olla ensisijaisesti asemissa 2,4,5-; 2,4,6- ja 3,4,5-. OH-ryhmä on fe-nyyliytimessä 2-asemassa ja se voi olla läsnä silloin kun fenyylialkyyliryhmän alkyyliketjussa on 3 C-atomia. R :ta 30 vastaavan bentsoyyliryhmän fenyyliryhmässä voi olla subs-tituentteina 1-3 C-j^-alkoksiryhmää tai 1 tai 2 nitro- tai aminoryhmää. Substituenttien asemien suhteen pätevät ... o samat määrittelyt, jotka on esitetty R :ta vastaavien . 2 substituoitujen fenalkyyliryhmien osalta. R :ta vastaavan 35 aminosulfonyylin aminoryhmä on ensisijaisesti N-substi- tuoitu yhdellä tai kahdella C^.^-alkyyliryhmällä, ensisijaisesti C^_2-alkyyliryhmällä.
5 76325
Q
R :aa vastaavassa kloorisubstituentteja sisältävässä fenyylissä voi olla 1 tai 2 klooriatomia, jotka joko monosubstituoinnin ollessa kysymyksessä ovat o-, m- tai p-asemassa NH-ryhmään nähden, tai disubstituoinnin olles-5 sa kyseessä ovat 2,4-, 2,5-, 3,4- tai 3,5-asemissa. Kaa-
Q
van VI mukaisessa R :ää vastaavassa kloorifenoksiasetyy-liryhmässä klooriatomi voi olla happeen nähden o-, m- tai p-asemassa.
Esimerkkejä substituenteista, jotka voivat vasta- 2 10 ta R :ta, ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, tert.-butyyli, metoksikarbonyylime-tyyli, metoksikarbonyylietyyli, etoksikarbonyylimetyyli, etoksikarbonyylietyyli, propoksikarbonyylimetyyli, butok-sikarbonyylimetyyli, aminokarbonyylimetyyli, aminokarbo-15 nyylietyyli, morfolinyylikarbonyylimetyyli, bentsyyli, o-, m-, p-klooribentsyyli, 2,4-, 3,4-, 2,5- ja 3,5-dikloori-bentsyyli, o-, m-, p-metoksibentsyyli, o-, m-, p-etoksi-bentsyyli, 2,4-, 2,5-, 3,4-, 3,5-dimetoksibentsyyli, 2,4-, 2,5-, 3,4-, 3,5-dietoksibentsyyli, 2,4,5-, 2,4,6-, 3,4,5-20 trimetoksibentsyyli, fenetyyli, o-, m-, p-kloorifenetyyli, 2.4- , 2,5-, 3,4- tai 3,5-dikloorifenetyyli, o-, m-, p-metoksifenetyyli, o-, m-, p-etoksifenetyyli, 2,3-, 2,5-, 3.4- tai 3,5-dimetoksifenetyyli, 2,4-, 2,5-, 3,4- tai 3,5-dietoksifenetyyli, 2,4,5-, 2,4,6- tai 3,4,5-trimetoksi- 25 fenetyyli, 3-fenyylipropyyli-(1), 3-(o-, m-, p-metoksife-nyyli)propyyli-(1), 3-(o-, m-, p-etoksifenyyli)propyyli-(1), 2-hydroksi-3-fenyyli-propyyli-(1), 2-hydroksi-3-(o-, m-, p-metoksifenyyli)propyyli-(1), 2-hydroksi-3-(o-, m-, p-etoksifenyyli)propyyli-(1), formyyli, asetyyli, kloori-30 asetyyli, nikotinoyyli, bentsoyyli, o-, m-, p-metoksi-bentsoyyli, o-, m-, p-etoksibentsoyyli, 2,4-, 2,5-, 3,4-tai 3,5-dimetoksibentsoyyli, 2,4-, 2,5-, 3,4- tai 3,5-di-etoksibentsoyyli, 2,4,5-, 2,4,6- tai 3,4,5-trimetoksibents-oyyli, o-, m-, p-nitrobentsoyyli, 2,4-dinitrobentsoyyli, 35 o-, m-, p-aminobentsoyyli, 2,4-diaminobentsoyyli, dimetyy- 6 76325 liaminosulfonyyli, dietyyliaminosulfonyyli, aminoasetyy- li, morfolinyyliasetyyli, aminokarbonyyli, fenyyliamino- karbonyyli, o-, m-, p-kloorifenyyliaminokarbonyyli, hydr- oksietyyli, fenoksiasetoksietyyli, o-, m-, p-kloorifen- 2 5 oksiasetoksietyyli. Erityisen ensisijaisia R :n merkityksiä ovat esimerkiksi vety, metyyli, etyyli, aminokarbo-nyylimetyyli, metoksikarbonyylimetyyli, etoksikarbonyyli-metyyli, morfolinyylikarbonyylimetyyli, bentsyyli, o-, m-, p-klooribentsyyli, o-, m-, p-metoksibentsyyli, o-, m-, 10 p-etoksibentsyyli, 2,4-, 2,5-, 3,4- tai 3,5-dimetoksi- bentsyyli, fenetyyli, o-, m-, p-metoksifenetyyli, o-, m-, p-etoksifenetyyli, 2,4-, 2,5-, 3,4- tai 3,5-dimetoksifen-etyyli, 3-fenyylipropyyli-(1), 2-hydroksi-3-fenyylipropyy-li-(l), 2-hydroksi-3-(o-, m-, p-metoksifenyyli)propyyli-15 (1), 2-hydroksi-3-(o-, m-, p-etoksifenyyli)propyyli-(1), formyyli, asetyyli, klooriasetyyli, nikotinoyyli, bentso-yyli, o-, m-, p-metoksibentsoyyli, 2,4-, 2,5-, 3,4- tai 3,5-dimetoksibentsoyyli, 3,4,5-trimetoksibentsoyyli, o-, m-, p-nitrobentsoyyli, o-, m-, p-aminobentsoyyli, dimetyy-20 liaminosulfonyyli, aminoasetyyli, morfolinyyliasetyyli, aminokarbonyyli, fenyyliaminokarbonyyli, o-, m-, p-kloorifenyyliaminokarbonyyli, hydroksietyyli, fenoksiasetoksietyyli, o-, m-, p-kloorifenoksiasetoksietyyli.
3 R :a vastaavan kaavan VII mukaisen ryhmän fenyyli-25 ryhmään sitoutuneessa alkoksiryhmässä (R10) on 1 - 2 C-atomia, ja se voi olla o-, m- tai p-asemassa piperatsii-nirenkaan typpiatomiin nähden.
Esimerkkejä substituenteista, jotka voivat vastata 3 R :a, ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli/ butyy-30 li-(l), butyyli-(2), isobutyyli, tert.-butyyli, metoksi karbonyylimetyyli, etoksikarbonyylimetyyli, propoksikarbo-nyylimetyyli, butoksikarbonyylimetyyli, aminokarbonyyli-metyyli, 4-fenyylipiperatsin-(1)-yylikarbonyylimetyyli, 4-(o-, m-, p-metoksifenyyli)pyridatsin-(1)-yylikarbonyyli-35 metyyli, 4-(o-, m-, p-etoksifenyyli)pyridatsin-(1)-yylikarbonyylimetyyli .
7 76325
Ensisijaisia R3:n merkityksiä ovat: vety, metyyli, etyyli, metoksikarbonyylimetyyli, etoksikarbonyylime-tyyli, propoksikarbonyylimetyyli, butoksikarbonyylimetyy-li, aminokarbonyylimetyyli, 4-fenyylipiperatsin-(1)-yyli-5 karbonyylimetyyli, 4-(o-, m-, p-metoksifenyyli)pyridatsin- (1)-yylikarbonyylimetyyli.
Erityisen edullisia ovat sellaiset keksinnön mukaisesti valmistettavat kaavan I mukaiset piperatsinonit, jotka sisältävät useita edellä mainituista ensisijaisista 10 rakennetunnusmerkeistä.
Keksinnön mukaiselle menetelmällä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 5,6-dihydro-2(1H)-pyratsiini, jolla on kaava VIII 15
o H
VIII
20 R
pelkistetään vastaavasti substituoiduksi piperatsin-2-onik- 2 3
si, jolla on yleinen kaava I, jossa R ja R kumpikin on vety, jonka jälkeen tämän mahdollisesti annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla alkylointiaineen tai asylointi-25 aineen kanssa, jolla on kaava IX
X-R2 IX
jossa X on anionisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, ja/tai
O
saatu piperatsm-2-oni, jolla on kaava I, jossa R on vety, mahdollisesti saatetaan reagoimaan sinänsä tunnetulla taval-30 la alkylointiaineen kanssa, jolla on kaava X
X-R3 X
jossa X on anionisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, ja halut taessa saatu substituoitu piperatsin-2-oni muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla fysiologisesti hyväksyttäväksi 35 happoadditiosuolaksi.
8 76325
Pelkistettäessä kaavan VIII mukaisia 5,6-dihydro- 2{1H)-pyratsinoneja vastaaviksi kaavan I mukaisiksi piper- 2 3 atsinoneiksi, joissa R ja R ovat vetyjä, tapahtuu 3,4-kaksoissidoksen hydrautuminen. Analogisia pelkistyksiä 5 tunnetaan suuri määrä, ja sekä sopivat pelkistysaineet että myöskin pelkistysolosuhteet on esitetty alan kirjalli-suduessa /vrt. esim. Methoden der Organ. Chemie (Houben-Weyl) 4. Auflage, Stuttgart 1957, Band 11/1, s. 692 itj).
Piperatsinonien keksinnön mukaiseen valmistukseen 10 kaavan VIII mukaisista dihydropyratsinoneista soveltuvat erityisen hyvin katalyyttisesti aktivoitu vety ja hydridi-kompleksit, kuten esimerkiksi alkaliboorihydridi tai alka-lialuminiumhydridi. Tarkoituksenmukaisuussyistä pelkistäminen suoritetaan neutraalissa orgaanisessa liuottimessa. 15 Käytettäessä pelkistysaineena vetyä, katalyytteinä voidaan käyttää Raney-nikkeliä tai Raney-kobolttia kun suoritus tapahtuu normaalia korkeammassa lämpötilassa, edullisesti välillä 50 - 100°C, tai jalometallikatalyyttejä, kuten hienojakoista platinaa tai palladiumia, joka on tarkoituk-20 senmukaisesti sopivalla kantajalla, kuten esim. aktiivi-hiilellä, kun suoritus tapahtuu huoneen lämpötilassa tai hieman sitä korkeammassa lämpötilassa. Hydridikornplekseil-la tapahtuva pelkistys voidaan usein suorittaa jopa huoneen lämpötilassa, mutta reaktiota voidaan kuitenkin jou-25 duttaa tavalliseen tapaan lämmittämällä, esim. edullisesti enintään 100°C:n alapuolella kiehuvan liuottimen kiehumispisteessä.
