Przedmiotem wynalazku jest sposób wytarzania nowych piperazynonów oraz ich farmako¬ logicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z klasami.Nowe zwiazki sa objete ogólnym wzorze 1/w którym R1 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupa alkoksylowa, fluorem, gripa alkoksyalkilowa lub dwualkiloaminoalkoksy- lowa rodnik, 2-tienylowy, rodnik 3-pirydylowy lub rodnik o wzorze 2, przy czym R stanowi atom wodoru, rodnik alkilowy, lub rodnik fenalkilowy ewentualnie podstawiony chlorem. R5 stanowi atom wodoru lub grupe alkoksylowa, a R6 stanowi atom wodoru lub rodnik fenylowy, nadto R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy ewentualnie podstawiony grupa alkoksykarbonylowa, grupa amidokarbonylowa lub N-podstawioaa grupa amidokarbonylowa, rodnik fenalkilowy ewentualnie podstawiony chlorem, jp*upa hjsiroksylowa lub alkoksylowa, rodnik alkanoilowy ewentualnie podstawiony chlorem, rodnik nikotynoilowy, rodnik benzoilowy ewentualnie pod¬ stawiony grupa alkoksylowa, nitrowa lub aollnowa, rodnik amidosulfonylowy, N-podstawiony rodnik amidosulfonylowy lub rodnik o wzorze 3, przy czym R7 stanowi grupe aminowa, piperydynyl-1-owa, piperazynyl-1-owa, 4-alKilopiperazynyl-l-owa lub morfinyl-4-owa lub R2 oznacza rodnik o wzorze 4, przy czym R8 stanowi atom wodoru, rodnik fenylowy lub podstawiony chlorem rodnik fenylowy, albo R oznacza rodaik o wzorze 5, przy czym R stanowi atom wodoru, rodnik fenoksyacetylowy lub rodnik o wzorze|, dalej R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, rodnik alkoksykarbonylometylowy, ewentuafhie jedno- lub dwupodstawiony rodnik amidokar- bonylometylowy lub grupe o wzorze 7, przy czym R1 stanowi atom wodoru lub grupe alkoksylowa.Do podstawników wystepujacego jako R1 rodnika fenylowego zaliczaja sie obok fluoru zwlaszcza grupy alkoksylowe o 1-4 atomach wegla, grupa alkoksyalkilowa o lacznie 2-6 atomach wegla lub grupa dwualkiloaminoalkoksylowab lacznie 3-6 atomach wegla.Grupy alkilowe wystepujace jako R4 i grupy alkoksylowe wystepujace jako R5 wykazuja 1-4 atomów wegla. Rodnik fenalkilowy wystepujacyjako R4 wykazuje korzystnie 1 lub 2 atomy wegla w czesci alkilowej.Rodnik fenylowy R1 moze zawierac co najwyzej 3 podstawniki. W przypadku pojedynczego podstawienia rodnik fenylowy moze wykazywac podstawnik w polozeniu-o, -m lub -p wzgledem139 4*5 pierscienia piperazynonu. W przypadku podwójnego podstawienia pierscienia fenylowego korzystnymi sa polozenia-2,4; -3,4; -2,5 i -3,5. W przypadku potrójnego podstawienia korzystnymi sa polozenia -2,4,6 i -3,4,5. Rodnik fenylowy R celowo zawiera co najwyzej jeden przestrzenny podstawnik, takijak grupa dwualkiloaminoalkoksylowa, natomiast z rodnikiem fenylowym moga byc zwiazane nawet trzy mniejsze podstawniki, takie jak fluor lub zwlaszcza grupa metoksylowa.Rodnik fenalkilowy R4 moze byc podstawiony chlorem, zwlaszcza jednym lub dwoma ato¬ mami chloru, albo w polozeniu-o, -m lub -p, albo w polozeniach-2,3; -2,5; -3,4 lub -3,5.Przykladami rodników R1 sa: rodnik fenylowy, o-, m-, p-metoksyfenylowy, o-, m-, p- etoksyfenylowy, 2,4-; 3,4- lub 3,5-dwumetoksyfenylowy, 2,4,5-, 2,4,6- lub 3,4,5-trójmetoksyfeny- lowy. o-, m- p-fluorofenylowy, 2,4-; 2,5; 3,4- lub 3,5- dwufluorofenylowy, o-, m-, p-metoksymetylo- fenylowy, o-, m-, p-etoksymetylofenylowy, o-, m-, p-propoksymetylofenylowy, o-, m-, p-etoksy- etylofenylowy, o-, m-, p-etoksyetylofenylowy, o-, m-, p-propoksyetylofenylowy, o-, m-, p-butoksy- etylofenylowy, o-, m-, p-metoksypropylofenylowy, o-, m-, p-etoksypropylofenylowy, o-, m-, p-propoksypropylofenylowy, o-, m-, p-butoksypropylofenylowy, o-, m-, p-butoksybutylofeny- lowy, 2,4-, 3,4-, 2,5- lub 3,5-bis-metoksymetylofenylowy, 2,4-, 3,4-, 2,5- lub 3,5-bis-metoksyetylo- fenylowy, 2,4-, 3,4-, 2,5- lub 3,5-bis-etoksymetylofenylowy, o-, m-, o-dwumetyloaminoetoksyfeny- lowy, o-, m-, p-dwuetyloaminoetoksyfenylowy, o-, m-, p-dwupropyloaminoetoksyfenylowy, o-, m-, p-dwumetyloaminopropoksyfenylowy, o-, m-, p-dwuetyloaminopropoksyfenylowy, o-, m-, p-dwuetyloaminobutoksyfenylowy, o-, m-, p-dwumetyloaminobutoksyfenylowy, 2-tienylowy, 3- pirydylowy, lub rodnik l-inolil-3-owy o wzorze 2, w którym R4 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy, benzylowy, o-, m-, p-chlorobenzylowy, fenytylowy, o-, m-, p-chlorofenety- lowy, R8 oznacza atom wodoru, grupe metoksylowa lub etoksylowa, a R6 oznacza atom wodoru lub rodnik fenylowy.Przykladami szczególnie korzystnych rodników R1 sa: rodnik fenylowy, o-, m-, p-metoksy¬ fenylowy, 2,4-; 3,4 lub 3,5-dwumetoksyfenylowy, 3,4,5-trójmetoksyfenylowy, o-, m-, p-fluorofeny¬ lowy, o-, m-, p-metoksymetylofenylowy, o-, m-, p-etoksymetylofenylowy, o-, m-, p-metoksyetylo- fenylowy. o-, m-, p-etoksyetylofenylowy, o-, m-, p-dwumetyloaminoetoksyfenylowy, o-, m-, p-dwuetyloaminoetoksyfenylowy, 2-tienylowy, 3-pirydylowy lub rodnik indolil-3-owy o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy, benzylowy, o-, m-, p- chloróbenzylowy lub fenetylowy, R5 oznacza atom wodoru, grupe metoksylowa lub etoksylowa, a R oznacza atom wodoru lub rodnik fenylowy.Alkilowy lub alkanoilowy rodnik R2 zawiera korzystnie 1-4 atomów wegla.Wystepujacy jako R2 rodnik alkilowy, zwlaszcza rodnik metylowy, moze byc podstawiony grupa alkoksykarbonylowa o lacznie 2-5 atomach wegla lub grupa amidokarbonylowa, przy czym grupa aminowa w rodniku aminokarbonylowym moze byc jedno- lub dwukrotnie podstawiona rodnikiem metylowym lub etylowym lub stanowic czlon pierscienia piperydyny, piperazyny lub morfoliny. zas jako R2 wystepujacy rodnik alkanoilowy moze byc jeszcze podstawiony chlorem, korzystnie jednokrotnie podstawiony.Rodnikfenalkilowy R2 wykazuje 1-3 atomów wegla w czesci alkilowej, a rodnik fenyloalkilowy R2 moze byc w pierscieniu fenylowym jedno- lub dwukrotnie podstawiony chlorem i co najwyzej trzykrotnie grupa alkoksylowa o 1 -2 atomach wegla lub grupa hydroksylowa. W przypadku pojedynczego podstawienia moga podstawniki zajmowac polozenie -o, lub -p wzgledem mostka alkilenowego, w przypadku podwójnego podstawienia szczególnie celowymi sa polozenia-2,4; -3,4:, -2,5 i -3,5, zas w przypadku potrójnego podstawienia moga podstawniki zajmowac korzystnie polozenie-2,4,5; -2,4,6 i 3,4,5. Grupa hydroksylowa w pierscie¬ niu fenylowym zajmuje korzystnie polozenie-2 i moze byc obecna zwlaszcza wtedy, gdy rodnik fenalkilowy wykazuje 3 atomy wegla w czesci alkilowej, Grupa benzoilowa R2 moze w rodniku fenylowym byc podstawiona 1-3 grupami alkoksylowymi o 1-2 atomach wegla, albo jedna lub dwiema grupami nitrowymi lub amidowymi. Odnosnie polozen tych podstawników obowiazuja takie same wskazówki, jak podane przy omawianiu podstawionych rodników fenalkilowych R2.Grupa amidowa rodnika amidosulfonylowego R2 jest korzystnie N-podstawiona i to jedna lub dwiema grupami alkilowymi o 1-4, korzystnie o 1-2, atomach wegla w kazdej, albo stanowi czlon pierscienia piperydyny, piperazyny, 4-alkilopiperazyny lub morfoliny, przy czym alkilopiperazyna wykazuje 1-4, korzystnie 1-2, atomów wegla w czesci alkilowej.Jako R wystepujacy rodnik 4-alkilopiperazynyl-l-owy wykazuje 1-4, korzystnie 1-2, ato¬ mów wegla w czesci alkilowej.139 4#5 3 W jako R8 wystepujacym, przez chlor podstawionym rodnikufenylowym moga byc zawarte 1 lub 2 atomy chloru, które w przypadku pojedynczego podstawienia zajmuja polozenie-o, -m lub -p wzgledem grupy -NH, albo w przypadku podwójnego podstawienia zajmuja polozenia-2,4, -2,5, -3,4 lub -3,5. W rodniku chloro-fenoksyacetylowym R o wzorze 6 moze atom chloru zajmowac polozenie-o, -m lub -p wzgledem tlenu.Przykladami grup R2 sa: rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, Ill-rz. -butylowy, metoksykarbonylometylowy, metoksykarbonyloetylowy, etoksy- karbonylometylowy, etoksykarbonyloetylowy, propoksykarbonylometylowy, butoksykarbony- lometylowy, amidokarbonylometylowy, amidokarbonyloetylowy, dwumetyloamidokarbonylo- metylowy, dwuetyloamidokarbonylometylowy, piperydynylokarbonylometylowy, piperazynylo- karbonylometylowy, morfolinylokarbonylometylowy, benzylowy, o-, m-, p-chlorobenzylowy, 2,4-, 3,4-, 2,5-, 3,5- dwuchlorobenzylowy, o-, m-, p-metoksybenzylowy, o-, m-, p-etoksybenzylowy, 2,4-, 2,5-, 3,4-, 3,5-dwumetoksybenzylowy, 2,4-, 2,5-, 3,4-, 3,5-dwuetoksybenzylowy, 2,4,5-, 2,4,6-, 3,4,5-trójmetoksybenzylowy, fenetylowy, o-, m-, p-chlorofenetylowy, 2,4-, 2,5-, 3,4-, 3,5-dwuchlo- rofenetylowy, o-,m-, p-metoksyfenetylowy, o- m-, p-etoksyfenetylowy, 2,3-, 2,5-, 3,4-, 3,5- dwu- metoksyfenetylowy, 2,4-, 2,5-, 3,4-, 3,5-dwuetoksyfenetylowy, 2,4,5-, 2,4,6-, 3,4,5-trójmetoksyfe- netylowy, 3-fenylopronyl-l-owy, 3-/o-, m-, p-metoksyfenylo/-propyl-l-owy, 