NL7810396A - Nieuwe pyridazinoverbindingen. - Google Patents
Nieuwe pyridazinoverbindingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7810396A NL7810396A NL7810396A NL7810396A NL7810396A NL 7810396 A NL7810396 A NL 7810396A NL 7810396 A NL7810396 A NL 7810396A NL 7810396 A NL7810396 A NL 7810396A NL 7810396 A NL7810396 A NL 7810396A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- oxo
- lower alkyl
- methyl
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
«Λ I
X
ί· ' ' ƒ 1 YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD., te Osaka, Japan.
Nieuwe pyridazinonverbindingen.
De uitvin ding heeft betrekking op py ridazin on-verb in dingen, die therapeutisch bruikbaar zijn als antithronbotische en anti-hypertensieve middelen.
Volgens de uitvinding vordt voorzien in pyridazinon-5 verbindingen net de algenene formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zuur additie zouten daarvan, waarin A voorstelt een methy leengroep, een ethyleengroep of een viny leengroep, waarbij in het geval waarin A een ethyleen- of viny leengroep is de gesubstitueerd kan zijn door een lagere alkylgroep (bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl of hutyl), B = C< voor-10 stelt 0 * c< of HgC< , R1 vooarstelt een waterstofatoom, een lagere alkylgroep (bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl of butyl), een alkanoyl-groep (bijvoorbeeld acetyl, propianyl of butyryl), een alkylsulf any1-groep (bijvoorbeeld methaansulfonyl of ethaansulfcnyl) of een benzcyl-groep, die gesubstitueerd kan zijn door tenminste één substituent cp 15 een willekeurige plaats of op willekeurige pletsen van de fenylkero, waarbij elke substituent cnaihsnkelijk wordt gekozen uit een halogeenatoom (bijvoorbeeld fluor, chloor of broom), een lagere alkylgroep (bijvoordbeeld methyl, ethyl, propyl of butyl) of een lage are alkoxygroep (bij voordbeeld methoxy of ethoxy), Rg vooarstelt een waterstofatoom, een alkyl-20 groep (bijvoorbeeld methyl, ethyl, parqpyl, butyl, pentyl, hexyl,, heptyl, octyl, ncnyl, decyl, pentadecyl, heacadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadficyl, eicosyl, heneicosyl of docosyl), een hydroxy lagere alkylgroep (bijvoorbeeld hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl of 3-hydroxyparopyl), een caibamoylalkylgroep (bijvoorbeeld carbamoylhexyl, carbamqyloctyl, 25 carbamoyldecyl of carbamcyluadecyl), een naftyloxyalkylgroep (bijvooar-beeld naftyloxymethyl of 2-naftyloxyethyl), een oxoalkylgroep (bijvoordbeeld 3-oxobutyl of Voxqpentyl) of een (Rg)(R^)N-(CH2)^-groep, waarin Rg en R^ voorstellen een waterstofatoom of een lagere alkylgroep (bijvoorbeeld methyl, ethyl, paropyl of butyl) of Rg en samen eet het 30 aangrenzende stikstofatoom een hetearocyclische ring vormen (bijvoorbeeld pyrrolidine, piperidine, morfoline, piperazine of N-methylpiperazine) en 7810396 ♦ 2 η 2 of 3 is, R^ voorstelt een waterstofatoom, voorstelt een waterstofatoom,een lagere alkylgroep (bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl of butyl), een hydroxymethylgroep of een lagere alkanoyloxymethylgroep (bijvoorbeeld acetoxymethyl, propionyloxymethyl of butyryloxymethyl), en R^ voorstelt 5 een waterstofatoom of een lagere alkylgroep (bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl of butyl), of R^ en een van de groepen R^ en R^ samen een enkelvoudige binding vormen.
Voorkeurs verbindingen met de algemene formule 1 zijn de verbindingen, waarin A voorstelt een ethyleengroep of een vinyleen-10 groep, die gesubstitueerd kan zijn dooreen lagere alkylgroep, B = C
verstelt 0 = C<^ , R^ voorstelt een waterstofatoom of een lagere alkylgroep, R2 voorstelt een waterstofatoom, een alkylgroep of een (Rg)(R^)N-(CHgJ^-groep, waarin Rg en R^ voorstellen een waterstofatoom of een lagere alkylgroep of waarin Rg en R^ samen met het aangrenzende stikstofatoom 15 een heterocyclische ring vormen en n 2 of 3 is, R^ voorstelt een waterstofatoom, R^ voorstelt een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een hydroxy methy lgroep of een lagere alkanoy loxymethy lgroep, en R^ voorstelt een waterstofatoom of een lagere alkylgroep.