Katalyyttisesti aktivoitua vetyä käytettäessä liuottimina tulevat kysymykseen esim. alemmat alkoholit, 30 kuten metanoli, etanoli ja propanoli, alemmat karboksyyli-hapot, kuten etikkahappo, alempien karboksyylihappojen esterit yksiarvoisten alkoholien kanssa, kuten etikkahappo-etyyliesteri, ja eetterit, kuten etyleeniglykolimono- tai dimetyylieetterit tai tetrahydrofuraani.
9 76325
Pelkistäminen alkaliboorihydridillä voidaan suorittaa esim. yksiarvoisissa alkoholeissa, kuten metanolissa tai etanolissa, pelkistäminen alkalialuminiumhydridillä ensisijaisesti vedettömissä eettereissä, kuten dietyyli-5 eetterissä, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa.
Pelkistyksen jälkeen saaduista kaavan I mukaisista 2 3 piperatsinoneista, joissa R 3a R ovat vetyjä, voidaan jo lievissä olosuhteissa alkyloimalla tai asyloimalla val- 3 mistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa vain R on ve- 2 10 ty, R :n sitä vastoin omatessa edellä ilmoitettujen määrittelyjen puitteissa vedystä poikkeavan merkityksen. Sekä alkyloinnissa että asyloinnissa tarvittavat alkyloin-ti- tai asylointiaineet, samoin kuin myöskin reaktio-olosuhteet, joiden vallitessa alkylointi tai asylointi tapah-15 tuu, tunnetaan kirjallisuudesta (yrt. Methoden der Organ.
Chemie (Houben-Weyl) 4. Auflage, Stuttgart 1957, Band 11/1, so. 24 ff ja 11/2, s. 3 f.
Periaatteessa käytetään aina edellä esitetyn kaavan IX mukaisia alkylointi- tai asylointiaineita. Anionisesti 20 lohkaistavissa olevia ryhmiä X ovat esim. halogeeniatomit, erityisesti kloori, bromi tai jodi, tai ekvivalenttinen sulfaattoryhmä, tai, joskin harvemmin, kvartäärinen ammo- niumryhmä tai tertiäärinen sulfoniumryhmä. Siinä tapauk-2 sessa, että R on alkyyli tai substituoitu alkyyli, X vas- 25 taa lähinnä halogeenia, kuten klooria, bromia tai jodia, 2 3a siinä tapauksessa, että R on asyyliryhmä, X merkitsee tavallisesti halogeenia, erityisesti klooria tai bromia, 2 tai ryhmää, jonka kaava on R O.
Reaktio suoritetaan tavallisesti neutraalissa orgaa-30 nisessa liuottimessa. Lohjenneen protonin sitomiseksi on tarkoituksenmukaista lisätä emästä.
Jos on tarkoitus valmistaa keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia piperatsinoneja, joissa myös 1-asema on 3 substituoitu, so. R on muu kuin vety, ensimmäisen alky-35 lointi- tai asylointivaiheen jälkeen saatuja yhdisteitä käsitellään toisessa alkylointivaiheessa. Tällöin käyte-tään alkylointiaineita, joiden kaava on X - R , joissa X:llä on periaatteessa samat merkitykset, jotka on edellä 2 76325 10 kaavan X - R mukaisten yhdisteiden osalta mainittu. Myöskin tämä toinen alkylointi suoritetaan yleensä orgaanisessa liuottimessa ja suoritus tapahtuu emäksen läsnäollessa. Reaktio-olosuhteita kovennetaan tällöin ensimmäisen alky-5 loinnin olosuhteisiin verrattuna, so. työ suoritetaan yleensä voimakkaammin polaarisessa liuottimessa ja käyttämällä aktiivisempaa, esim. reaktioväliaineeseen liukenevaa 2 emästä. Kaavan X - R mukaisten yhdisteiden kanssa tapahtuvan reaktion liuottimina voidaan käyttää esimerkiksi alem-10 pia alkoholeja, so. C^_^-alkoholeja, bentseenijohdannaisia, kuten tolueenia, klooribentseeniä, eettereitä ja syklisiä eettereitä, kuten esim. tetrahydrofuraania ja dioksaania. Kaavan X - R mukaisen yhdisteen kanssa tapahtuvan reaktion liuottimista pidetään edullisina polaarisia liuotti-15 mia, kuten esim. dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia tai pyridiiniä.
2
Kaavan X - R mukaisten yhdisteiden kanssa tapahtuvan ensimmäisen alkylointi- tai asylointivaiheen emäksiksi riittävät epäorgaaniset yhdisteet, joiden ei tarvitse olla 20 käytettävään väliaineeseeen liukenevia, kuten esim. heikkojen happojen alkalisuolat, esim. alkaliasetaatit, alkali-karbonaatit, alkalivetykarbonaatit tai alkalifosfaatit, mutta myöskin magnesiumoksidi tai kalsiumoksidi. Kaavan 3 X - R mukaisten yhdisteiden kanssa tapahtuvassa alkyloin-25 nissa käytettävät emäkset ovat ensisijaisesti reaktioväliaineeseen liukenevia; tässä tapauksessa käytetään tarkoituksenmukaisuussyistä alkalihydroksideja tai alkalialkoho-laatteja.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolo-30 jen valmistamiseksi yhdisteet liuotetaan orgaaniseen liuottimeen ja lisätään haluttu liuos, jossa haluttu happo on tarkoituksenmukaisesti yhdisteen I liuottimena käytetyn liuottimen kanssa sekoittuvassa, orgaanisessa liuottimessa. Kaavan I mukaisten piperatsinonien hydroklorideja voidaan 35 näin ollen saada esimerkiksi siten, että yhdisteet liuotetaan alkoholiin ja alkoholiliuokseen lisätään ekvivalentti-määrin kloorivedyn eetteriliuosta.
n 76325
Keksinnön mukaisesti valmistettavat kaavan I mukaiset piperatsinonit ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat nootrooppisia aineita, so. niitä voidaan käyttää sairauksien hoitamiseen, joille on tyypillistä aivo-5 toiminnan, erityisesti muistitoiminnan rajoittuminen, samoin kuin aivojen vanhentumisilmiöiden vähentämiseen. Ne ovat yllättäenhuomattavasti parempia kuin vaikutukseltaan samansuuntaiset tähän saakka tunnetut yhdisteet. Ne osoittautuivat erinomaisen tehokkaiksi erilaisissa kokeissa, 10 kuten esim. henkiinjäämisajän pidentymiseen Gibsen'in ja
Bless'in natriumnitriittihypoksiakokeessa /j. Neurochemisr-ry 27 (1976)^, typellä indusoidun hypoksian siedon parantuessa kokeessa, jossa tutkittavalla preparaatilla suoritetun esilääkinnän jälkeen koe-eläinten annettiin hengit-15 tää puhdasta typpeä ja määritettiin hengittämisen käynnistämisen ja elektroenkefalogrammin sähköisen neutraalisuuden välisen aikavälin pidentyminen, samoin kuin kuolleisuus .
Myöskin kokeissa, joilla tähdätään suoraan oppimis-20 ja muistamiskyvyn ymmärtämiseen, kuten esim. tunnetuissa "avoidance"-kokeissa, keksinnön mukaisten tuotteiden vaikutus on erittäin hyvä.
Mainittuja ja eräitä muita kokeita käyttäen suoritettu tutkimus osoittaa, että keksinnön mukaisesti valmis-25 tettavilla yhdisteillä on yllättäen,toksisuuden ollessa vähäinen, erityisen edullinen vaikutusprofiili, jollaista ei ole tunnetuilla valmisteilla tässä muodossa.
Keksinnön mukaisesti valmistettavia piperatsino-neja voidaan sen vuoksi antaa ihmisille yksinään, seoksi-30 na toistensa kanssa, tai farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät aktiivisena aineosana tehokkaan annoksen ainakin yhtä keksinnön mukaisesti valmistettua piperatsino-nia tai sen happoadditiosuolaa tavallisten farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja- ja lisäaineiden kanssa.
35 Sopivia kantajia ovat esim. vesi, kasviöljyt, tärk kelys, gelatiini, maitosokeri, magnesiumstearaatti, vanhat, vaseliini jne. Lisäaineina voidaan käyttää esim. kostutus-aineita, hajottavia aineita, säilytysaineita jne.
12 7 6 3 2 5
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla esim. tablettien, kapselien, vesi- tai öljyliuosten tai suspensioiden, emulsioiden, injektoitavien vesi- tai öljypitoisten liuosten tai suspensioiden, dispergoituvien jauheiden tai aero-5 soliseosten muodossa. Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ohella farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää lisäksi myös yhtä tai useampaa muuta farmaseuttisesti vaikuttavaa ainetta, esim. veren virtaamista edistäviä aineita, kuten yhdisteitä dihydroergokristiini, nikerogoliini, bufe-10 niini, nikotiinihappo ja sen esterit, pyridyylikarbinoli, bensyklaani, kinnariksiini, naftidrofuryyli, raubasiini ja vinkamiini; positiivisia lihaksia supistavia yhdisteitä, kuten yhdisteitä digoksiini, asetyylidigoksiini, metilidi-goksiini ja lanatoglykosidi; sepelvaltimoa laajentavia ai-15 neita, kuten yhdisteitä karbokromeeni, dipyridamoli, nife-dipiini ja perheksiliini; kurkkutulehduksen vastaisia yhdisteitä, kuten yhdisteitä isosorbididinitraatti, isosor-bidimononitraatti, glyserolidinitraatti, molsidomiini ja verapamili; /4 -salpaajia, kuten yhdisteitä propranololi, 20 oksprendoli, atenololi, metoprololi ja penbutololi, ja mu-na-aineenvaihdunta-aineita, kuten yhdistettä pirilinoli.
Sen lisäksi yhdisteitä voidaan yhdistellä muiden nootroop-pisesti vaikuttavien aineiden, kuten esim. yhdisteen pira-ketaami kanssa.
25 Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologinen vai kutus on määritelty erilaisin koemenetelmin A, B ja C, jotka kukin yksinään, erityisesti kuitenkin yhdistelminään, osoittavat aineiden tehokkuuden ja arvon.
A) Nitriittihypoksia 30 Tässä kokeessa hiiriin aiheutettiin Gibson'in ja
Blass'in menetelmän mukaisesti (J. Neurochem. 27, 1976) NaNC^illä (250 mg/kg s.) aivohypoksiaa, joka päättyi koe-eläinten kuolemaan. Pyrittiin määrittämään, voidaanko kokeiltavalla aineella suoritettavan esilääkityksen avulla 35 vaikuttaa elinaikaan.
Pienimmäksi aktiiviseksi annokseksi merkittiin annos, joka aiheutti koe-eläinten elinajan merkittävän pidentymisen (t-koe).