3-/o-, m-, p-etoksy- fenylo/-propyl-l-owy, 2-hydroksy-3-fenylopropyl-l-owy, 2-hydroksy-3-/o-, m-, p-metoksyfeny- lo/-propyl-l-owy, 2-hydroksy-3-/o-, m-, p-etoksyfenylo/-propyl-l-owym, fermylowy, acetylowy, chloracetylowy, propionylowy, cr-chloropropionylowy, butyrylowy, nikotynoilowy, benzoilowy, o-, m-, p-metoksybenzoilowy, o-, m-, p-etoksybenzoilowy, 2,4-, 2,5-, 3,4-, 3,5-dwuetoksybenzoi- lowy, 2,4,5-, 2,4,6-, 3,4,5-trójmetoksybenzoilowy, o-, m-, p-nitrobenzoilowy, 2,4-dwunitrobenzo- ilowy, o-, m-, p-aminobenzoilowy, 2,4-dwuaminobenzoilowy, dwumetyloaminosulfonylowy, ami- noacetylowy, morfolinyloacetylowy, aminokarbonylowy, fenyloaminokarbonylowy, o-, m-, p-chloro- fenyloaminokarbonylowy, hydroksyetylowy, fenoksyacetoksyetylowy, o-, m-, p-chlorofenoksy- acetoksyetylowy. Do szczególnie korzystnych znaczen R2 zaliczaja sie np.: atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy, amidokarbonylometylowy, dwumetyloamidokarbonylometylowy, meteksy- karbonylometylowy, etoksykarbonylometylowy, piperydynylokarbonylometylowy, morfolinylo¬ karbonylometylowy, benzylowy, o-, m-, p-chlorobenzylowy, o-, m-, p-metoksybenzylowy, o-, m-, p-etoksybenzylowy, 2,4-, 2,5-, 3,4-, 3,5-dwumetoksybenzylowy, fenetylowy, o-, m-, p-metoksy¬ fenetylowy, o-, m-, p-etoksyfenetylowy, 2,3-, 2,5-, 3,4-, 3,5-dwumetoksyfenetylowy, 3-fenylo- propyl-1-owy, 2-hydroksy-3-fenylopropyl-l-owy, 2-hydroksy-3-/o-, m-, p-metoksyfenylo/-pro- pyl-1-owy, 2-hydroksy-3-/o-, m-, p-etoksyfenylo/-propyl-l-owy, formylowy, acetylony, chloro- acetylowy, propionylowy, nikotynoilowy, benzoilowy, o-, m-, p-metoksybenzoilowy, 2,4-, 2,5-, 3,4-, 3,5-dwumetoksybenzoilowy, 3,4,5-trójmetoksybenzoilowy, o-, m-, p-nitrobenzoilowy, o-, m-, p-aminobenzoilowy, dwumetyloaminosulfonylowy, aminoacetylowy, morfolinyloacetylowy, ami¬ nokarbonylowy, fenyloaminokarbonylowy, o-, m-, p-chlorofenyloaminokarbonylowy, hydroksy¬ etylowy, fenoksyacetoksyetylowy, o-, m-, o-chlorofenoksyacetoksyetylowy.Rodniki alkilowe R3 zawieraja celowo 1-4 atomów wegla.Jako R3 wystepujaca grupa alkoksykarbbnylometylowa wykazuje korzystnie 3-6 atomów wegla. Grupa amidokarbonylometylowa R3 moze przy grupie aminowej byc podstawiona rodni¬ kiem alkilowym i lacznie wykazywac 3-5 atomów wegla.Grupa alkoksylowa (R10), zwiazana z rodnikiem fenylowym grupy R2 o wzorze 7, zawiera celowo 1-4, korzystnie 1-2, atomów wegla i moze zajmowac polozenie-o, -m lub -p wzgledem azotu pierscienia piperazyny.Przykladami rodników R3 sa: rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butyl-1- owy, butyl-2-owy, izobutylowy, Ill-rz.-butylowy, metoksykarbonylometylowy, etoksykarbony¬ lometylowy, propoksykarbonylometylowy, butoksykarbonylometylowy, amidokarbonylomety¬ lowy, jednometyloamidokarbonylometylowy, jednoetyloamidokarbonylometylowy, jednomety- loamidokarbonylometylowy,jednoetyloamidokarbonylometylowy,jednopropyloamidokarbony- lometylowy, jednobutyloamidokarbonylometylowy, dwumetyloaminokarbonylometylowy, dwu- etyloaminokarbonylometylowy, 4-fenylopiperazynylo-/l/-karbonylometylowy, 4-/o-,.-, p-meto- ksyfenylo/-pirydazynylo-/l/-karbonylometylowy, 4-/o-, m-, p-etoksyfenylo/-pirydazynylo-/l/- karbonylometylowy.4 1394*5 Korzystnymi znaczeniami dla grupy R sa: atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy, meto- ksykarbonylometylowy, etoksykarbonylometylowy, propoksykarbonylometylowy, butoksykar- bonylometylowy, amidokarbonylometylowy, jednometyloamidokarbonylometylowy, jednoety- loamidokarbonylometylowy, dwumetyloaminokarbonylometylowy, 4-fenylopiperazynylo/1/-kar- bonylometylowy, 4-/o-, m-, p-metoksyfenylo/-pirydazynylo/l/-karbonylometylowy.Szczególnie korzystnymi sa te sposród wytworzonych sposobem wedlug wynalazku piperazy- nonów o wzorze 1, które wykazuja kilka z wyzej omówionych korzystnych cech strukturalnych.Sposób wytwarzania nowych piperazynonów o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2 i R3 maja podane znaczenie, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, polega wedlug wynalazku na tym, ze 5,6-dihydro-/lH/-pirazynon-2-o wzorze 8, w którym R2 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupa alkoksylowa, fluorem, grupa alkoksyalkilowa lub dwualkiloaminoalkoksylowa, rodnik 2-tienylowy, rodnik 3-pirydylowy 0 lub rodnik o wzo¬ rze 2, przy czym R4 stanowi atom wodoru, rodnik alkilowy lub rodnik fenalkilowy ewentualnie podstawiony chlorem, R5 stanowi atom wodoru lub grupe alkoksylowa, a R6 stanowi atom wodoru lub rodnik fenylowy, redukuje sie do odpowiedniego piperazynonu o wzorze 1, w którym R i R stanowia atomy wodoru, po czym ewentualnie poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym lub acylujacym o wzorze 9, w którym X oznacza rodnik anionowo odszczepialny, a R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy ewentualnie podstawiony grupa alkoksykarbonylowa, grupa amidokar- bonylowa lub N-podstawiona grupa amidokarbonylowa, rodnik fenalkilowy ewentualnie podsta¬ wiony chlorem, grupa hydroksylowa lub alkoksylowa, rodnik alkanoilowy ewentualnie podsta¬ wiony chlorem, rodnik nikotynoilowy, rodnik benzoilowy ewntualnie podsatwiony grupa alkoksylowa, nitrowa lub aminowa, rodnik amidosulfonylowy, N-podstawiony rodnik amidosul- fonylowy lub rodnik o wzorze 3, przy czym R7 stanowi grupe aminowa, piperydynyl-1-owa, piperazynyl-1-owa, 4-alkilopiperazynyl-l-owa lub morfolinyl-4-owa, lub R oznacza rodnik o wzorze 4, przy czym R8 stanowi atom wodoru, rodnik fenylowy lub podstawiony chlorem rodnik fenylowy, albo R2 oznacza rodnik o wzorze 5, przy czym R9 stanowi atom wodoru, rodnik fenoksyacetylowy lub rodnik o wzorze 6, nastepnie ewentualnie otrzymany piperazynon o wzorze 1, w którym R3 stanowi atom wodoru, poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym o wzorze 10, w którym X oznacza rodnik anionowo odszczepialny, a R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, rodnik alkoksykarbonylometylowy, ewentualnie jedno- lub dwupodstawiony rodnik amidokar¬ bonylometylowy lub grupe o wzorze 7, przy czym R10 stanowi atom wodoru lub grupe alkoksylowa i otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w reakcji z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem w sól addycyjna z kwasem.Korzystnie piperazynony o wzorze 1 otrzymuje sie wtedy, gdy stosuje sie takie 5,6-dihydro- /lH/-pirazynony-2 o wzorze 8, takie srodki alkilujace lub acylujace o wzorze 9 i takie srodki alkilujace o wzorze 10, w których R1, R2 lub R3 maja omówione wyzej szczególnie celowe lub korzystne znacznie.W przypadku redukcji 5,6-dihydro-/lH/-pirazynonu-2 o wzorze 8 do odpowiednich nowych piperazynonów o wzorze 1, w którym R2 i R3 stanowia atomy wodoru, nastepujace uwodornienie podwójnego wiazania w polozeniach-3,4. Znane sa liczne, analogiczne reakcje redukcji, totez zarówno odpowiedni srodek redukujacyjak i warunki reakcji mozna dobrac na podstawie litera¬ tury fachowej [porównaj np. Methoden der Organ. Chemie (Houben-Weyl), 4 wydanie, Stuttgart, 1957, tom 11/1, strona 692 i nastepne].Szczególnie odpowiednimi dla tego wytwarzania piperazynonów z dihydropirazynonów o wzorze 8 sa: katalitycznie zaktywowany wodór i kompleksowe wodorki, takie jak bromowodorek metali alkalicznego lub glinowodorek metalu alkalicznego. Redukcje te celowo prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego. W przypadku stosowania wodoru jako srodka redukujacego mozna jako katalizatory wprowadzac nikiel Raney'a lub kobalt Raney'a, jezeli postepowanie prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w temperaturze 50-100°C, albo katalizatory z metali szlachetnych, takie jak drobno sproszkowane platyna lub pallad, celowo na odpowiednim nosniku, np. na weglu aktywnym,jezeli postepowanie prowadzi sie w temperaturze pokojowej lub nieco podwyzszonej. Reakcje za pomoca kompleksowych wodor¬ ków czesto mozna realizowacjuz w temperaturze pokojowej, reakcje tejednak mozna przyspieszyc w znany sposób na drodze ogrzewania, np. do temperatury wrzenia rozpuszczalnika korzystnie wrzacego w temperaturze ponizej 100°C.1»4#S 5 W przypadku stosowania katalitycznego zaktywowanego wodoru jako rozpuszczalnik wcho¬ dza w rachube np. nizsze alkohole, takie jak metanol, etanol lub propanol, nizsze kwasy karboksy¬ lowe, takie jak kwas octowy, estry nizszych kwasów karboksylowych z alkoholami jednowodorot- lenowymi, takie jak octan etylu, oraz estry, takie jak jedno- lub dwumetylowy eter glikolu etylenowego lub czterowodorofuran.Redukcje za pomoca borowodorku metalu alkalicznego mozna przeprowadzac w srodowisku np. jednowodorotlenowego alkoholu, takiego jak metanol lub etanol, zas redukcje