In het bijzonder de voorkeur genieten verbindingen 20 met de algemene formule 1, waarin A voorstelt een ethyleengroep, die gesubstitueerd kan zijn door een lagere alkylgroep, B = C<^ voorstelt 0 = C< , R^ voorstelt een waterstofatoom of een lagere alkylgroep, Rg voorstelt een waterstofatoom, een lagere alkylgroep of een (Rg) (R^)lf-( CHr i^-groep, waarin Rg en R^ voorstellen een waterstofatoom of een lagere 25 alkylgroep of Rg en R^ samen met het aangrenzende stikstofatoom een heterocyclische ring vormen en n 2 of 3 is, R^ voorstelt een waterstofatoom, R^ voorstelt een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een hydxoxymethyl-groep of een lagere alk ancy loxymethy lgroep, en R*. voorstelt een waterstofatoom.
30 De verbindingen met de algemene formule 1 kunnen wor den bereid door reactie van een verbinding met de algemene formule 2, waarin de symbolen de boven aangegeven betekenissen bezitten, of een functioneel derivaat daarvan (bijvoorbeeld een ester of een aiur anhydride) of een verbinding met de algemene formule 3, waarin de symbolen de boven 35 aangegeven betekenissen bezitten, met een verbinding met de algemene formule waarin Rg de boven aangegeven betekenissen bezit, of een hydraat 78 1 0 3 S 6 . 3 . * ./ daarvan, waarna het verkregen product desgewenst wordt veresterd, geal-kyleerd, geacyleerd, gesulfonateerd, gedehydrogeneerd of omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout.
De reactie van de verbinding met de formule 2 met de verbin-5 ding met de formule 4 wordt gewoonlijk uitgevoerd zonder een oplosmiddel of in een inert oplosmiddel, zoals water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxan, benzeen, tolueen, chloroform, di-methylformamide of een mengsel daarvan, bij kamertemperatuur of onder verhitting, 10 De reactie van <Se verbinding met de formule 3 met de verbin ding met de formule 4 wordt bij voorkeur uitgevoerd door verhitting onder terugvloeikoeling gedurende 1-20 uren in een oplosmiddel, zoals methanol, ethanol of isopropanol.
De verbinding met de formule 1, waarin voorstelt een 15 lagere alkanoyloxymethylgroep, kan worden bereid door verestering van de verbinding met de formule 1, waarin een hydroxymethylgroep is. De reactie wordt met voordeel uitgevoerd door verhitting onder terugvloekoeling gedurende 1-10 uren in tegenwoordigheid van een base, zoals triethylamine of pyridine, in een inert oplosmiddel, zoals chloroform, dimethylformamide 20 of tetrahydrofuran. Bet veresteringsmiddel omvat bijvoorbeeld azijnzuur, propionzuur, boterzuur of een functioneel derivaat daarvan (bijvoorbeeld een zuuranhydride of een zuurhalogenide),
De verbinding met de formule 1, waarin een andere betekenis bezit dan waterstof, kan worden bereid door alkylering van de verbin-25 ding met de formule 1, waarin R^ een waterstofatoom is. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van 0-100°C gedurende 1-10 uren in tegenwoordigheid van een geschikt deacidificatiemiddel, zoals natriumhydride, natriumoethoxyde óf natriumamide, in een oplosmiddel, zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxyde, dimethylacetamide, N-methyl-30 pyrrolidon of tetrahydrofuran. Het alkyleermiddel omvat een alkylhaloge-nide (bijvoorbeeld methyljodide, ethylbromide, butylbromide, octylbromide of docosylbromide), een hydroxy lager alkylhalogenide (bijvoorbeeld 3-hydroxypropylbromide of 2-hydroxyethylbromide), een carbamoylalkylhalo-genide (bijvoorbeeld 10-carbaaoyldecylbromide), een naftyloxyalkylhalo-35 genide (bijvoorbeeld 2-(2-naftyloxy)ethylbromide), een oxoalkylhalogenide (bijvoorbeeld 4-oxopentylbramide), (R,)(R_)N-(CH_) -Hal, o 7 ί n 7810396 * k waarin Rg, R^ en n de boven aan ge ge ven betekenissen bezitten en Hal een halogeenatoom voorstelt, zoals 2-dimethylaminoethylbromide, 3-dimethyl-aminopropylb rondde, 2-morfolinoethylb rondde of 3-piperi dinopropylb rond de), of een overeenkomstig organisch sulfonaat (bijvoorbeeld methylnethaansul-5 fonaat of methyl-p-tolueensulfonaat) of sulfaat (bijvoorbeeld dimethyl-sulfaat).