13 76325 B) Typpihypoksia
Typen hengittämisen vaikutusten määrittämiseksi aivojen sähköiseen aktiivisuuteen käytettiin rottia, joissa oli kroonisesti istutetut elektrodit elektroenkefalo-5 grammin (EEG) mittausta varten.
Tunnin kuluttua kontrolli- ja yhdisteruiskeen antamisesta eläinten annettiin hengittää heksobarbitaalinar-koosissa EEG-kontrollin alaisena typpeä. Hypoksiasiedoksi merkittiin hengittämisen aloituksen ja sähköisen aktiivi-10 suuden täydellisen katoamisen välinen ajanjakso (isoelekt-rinen EEG). Lyhyen ajan kestävä typen edelleen hengittäminen ja sen jälkeinen ilman hengittäminen johtaa tavallisesti kaikkien kontrollieläinten kuolemaan.
Pienimmäksi valmisteen aktiiviseksi annokseksi mer-15 kittiin annos, joka johti hypoksiasiedon merkittävään pidentymiseen (t-koe) ja/tai vähensi merkittävästi kuolleisuutta (Chi-Quadrat-koe).
C) Passiivinen välttäminen
Koelaitteena oli valoisa-pimeä-laatikko, jonka pi-20 meässä osassa oli sähköistetty ristikkopohja.
90 minuutin kuluttua kontrolli- ja yhdisteruiskeen antamisesta kokemattomia uroshiiriä käsiteltiin skopola-miinihydrobromidilla (3 mg/kg i.p.). 5 minuutin kuluttua hiiret pantiin laatikon valoisaan osaa. Sen jälkeen, kun 25 ne olivat siirtyneet laatikon pimeään osaan, ne saivat epämiellyttävän sähköiskun. 24 tunnin kuluttua kukin hiiri pantiin kerran koelaitteen valoisaan osaan ja mitattiin viipymisaika (enintään 300 sek.). Koeyhdisteen merkittävä vaikutus kontrolliryhmään verrattuna laskettiin mediaani-30 testin avulla.
Valmisteen pienimmäksi aktiiviseksi annokseksi merkittiin annos, joka osoitti merkittävää skopolamiinin vastaista vaikutusta. Valmisteen aktiivisella annoksella ja skopolamiinilla käsitellyillä eläimillä viipymisaika on 35 pitkä, samoin eläimillä, joita ei ole käsitelty skopola- miinilla, jota vastoin kontrolli-injektiolla ja skopolamiinilla käsitellyillä eläimillä viipymisaika on lyhyt.
14 7 6325
Taulukon I tuloksista ilmenee, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on tunnettuihin vertailuaineisiin nähden täysin uudenlainen, aivoja suojaava vaikutuspro-fiili, koska ne ovat merkittävän tehokkaita kaikissa kol-5 messa koemallissa.
is 763 2 5 § S 6 o > ·| * ά ο •Η "’2 ^ ft
“S 2 s 1 1 ' S
£’g en il 4 4 ά
CP ω <D ,H -H J
^ ^ ΓΗ M H
i 11 S g ' g 1 1 ~ XX ' * ™ en___________
O
e e o fÖ +> . .
e -S ft ft ä g .s > a ° ° O ' ' ' 5 8; ° ° o H £ " +j M Λί --------
ns I
O -H
m e -p tö . . AA
0 e -m m . . AA
3 .15 ΐ -S * * a a £ Λ £ ° o £'§' H KW ^ 5 ro
Ä KW
Φ
2s S
S 10 V m Φ 1 -h en S ---e -h m -h
-H <e5 r—i o C
<C (β O G -H
^ , , -P G 0) -H
/ / eu -H en g r=\ —\ λ; -P O ees
I-H ΓΛ rn id Ή f-H
o' 7 /3 P G r* G
I--/ \S=J -rt >1 0) -H
ft ft s > i_1_____________j ie 7 6325
Seuraavissa taulukoissa II ja III esitetään muita farmakologisia tietoja.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakas vaikutus annoksen ollessa pieni, hyvä siedettävyys, sekä vä-5 häinen toksisuus.
Taulukko II Nitriittihypoksia ,. Pienin ine aktiivinen ' ' I Z annos r1 R R (mg/kg) ch3o -co-ch3 -ch2-co-nh2 100 p.o.
ch3o (Γ5]__ -CH2-^> -CH2CO- iTji -^) 100 p.o.
OCH3 n—η -CH2-CH2OH h 100 p.o.
"S'1- ^0 " -C ^ H lOOp.o.
N H
. O
" — V CH2-NH2 h 100 p.o.
" H 100 p.o.
O och3 " -C-^VoCH3 h 100 p.o.
och3 (jatkuu..) 17 7 6 3 2 5
Taulukko II (jatkoa)
Nitriittihypoksia . Pienin
Aine - ---- aktiivinen sp.
R1 R2 R3 annos __j_(niq/kq)___ &0 H Cl H 100 ρ·°· -cn2-c^ H ' 50 p.o.
nnh2 U / V.
-CH--C-N N H 100 p.o.
2 v_v " -CH2^> H 100 p.o.
Cl " _ch2 7^2) H 100 p-° °ch3 " -CH2—^ SY- OCH3 H 25 p.o.
O
" -CH2-CH2-O-C-Cf^-0y/ A Cl H 100 p.o.
" -CH2-CH=CH2 h 100 p.o. 74 - 75°C
" -CH2CSCH h 100 p_ 0_ 144 _ i45°c
[[11- -H H 100 p.o. 122 - 12 3°C
0
" -CH2-CH2-OH H 100 p.o. 104 - 106°C
(hydrokloridi) " ~CH2\ / H 100 Ρ'°· 120°C; 204 - 206°C (hydrokloridi) (jatkuu..) ie 76325
Taulukko II (jatkoa) Nitriittihypoksia
Aine Pienin aktiivinen ·? annos ________(mq/kg) \ -H H 100 p. o.
N=-/ "H H 100 p. o.
ch3 " -CH2-CH2-OH h 100 p.o.
,0 " -c ^ H 100 p.o.
.0 " -c ^ H 100 p.o.
ch3 " -CH2 -^Cl H 100 p.o.
.C1 " -CH2-(^_Jy H 100 p.o.
» -CH2^C1 H 100 p.o.
Cl " -CH2^C1 H 100 p.o.
__ Cl
Piraketaami 125 p.o.
Meklofenoksaatti ___300 p.o.
19 7 632 5
Taulukko III Typpihypoksia
Aine Pienin ak- Annos tiivinen (mg/kg) 1 2 3 R R R hypoksia- Kuollei- sieto suus [mJ_ -CH2-CH2-OH H 200 i.p. 200 i.p.
S
" -c ^ ^ H 200 i.p. lOOi.p.
xnh2 " -CH2^_C1 H 200 i.p. 100 i.p.
O
" -CH2-CH2-0-C-CH2-0-^y-Cl H 300 i.p. 200 i.p.
(^“7T -c \ H 200 i‘p’ 200 i,p*
l H
i]" -CH2-T~A- Cl H 200 i.p. 200 i.p.
|N
ch3
Cl " -CH2—^.Cl H 200 i.p. 200 i.p.
piraketaami 500 i.p.
pyritinoli - 200 i.p.
20 7 6 3 2 5
Seuraavat suoritusesimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää. Reaktio-olosuhteita, pelkistys-, al-kylointi- ja asylointiaineita voidaan vaihdella tunnetun teknologian ja patenttivaatimusten puitteissa, ja käytet-5 täviä 5,6-dihydro-2(1H)-pyratsinoneja patenttivaatimusten puitteissa.
Esimerkki 1 3-(3,4-dimetoksifenyyli)piperatsin-2-oni 23,4 g (0,2 moolia) 3-(3,4-dimetoksifenyyli)-5,6-10 dihydro-2 (1H)-pyratsinonia liuotetaan 230 mlraan etanolia ja hydrataan Raney-nikkelin ollessa läsnä katalyyttinä 40 -60°C:ssa ja 50 baarin vetypaineessa tyydyttymiseen asti. Tämän jälkeen katalyytti suodatetaan pois, suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännöstä hierretään eetterin 15 kanssa. Saanto: 22,9 g = 97,8 % teoreettisesta (molekyyli-paino 236), sulamispiste 124 - 126°C.
Esimerkki 2 3 - (3,4-dimetoksifenyyli) - 4-bent syy lipiperat s infoni 20 47,2 g (0,2 moolia) esimerkin 1 mukaisesti valmis tettua 3-(3,4-dimetoksifenyyli)piperatsin-2-onia kiehutetaan 12 tuntia paluujäähdyttäjän alla 500 ml:ssa kloori-bentseeniä yhdessä 27,8 g:n (0,22 moolia) kanssa bentsyyli-kloridia ja 23,2 g:n (0,22 moolia) kanssa natriumkarbonaat-25 tia.
Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, liuosta ravistellaan perusteellisesti veden kanssa ja metyleenikloridi haihdutetaan pois. Jään-30 nöstä sekoitetaan pienen eetterimäärän kanssa, suodate taan uudelleen ja suodattimena oleva jäännös kuivataan. Saanto: 44 g ^67,5 % teoreettisesta (molekyylipaino 326), sulamispiste 167 - 168°C.
Liuottamalla aine pieneen määrään alkoholia ja li-35 säämällä siihen kloorivedyn kyllästämää eetteriä, saadaan kloorihydraattia, jonka sulamispiste on 231 - 234°C.
21 76325
Esimerkki 3 3-(3,4-dimetoksifenyyli) - 4-ase tyylipiper at sinkoni 23.6 g (0,1 moolia) esimerkin 1 mukaisesti valmis-5 tettua 3-(3,4-dimetoksifenyyli)piperatsin-2-onia lisätään 100 ml:aan etikkahappoanhydridiä. Eksotermisen reaktion päätyttyä sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännös pestään ensin ammoniakin vesiliuoksella, sitten vedellä, ja liuotetaan melo tyleenikloridiin. Liuoksen kuivaamisen jälkeen se haihdu tetaan kuiviin vakuumissa, jäännöstä hierretään pienen eet-terimäärän kanssa ja suodatetaan. Saanto: 20,1 g = 72,3 % teoreettisesta (molekyylipaino 278), sulamispiste 169 -17 0°C.
15 Esimerkki 4 3-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-karboksyyliamidopiper- atsin-2-oni 23.6 g (0,1 moolia) esimerkin 1 mukaisesti valmistettua 3-(3,4-dimetoksifenyyli)piperatsin-2-onia sekoite- 20 taan 250 ml:n kanssa vettä ja 10 ml:n (0,1 moolia) kanssa 10-norm. suolahappoa ja lisätään tiputtamalla 8,1 g (0,1 moolia) kaliumsyanidia liuotettuna 20 ml:aan vettä. Sekoitetaan 8 tuntia huoneen lämpötilassa ja suodatetaan. Suodatin jäännös pestään vedellä ja kiehutetaan 150 ml:n kans-25 sa etanolia, jäähdytetään uudelleen, suodatetaan uudelleen ja kuivataan. Saanto: 20 g = 78,7 % teoreettisesta (molekyylipaino 254), sulamispiste 196 - 199°C.