za pomoca glinowodorku metalu alkalicznego mozna korzystnie prowadzic w srodowiskubezwodnego eteru, takiego jak eter etylowy, dioksan lub czterowodorofuran.Z po tej redukcji otrzymanych piperazynonów o wzorze 1, w którym R2 i R3 stanowia atomy wodoru, mozna na drodze alkilowania lub acylowania juz w lagodnych warunkach wytwarzac zwiazki o wzorze 1, w którym jeszcze tylko R3 stanowi atom wodoru, jedno ze znaczen podanych w ramach definicji. Zarówno srodki alkilujace lub acylujace, niezbedne do alkilowania lub acylowa¬ nia, jak i warunki reakcji w jakich zachodzi alkilowanie lub acylowanie, sa znane z literatury fachowej [porównaj Methoden der Organ. Chemie (Houben-Weyl), 4 wydanie, Stuttgart 1957, tom 11/1, strona 24 i nastepne, oraz tom 11/2 strona 3 i nastepne]. Zasadniczo stosuje sie zawsze srodek alkilujacy lub acylujacy o wyzej podanym wzorze 9. Anionowo odszczepialnymi rodnikami X sa np.: atomy chlorowca, zwlaszcza atomy chloru, bromu lubjodu, albo równowaznik grupy siarcza¬ nowej, albo wpradzie mniej rozpowszechniona, czwartorzedowa grupa amoniowa lub trzeciorze¬ dowa grupa sulfoniowa. W przypadku gdy R2 oznacza rodnik alkilowy lub podstawiony rodnik alkilowy, symbol X korzystnie stanowi chlorowiec, taki jak chlor, brom lubjod, a w przypadku gdy R2 oznacza, rodnik acylowy, symbol X zwykle stanowi chlorowiec, zwlaszcza chlor lub brom, albo rodnik o wzorze R20.Reakcje te prowadzi sie zazwyczaj w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego.W celu wytapiania odszczepionego protonu dodaje sie do calosci celowo zasade. Jezeli sposobem wedlug wynalazku maja byc wytwarzane piperazynony o wzorze 1, w którym polozenie-1 jest równiez podstawione, czyli R3 nie jest atomem wodoru, to zwiazki otrzymane po tym pierwszym etapie alkilowania lub acylowania poddaje sie drugiemu etapowi alkilowania.Stosuje sie przy tym srodki alkilujace o wzorze X-R3, w którym X ma zasadniczo takie same znaczenie, jak podane przy omawianiu zwiazków o wzorze X-R3. Równiez to drugie alkilowanie z reguly prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego i w obecnosci zasady. Warunki reakcji zostaja przy tym zaostrzone w porównaniu z warunkami pierwszego alkilowania, a miano¬ wicie postepowanie prowadzi sie w srodowisku z reguly silniej polarnego rozpuszczalnika i za pomoca aktywniejszej, np. w srodowisku reakcyjrtym rozpuszczalnej zasady.Jako rozpuszczalniki w reakcji zwiazków o wzorze X-R3 mozna przykladowo stosowac nizsze alkohole, zwlaszcza alkohole o 1-4 atomach wegla, pochodne benzenu, takie jak toluen lub chlorobenzen, etery i cykliczne etery, takie jak czterowodorofuran lub dioksan. Jako rozpuszczalniki w reakcji zwiaz¬ ków o wzorze X-R3 korzystnymi sa rozpuszczalniki polarne takie jak dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy lub pirydyna.Jako zasady w pierwszym etapie alkilowania lub acylowania zwiazkami o wzorze X, R2 wystarczaja nieorganiczne zwiazki, które nie musza byc rozpuszczalne w stosowanym srodowisku reakcyjnym, takie jak sole metalu alkalicznego i slabych kwasów, np. octany metali alkalicznych, weglany metali alkalicznych, wodoroweglany meatli alkalicznych, lub fosforany metali alkali¬ cznych, a takze tlenek magnezu lub tlenek wapnia. Zasady stosowane podczas alkilowania zwiaz¬ kami o wzorze X-R3 sa korzystnie rozpuszczalne w srodowisku reakcyjnym, celowo stosuje sie w tym przypadku wodorotlenki lub alkoholany metali alkalicznych.W celu wytworzenia addycyjnych soli z kwasami rozpuszcza sie zwiazki o wzorze 1 w rozpuszczalniku organicznym i zadaje roztworem zadanego kwasu w organicznym rozpuszczal¬ niku, celowo mieszajacym sie z rozpuszczalnikiem zwiazku o wzorze 1.1 tak np. mozna chlorowo¬ dorki nowych piperazynonów o wzorze 1 otrzymuje sie w ten sposób, ze zwiazki te rozpuszcza sie w alkoholu a ten alkoholowy roztwór zadaje sie równowaznikowa iloscia roztworu chlorowodoru w eterze.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku piperazynony o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole sa srodkami nootropowymi, tzn. sluza one do leczenia schorzen, charakteryzuja6 139 4*5 cych sie ograniczeniem czynnosci mózgu, zwlaszcza sprawnosci pamieciowej, oraz do zmniejszania mózgowych procesów starzenia. Nieoczekiwanie przewyzszaja one powaznie pod wzgledem czyn¬ nosci znane zwiazki o takim samym kierunku dzialania. Wykazuja one znakomita skutecznosc w róznorodonych testach, takich jak np. w przypadku przedluzenia czasu przezycia w warunkach wywolanej azotynem sodowym hipoksji wedlug Gibsen'a i Bless'a [J. Neurochemistry 27 (1976)], w przypadku polepszenia tolerancji wyindukowanego azotem niedoboru tlenu, przy czym zwierzeta doswiadczalne po premedykacji za pomoca badanego preparatu poddaje sie sztucznemu oddycha¬ niu czystym azotem i mierzy sie przedluzenie okresu czasu od chwili zastosowania sztucznego oddychania do momentu elektrycznej obojetnosci elektroencefalogramu oraz smiertelnosc.Równiez w tescie, nakierowanym bezposrednio na stwierdzenie sprawnosci uczenia sie zapa¬ mietywania, takim jak znane testy o nazwie „avoidance", sa nowe produkty bardzo silnie czynne.Z badan w omówionych i w licznych dalszych testach wynika, ze wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki wobec niklej toksycznosci nieoczekiwanie wykazuja szczególnie korzystny profil dzialania, w tej postaci nie wystepujacy w przypadku znanych preparatów.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku piperazynony mozna zatem podawac ludziom pojedynczo, we wzajemnej mieszaninie lub w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawie¬ raja jako substancje czynna skuteczna dawke co najmniej jednego, wytworzonego sposobem wedlug wynalazku piperazynonu lub jego soli addycyjnej z kwasem obok znanych farmakologi¬ cznie dopuszczalnych nosników i substancji pomocniczych.Odpowiednimi nosnikami sa np. woda, oleje roslinne, skrobie, zelatyna, laktoza, stearynian magnezu, woski, wazeliny, itp. Jako substancje pomocnicze mozna stosowac np. srodki zwilzajace, kruszace, konserwujace itp.Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac w postaci np. tabletek, kapsulek, wodnych lub olejowych roztworów lub zawiesin, emulsji, nadajacych sie do wstrzykiwania, wodnych lub olejo¬ wych roztworów lub zawiesin, dyspergowalnych proszków lub mieszanin aerozolowych.Teprepa¬ raty farmaceutyczne moga obok zwiazków o ogólnym wzorze 1 zawierac jeszcze jedna lub wiecej innych substancji farmakologicznie czynnych, np. srodków pobudzajacych przeplyw krwi, takich jak Dihyuroergocristin, Nicergolin, Buphenin, kwas nikotynowy i jego estry, pirydylokarbinoi, Bencyclan. Cinnarizin, Naftidrofuryl, Rubasin i Vincamin, zwiazków dodatnio inotropowych, takich jak Digoxin, Acetylodigoxin, Metildigoxin i Lanato-glikozydy, srodków rozszerzajacych naczynia wiencowe, takich jak Carbocromen, Dipyridamol, Nifedipin i Perhexelin, zwiazków przeciwanginowych, takich jak dwuazotan izosorbidu, jednoazotan izosorbidu, trójazotan glice¬ ryny, Molsidomin i Verapamil, srodków ^-blokujacych, takich jak Propranolol, Oxprenolol, Atenolol, Metoprolol i Penbutolol, oraz srodków owogeno-metabolicznych, takich jak Pirilinol.Nadto nowe zwiazki o wzorze 1 mozna mieszac z innymi nootropowo dzialajacymi substancjami, takimi jak Piracetam.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku. Warunki reakcji, srodki redukujace, alkilujace i acylujace mozna zmieniac w zakresie stanu techniki i zastrzezen patento¬ wych, zas stosowane 5,6-dihydro-lH-pirazynony-2-mozna zmieniac w ramach zastrzezen patento¬ wych.Przyklad I. 3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-piperazynon-2 23,4g (0,1 mola) 3-/3,4-dwumeto- ksyfenylo/-5,6-dihydro-/lH/-piperazynonu-2 rozpuszcza sie w 130 ml etanolu i w obecnosci niklu Raney*ajako katalizatora uwodornia w temperaturze 40-60°C pod cisnieniem 5 MPawodoru az do nasycenia. Nastepnie katalizator odsacza sie, przesacz odparowuje sie pod próznia, a pozostalosc rozciera sie eterem, otrzymujac 22,9 g (97,8% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze cza¬ steczkowym 236 i o temperaturze topnienia 124-126°C.Przy klad II. 3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4-benzylopiperazynon-2 47,2 g (0,2 mola) 3-/3,4- dwumetoksyfenylo/-piperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu I, ogrzewa sie w 500 ml chlorobenzenu razem z 27,8 g (0,22 mola) chlorku benzylu i 23,3 g (0,22 mola) weglanu sodowego w ciagu 12 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po ochlodzeniu odsacza sie mieszanine reakcyjna, przesacz odparowuje sie pod próznia, pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, roztwór