Esimerkki 5 3-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-formyylipiperatsin-2-30 oni 23.6 g (0,1 moolia) 3-(3,4-dimetoksifenyyli)piper-atsin-2-onia, valmistettu esimerkin 1 mukaisesti, lämmitetään 150 ml:n kanssa muurahaishappometyyliesteriä autoklaavissa 3 tuntia 110°C:ssa. Vakuumissa haihduttamisen jäl- 35 keen jäljelle jäänyttä jäännöstä hierretään eetterin kanssa, suodatetaan ja kuivataan. Saanto: 24 g = 91 % teoreettisesta (molekyylipaino 264), sulamispiste 125 - 127°C.
22 76325
Esimerkki 6 3-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-karboksyyliamidometyyli-piperatsin-2-oni
Seosta, jossa on 10 g (0,03 moolia) 3-( 3,4-dimetok-5 sifenyyli)-4-karboksimetyylipiperatsin-2-onia, 180 ml etanolia ja 20 ml nestemäistä ammoniakkia, lämmitetään autoklaavissa 12 tuntia 70 - 80°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatetaan erilleen, pestään etanolilla ja kuivataan. Saanto: 5,3 g = 60 % teoreettisesta (molekyylipaino 10 293), sulamispiste 230 - 231°C.
Lähtöainetta valmistetaan seuraavasti:
Seosta, jossa on 23,6 g (0,1 moolia) 3-(3,4-dimetoksifenyyli) piperatsin-2-onia (esimerkki 1) ja 12 g kloo-rietikkahappometyyliesteriä 150 ml:ssa klooribentseeniä, 15 sekä 11,7 g (0,11 moolia) natriumkarbonaattia, kiehutetaan 12 tuntia paluujäähdyttäjän alla. Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin, liuotetaan vesi/metyleenikloridi-seok-seen, orgaaninen kerros erotetaan, haihdutetaan kuiviin, jäljelle jäänyttä jäännöstä hierretään eetterin kanssa ja 20 suodatetaan. Saanto: 19,7 g ^64 % teoreettisesta (molekyylipaino 308), sulamispiste 116 - 118°C.
Esimerkki 7 3-(3,6-dimetoksifenyyli)-4-aminoasetyylipiperatsin- 2-onihydrokloridi 25 Seosta, jossa on 7,5 g (0,024 moolia) 3 — (3,4-di metoksifenyyli) -4-klooriasetyylipiperatsin-2-onia, 400 ml metanolia ja 20 ml nestemäistä ammoniakkia, lämmitetään 12 tuntia autoklaavissa 80 - 90°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännös 30 liuotetaan pieneen määrään metanolia, suodatetaan ja haihdutetaan uudelleen kuiviin. Saanto: 5,8 g = 73 % teoreettisesta (molekyylipaino 329), sulamispiste 140°C (hajoten). Lähtötuotetta valmistetaan seuraavasti:
Seokseen, jossa on 23,6 g (0,1 moolia) 3-(3,4-di-35 metoksifenyyli)piperatsin-2-onia (esimerkki 1), 150 ml kloroformia ja 10,1 g trietyyliamiinia, lisätään jäähdyttäen liuos, jossa on 11,5 g (0,1 moolia) klooriasetyyli-kloridia 50 ml:ssa kloroformia. Sen jälkeen sekoitetaan 23 76325 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, haihdutetaan kuiviin va-kuumissa, jäännös liuotetaan kaliumkarbonaatin vesiliuokseen, ja liuosta ravistellaan perusteellisesti etikkahap-poetyyliesterin kanssa. Kun etikkahappoetyyliesteri on 5 tislattu pois, saadaan 17,5 g = 56 % teoreettisesta 3-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-klooriasetyylipiperatsin-2-onia. Molekyylipaino 312,5; sulamispiste 102 - 106°C.
Esimerkki 8 3-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-morfoliinoasetyyli-10 piperatsin-2-oni
Seosta, jossa on 7,8 g esimerkin 7 mukaisesti valmistettua 3- (3,4-dimetoksifenyyli)-4-klooriasetyylipiper-atsin-2-onia, 50 ml tolueenia ja 4,5 g (0,05 moolia) mor-foliinia, kiehutetaan 3 tuntia paluujäähdyttäjän alla.
15 Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännökseen lisätään kaliumkarbonaatin vesiliuosta ja ravistellaan metyleenikloridin kanssa. Orgaaninen faasi erotetaan ja metyleenikloridi haihdutetaan pois. Saanto: 6 g 4¾66 % teoreettisesta (molekyylipaino 363), sulamis-20 piste 136 - 137°C.
Esimerkki 9 1-metyyli-3-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-bentsyyli- piperatsin-2-oni 32,6 g (0,1 moolia) 3-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-25 bentsyylipiperatsin-2-onia, valmistettu esimerkin 2 mukaisesti, liuotetaan 150 mlraan dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 15 minuuttia huoneen lämpötilassa 12,3 g:n (0,11 moolia) kanssa kalium-tert.-butylaattia ja jäähdyttäen lisätään 15,6 g (0,11 moolia) metyylijodidia. Tunnin kulut-30 tua dimetyylisulfoksidi tislataan pois vakuumissa, jäännökseen lisätään vettä, tehdään alkaliseksi ja ravistellaan etikkaesterin kanssa. Orgaanisen faasin erottamisen ja liuottimen tislaamisen jälkeen jäljelle jää yhdiste sitkeäjuoksuisena öljynä. Saanto: 35,4 g.
35 Liuottamalla isopropanoliin ja lisäämällä ekviva- lenttimäärin naftaleeni-1,5-disulfonihappoa, saadaan naf-taleenidisulfonaattia, jonka sulamispiste on 162 - 165°C.
24 7 63 2 5
Esimerkki 10 l-karboksyyliamidometyyli-3-(3,4-dimetoksifenyy-li)-4-bentsyylipiperatsin-2-oni
Seosta, jossa on 17,5 g (0,044 moolia) 1-karbomet-5 oksimetyyli-3-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-bentsyylipiperat- sin-2-onia, 150 ml etanolia ja 50 ml nestemäistä ammoniakkia, lämmitetään autoklaavissa 12 tuntia 70 - 80°C:ssa. Vakuumissa suoritetun reaktiotuotteen kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan etikkaesteriin ja liuotin 10 tislataan pois. Hiertämällä jäännöstä eetterin kanssa ja suodattamalla, saadaan 9,5 g raakatuotetta, joka kiteytetään uudelleen 70 ml:sta etanolia. Saanto: 6 g 36 % teoreettisesta (molekyylipaino 382), sulamispiste 206 -208°C.
15 Lähtötuotteena käytettävää 1-karbometoksimetyyli- 3-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-bentsyylipiperatsin-2-onia valmistetaan seuraavasti: 40 g (0,12 moolia) 3-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-bentsyylipiperatsin-2-onia, valmistettu esimerkin 2 mukai-20 sesti, lisätään liuokseen, jossa on 20 g (0,18 moolia) kalium-tert. -butylaattia 250 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Sekoitetaan 15 minuttia huoneen lämpötilassa, lisätään tiputtamalla 19,5 g (0,18 moolia) kloorietikkahappometyyli-esteriä, ja sekoitetaan 6 tuntia 40 - 50°C:ssa. Kun dime-25 tyylisulfoksidi on tislattu pois vakuumissa, jäännökseen lisätään kaliumkarbonaatin vesiliuosta ja ravistellaan etik-kaesterin kanssa. Kun orgaaninen faasi on erotettu ja etik-kaesteri tislattu pois, jäljelle jää 43,5 g sitkeäjuoksuista öljyä, jota käytetään edelleen enempää puhdistamatta.
30 Esimerkki 11 l-karboksyyliamidometyyli-3-(3,4-dimetoksifenyyli) piperatsin-2-onitartraatti 6,5 g (0,02 moolia) l-karboksyyliamidometyyli-3-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-bentsyylipiperatsin-2-onia, val-35 mistettu esimerkin 10 mukaisesti, liuotetaan 80 ml:aan jääetikkaa ja hydrataan huoneen lämpötilassa palladium-hiili-katalyytin läsnäolessa tyydyttymiseen asti. Sen jälkeen katalytti poistetaan reaktioseoksesta, haihdutetaan 25 7 6 3 2 5 kuiviin vakuumissa, jäännös säädetään kaliumkarbonaatin vesiliuoksella alkaliseksi, saostuva öljy liuotetaan di-metoksietaaniin ja l-karboksyyliamidometyyli-3-(3,4-di-metoksifenyyli)piperatsin-2-oni saostetaan tartraattina 5 lisäämällä viinihappoa. Saanto: 3,4 g ^38 % teoreetti sesta (molekyylipaino 443).
Esimerkki 12 1-/4-(2-metoksifenyyli)piperatsiini-l-karbometyy- 11,7-3 - (3,4-dimetoksifenyyli) -4-bentsyylipiperatsin-10 2-onisulfaatti
Seosta, jossa on 17,1 g (0,043 moolia) 1-karbomet-oksimetyyl1-3-(3,4-dimetoksifenyyli)-4-bentsyylipiperat-sin-2-onia, valmistettu esimerkin 10 mukaisesti, 100 ml glykolimonometyylieetteriä ja 9,1 g (0,047 moolia) l-(2- 15 metoksifenyyli)piperatsiinia, kiehutetaan 10 tuntia paluu- jäähdyttäjän alla. Reaktioseoksen vakuumissa suoritetun kuiviinhaihduttamisen jälkeen sitä sekoitetaan veden ja etikkaesterin kanssa, etikkaesterifaasi erotetaan, kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja jäljelle jäävä öljy liuote-20 taan pieneen määrään etanolia. Lisäämällä liuos, jossa on 1,7 g rikkihappoa etanolissa, saostuu edellä mainittu sul-faatto. Se suodatetaan erilleen ja pestään eetterillä. Saanto: 6,6 g = 23 % teoreettisesta (molekyylipaino 654), sulamispiste 215 - 217°C.
25 Esimerkki 13 3-(4-fluorifenyyli)piperatsin-2-oni 24 g (0,125 moolia) 3-(4-fluorifenyyli)-5,6-dihyd-ro-2(1H)-pyratsinonia hydrataan, jatkokäsitellään ja kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyliesteristä esimerkis- 30 sä 1 selostetulla tavalla. Saanto: 15 g = 61,8 % teoreettisesta (molekyylipaino 194), sulamispiste 105 - 108°C.