wytrzasa sie starannie z woda i chlorek metylenu odparowuje sie. Pozostalosc miesza sie z niewielka iloscia eteru, ponownie odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a placek filtracyjny suszy sie, otrzymujac 44 g (67,5% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 326 i o temperaturze topnienia 167-168°C.I 1394*5 7 Przez rozpuszczenie tej substancji w niewielkiej ilosci alkoholu i dodanie eteru nasyconego chlorowodorem otrzymuje sie chlorowodorek o temperaturze topnienia 231-234°C.Przyklad III. 3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4-acetylopiperazynon-2 23,6g (0,1 mola) 3-/3,4- dwumetoksytenylo/-piperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu I, wprowadza sie do 100 ml bezwodnika octowego.Po ustaniu egzotermicznej reakcji miesza sie nadal w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, zateza pod próznia, pozostalosc przemywa sie najpierw wodnym roztworem amoniaku, pózniej woda i rozpuszcza w chlorku metylenu. Po osuszeniu roztwór odparowuje sie pod próznia, pozostalosc rozciera sie z niewielka iloscia eteru i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac 20,1 g (72,3% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 278 i o temperatu¬ rze topnienia 169-170°C.Przyklad IV. 3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4-karbonamidopiperazynon-2 23,6g (0,1 mola) 3-3,4-dwumetoksyfenylo/-piperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu I, miesza sie z 250 ml wody oraz 10 ml (0,1 mola) 10 n kwasu solnego i wkrapla sie roztwór 8,1 g (0,1 mola) cyjanianu potasowego w 20 ml wody.Calosc miesza sie w ciagu 8 godzin w temperaturze pokojowej i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem. Placek filtracyjny przemywa sie woda, ogrzewa do temperatury wrzenia ze 150 ml etanolu, nastepnie chlodzi, ponownie odsacza pod zmniejszonym cisnieniem o ciezarze czasteczkowym 254 i o temperaturze topnienia 196-199°C.PrzykladV. 3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4-formylopiperazynon-2 23,6g (0,1 mola) 3-/3,4- dwumetoksyfenylo/-piperazynonu-2 wytworzonego wedlug przykladu I, ogrzewa sie w autoklawie w temperaturze 110°C w ciagu 3 godzin ze 150 ml mrówczanu metylowego. Pozostalosc, otrzymana po zatezeniu pod próznia, rozciera sie z eterem etylowym, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i suszy, otrzymujac 24 g (91% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezerze czasteczkowym 264 i o temperaturze topnienia 125-127°C.Przyklad VI. 3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4-karbonamidopiperazynon-2. 10 g (0,03 mola) 3,/3,4-dwumetoksyfenylo/-4-karbometoksymetylo-piperazynonu-2, 180 ml etanolu i 20 ml cie¬ klego ogrzewa sie w atoklawie w ciagu 12 godzin w temperaturze 70-80°C. Po ochlodzeniu produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa etanolem i suszy, otrzymujac 5,3 g (60% wydajnosci teoretycznej) substancji o ciezarze czasteczkowym 293 i o temperaturze topnienia 230-231°C.Substrat wytwarza sie w sposób omówiony nizej. 23,6g (0,1 mola) 3-/3,4-dwumetoksyfenylo/- piperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu I, i 12 g chlorooctanu etylowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w 150 ml chlorobenzenu i w obecnosci 11,7 g (0,11 mola) weglanu sodowego w ciagu 12 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie, rozprowadza w ukladzie woda /chlorek metylenu, warstwa organiczna oddziela sie i odparowuje, a otrzymana pozostalosc rozciera sie z eterem i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 19,7 g (64% wydajnosci teoretycznej) substratu o ciezarze czasteczkowym 308 i o temperaturze topnienia 116-118°C.Przyklad VII. Chlorowodorek 3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4-aminoacetylopiperazynonu-2 7,5 g (0,024 mola) 3-/dwumetoksyfenylo/-4-chloroacetylopiperazynonu-2, 400 ml metanolu i 20 ml cieklego amoniaku ogrzewa sie w ciagu 12 godzin w autoklawie w temperaturze 80-90°C. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod próznia, pozostalosc rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci metanolu, saczy i ponownie odparowuje, otrzymujac 5,8 g (73% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 329 i o temperaturze topnienia 140°C (z rozkladem).Substrat wytwarza sie w sposób opisany nizej. 23,6g (0,1 mola) 3-/3,4-dwumetoksyfenylo/- piperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu I, 150 ml chloroformu i 10,1 g trójetyloaminy chlodzac zadaje sie roztworem 11,5 g (0,1 mola) chlorku chloroacetylu w 50 ml chloroformu.Calosc nadal miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, zateza pod próznia, pozostalosc rozprowadza sie w wodnym roztworze weglanu potasowego, a roztwór wytrzasa sie z octanem etylowym. Po oddestylowaniu octami etylowego otrzymuje sie 17,5 g (56% wydajnosci teoretycznej) 3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4-chloroacetylopiperazynonu-2 o ciezarze czasteczko¬ wym 312,5 i o temperaturze topnienia 102-106°C.8 139405 Przyklad VIII. 3-/3,4-dwumetoksyfenylp/-4-morfolinoacetylopiperazynonu-2 7,8 g 3-/3,4- dwumetoksyfenylo/-4-chloroacetylopiperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu VII, 50 ml toluenu i 4,5 g (0,05 mola) morfoliny ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym mieszanine reakcyjna zateza sie pod próznia, pozostalosc zadaje sie wodnym roztworem weglanu potasowego i wytrzasa z chlorkiem metylenu. Warstwa organiczna oddziela sie i odparowuje sie chlorek metylenu, otrzymujac 6g (66% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 363 i o temperaturze topnienia 136-137°C.Przyklad IX. l-metylo-3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4-benzylopiperazynon-232,6g(0,1 mo¬ la) 3-/3,4-dwumetoksyfenylo/ -4-benzylopiperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu II, rozpuszcza sie w 150 ml sulfotlenku dwumetylowego, miesza z 12,3 g (0,11 mola) IH-rz.- butanolanu potasowego w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej i chlodzac zadaje za pomoca 15,6 g (0,11 mola) jodku metylu. Po uplywie 1 godziny sulfotlenek dwumetylowy oddestylowuje sie pod próznia, pozostalosc zadaje sie woda, alkalizuje i wytrzasa z octanem etylu. Po oddzieleniu warstwy organicznej i oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie jako pozostalosc zwiazek w postaci ciagliwego oleju z wydajnoscia 35,4. Przez rozpuszczenie w izopropanolu i zadanie równo¬ waznikowa iloscia kwasu naftalenodwusulfonowego-1,5 otrzymuje sie naftalenodwusulfonian o temperaturze topnienia 162-165°C.PrzykladX. 1 -karbonamidometylo-3-/3,4-dwumetoksyfenylo/ -4-benzylopiperazynon-2 17,5 g (0,044 mola) l-karbometoksymetylo-3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4-benzylopiperazynonu-2 ogrzewa sie ze 150 ml etanolu i 50 ml cieklego amoniaku w autoklawie w ciagu 12 godzin w temperaturze 70-80°C. Po zatezeniu produktu reakcyjnego pod próznia rozprowadza sie pozosta¬ losc w octanie etylowym, a rozpuszczalnik oddestylowuje sie. Po roztarciu pozostalosci z eterem i odsaczeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 9,5 g produktu surowego, który przekry- stalizowuje sie z 70 ml etanolu, otrzymujac 6 g (36% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 382 i o temperaturze topnienia 206-208°C.Jako substrat stosowany l-karbometoksymetylo-3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4-benzolopipe- razynon-2 wvtwarza sie w sposób omówiony nizej. 40 g (0.12 mola) 3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4- benzylopiperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu II, wprowadza sie do roztworu 20 g (0,18 mola) Ill-rz.-butanolanu potasowego w 250 ml sulfotlenku dwumetylowego. Calosc miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej, wkrapla sie 19,5 g (0,18 mola) chlorooctanu metylowego i miesza w ciagu 6 godzin w temperaturze 40-50°C. Po oddestylowaniu sulfotlenku dwumetylowego pod próznia zadaje sie pozostalosc roztworem weglanu potasowego w wodzie i wytrzasa z octanem etylowym. Po oddzieleniu warstwy organicznej i po oddestylowaniu octanu etylowego otrzymuje sie jako pozostalosc 43,5 g ciagliwego oleju, który bez dalszego oczyszczania stosuje sie w dalszej reakcji.Przyklad XI. Winian l-karbonamidometylo-3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-piperazynonu-2 6,5 g (0,02 mola) l-karbonamidometylo-3-/3,4-dwumetoksyfenylo/ -4-benzylopiperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu X, rozpuszcza sie w 80 ml kwasu octowego lodowatego i uwo¬ dornia w temperaturze pokojowej w obecnosci katalizatora palladowego na nosniku weglowy, az do nasycenia, po czym uwalnia sie mieszanine reakcyjna od katalizatora, zateza pod próznie, pozostalosc alkalizuje sie wodnym roztworem weglanu potasowego, wytracony olej rozpuszcza sie w dwumetoksyetanie, a l-karbonamidometylo-3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-piperazynonu-2 straca sie jako winian dodatkiem kwasu winowego, otrzymujac 3,4 g (38% wydajnosci teoretycznej) tej substancji o ciezarze czasteczkowym 443.Przyklad XII. Siarczan l-[4-/2-metoksyfenylo/-piperazyno -l-karbometylo]-3-/3,4-dwu- metoksyfenylo/ -4-benzylopiperazynonu-2 17,1 g (0,043 mola) 1-karbometoksymetylo-3-/3,4- dwumetoksyfenylo/-4-benzylopiperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu X, 100 ml jed- nometylowego eteru glikolu etylenowego i 9,Ig (0,047 mola) 1-/2-metoksyfenylo/-piperazyny ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin. Po zatezeniu mieszaniny reakcyjnej pod próznia miesza sieja z woda i z octanem etylowym, warstwe octanowa oddziela sie, suszy, zateza, a jako pozostalosc otrzymany olej rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci etanolu. Po dodaniu roztworu 1,7 g kwasu siarkowego w etanolu straca sie nazwany wyzej siarczan.Odsacza sie go pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa eterem etylowym, otrzymujac 6,6 g (23% wydajnosci teoretycznej) substancji o ciezarze czasteczkowym 654 i o temperaturze topnienia 215-217°C.139 465 9 Przyklad XIII. 3-/4-fluorofenylo/-pipcrazynonu-2. Analogicznie jak w przykladzie 1,24 g (0,125 mola) 3-/4-fluorofenylo/-5,6-dihydro-(lH)-piperazynonu-2 uwodornia sie, poddaje obrób¬ ce i przekrystalizowuje z octanu etylowego, otrzymujac 15 g (61% wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu o ciezarze czasteczkowym 194 i o temperaturze topnienia 105-108°C.Przyklad XIV. 3-/4-fluorofenylo/-4-benzylopiperazynon-2 25g (0,129 mola) 3-/4-fluoro- fenylo/-piperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu XIII, alkalizuje sie analogicznie jak w przykladzie II za pomoca 18,1 g (0,143 mola)xhlorku benzylu, otrzymujac 24,3 g (66,3% wydaj¬ nosci teoretycznej) produtkuo temperaturze tspnienia 170-172°C i o ciezarze czasteczkowym 284.Przyklad XV. 3-/4-fluorofenylo-4-forinylopiperazynon-2 10g (0,051 mola) 3-/4-fluoro- fenylo/-piperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu XIII, acyluje sie analogicznie jak w przykladzie V na drodze ogrzewania z mrówczanem metylowym, otrzymujac 6 g (53% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 222 i o temperaturze topnienia 120-123°C.Jezeli jako skladnik acylujacy stosuje sie bezwodnik octowy i postepuje sie analogiczniejak w przykladzie III, to otrzymuje sie z wydajnoscia równa 57% wydajnosci teoretycznej 3-/4- fluorofenylo/-4-acetylopiperazynon-2 o ciezarze czasteczkowym 236 i o temperaturze topnienia 139-140°C.Przyklad XVI. 3-/2-tienylo/-piperazytion-2. Analogicznie jak w przykladzie I, 22,2 g (0,123 mola) 3-/2-tienylo)-5,6-dihydro-(lH)-piperazynonu-2 uwodornia sie i poddaje obróbce, otrzymujac 17 g (75,9% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 182 i o temperaturze topnienia 118°C.Przyklad XVII. 3-/2-tienylo/-4-formylopiperazynon-2-. Analogiczniejak w przykladzie V, 9.1 g (0,05 mola) 3-/2-tienylo/-piperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu XVI, poddaje sie reakcji z mrówczanem metylowym, otrzymujac 8g (76% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 210 i o temperaturze topnienia 127-129°C.Analogicznie jak w przykladzie III, lecz stosujac odpowiednie srodki acylujace, wytwarza sie omówione nizej zwiazki.Stosujac bezwodnik octowy jako srodek acylujacy otrzymuje sie z wydajnoscia równa 81% wydajnosci teoretycznej 3-/2-tienylo/-4-acetylopiperazynon-2 o temperaturze topnienia 144- -146°C.Stosujac bezwodnik kwasu nikotynowego otrzymuje sie z wydajnoscia równa 71% wydajnosci teoretycznej 3-/2-tienylo/ -4-nikotynoilopiperazynon-2 o temperaturze topnienia 240-241°C (w postaci chlorowodorku).Stosujac chlorek trójmetoksybenzoilu otrzymuje sie z wydajnoscia równa 63% wydajnosci teoretycznej 3-/2-tienylo/-4-/3,4,5-trójmetoksybenzoilo/-Piperazynon-2 o temperaturze topnie¬ nia 164-165°C.Stosujac chlorek 4-nitrobenzoilu otrzymuje sie z wydajnoscia równa 83% wydajnosci teorety¬ cznej 3-/2-tienylo/-4-/4-nitrobenzoilo/-piperazynon-2 o temperaturze topnienia 204°C.Na drodze katalitycznej redukcji tej grupy nitrowej i stosujac warunki omówione w przykla¬ dzie I otrzymuje sie z wydajnoscia równa 70% wydajnosci teoretycznej 3-/2-tienylo/-4-/4- aminobenzoilo/-piperazynon-2 o temperaturze topnienia 181-182°C.Przyklad XVIII. l-karboetoksymetylo-3/2-tienylo/-4-acetylopiperazynon-2 12g (0,053 mola) 3-/2-tienylo/-4-acetylopiperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu XVII, miesza sie z 6,6 g (0,059 mola) Ill-rz.-butanolu potasowego w 100 ml sulfotlenku dwumetylowego. Po oddesty¬ lowaniu pod próznia 10 ml sulfotlenku dwumetylowego wkrapla sie 6,4 g (0,059 mola) chlorooc- tanu etylowego w temperaturze pokojowej i nadal miesza w ciagu 12 godzin. Sulfotlenek dwumety- lowy odparowuje sie pod próznia, pozostalosc miesza sie z woda, rozprowadza w octanie etylowym i oddziela sie warstwe organiczna. Po oddestylowaniu octanu etylowego otrzymuje sie 13,8 g wyzej nazwanego produktu o ciezarze czasteczkowym 296 i o postaci ciagliwego oleju z wydajnoscia równa 88% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIX. l-karbonamidometylo-3-/2-tienylo/-4-acetylopiperazynon-2 13,9g (0,047 mola) l-karbometoksymetylo-3-/2-tienylo/ -4-acetylopiperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu XVIII, rozpuszcza sie w 180 ml etanolu i razem z 20 ml cieklego amoniaku ogrzewa w autoklawie w ciagu 12 godzin w temperaturze 80-90°C. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod próznia, pozostalosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia z metanolem i weglem aktywnym, roztwór metanolowy saczy sie i odparowuje, otrzymujac 6g (45,4% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 281 i o temperaturze topnienia 162-165°C.to 139 4*5 Przyklad XX. 3-/2-tienylo/-4»karbonsimidopiperazynon-2. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I, 9,1 g (0,05 mola) 3-/2-tienylo/-piper^ynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu XVI, poddaje sie reakcji z cyjanianem potasowym i poddaje obróbce, otrzymujac 8,8 g (78% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 225 i o temperaturze topnienia 219-222°C.Przyklad XXI. 3-/2-tienylo/-4-chloroacetylopiperanon-2 18,2g(0,l mola) 3-/2-tienylo/- piperaazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu XVI, rozpuszcza sie w 150 ml chloroformu i zadaje za pomoca 11,1 g (0,11 mola) trójetyloaminy i 12,4 g (0,11 mola) chlorku chloroacetylu.Calosc miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej, roztwór reakcyjny zateza sie pod próznia, a pozostalosc miesza sie z woda i octanem etylowym. Roztwór octanowy oddziela sie, suszy i odparowuje pod próznia, otrzymujac 19,7 g (76% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 259 i o postaci ciagliwego oleju.Przyklad XXII. Droga analogiczna jak w przykladzie VII reakcji zwiazku, otrzymanego wedlug przykladu XXI, z amoniakiem lub morfina otrzymuje sie: 3-/2-tienylo/-4-aminoacetylo- piperazynon-2 o temperaturze topnienia 130°C(z rozkladem) lub 3-/2-tienylo/-4-morfolinometylo- karbonylo/-piperazynon-2 o temperaturze topnienia 144-146°C.Przyklad XXIII. 