Esimerkki 14 3-(4-fluorifenyyli)-4-bentsyylipiperatsin-2-oni 25 g (0,129 moolia) 3-(4-fluorifenyyli)piperatsin-35 2-onia, valmistettu esimerkin 13 mukaisesti, alkyloidaan esimerkissä 2 selostetulla tavalla 18,1 g:n (0,143 moolia) kanssa bentsyylikloridia. Saanto: 24,3 g = 66,3 % teoreettisesta (molekyylipaino 284), sulamispiste 170 - 172°C.
26 7 6 3 2 5
Esimerkki 15 3- (4-fluorifenyyli)-4-formyylipiperatsin-2-oni 10 g (0,051 moolia) 3-( 4-fluorifenyyli)piperat-sin-2-onia, valmistettu esimerkin 13 mukaisesti, asyloi-5 daan esimerkissä 5 selostetulla tavalla lämmittämällä muu-rahaishappometyyliesterin kanssa. Saanto: 6 g = 53 % (mo-lekyylipaino 222), sulamispiste 120 - 123°C.
Kun asylointikomponenttina käytetään etikkahappo-anhydridiä ja työskennellään esimerkin 3 mukaisesti, saa-10 daan 3-(4-fluorifenyyli)-4-asetyylipiperatsin-2-onia . Saanto: 57 % (molekyylipaino 236), sulamispiste 139 -140°C.
Esimerkki 16 3-(2-tienyyli)piperatsin-2-oni 15 22,2 g (0,123 moolia) 3-(2-tienyyli)-5,6-dihydro- 2(1H)-pyratsinonia hydrataan ja jatkokäsitellään esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Saanto: 17 g 3-(2-tienyyli)-piperatsin-2-onia ^75,9 % teoreettisesta (molekyylipaino 182), sulamispiste 118°C.
20 Esimerkki 17 3- (2-tienyyli)-4-formyylipiperatsin-2-oni 9,1 g:n (0,05 moolia) 3-(2-tienyyli)piperatsin-2-onia (esimerkki 16) annetaan reagoida esimerkissä 5 selostetulla tavalla muurahaishappometyyliesterin kanssa. Saa-25 daan 3-(2-tienyyli)-4-formyylipiperatsin-2-onia. Saanto: 8 g = 75 % teoreettisesta (molekyylipaino 210), sulamispiste 127 - 129°C.
Esimerkin 3 mukaisesti valmistettiin käyttämällä vastaavia asylointiaineita seuraavat yhdisteet: 30 Käyttämällä asylointiaineena etikkahappoanhydridiä: 3 —(2 — tienyyli)-4-asetyylipiperatsin-2-oni; saanto 81 % teoreettisesta, sulamispiste 144 - 146°C.
Käyttämällä nikotiinihappoanhydridiä: 3-(2-tienyyli)-4-nikotinoyylipiperatsin-2-oni; saanto: 71 % teoreettisesta, 35 sulamispiste 240 - 241°C (hydrokloridi) .
Käyttämällä trimetoksibentsoyylikloridia: 3-(2-tienyyli)- 4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)piperatsin-2-oni; saanto: 63 % teoreettisesta, sulamispiste 164 - 165°C.
27 76325 Käyttämällä 4-nitrobentsoyylikloridia; 3-(2-tienyyli)-4-(4-nitrobentsoyyli)piperatsin-2-oni; saanto: 83 % teoreettisesta, sulamispiste 204°C.
Pelkistämällä nitroryhmä katalyyttisesti saadaan 5 esimerkissä 1 selostettuja olosuhteita käyttäen 3—(2— tienyyli)-4-(4-aminobentsoyyli)piperatsin-2-onia; saanto: 70 % teoreettisesta, sulamispiste 181 ~ 182°C.
Esimerkki 18 l-karboetoksimetyyli-3-(2-tienyyli)-4-asetyyli-10 piperatsin-2-oni 12 g (0,053 moolia) 3-(2-tienyyli)-4-asetyylipi-peratsin-2-onia, valmistettu esimerkin 17 mukaisesti, sekoitetaan 6,6 g:n (0,059 moolia) kanssa kaiium-tert.-buty-laattia 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Kun vakuumissa 15 on tislattu pois 10 ml dimetyylisulfoksidia, lisätään tiputtamalla huoneen lämpötilassa 6,4 g (0,059 moolia) kloo-ritetikkahappoetyyliesteriä ja sen jälkeen sekoitetaan 12 tuntia. Dimetyylisulfoksidi haihdutetaan pois vakuumissa, jäännöstä sekoitetaan veden kanssa, liuotetaan etikkaeste-20 riin ja orgaaninen faasi erotetaan. Kun etikkaesteri on tislattu pois, saadaan 13,8 g = 88 % teoreettisesta (mole-kyylipaino 296) edellä mainittua tuotetta sitkeäjuoksui-sena öljynä.
Esimerkki 19 25 l-karboksyyliamidometyyli-3-(2-tienyyli)-4-asetyy- lipiperatsin-2-oni 13,9 g (0,047 moolia) l-karbometoksimetyyli-3-(2-tienyyli)-4-asetyylipiperatsin-2-onia, valmistettu esimerkin 18 mukaisesti, liuotetaan 180 ml:aan etanolia ja läm-30 mitetään 20 ml:n kanssa nestemäistä ammoniakkia autoklaavissa 12 tuntia 80 - 90°C:ssa, reaktioseos haidutetaan kuiviin vakuumissa, jäännöstä kiehautetaan metanolin ja aktiivihiilen kanssa, metanoliliuos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saanto: 6 g = 45,5 % teoreettisesta (mole-35 kyylipaino 281), sulamispiste 162 - 165°C.
28
n £ 7 o r / O S J
Esimerkki 20 3-(2-tienyyli)-4-karboksyyliamido-piperatsin-2-oni 9,1 g:n (0,05 moolia) 3-(2-tienyyli)piperatsin-2-onia, valmistettu esimerkin 16 mukaisesti, annetaan rea-5 goida kaliumsyanidin kanssa, ja jatkokäsitellään esimerkissä 4 selostetulla tavalla. Saanto: 8,8 g = 78 % teoreettisesta (molekyylipaino 225), sulamispiste 219 -222°C.
Esimerkki 21 3-(2-tienyyli)-4-klooriasetyylipiperatsin-2-oni 10 18,2 g (0,1 moolia) 3-(2-tienyyli)piperatsin-2-onia, valmistettu esimerkin 16 mukaisesti, liuotetaan 150 mlraan kloroformia ja tähän lisätään 11,1 g (0,11 moolia) trietyy-liamiinia ja 12,4 g (0,11 moolia) klooriasetyylikloridia. Sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa, reaktioliuos 15 haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännöstä sekoitetaan veden ja etikkaesterin kanssa. Etikkaesteriliuos erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saanto: 19,7 g = 76 % teoreettisesta (molekyylipaino 259), sitkeäjuoksuista öljyä.
20 Esimerkki 22
Antamalla esimerkin 21 mukaisesti saadun yhdisteen reagoida ammoniakin tai morfoliinin kanssa esimerkissä 7 selostetulla tavalla saadaan: 3-(2-tienyyli)-4-aminoasetyylipiperatsin-2-onia; sulamis-25 piste 130°C (hajoten), tai 3-(2-tienyyli)-4-(morfoliinometyylikarbonyyli)piperatsin- 2-onia; sulamispiste 144 - 146°C.
Esimerkki 23 3-(2-tienyyli)-4-(3-kloorifenyyliaminokarbonyyli)-30 piperatsin-2-oni 5,5 g (0,03 moolia) 3-82-tienyyli)piperatsin-2-onia, valmistettu esimerkin 16 mukaisesti, liuotetaan 60 ml:aan metyleenikloridia,lisätään tiputtamalla 4,6 g (0,03 moolia) 3-kloorifenyyli-isosyanaattia liuotettuna 20 mlraan 35 metyleenikloridia, ja sen jälkeen sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut reaktiotuote suodatetaan erilleen, pestään metyleenikloridilla ja kuivataan. Saanto: 8,2 g = 81 % teoreettisesta (molekyylipaino 335,5), sulamispiste 173 - 175°c.
29 7 6 3 2 5
Esimerkki 24 3-(2-tienyyli)-4-karbometoksimetyylipiperatsin-2- oni 18,2 g:n (0,1 moolia) 3-(2-tienyyli)piperatsin-2-5 onia, valmistettu esimerkin 16 mukaisesti, annetaan rea goida kloorietikkahappometyyliesterin kanssa ja jatkokä-sitellään esimerkissä 6 selostetulla tavalla. Saanto: 18,6 g = 73 % teoreettisesta (molekyylipaino 254), sulamispiste 119 - 123°C.
10 Esimerkki 25 3-(2-tienyyli)-4-karboksyyliamidometyylipiperatsin- 2- oni 8,9 g:n (0,035 moolia) esimerkin 24 mukaisesti valmistettua 3-(2-tienyyli)-4-karboksimetyylipiperatsin-2-15 onia annetaan reagoida esimerkissä 6 selostetulla tavalla ammoniakin kanssa. Saanto: 4,7 g = 56 % teoreettisesta (molekyylipaino 239), sulamispiste 215 - 217°C.
Kun reaktio-osapuolena käytetään ammoniakin asemesta morfoliinia, saadaan 3-(2-tienyyli)-4-morfoliinikarbo-20 nyylimetyylipiperatsin-2-onia; sulamispiste 190 - 193°C.
Esimerkki 26 3- (2-tienyyli)-4-dimetyyliaminosulfonyylipiperat- sin-2-oni 9,1 g (0,05 moolia) 3-(2-tienyyli)piperatsin-2-25 onia, valmistettu esimerkin 16 mukaisesti, sekoitetaan liuoksen kanssa, jossa on 6,1 g (0,06 moolia) trietyyli-amiinia 100 ml:ssa kloroformia, ja lisätään hitaasti tiputtamalla 8,6 g (0,06 moolia) dime-tyyliaminosulfonihappoklo-ridia. Sen jälkeen sekoitetaan 6 tuntia huoneen lämpöti-30 lassa, reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännöstä sekoitetaan veden kanssa ja ravistellaan etikkaeste-rin kanssa. Etikkaesterifaasi erotetaan, ja sen jälkeen kun etikkaesteri on tislattu pois, jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saanto: 9,7 g ^ 67 % teoreettisesta 35 (molekyylipaino 289), sulamispiste 134 - 136°C.
30 7 63 2 5
Esimerkki 27 3-(2-tienyyli)-4-hydroksietyylipiperatsin-2-oni- tartraatti 18, 2 g (0,1 moolia) 3-(2-tienyyli)piperatsin-2-5 onia, valmistettu esimerkin 16 mukaisesti, sekoitetaan 180 mlrssa etanolia 13,2 g:n (0,3 moolia) kanssa etyleeni-oksidia autoklaavissa 24 tuntia 60°C:ssa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännös liuotetaan etik-kaesteriin ja lisätään kuumaa viinihapon etikkaesteri-10 liuosta. Saostunut tartraatti suodatetaan erilleen, pestään etikkaesterillä ja kuivataan. Saanto: 28 g 74 % teoreettisesta (molekyylipaino 376) , sulamispiste 60 - 63°C.