3-/2-tienylo/-4-/3-cl)lorofenyloaminokarbonylo/-piperazynon-2 5,5 g (0,03 mola) 3-/2-tienylo/-piperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu XVI, rozpuszcza sie w 60 ml chlorku metylenu, do roztworu tego wkrapla sie roztwór 4,6 g (0,03 mola) izocyjanianu 3-chlorofenylu w 20 ml chlorku metylenu i nadal miesza w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Stracony produkt reakcyjny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa chlorkiem metylenu i suszy, otrzymujac 8,2 g (81% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczko¬ wym 335,5 i o temperaturze topnienia 173-175°C.Przyklad XXIV. 3-/2-tienylo/-4-karbometoksymetylopiperazynon-2 18,2g (0,1 mola) 3- /2-tienylo/-piperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu XVI, poddaje sie analogiczniejak w przykladzie VI reakcji z chlorooctanem metylowym i obróbce, otrzymujac 18,6 g (73% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 254 i o temperaturze topnienia 119-123°C.Przyklad XXV. 3-/2-tienylo/-4-karbonamidometylopiperazynon-2. Analogicznie jak w przykladzie XXIV 8,9 g (0,035 mola) 3,/2-tienylo/-4-karbometoksymetylopiperazynonu-2, wytwo¬ rzonego wedlug przykladu XXIV, poddaje sie reakcji z amoniakiem, otrzymujac 4,7 g (56% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 239 i o temperaturze topnienia 215-217CC.Jezeli zamiast amoniaku jako reagent stosuje sie morfoline, to otrzymuje sie 3-/2-tienylo/-4- morfolinokarbonylometylopiperazynon-2 o temperaturze topnienia 190-193°C.Przyklad XXVI. 3-/2-tienylo/-4-dwuifietyloaminosulfonylopiperazynon-29,1 g(0,05 mo¬ la) 3-/2-tienylo/-piperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu XVI miesza sie z roztworem 6,1 g (0,06 mola) trójetyloaminy w 100ml chloroformu i powoli wkrapla sie 8,6g (0,06 mola chlorku dwumetylosulfonowego, po czym nadal miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojowej, mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod próznia, pozostalosc miesza sie z woda i wytrzasa z octanem etylowym. Warstwe ocatnowa oddziela sie, a po oddestylowaniu octanu etylowego pozostalosc przekrystalizuje sie z dtanolu, otrzymujac 9,7 g (67% wydajnosci teorety¬ cznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 28D i o temperaturze topnienia 134-136°C.Przyklad XXVII. Winian 3-/2-tienyló/4-hydroksyetylopiperazynonu-2 18,2g (0,1 mola) 3-/2-tienylo/-piperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu XVI, miesza sie 180 ml etanolu z 13,2 g (0,3 mola) tlenku etylenu w autoklawie w ciagu 24 godzin w temperaturze 60°C. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod próznia, pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylowym i zadaje goracym roztworem kwasu winowego w octanie etylowym. Stracony winian odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa octanem etylowym i suszy, otrzymujac 28 g (74% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 376 i o temperaturze topnienia 60-63°C.Przyklad XXVIII. Chlorowodorek 3-/2-tienylo/-4-/4'-chlorofenoksymetylokarbonyloksy- etylo/-piperazynonu-2 18,1 g (0,08 mola) 3-/2-tienylo/-4-hydroksyetylopiperazynonu-2, wytwo¬ rzonego wedlug przykladu XXVII, rozpuszcza sie w 160 ml chloroformu i acyluje za pomoca 10,1 (0,1 mola) trójetyloaminy i 20,5 g (0,1 mola) chlorku 4-chlorofenoksyacetylu. Calosc miesza sie nadal w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej, odparowuje, pozostalosc wytrzasa sie z octanem etylowy. Po osuszeniu wyciagu octanowego za pomoca siarczanu sodowego straca sie zwiazek w139495 11 postaci chlorowodorkuprzez dodanie eterowego roztworu kwasu solnego. Otrzymuje sie 28 g (65% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 431 i o temperaturze topnienia 211-213°C.Przyklad XXIX. 3-/2-tienylo/-4-benzylopiperazynon-2. Analogiczniejak w przykladzie II 54,6 g (0,3 mola) 3-/2-tienylo/-piperasynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu XVI, poddaje sie reakcji z 41,7 g (0,33 mola) chlorku Benzylu, otrzymujac 61,7 g (75,6% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym hi i o temperaturze topnienia 161°C (z rozkladem).Postepujac analogicznie, lecz stosujac odpowiednio podstawione chlorki benzylu otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 3-/2-tienylo/|4-/4-chIorobenzylo/-piperazynon-2 o temperaturze topnie¬ nia 191-193°C z wydajnoscia równa 78% wyaajnosci teoretycznej; 3-/2-tienylo/-4-/2-chloroben- zylo/-piperazynon-2 o temperaturze topnienia 156°C z wydajnoscia równa 70% wydajnosci teore¬ tycznej; 3./2-tienylo/-4-/3,4-dwuchlorobenzylo/-piperazynon-2 o temperaturze topnienia 127°C z wydajnoscia równa 80% wydajnosci teoretycznej; 3-/2-tienylo/-4-/4-metoksybenzylo/-pipera- zynon-2 o temperaturze topnienia 216-218°C z wydajnoscia równa 80% wydajnosci teoretycznej.Jezeli jako srodek alkilujacy stosuje sie analogicznie bromek 3,4-dwumetoksyfenetylu, to z wydajna równa 68% wydajnosci teoretycznej otrzymuje sie 3-/2-tienylo/4-/3,4-dwumetoksy- fenetylo-piperazynon-2 o temperaturze topnienia jego naftalenodwusulfonianu-1,5 261-262°C.Przyklad XXX. 3-/3-indolilo/-piperazynon-2 21,3 g (0,1 mola) 3-/3-indolilo/-5,6-dihydro- (lH)-piperazynonu-2 uwodornia sie analogicznie jak w przykladzie I, otrzymujac 18 g (84% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 215 i o temperaturze topnienia 152-155°C.Przyklad XXXI. 3-/3-indolilo/-4-formalopiperazynon-2 21,5g (0,1 mola) 3-/3-indolilo/- piperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu XXX, formyluje sie za pomoca mrówczanu metylowego analogicznie jak w przygladzic V, otrzymujac 19,5 g (80% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 243 i o temperaturze topnienia 260-261°C.Przyklad XXXII. 3-/3-indoliJb/-4-benzylopiperazynon-2 21,5g(0,l mola) 3-/3-indolilo/- piperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu XXX, alkiluje sie chlorkiem benzylu analogi¬ cznie jak w przykladzie II, otrzymujac 27 g (88% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 305 i o temperaturze topnienia 232-234°C.Przyklad XXXIII. 3-/1-metyloindolilo-3/-5,6-dihydro-(lH)-piperazynon-2 240g (4 mola) 1,2-dwuaminoetanu rozpuszcza sie w 4000 ml etanolu i w temperaturze pokojowej wkrapla sie do roztworu 462 g (2 mole) l-metyloindofelo-SAglioksalanu etylowego. Nastepnie ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 70°C. Po odppfbwaniu etanolu pozostalosc mieszajac rozprowadza sie w 5 litrach wody i za pomoca stezonego kwasu solnego doprowadza odczyn do wartosci pH=l.Nierozpuszczony produkt uboczny ckteacza sie, kwasny przesacz alkalizuje sie, a stracony osad odsacza pod zmniejszonym cisnieniem* otrzymujac 335 g (73,8% wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu o ciezarze czasteczkowym 227 i o temperaturze topnienia 176-179°C.Przyklad XXXIV. 3-/l-metyl6^dolilo-3/-piperazynon-2-22,7 g (0,1 mola)3-/1-metyloin- dolilo-3/-5,6-dihydro-(lH)-piperazyrapnu-2, wytworzonego wedlug przykladu XXXIII, uwodor¬ nia sie analogicznie jak w przykladzie £ Otrzymujac 19,4 g (85% wydajnosci teoretycznej) produktu o cczarze czasteczkowym 229 i o temperaturze topnienia 163-166°C. -^rzyfeTlfl ^QCV. 3-/l-metyloindolilo-3/-4-formylopiperazynon-2 22,9g (0,1 mola) 3-/1- metyloii^ofilo-3/-piperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu XXXIV, poddaje sie reakcji z mrówczanem metylowym analogicznie jak w przykladzie V, otrzymujac 19 g (78% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 243 i o temperaturze topnienia 216-218°C.Przyklad XXXVI. 3-/l-metyloindolilo-3/-4-[2-etoksyfenylo/ -2-hydroksypropylo-l/]-pi- perazynon-2 11,5 g (0,05 mola) 3-/l-metyloindolilo-3/-piperazynonu-2, wytworzonego wedlug przykladu XXXIV, rozpuszcza sie w 100 ml alkoholu izoamylowego, dodaje 9,7 g (0,05 mola) 3-/2-etoksyfenoksy/-l ,2-epoksypropanu i miesza w ciagu 5 godzin w temperaturze 120°C. Miesza¬ nine reakcyjna odparowuje sie pod próznia, pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylowym, a dodatkiem eterowego roztworu kwasu solnego straca sie chlorowodorek. Produkt ten odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i suszy, otrzymujac 16 g (72% wydajnosci teoretycznej) substancji o ciezarze czasteczkowym 441,5 i o temperaturze topnienia 148-151°C.12 139 4«5 Przyklad XXXVII. 3-[l-/4-chlorobenzylo/ -indolilo-3]-piperazynon-2 164g (0,68 mola) 1 -/4-chlorobenzylo/-indolu rozpuszcza sie 1 1 400 ml eteru i wkrapla sie 119 g (0,935 mola) chlorku oksalilu. Calosc nadal miesza sie w ciagu 8 godzin w temperaturze pokojowej, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc w ciagu 1 godziny miesza sie w temperaturze 60°C w 800ml etanolu. Po zatezeniu i odsaczeniu pod zmniejszonym cisnieniem placek filtracyjny przekry- stalizowuje sie z izopropanolu, otrzymujac 162,2g (70% wydajnosci teoretycznej/ [l-/4-chloro- benzyló/ -indolilo-3] glioksalanu etylowego o ciezarze czasteczkowym 341 i o temperaturze topnienia 123-125°C. 136,4 (0,4 mola) [l-/4-chlorobenzylo/-indolilo-3]-glioksalanu etylowego, analogicznie jak w przykladzie XXXIII, poddaje sie reakcji z etylenodwuamina i obróbce, otrzy¬ mujac 93 g (77% wydajnosci teoretycznej/ 3-[l-/4-chlorobenzylo/ -indolilo-3]-5,6-dihydro-(lH)- piperazynonu-2 o temperaturze topnienia 185-186°C. 90 g tak otrzymanego produktu uwodornia sie i poddaje obróbce analogicznie,jak w przykla¬ dzie I, otrzymujac 74g (82% wydajnosci teoretycznej) /3-[l-/4-chlorobenzylo/-indolilo-3]- piperazynonu-2 o temperaturze topnienia 195°C.Przyklad XXXVIII. Jezeli postepuje sie analogicznie jak w przykladzie XXXVII, lecz jako substrat stosuje sie taka sama ilosc l-/2-chlorobenzylo/-indolu, to z sumaryczna wydajnoscia równa 45% wydajnosci teoretycznej otrzymuje sie 3-[l-/2-chlorobenzylo/ -indolilo-3]-pipe- razynon-2 o temperaturze topnienia 181°C.Przyklad XXXIX. 3-/2-fenyloindolilo-3/piperazynon-2. Zwiazek ten o temperaturze top¬ nienia 165°C (z rozkladem) otrzymuje sie z wydajnoscia równa 82% wydajnosci teoretycznej na drodze uwodornienia 3-/2-fenyloindolilo-3/-5,6-dihydro-(lH2-piperazynonu-2.Niezbedny jako substrat 3-/2-fenyloindolilo-3/-5,6 -dihydro-(lH)-piperazynon-2 wytwarza sie z wyjsciowego 2-fenyloindolilo-/3/-glioksalanu etylowego i etylenodwuaminy analogicznie jak w przykladzie XXXIII, otrzymujac z wydajnoscia równa 76% wydajnosci teoretycznej substrat o temperaturze topnienia 300°C.Potrzebny w reakcji 2-fenyloindolilo-/3/-gliksalan etylowy o temperaturze topnienia 174-176°C wytwarza sie z wydajnosci teoretycznej z 2-fenyloindolu, chlorku oksalilu i etanolu analogicznie jak w przykladzie XXXVII.Przyklad XL. l-metylo-3-/l-metyloindolilo-3/-4-fermylopiperazynon-2 14 g (0,058 mola) l-metylo-3-/l-metyloindolilo -3/-5,6-dihydro-(lH)-piperazynonu-2 rozpuszcza sie 200 ml meta¬ nolu, zadaje za pomoca 6,6 g (0,17 mola) borowodorku sodowego i miesza w ciagu 20 godzin w temperaturze 60°C. Pozostalosc, otrzymana po odparowaniu metanolu, ogrzewa sie razem z 200 ml mrówczanu metylowego w autoklawie w ciagu 10 godzin w temperaturze 100-110°C, po czym odparowuje. Pozostalosc, otrzymana po odparowaniu, przekrystalizowuje sie z mieszaninyjednoe- tylowego eteru glikolu etylenowego i etanolu, otrzymujac lig (70% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 271 i o temperaturze topnienia 163-165°C.Jako substrat stosowany l-metylo-3-l-metyloindolilo -3/5,6-dihydro-(lH)-pirazynon-2 wy¬ twarza sie w sposób nizej omówiony. 45,5 g (0,2 mola) 3-/-metyloindolilo -4/-5,6-dihydro-(lH)-pirazynonu-2 wytworzonego wed¬ lug przykladu XXXIII, rozpuszcza sie w 400 ml dwumetyloformamidu, wprowadza sie 5,3 g (0,22 mola) wodorku sodowego, miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 60°C, wkrapla sie 27,8 g (0,22 mola) siarczanu dwumetylowego i miesza sie w ciagu 20 godzin w temperaturze 60°C.Zwiazek, wytracajacy sie po rozcienczeniu woda, przekrystalizowuje sie z metanolu, otrzymujac 22 g (46% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 241 i o temperaturze Przyklad XLI. 3-/1-metylo-5-metoksyindólilo-3/-piperazynon-2 Zwiazek ten o temperaturze topnienia 155-157°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 78% wydaj¬ nosci teoretycznej analogicznie jak w przykladzie I droga uwodornienia 3-/l-metylo-5-metoksy- indolilo-3/-5,6-dihydro-(lH)-piperazynonu-2.Substrat, niezbedny do tego wytwarzania, otrzymywac mozna w sposób omówiony nizej. 13,1 g (0,05 mola) [l-metylo-5-metoksyindolilo -3]-glioksalanu etylowego poddaje sie reakcji z 15 g (0,25 mola) 1,2 dwuaminoetanu analogicznie jak w przykladzie XXXIII, otrzymujac 8 g (62% wydajnosci teoretycznej) tego substratu o ciezarze czasteczkowym 257 i o temperaturze topnienia 225-227°C.139 445 13 Potrzebny /l-metylo-5-metoksyindolilo-3/-glioksalan etylowy wytwarza sie w sposób omó¬ wiony nizej. 29 g (0,18 mola) 1-metylo-5-metoksyindolu w 300 ml eteru etylowego zadaje sie 34,2 g (0,23 mola) chlorku oksalilu i w ciagu 4 godzin miesza w temperaturze pokojowej. Po odsaczeniu pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc miesza sie w ciagu 3 godzin w 300 ml etanolu w temperaturze 60°C. Nastepnie mieszanine te odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem a placek filtracyjny przekrystalizowuje sie z izopropanolu otrzymujac 32 g (68% wydajnosci teoretycznej) tego zwiazku wyjsciowego o ciezarze czasteczkowym 261 i o temperaturze topnienia 121-123°C.Przyklad XLII. 3-/4-metoksyfenylo/-piperazynon-2 20,4g (0,1 mola) 3-/4-metoksyfe- nylo/-5,6 -dihydro-(lH)-piperazynonu-2 uwodornia sie analogiczniejak w przykladzie I, otrzymu¬ jac 17,3 g (84% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 206 i o temperaturze topnienia 140-142°C.Przyklad XLIII. 3-[4-/2-metoksyetoksy/-fenylo]-piperazynon-2 55,2g (0,414 mola) chlorku glinowego rozpuszcza sie w 150 ml nitrobenzenu i chlodzac najpierw wkrapla sie 36,8 g (0,27 mola) chlorku estru jednoetylowego kwasu szczawiowego, a nastepnie 63 g (0,414 mola) 4-/2-metoksyetoksy/-benzenu. Mieszanine te miesza sie w ciagu dalszych 10 godzin, wylewa do wody z lodem i wytrzasa z eterem etylowym. Po oddzieleniu warstwe eterowa przemywa sie najpierw roztworem wodoroweglanu sodowego, a pózniej woda i suszy. Po odparowaniu pod próznia prowadzi sie destylacje pod cisnieniem 10 Pa w temperaturze wrzenia 150°C, otrzymujac 29 g (28% wydajnosci teoretycznej) [4-/2-metoksyetoksy/-fenylo]-glioksalanu etylowego o cieza¬ rze czasteczkowym 252. 27,7 g (0,11 mola) tak wytworzonego [4-/2-metoksyetoksy/-fenylo]-glioksalanu etylowego poddaje sie reakcji 1,2-dwuaminoetanem analogicznie jak w przykladzie XXXIII. Otrzymuje sie 17 g (62% wydajnosci teoretycznej) 3-[4-/2-metoksyetoksy/-fenylo]-5,6 -dihydro-(lH)-pirazyno- nu-2 o ciezarze czasteczkowym 248 i o temperaturze topnienia 130-132°C.Nastepnie tak otrzymany produktu uwodornia sie analogicznie jak w przykladzie I, otrzymu¬ jac 13.9g (82% wydajnosci teoretycznej/ 3-[4-/2-metoksyetoksy/-fenylo]-piperazynonu-2 o tem¬ peraturze topnienia 96-97X.Przyklad XLIV. 3-/4-dwuetyloaminoetoksy-fenylo/-piperazynon-2 54 g (0,28 mola) /4-hydroksyfenylo/-glioksalanu etylowego rozpuszcza sie 500 ml dwumetylofor- mamidu. wkrapla 46 g (0,336 mola) weglanu potasowego i 45 g (0,336 mola) chlorku dwuetyloami- noetylu i w ciagu 12 godzin miesza w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wlewa sie nastepnie do 3 litrów wody, wytrzasa z octanem etylowym, warstwe octanowa oddziela sie, suszy i odparowuje pod próznia. Otrzymana jako pozostalosc, oleista substancje rozpuszcza sie 1000 ml etanolu i miesza z 16 g (0,26 mola) etylenodwuaminy w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej.Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod próznia, pozostalosc miesza sie z woda, wytrzasa sie pod próznia, pozostalosc miesza sie z woda, wytrzasa z octanem etylowym i ponownie odparowuje sie warstwe octanowa. Podczas rozcierania otrzymanej pozostalosci z eterem naftowym wykrytali- zowuje produkt o ciezarze czasteczkowym 290 i o temperaturze topnienia 72-75°C z wydajnoscia 49,5 g (61% wydajnosci teoretycznej). 45 g tak otrzymanego 3-/4-dwuetyloaminoetoksy-fenylo/ -5,6-dihydro-(lH)-pirazynonu-2 uwodornia sie analogicznie jak w przykladzie I, otrzymujac 35,4 g (79% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 292 i o temperaturze topnienia 82-83°C.Przyklad XLV.3-/4-dwuetyloaminoetoksy-fenylo/-4-formylopiperazynon-2 29,2 g (0,1 mola) 3-/4-dwuetyloaminoetoksy-fenylo/-piperazynonu-2, analogicznie jak w przykladzie V, acyluje sie mrówczanem etylowym droga ogrzewania w temperaturze wrzenia i poddaje obróbce. Po niej produkt w postaci soli straca sie dodatkiem kwasu naftalenodwusulfono- wego-1,4, otrzymujac 39,4 g (85% wydajnosci teoretycznej) substancji o temperaturze topnienia 150-153°C.Przyklad XLVI. 3-/3-pirydylo/-piperazynon-2 66 g (0,11 mola) dwuaminoetanu wprowadza sie do 600 ml etanolu i powoli wkrapla 17,9g (0,1 mola) pirydylo-3/-glioksalanu etylowego. Calosc miesza sie w ciagu 6-8 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodajac nikiel Raney'a jako katalizatora uwodornia w temperaturze 90°C pod cisnieniem 8 MPa wodoru az do nasycenia. Po odsaczeniu katalizatora przesacz odparowuje sie14 139 4*5 pod próznia do sucha, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z izopropanolu, otrzymujac 10,9 g (62% wydajnosci teoretycznej) produktu o ciezarze czasteczkowym 176 i o temperaturze topnienia 150-152°C Badanie zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku prowadzono wedlug nizej omówionych sposobów testowania A, B i C, które same za siebie i wartosci tych substancji.A. Hipoksja wywolana azotynami W tescie tym wedlug metody Ginson'a (J. Neurochem. 