Esimerkki 28 3- ( 2-tienyyli)-4-(4'-klooritenoksimetyylikarbonyy-15 lioksietyyli)piperatsin-2-onihydrokloridi 18,1 g (0,08 moolia) 3-(2-tienyyli)-4-hydroksietyy-lipiperatsin-2-onia, valmistettu esimerkin 27 mukaisesti, liuotetaan 160 ml:aan kloroformia ja asyloidaan 10,1 g:lla (0,1 moolia) trietyyliamiinia ja 20,5 g:lla (0,1 moolia) 20 4-kloorifenoksiasetyylikloridia. Sen jälkeen sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan kuviin ja jäännöstä ravistellaan etikkaesterin kanssa. Natriumsulfaatil-la suoritetun etikkaesteriuutteen kuivaamisen jälkeen yhdiste saostetaan hydrokloridina lisäämällä suolahapon eet-25 teriliuosta. Saanto: 28 g ^-65 % teoreettisesta (molekyylipaino 431), sulamispiste 211 - 213°C.
Esimerkki 29 3-(2-tienyyli)-4-bentsyylipiperatsin-2-oni 54,6 g:n (0,3 moolia) 3-(2-tienyyli)piperatsin-2-30 onia, valmistettu esimerkin 16 mukaisesti, annetaan reagoida esimerkissä 2 selostetulla tavalla 41,7 g:n (0,33 moolia) kanssa bentsyylikloridia. Saanto: 61,7 g /^75,6 % teoreettisesta (molekyylipaino 272), sulamispiste 161°C (hajoten).
31 r? /' y /-1 |- / ούζο Käyttämällä vastaavasti substituoituja bentsyyli-klorideja samalla tavalla, saadaan seuraavat yhdisteet: 3-(2-tienyyli)-4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-2-oni; saanto: 78 % teoreettisesta, sulamispiste 191 - 193°C.
5 3-(2-tienyyli)-4-(2-klooribentsyyli)piperatsin-2-oni; saanto: 70 % teoreettisesta, sulamispiste 156°C.
3-(2-tienyyli)-4-(3,4-diklooribentsyyli)piperatsin-2-oni; saanto: 80 % teoreettisesta, sulamispiste 127°C.
3-(2-tienyyli)-4-(4-metoksibentsyyli)piperatsin-2-oni;
In. saanto: 80 % teoreettisesta, sulamispiste 216 - 218°C.
Käytettäessä analogisesti alkylointiaineena 3,4-di-metoksifenetyylibromidia, saadaan 3-(2-tienyyli)-4-(3,4-dimetoksifenetyyli)piperatsin-2-onia, jonka sulamispiste on 261 - 262°C (naftaleeni-1,5-disulfonaatti), 68 %:n teo- 15 reettisin saannoin.
Esimerkki 30 3-(3-indolyyli)piperatsin-2-oni 21,3 g (0,1 moolia) 3-(3-indolyyli)-5,6-dihydro-2-(1H)-pyratsinoniahydrataan esimerkissä 1 selostetulla ta- 20 valla. Saanto: 18 g ^ 84 I teoreettisesta (molekyylipai-no 215), sulamispiste 152 - 155°C.
Esimerkki 31 3-(3-indolyyli)-4-formyylipiperatsin-2-oni 21.5 g (0,1 moolia) 3-(3-indolyyli)piperatsin-2- 25 onia (esimerkki 30) formyloidaan esimerkissä 5 selostetulla tavalla muurahaishappometyyliesterillä. Saanto: 19,5 g = 80 % teoreettisesta (molekyylipaino 243), sulamispiste 260 - 262°C.
Esimerkki 32 30 3-(3-indolyyli)-4-bentsyylipiperatsin-2-oni 21.5 g (0,1 moolia) 3-(3-indolyyli)piperatsin-2-onia, valmistettu esimerkin 30 mukaisesti, alkyloidaan esimerkissä 2 selostetulla tavalla bentsyylikloridilla. Saanto: 27 g /% 68 % teoreettisesta (molekyylipaino 305), 35 sulamispiste 232 - 234°C.
32 76325
Esimerkki 33 3-(l-metyyli-indolyyli-3)-5,6-dihydro-2(1H)-pyrat-sinoni
Astiaan pannaan ensin 240 g (4 moolia) 1,2-diamino-5 etaania liuotettuna 4000 ml:aan etanolia, ja tiputtamalla lisätään huoneen lämpötilassa 462 g (2 moolia) 1-metyyli-indolyyli-3-glyoksyylihappoetyyliesteriä. Tämän jälkeen lämmitetään 2 tuntia 70°C:ssa. Etanolin haihduttamisen jälkeen jäännöstä sekoitetaan 5 l:ssa vettä, ja pH sääde-10 tään arvoon 1 väkevällä suolahapolla. Liukenematon sivutuote suodatetaan pois, hapan suodos tehdään alkaliseksi ja saostunut sakka suodatetaan erilleen. Saanto: 335 g 73,8 % teoreettisesta (molekyylipaino 227), sulamispiste 176 - 179°C.
15 Esimerkki 34 3-(l-metyyli-indolyyli-3)-piperatsin-2-oni 22,7 g (0,1 moolia) 3-(1-metyyli-indolyyli-3)-5,6-dihydro-2(1H)-pyratsinonia, valmistettu esimerkin 33 mukaisesti, hydrataan esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Saan-20 to: 19,4 g ^ 85 % teoreettisesta (molekyylipaino 229), sulamispiste 163 - 166°C.
Esimerkki 35 3-(l-metyyli-indolyyli-3)-4-formyylipiperatsin-2-oni 25 22,9 g:n (0,1 moolia) 3-(l-metyyli-indolyyli-3)- piperatsin-2-onia, valmistettu esimerkin 34 mukaisesti, annetaan reagoida esimerkissä 5 selostetulla tavalla muu-rahaishappometyyliesterin kanssa. Saanto: 19 g ^ 78 % teoreettisesta (molekyylipaino 243), sulamispiste 216 - 218°C. 30 Esimerkki 36 3-(l-metyyli-indolyyli-3)-4-/3-(2-etoksifenyyli)-2-hydroksipropyyli-l^-pjperatsin-2-oni 11,5 g (0,05 moolia) 3-(l-metyyli-indolyyli-3)-pi-peratsin-2-onia, valmistettu esimerkin 34 mukaisesti, liuo-35 tetaan 100 ml:aan isoamyylialkoholia, lisätään 9,7 g (0,05 moolia) 3-(2-etoksifenoksi)-1,2-epoksipropaania ja sekoitetaan 5 tuntia 120°C:ssa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin „ 76325 33 vakuumissa, jäännös liuotetaan etikkaesteriin ja hydroklo-ridi seostetaan lisäämällä suolahapon eetteriliuosta. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan. Saanto: 16 g = 72 % teoreettisesta (molekyylipaino 441,5), sulamispiste 148 -5 151°C.
Esimerkki 37 3-/1-(4-klooribentsyyli)indolyyli-3^-piperatsin- 2-oni 164 g (0,68 moolia) 1-(4-klooribentsyyli)indolia 10 liuotetaan 1400 ml:aan eetteriä ja tiputtamalla lisätään 119 g (0,935 moolia) oksalyylikloridia. Sen jälkeen sekoi tetaan 8 tuntia huoneen lämpötilassa, suodatetaan ja jäännöstä sekoitetaan tunnin ajan 60°C:ssa 800 ml:n kanssa etanolia. Konsentroinnin ja suodattamisen jälkeen jäännös 15 kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saanto: 162,2 g :¾ 70 % teoreettisesta/ 1-(4-klooribentsyyli-indolyyli)-3-gly-oksyylihappoetyyliesteriä (molekyylipaino 341), sulamispiste 123 - 125°C.
136,4 g:n (0,4 moolia) edellä valmistettua l-(4-20 klooribentsyyli)indolyyli-3-glyoksyylihappoetyyliesteriä annetaan reagoida etyleenidiamiinin kanssa ja jatkokäsi-tellään esimerkissä 33 selostetulla tavalla. Saadaan 93 g Π % teoreettisesta 3-^1-(4-klooribentsyyli)indolyyli-3^-5,6-dihydro-2(1H) -pyratsinonia, jonka sulamispiste on 25 185 - 186°C.
90 g näin saatua tuotetta hydrataan ja jatkokäsi-tellään esimerkin 1 ohjeiden mukaisesti. Saadaan 74 g = 0,82 % teoreettisesta, 3-^JL—(4-klooribentsyyli) indolyy-li-3)-piperatsin-2-onia, jonka sulamispiste on 195°C.
30 Esimerkki 38
Suoritettaessa samalla tavalla esimerkin 37 mukainen menetelmä lähtemällä samasta määrästä 1-(2-klooribents-yyli)indolia, saadaan kokonaissaantona 45 % 3-^1-(2-kloori-bentsyyli-indolyyli-3 )^)-piperatsiini-2-onia, jonka sulamis-35 piste on 181°C.
7 6 3 2 S
34
Esimerkki 39 3-(2-fenyyli-indolyyli-3)-piperatsin-2-oni
Yhdistettä saadaan hydraamalla 3-(2-fenyyli-in-dolyyli-3)-5,6-dih ydro-2(1H)-pyratsinonia. Saanto 82 %, 5 sulamispiste 165°C (hajoten).
Lähtöaineena tarvittavaa 3-(2-fenyyli-indolyyli-3)-5,6-dihydro-2(1H)-pyratsinonia valmistetaan lähtemällä 2-fenyy1i-indolyyli-3-glyoksyylihappoetyyliesteristä ja etyleenidiamiinista esimerkissä 33 selostetulla mene-10 telmällä. Saanto: 76 % teoreettisesta, sulamispiste 300°C.
Reaktiossa tarvittavaa 2-fenyyli-indolyyli-3-gly-oksyylihappoetyyliesteriä saadaan 2-fenyyli-indolista, oksalyylikloridista ja etanolista esimerkissä 37 selostetulla tavalla 72 %:n teoreettisin saannoin; sulamispiste 15 174 - 176°C.
Esimerkki 40 l-metyyli-3-(l-metyyli-indolyyli-3)-4-formyyli- piperatsin-2-oni 14 g (0,058 moolia) l-metyyli-3-(1-metyyli-indol-20 yyli-3)-5,6-dihydro-2(1H)-pyratsinonia liuotetaan 200 mlraan metanolia, lisätään 6,6 g (0,17 moolia) nat-riumboorihydridiä ja sekoitetaan 20 tuntia 60°C:ssa. Meta-nolin haihduttamisen jälkeen jäljelle jäänyttä jäännöstä lämmitetään 200 ml:n kanssa muurahaishappometyyliesteriä 25 autoklaavissa 10 tuntia 100 - 110°C:ssa, ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäljelle jäänyt jäännös kiteytetään uudelleen glykolimonome-tyylieetterin ja etanolin seoksesta. Saanto: 11 g ^ 70 % teoreettisesta (molekyylipaino 271), sulamispiste 163 -30 16 5°C.