27, 1976) wytwarza sie u myszy za pomoca NaN02 [250 mg/kg s.] hipoksje mózgowa, która konczy sie zejsciem zwierzat doswiad¬ czalnych. Okresla sie, czy przez premedytacje za pomoca substancji testowanej mozna wywierac wplyw na czas przezycia.Jako minimalna dawke czynna uznaje sie taka dawke, która prowadzi do wyraznego przedlu¬ zenia czasu przezycia (test-t) zwierzat doswiadczalnych.B. Hipoksja wywolana azotem W celu okreslenia wplywu sztucznego oddychania azotem na elektryczna aktywnosc mózgu poddaje sie badaniom szczury z trwale wszczepionymi elektrodami dla odbioru elektroencefalo- gramu (EEG).Po uplywie 1 godziny do podania zastrzyku sprawdzianowego lub preparatowego zwierzat w uspieniu heksobarbitalowym poddaje sie sztucznemu oddychaniu azotem sprawdzajac elektroen- celofalogram (EEG). Jako tolerancje niedoboru tlenu przyjmuje sie okres czasu od poczatku sztucznego oddychania do zupelnego zaniku elektrycznej aktywnosci mózgu (izoelektryczny EEG). Krótkotrwale dalsze sztuczne oddychanie azotem i nastepne sztuczne oddychanie powie¬ trzem prowadzi zwykle do zgonu wszystkich zwierzat sprawdzianowych.Jako minimalna dawke czynna uznaje sie taka dawke preparatu, która prowadzi do wyra¬ znego przedluzenia okresu tolerancji hipoksji (test-t) i/lub wyraznie zmniejsza smiertelnosc (test-Chi-Quadrat).C Pasywne unikanie niebezpieczenstwa Aparatura doswiadczalna stanowi skrzynke jasno-ciemno z dajaca sie zelektryfikowac pod¬ loga siatkowa w czesci ciemnej.Po uplywie 90 minut od podania zastrzyku sprawdzianowego lub preparatowego nieprzywy¬ kle, meskie osobniki myszy traktuje sie sródotrzewnowo dawka 3 mg/kg bromowodorku skopo- loaminy. Po uplywie dalszych 5 minut myszy umiesza sie w jasnej czesci skrzynki. Po ich przejsciu do ciemnej czesci skrzynki otrzymuja one nieprzyjemne dla nich uderzenie eletryczne. Po uplywie 24 godzin kazda mysz raz umieszcza sie w jasnej czesci aparatury doswiadczalnej i mierza sie czas przebywania (maksymalnie 300 sekund). Wyrazne dzialanie substancji testowanej w porównaniu z grupa sprawdzianowa oblicza sie za pomoca testu srodkowego.Jako minimalna czynna dawke uznaje sie taka dawke preparatu, która wykazuje wyrazne dzialanie przeciwko skopoloaminie. Zwierzeta traktowane dawka czynna preparatu i skopoloa- mine wykazuja dlugi czas przebywania, podobnie jak zwierzeta nie traktowane skopoloamina, natomiast zwierzeta traktowane zastrzykiem sparwdzianowym i skopoloamina wykazuja krótki czas przebywania.Podana nizej tabela I swiadczy, ze wytworzone sposobem wedlug wynalazku, nowego zwiazki wobec znanych substancji porównawczych wykazuja nowy, mózgowo-ochronny profil dzialania, gdyz one we wszystkich trzech modelach doswiadczalnych sa wyraznie skuteczniejsze.T a b e 1 a I.Substa R1 Wzór Wzór 11 Piracetam Pyritinol Meclofenoxat Yincamin ncja R2 H Wzór 12 R3 H H — — — — Hipoksja wywo¬ lana azotynami 50p.o 400 p.o. 125 p.o — 300 p.o.— Minimalna dawka czynna Tolerancja azotu 200 i.p. 200 i.p. 500 i.p.— — — Smiertelnosc w hipoksji 100 i.p. 100 i.p. — 200 i.p.— — Pasywne unikanie niebezpieczenstwa 12,5 p.o 100 p.o — — — 50 p.o Legenda tabeli: p.o — doustnie i.p — sródotrzewnowo.139 495 15 Podane nizej tabele II i III przedstawiaja dalsze dane farmakologiczne. Nowe zwiazki wyka¬ zuja silne dzialanie przy niskim dawkowaniu, dobra zgodliwosc oraz nieznaczna toksycznosc.Tabela II Hipoksja wywolana azotynami Substancja Minimalna dawka R* R* R^ czynna [mg/kg] 12 3 4 Wzór 13 -CO-CH3 -CH2-CO-NH2 100 p.o.Wzór 1 Wzór 1 Wzór 1 Wzór 1 Wzór 1 Wzór 1 Wzór 1 Wzór 1 Wzór 1 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 1 Wzór 1 Wzór 11 Wzór 11 1 Wzór 14 1 -CH2-CH2OH 1 Wzór 16 1 Wzór 17 1 Wzór 18 1 Wzór 19 1 Wzór 20 [ Wzór 21 l Wzór 22 Wzór 14 1 Wzór 23 Wzór 24 Wzór 25 -CH2-CH = CH2 -CH2-C = CH Wzór 15 H H H H H H H H H H H H H H 100 p.o. 100 p.o. 100 p.o 100 p.o. 100 p.o. 100 p.o. 100 p.o. 50 p.o. 100 p.o. 100 p.o. 100 p.o. 25 p.o. 100 p.o. 100 p.o. 100 p.o.Wzór26 -H H 100 p.o.Wzór 26 -CH2-CH2-OH H 100 p.o.Wzór 26 Wzór23 H 100 p.o.Wzór27 -H H 100 p.o.Wzór 28 -CH2-CH2-OH H 100 p.o.Wzór 28 Wzór 16 H 100 p.o.Wzór 28 -CO-CH3 H 100 p.o.Wzór 28 Wzór 12 H 100 p.o.Wzór 28 Wzór29 H 100 p.o.Wzór 28 Wzór30 H 100 p.o.Wzór 28 Wzór31 H 100 p.o.Piracetam 125 p.o.Meclofe- noxat 300p.o.Legenda tabeli: p.o. — doustnie.16 139 4#5 Tabela III Hipoksja wywolana azotem Substancja Minimalna dawka czynna dla to¬ lerancji w hi- Dawka R1 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 11 Wzór 33 Wzór 28 Wzór 28 Piracetam Pyritinol Rz -CH2-CH2-OH Wzór 32 Wzór 12 Wzór 25 Wzór 16 Wzór 12 Wzór 30 RJ H H H H H H H poksji 200 i.p. 200 i.p. 200 i.p. 300 i.p. 200 i.p. 200 i.p. 200 i.p. 500 i.p.- Smiertelnosc 200 i.p. 100 i.p. 100 i.p. 200 i.p. 200 i.p. 200 i.p. 200 i.p. - 200 i.p.Legenda tabeli: i.p. — sródotrzewnowo.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych piperazynonów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy podstawiony grupa alkoksylowa, fluorem, grupa alkoksyalkilowa lub dwualki- loaminoalkoksylowa, rodnik 2-tienylo, rodnik 3-pirydylowy lub rodnik o wzorze 2, przy czym R4 stanowi atom wodoru, rodnik alkilowy, lub rodnik fenalkilowy ewentualnie podstawiony chlorem, R stanowi atom wodoru lub grupe alkoksylowa, a R6 stanowi atom wodoru lub rodnik fenylowy, nadto R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy ewentualnie podstawiony grupa alkoksykarbony- lowa, grupa amidokarbonylowa lub N-podstawiona grupa amidokarbonylowa, rodnik fenalki¬ lowy ewentualnie podstawiony chlorem, grupa hydroksylowa lub alkoksylowa, rodnik alkanoi- lowy ewentualnie podstawiony chlorem, rodnik nikotynoilowy, rodnik benzoilowy ewentualnie podstawiony grupa alkoksylowa, nitrowa lub aminowa, rodnik amidosulfonylowy, N-podsta- wiony rodnik amidosulfonylowy lub rodnik o wzorze 3, przy czym R7 stanowi grupe aminowa, piperydynyl-1-owa, piperazynyl-1-owa, 4-alkilopiperazynyl-l-owa lub morfolinyl-4-owa, lub R8 oznacza rodnik o wzorze 4, przy czym R7 stanowi atom wodoru, rodnik fenylowy lub podstawiony chlorem rodnik fenylowy, albo R oznacza rodnik o wzorze 5, przy czym R9 stanowi atom wodoru, rodnik fenoksyacetylowy lub rodnik o wzorzec, dalej R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, rodnik alkoksykarbonylometylowy, ewentualnie jedno- lub dwupodstawiony rodnik amidokar- bonylometylowy lub grupe o wzorze 7, przy czym R10 stanowi atom wodoru lub grupe alkoksy¬ lowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze 5,6-dihydro-(lH)-pirazynon-2 o wzorze 8, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy podstawiony grupa alkoksylowa, fluorem, grupa alkoksylowa lub dwualkiloaminoalkoksylowa, rodnik 2- tienylowy, rodnik 3-pirydylowy lub rodnik o wzorze 2, przy czym R4 stanowi atom wodoru, rodnik alkilowy lub rodnik fenalkilowy ewentualnie podstawiony chlorem, R5 stanowi atom wodoru lub grupe alkoksylowa, a R stanowi atom wodoru lub rodnik fenylowy, redukuje sie do odpowied¬ niego piperazynonu o wzorze 1, w którym R2 i R3 stanowia atomy wodoru, po czym ewentualnie poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym lub acylujacym o wzorze 9, w którym X oznacza rodnik anionowo odszczepialny, a R oznacza rodnik alkilowy ewentualnie podstawiony grupa alkoksy- karbonylowa, grupa amidokarbonylowa lub N-podstawiona grupa amidokarbonylowa, rodnik fenalkilowy ewentualnie podstawiony chlorem, grupa hydroksylowa lub alkoksylowa, rodnik139 405 17 alkanoilowy ewentualnie podstawiony chlorefn, rodnik nikotynoilowy, rodnik benzoilowy ewen¬ tualnie podstawiony grupa alkoksylowa, nitrowa lub aminowa, rodnik amidosulfonylowy, N- podstawiony rodnik amidosulfonylowy lub rodnik o wzorze 3, przy czym R7 stanowi grupe aminowa, piperydynyl-1-owa, piperazyny1-2-owa. 4-alkilopiperazynyl-l-owa lub morfinyl-1-owa, piperazynyl-1-owa, 4-alkilopiperazynyl-l-owa lub morfiny1-4-owa, lub R2 oznacza rodnik o wzo¬ rze 4, przy czym R stanowi atom wodoru, rodnik fenylowy lub podstawiony chlorem fenylowy, albo R2 oznacza rodnik o wzorze 5, przy czym R9 stanowi atom wodoru, rodnik fenoksyacetylowy lub rodnik o wzorze 6, nastepnie otrzymany piperazynon o wzorze 1, w którym R3 stanowi atom wodoru, ewentualnie poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym o wzorze 10, w którym X oznacza rodnik anionowo odszczepialny, a R3 oznacza rodnik alkilowy, rodnik alkoksykarbonylomety- lowy, ewentualnie jedno- lub dwupodstawiony rodnik amidokarbonylometylowy lub grupe o wzorze 7, przy czym R10 stanowi atom wodoru lub grupe alkoksylowa, i otrzymany produktu ewentualnie przeprowadza sie w reakcji z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem w sól addy¬ cyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik 2-tienylowy, a R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, redukuje sie 3-/2-tienylo/-5,6-dihydro-(lH)-pirazynon-2- o wzorze 8, w którym R3 oznacza rodnik 2-tie- nvlowv.R; o ¦!¦ r5^ A LX3 R6 R J* R4 Wzór 2 R* R' Wzór! -C-CHrR7 -C-NH-R* -CH^CH2-0R' 0 0 YlzórS Wzór3 Wzór 4 -C-CHjrCk^. Ó M \J~C[ -CH-CON l<|-« Wzór6 Z ' ¦ ' -A Wzór 9 )10 Wzór 7 °^\ X-Ra X-R3 Wzór 8 Wzór 10139495 Ck "CH* \\ // Cl Wzór 11 Wzór 12 Wzór 13 Wzór 14 -CH,-C0-|OhO Wzór 15 OCH, -C ^0 XH Wzór 16 -c 0 PCH3 -C-^YoCHa XXH3 CH-Cf° Wzór 21 CH^Nf-^ Wzór 17 -c s o ? \x NH./Trtfr /5 P H /Cl Wzór 20 0 CHz-C-0 Wzór 22139405 Cl OCK -CLW -CH^oA móra nur 24 0 -CHjCHj-0-C-CHjO-O-a WZ&Z5 ^ o- cv WaV 28 •W Ylzór 26 Wzór 27 Wz<3C[ -CH,Oa Wzór 29 xCl Wzór 30 ** O H Wzór 33 C;NHe Wzd/- 32 PL PL PL