Lähtöaineena tarvittavaa l-metyyli-3-(l-metyyli-indolyyli-3 ) -5,6-dihydro-2(1H)-pyratsinonia valmi stetaan seuraavasti: 45,5 g (0,2 moolia) 3-(l-metyyli-indolyyli-3)-5,6-35 dihydro-2 (1H)-pyratsinonia, valmistettu esimerkin 33 mukaisesti, liuotetaan 400 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 5,3 g (0,22 moolia) natriumhydridiä, sekoitetaan 4 tuntia 35 7 6 3 2 5 60°C:ssa, lisätään tiputtamalla 27,8 g (0,22 moolia) di-metyylisulfaattia ja sekoitetaan 20 tuntia 60°C:ssa. Vedellä laimentamisen jälkeen saostuva yhdiste kiteytetään uudelleen metanolista. Saanto: 22 g & 46 % teoreettisesta 5 (molekyylipaino 241), sulamispiste 165 - 168°C.
Esimerkki 41 3-(l-metyyli-5-metoksi-indolyyli-3)-piperatsin-2-oni
Yhdistettä valmistetaan hydraamalla 3-(1-metyyli)-10 5-metoksi-indolyyli-3)-5,6-dihydro-2(1H)-pyratsinonia esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Saanto: 78 % teoreettisesta, sulamispiste 155 - 157°C.
Tässä valmistuksessa tarvittavaa lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: 15 13,1 g (0,05 moolia) l-metyyli-5-metoksi-indolyyli- 3-glyoksyylihappoetyyliesteriä annetaan reagoida esimerkissä 33 selostetulla tavalla 15 g:n (0,25 moolia) kanssa 1,2-diaminometaania. Saanto: 8 g -^^6 2 % teoreettisesta (molekyylipaino 257), sulamispiste 225 - 227°C.
20 Tarvittavaa l-metyyli-5-metoksi-indolyyli-3-glyok- syylihappoetyyliesteriä valmistetaan seuraavasti: 29 g:aan (0,18 moolia) l-metyyli-5-metoksi-indolia, joka on 300 ml:ssa eetteriä, lisätään 34,2 g (0,23 moolia) oksalyylikloridia ja sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpö-25 tilassa. Suodattamisen jälkeen jäännöstä sekoitetaan 3 tuntia 300 ml:ssa etanolia 60°C:ssa, Sen jälkeen seos suodatetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saanto: 32 g = 68 % teoreettisesta (molekyylipaino 261), sulamispiste 121 - 123°C.
30 Esimerkki 42 3-(4-metoksifenyyli)piperatsin-2-oni 20,4 g (0,1 moolia) 3-(4-metoksifenyyli)-5,6-dihyd-ro-2 (1H)-pyratsinonia hydrataan esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Saanto: 17,3 g = 84 % teoreettisesta (molekyyli-35 paino 206), sulamispiste 140 - 142°C.
36 7 6 3 2 5
Esimerkki 43 3-/4-(2-metoksietoksi)fenyyli^piperatsin-2-oni
Astiaan pannaan ensin 55,2 g (0,424 moolia) alumi-niumkloridia liuotettuna 150 ml:aan nitrobentseeniä, ja 5 jäähdyttäen lisätään tiputtamalla 36,8 g (0,27 moolia) ok-saalihappoetyyliesterikloridia ja sen jälkeen 63 g (0,414 moolia) 4-(2-metoksietoksi)bentseeniä. Sen jälkeen seosta sekoitetaan 10 tuntia, kaadetaan jääveteen ja ravistellaan eetterin kanssa. Erottumisen jälkeen eet-fcerikerros pestään 10 ensin natriumvetykarbonaattiliuoksella, sen jälkeen vedellä ja kuivataan. Vakuumissa suoritetun kuiviin haihduttamisen jälkeen tislataan. Kp. 150°C/0,1 mbar. Saanto: 29 g = 28 % teoreettisesta, 4-(2-metoksietoksi)fenyyliglyoksyy-lihappoetyyliesteriä (molekyylipaino 252).
15 27,7 g (0,11 moolia) näin valmistettua 4-(2-metok sietoksi) fenyyliglyoksyylihappoetyyliesteriä annetaan reagoida esimerkissä 33 selostetulla tavalla 1,2-diaminoetaa-nin kanssa. Saadaan 17 g = 62 % teoreettisesta, 3-/4-(2-metoksietoksi)fenyyli^-5,6-dihydro-2(1H)-pyratsinonia (mo-20 lekyylipaino 248), sulamispiste 130 - 132°C.
Näin saatu tuote hydrataan sen jälkeen esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Saanto: 13,9 g = 82 % teoreettisesta, 3-/4-(2-metoksietoksi)fenyyli7piPerats:*-n“2-onia, sulamispiste 96 - 97°C.
25 Esimerkki 44 3-(4-dietyyliaminoetoksifenyyli)piperatsin-2-oni 54 g (0,28 moolia) 4-hydroksifenyyliglyok.syylihap-poetyyliesteriä liuotetaan 500 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 46 g (0,336 moolia) kaliumkarbonaattia ja 45 g 30 (0,336 moolia) dietyyliaminometyylikloridia ja sekoite taan 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan sitten 3 l:aan vettä, ravistellaan etikkaesterin kanssa, etikkaesterifaasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljymäinen aine liuote-35 taan 1000 ml:aan etanolia ja sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa 16 g:n (0,26 moolia) kanssa etyleenidiamiinia. Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jään- 37 7 63 2 5 nöstä sekoitetaan veden kanssa, ravistellaan etikkaeste-rin kanssa ja etikkaesterifaasi haihdutetaan kuiviin. Hiertämällä jäljelle jäänyttä jäännöstä petrolieetterin kanssa tuote kiteytyy erilleen. Saanto: 49,5 g = 61 % 5 teoreettisesta (molekyylipaino 290), sulamispiste 72 -7 5°C.
45 g näin saatua 3-(4-dietyyliaminoetoksifenyyli)- 5,6-dihydro-2(1H)-pyratsinonia hydrataan esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Saanto: 35,4 g = 79 % teoreettises-10 ta (molekyylipaino 292), sulamispiste 82 - 83°C.
Esimerkki 45 3-(4-dimetyyliaminoetoksifenyyli)-4-formyylipiper- atsin-2-oni 29,2 g (0,1 moolia) 3-(4-dietyyliaminoetoksifenyy-15 li)piperatsin-2-onia asyloidaan kiehuttamalla muurahais- happoetyyliesterin kanssa ja jatkokäsittelemällä esimerkissä 5 selostetulla tavalla. Jatkokäsittelyn jälkeen tuote saostetaan lisäämällä naftaleeni-1,4-disulfonihappoa tämän suolana. Saanto: 39,4 g = 85 % teoreettisesta, sulamispis-20 te 150 - 153°C.
Esimerkki 46 3-(3-pyridyyli)piperatsin-2-oni
Astiaan pannaan ensin 66 g (0,11 moolia) diamino-etaania 600 ml:ssa etanolia, ja tiputtamalla lisätään hi-25 taasti 17,9 g (0,1 moolia) pyridyyli-3-glyoksyylihappo-etyyliesteriä. Sen jälkeen sekoitetaan 6-8 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten hydrataan lisäämällä katalyytiksi Raney-nikkeliä 90°C:ssa ja 80 baarin vetypaineessa tyydyttymiseen asti. Kun katalyytti on suodatettu pois, 30 haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saanto: 10,9 g = 62 % teoreettisesta (molekyylipaino 176), sulamispiste 150 - 152°C.
Claims (5)
1. Menetelmä uusien nootrooppisten mahdollisesti 1- ja/tai 4-asemassa substituoitujen 3-substituoitujen 5 piperatsin-2-onien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I R3 vK 10 n * 2 jossa R3 merkitsee C^.^-alkoksilla, fluorilla, 2-metoksi-15 etoksilla tai dialkyyliaminoalkoksilla, jossa on kaikkiaan 4-8 hiiliatomia, substituoitua fenyyliä; 2-tienyy-liä; 2-furyyliä, 3-pyridyyliä tai ryhmää, jolla on kaava II 2 0 1 \C m N ''V k* 25 o R merkitsee vetyä C^_^-alkyyliä, jossa mahdollisesti on substituenttina alkoksikarbonyyli, jossa on kaikkiaan 2 -5 hiiliatomia, aminokarbonyyli tai morfolinokarbonyyli; fenyylialkyyliä, jonka alkyyliryhmässä on 1-3 hiiliatomia 30 ja jonka fenyyliytimessä mahdollisesti on substituenttina kloori tai C^_2-alkoksi, tai kun alkyyliketjussa on 3 hiiliatomia, sen 2-asemassa on mahdollisesti substituenttina OH; C^_^-alkanoyyliä, jossa mahdollisesti on substituenttina kloori; nikotinoyyliä; bentsoyyliä, jossa mahdolli-35 sesti on substituenttina C^_2~alkoksi, nitro tai amino; aminosulfonyyliä, jonka N-asemassa on 1 tai 2 Cj^-alkyy-liryhmää; allyyliä; propargyyliä; ryhmää, jolla on kaava III 39 7 6 3 2 5 -C-CH--R7 III ; »I ^ O ryhmää, jolla on kaava IV -C-NH-R8 IV ; 5 'o ryhmää, jolla on kaava V -ch2-ch2-or9 V ; 3 R merkitsee vetyä; C-^-alkyyliä; alkoksikarbonyylimetyy-'Liä, jossa on kaikkiaan 3-6 C-atomia, aminokarbonyylimetyy-liä; ryhmää, jolla on kaava VII /--\ /7-n ^-R10 -CH--CO-N N \ V VII ; 15 \=y 4 R merkitsee vetyä; C1_4-alkyyliä; fenalkyyliä, jonka alkyy-liryhmässä on 1 tai 2 hiiliatomia ja jossa on mahdollisesti 20 substituenttina kloori; r5 merkitsee vetyä tai C^_4~alkoksia; R^ vetyä tai fenyyliä; 7 R aminoa; morfolin-l-yylia; 8 R vetyä; mahdollisesti kloorilla substituoitua fenyyliä; 9 25. vetyä; fenoksiasetyyliä tai ryhmää, jolla on kaava VI -C-CH -O, H * Y N O ' I--Cl VI ; 30 ^ ja _10 R merkitsee vetyä tai C1_2~alkoksia; sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 40 5,6-dihydro-2(1H)-pyratsiini, jolla on kaava VIII 76325 H H /'«N I VIII 5. y ' R pelkistetään vastaavasti substituoiduksi piperatsin-2-onik- 2 3 si, jolla on yleinen kaava I, ]ossa R ja R kumpikin on vety, jonka jälkeen tämän mahdollisesti annetaan reagoida 10 sinänsä tunnetulla tavalla alkylointiaineen tai asylointi-aineen kanssa, jolla on kaava IX X-R2 IX jossa X on anionisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, ja/tai saatu piperatsin-2-oni, jolla on kaava I, jossa R~’ on vety, 15 mahdollisesti saatetaan reagoimaan sinänsä tunnetulla tavalla alkylointiaineen kanssa, jolla on kaava X X-R3 X jossa X on anionisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, ja haluttaessa saatu substituoitu piperatsin-2-oni muutetaan si-20 nänsä tunnetulla tavalla fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yh- 1 2 diste, jossa R on 2-furyyli; R on vety, 2-hydroksietyyli 3 25 tai 2-klooribentsyyli ja R on vety.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yh- 1 2 3 diste, jossa R on 2-tienyyli; R on vety ja R on vety.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I 2 30 mukaisten piperatsin-2-onien valmistamiseksi, joissa R on 3-kl oorifenyyliaminokarbonyyliryhmä, tunnettu siitä, että kaavan IX mukaista asylointiainetta muodostetaan in situ 3-kloorifenyyli-isosyanaatista. 41 76325
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813132882 DE3132882A1 (de) | 1981-08-20 | 1981-08-20 | Neue piperazinone, ihre herstellung und verwendung |
| DE3132882 | 1981-08-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822698A0 FI822698A0 (fi) | 1982-08-02 |
| FI822698L FI822698L (fi) | 1983-02-21 |
| FI76325B FI76325B (fi) | 1988-06-30 |
| FI76325C true FI76325C (fi) | 1988-10-10 |
Family
ID=6139695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822698A FI76325C (fi) | 1981-08-20 | 1982-08-02 | Foerfarande foer framstaellning av nya nootropiska eventuellt i 1- och/eller 4-staellning substituerade 3-substituerade piperazin-2-oner. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4598079A (fi) |
| EP (1) | EP0072932B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5839673A (fi) |
| KR (1) | KR880001622B1 (fi) |
| AT (1) | ATE49596T1 (fi) |
| AU (1) | AU556064B2 (fi) |
| BG (1) | BG40142A3 (fi) |
| CA (1) | CA1190227A (fi) |
| DD (1) | DD206991A5 (fi) |
| DE (2) | DE3132882A1 (fi) |
| DK (1) | DK154765C (fi) |
| ES (1) | ES8305739A1 (fi) |
| FI (1) | FI76325C (fi) |
| GR (1) | GR78362B (fi) |
| HU (1) | HU190696B (fi) |
| IL (1) | IL66566A (fi) |
| NO (1) | NO822643L (fi) |
| NZ (1) | NZ200761A (fi) |
| PH (1) | PH18447A (fi) |
| PL (1) | PL139405B1 (fi) |
| PT (1) | PT75444B (fi) |
| RO (1) | RO85267B (fi) |
| ZA (1) | ZA826031B (fi) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4772705A (en) * | 1985-07-25 | 1988-09-20 | Pennwalt Corporation | Processes for the preparation of trans 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-7-aryl-2H-pyrazinol[2,1-a]isoquinolines |
| JPS62198671A (ja) * | 1986-02-25 | 1987-09-02 | Toyo Jozo Co Ltd | １−置換アルキル１，２−ジヒドロ−２−ピラジノン誘導体 |
| DE3817198A1 (de) * | 1988-05-20 | 1989-11-30 | Cassella Ag | Thienyl-piperazinone, ihre herstellung und verwendung |
| EP0411150B1 (en) * | 1989-02-10 | 1996-11-27 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivatives, preparation thereof, and drug for preventing and treating nephritis containing same |
| US5238938A (en) * | 1989-02-10 | 1993-08-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivatives |
| DE3908547A1 (de) * | 1989-03-16 | 1990-09-20 | Cassella Ag | Thienylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel und deren herstellung |
| DE3909379A1 (de) * | 1989-03-22 | 1990-09-27 | Cassella Ag | Thienylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel und deren herstellung |
| US5635510A (en) * | 1993-05-06 | 1997-06-03 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines |
| IL111730A (en) * | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US5883098A (en) * | 1993-11-29 | 1999-03-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| DE4408530A1 (de) * | 1994-03-14 | 1995-09-28 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Aminoethylglycin |
| CN1067385C (zh) | 1994-08-25 | 2001-06-20 | 默里尔药物公司 | 用于治疗变应性疾病的新的取代的哌啶类化合物 |
| WO1996028441A1 (en) * | 1995-03-15 | 1996-09-19 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Heterocyclic substituted piperazinone derivatives as tachykinin receptor antagonists |
| DE69633442T2 (de) * | 1995-04-13 | 2006-01-05 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Neue substituierte piperazinderivate mit tachykininrezeptor-antagonistischer wirkung |
| GB9510600D0 (en) * | 1995-05-25 | 1995-07-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives |
| US6211199B1 (en) | 1995-11-17 | 2001-04-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
| US6194406B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-02-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease |
| US6423704B2 (en) | 1995-12-20 | 2002-07-23 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
| US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5932571A (en) * | 1996-02-21 | 1999-08-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| US5998439A (en) | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| EP0900081A4 (en) * | 1996-04-03 | 2002-01-09 | Merck & Co Inc | INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE |
| SE9603283D0 (sv) * | 1996-09-10 | 1996-09-10 | Astra Ab | New compounds |
| TW472045B (en) | 1996-09-25 | 2002-01-11 | Astra Ab | Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation |
| AR017200A1 (es) | 1997-12-23 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos |
| SE9800835D0 (sv) | 1998-03-13 | 1998-03-13 | Astra Ab | New Compounds |
| US6492406B1 (en) | 1999-05-21 | 2002-12-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US6346625B1 (en) | 1999-06-23 | 2002-02-12 | Astrazeneca Ab | Protein kinase inhibitors |
| IN190478B (fi) * | 2000-11-07 | 2003-08-02 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| WO2003024401A2 (en) * | 2001-09-18 | 2003-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1197089B (de) * | 1962-01-25 | 1965-07-22 | Richardson Merrell Inc | Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1, 2, 5, 6-tetrahydropyrazinen |
| US3390139A (en) * | 1964-03-04 | 1966-03-11 | Rohm & Haas | Nu-vinyl-2-piperazinones |
| US3935214A (en) * | 1968-07-26 | 1976-01-27 | Donau-Pharmazie Gesellschaft M.B.H. | 2-or 3 keto-3-or-2-phenyl-1,4-disubstituted piperazines |
| DE2438619A1 (de) * | 1974-08-12 | 1976-02-26 | Knoll Ag | Verfahren zur herstellung von substituierten 2-ketopiperazin-derivaten |
| NL7810396A (nl) * | 1978-10-17 | 1980-04-21 | Yoshitomi Pharmaceutical | Nieuwe pyridazinoverbindingen. |
-
1981
- 1981-08-20 DE DE19813132882 patent/DE3132882A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-05-27 NZ NZ200761A patent/NZ200761A/en unknown
- 1982-06-21 CA CA000405637A patent/CA1190227A/en not_active Expired
- 1982-07-27 DE DE8282106766T patent/DE3280088D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-27 EP EP82106766A patent/EP0072932B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-27 AT AT82106766T patent/ATE49596T1/de active
- 1982-07-30 DK DK342382A patent/DK154765C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 FI FI822698A patent/FI76325C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 NO NO822643A patent/NO822643L/no unknown
- 1982-08-05 DD DD82242277A patent/DD206991A5/de unknown
- 1982-08-18 IL IL66566A patent/IL66566A/xx unknown
- 1982-08-18 PL PL1982237952A patent/PL139405B1/pl unknown
- 1982-08-18 BG BG057771A patent/BG40142A3/xx unknown
- 1982-08-18 GR GR69058A patent/GR78362B/el unknown
- 1982-08-19 RO RO108482A patent/RO85267B/ro unknown
- 1982-08-19 KR KR8203731A patent/KR880001622B1/ko active
- 1982-08-19 HU HU822696A patent/HU190696B/hu unknown
- 1982-08-19 JP JP57142738A patent/JPS5839673A/ja active Pending
- 1982-08-19 PT PT75444A patent/PT75444B/pt unknown
- 1982-08-19 ZA ZA826031A patent/ZA826031B/xx unknown
- 1982-08-19 ES ES515120A patent/ES8305739A1/es not_active Expired
- 1982-08-19 PH PH27754A patent/PH18447A/en unknown
- 1982-08-19 AU AU87422/82A patent/AU556064B2/en not_active Ceased
-
1984
- 1984-05-15 US US06/610,921 patent/US4598079A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76325B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya nootropiska eventuellt i 1- och/eller 4-staellning substituerade 3-substituerade piperazin-2-oner. | |
| SU1140687A3 (ru) | Способ получени карбостирильных производных или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами | |
| DE69412534T2 (de) | Piperazin-Derivate und ihre Verwendung als Calmodulin-Inhibitoren | |
| US3468882A (en) | Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles | |
| FI58495B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-(3-(4-m-klorfenyl-1-piperazinyl)-propyl)-3,4-dietyl- 2-1,2,4-triazolin-5-on och farmaceutiskt godtagbara salter daerav | |
| NO764299L (fi) | ||
| US4216216A (en) | Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils | |
| NO813066L (no) | Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse | |
| FI77224C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner. | |
| US5569659A (en) | 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines | |
| FI57588C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antiviralt verksamma cykliska karbamidderivat och salter daerav | |
| SK130694A3 (en) | 1-£2h-1-benzopyran-2-on-8-yl| pyperazine derivatives, method of their production, pharmaceutical agents containing these compounds as effective matters and their using | |
| SU634673A3 (ru) | Способ получени имидазо (4,5- )пиридинов или их солей | |
| FI63029B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater | |
| US3501497A (en) | (1-indolinyl)-lower alkylamidoximes and -amidine | |
| US3309370A (en) | Bicycloalkyl piperazine derivatives and process | |
| US4057560A (en) | 1,2,2A,3,4,5 Hexahydrobenz[c,d]indol-1-yl-2-guanidines | |
| US3458515A (en) | Piperazine substituted pyrroles | |
| CA1080219A (en) | Piperazine derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US3282942A (en) | Substituted cycloalkanoindoles | |
| FI61694B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan | |
| CS251090B2 (en) | Method of 2-hydroxy-propiophenols substituted aminopropanol derivatives production | |
| DK167063B1 (da) | Hidtil ukendte 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)-eddikesyrederivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem | |
| FI69074B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som psykotropiskt medel anvaendbar karbazolderivat | |
| US3228961A (en) | Diethylamino and pyrrolidino lower alkyl esters of 3, 5-dimethoxy-4-butoxy and amyloxy benzoic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CASSELLA AKTIENGESELLSCHAFT |