De verbinding met de formule 1, waarin B * C< voorstelt HgC< en R.j voorstelt een alkanoylgroep, een alkylsulfanylgroep of een benzoylgroep, die gesubstitueerd kan zijn door tenminste één sub-10 stituent op een willekeurige plaats of op willekeurige plaatsen van de fenylkern,waarbij elke substituent cmaihankelijk wordt gekozen uit een halogeenatoom, een lager sLkylgroep of een lagere alkoxy groep, kan worden bereid door rea-ctie van een verbinding met de formule 1, waarin B = C< voorstelt HgC< en R1 voorstelt een waterstofatoom, met een acyleermiddel, 15 zoals een zuur anhydride of een zuurhalogenide of een alkylsulfonyl- halogenide, zoals methaansulfonylchloride. De reactie wordt met voordeel uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, zoals benzeen, tolueen, chloroform of dioxan, desgewenst in tegenwoordigheid van een deacidificatie- « middel, zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, pyridine, dat eveneens 2o als oplosmiddel kan worden gebruikt, of triethylamine.
De verbindingen met de formule 1, waarin B = C< voorstelt HgC< en R^ voorstelt een waterstofatoom, kunnen worden bereid door hydrolyse van een verbinding met de formule 1, waarin B = Ck voorstelt HgC < en R^ voorstelt een alkanoylgroep, een alkylsulfonylgroep 25 of een benzoylgroep, die gesubstitueerd kan zijn door tenminste êen substituent op een willekeurige plaats of op willekeurige plaatsen van de fenylkem, waarbij elke substituent onafhankelijk wordt gekozen uit een halogeenatoom, een lagere alky lgroep of een lagere alk o xy groep. De hydrolyse wordt bij voorkeur uitgevoerd door verhitting onder terugvloeikoeling 30 in tegenwoordigheid van natriumhydroxyde in een alkohol.
De verbindingen met de algemene formule 1, waarin R^ en een van de groepen R^ en R,. samen een enkelvoudige binding vormen, kunnen worden bereid door dehydro genering van een verbinding met de formule 1, waarin R^ voorstelt een watersta&toom, R^ voorstelt een waterstof-35 at oom,een lagere alky lgroep, een hydroxymethy lgroep of een lagere alka- noyloxymethylgroep en R^ voorstelt een waterstofatoom of een lagere al- 7810396 * * 'r 5 kylgroep. De reactie wordt bij voorkeur uit gevoerd bij een teaperatuur van 0-100°C gedurende verscheidene uren tot vele uren in tegenwoordigheid van een dehydrogeneermiddel, zoals broom of chloor, met of zonder een inert oplosmiddel, zoals chloroform, dichloorethaan, benzeen, tolueen 5 of azijnzuur.
De verbindingen met de formule 1, waarin A voorstelt een viny leen groep, die gesubstitueerd kan zijn door een lagere alkylgroep, kunnen worden bereid door dehydrogenering van een verbinding met de formule 1, waarin A voorstelt een ethyleengroep, die gesubstitueerd kan zijn 10 door een lagere alkylgroep. De reactie wordt bij voorkeur uit gevoerd bij kamertemperatuur of onder terugvloeikoeling gedurende verscheidene uren tot vele uren in tegenwoordigheid van een dehydrogeneenniddel, zoals 2.3-dichloor-5.6-dicyano-1.l+-benzochincm, 2.3.5.6-tetrachloor-1.l*-benzo-chinon of palladium-koolstof, in een inert oplosmiddel, zoals methanol, 15 benzeen, tolueen, xyleen of dioxan.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op een gebruikelijke wijze worden omgezet in de overeenkomstige zuuradditie-zouten met variërende anorganische of organische zuren, zoals chloorwalters tof zuur, brooawaterstofzuur, zwavelzuur, maleinezuur, fumaarzuur, 20 oxaalzuur en citroenzuur.
De uit gangs verbindingen met de formules 2 en 3 kunnen op een op zichzelf gebruikelijke wijze worden bereid, zoals aangegeven in het op het formuleblad weergegeven re acties chema.
Voorbeelden van uit gangs verbindingen.
25 (1) 1+-OXO-M 1-methyl-2-oxoindolin-5“yl)-3-methylbutaanzuur; smp. - 180-182°C; (2) U-oxo-M 1-metbyl-2-oxoindolin-5-yl)buta8&zuur; sap. = 236-2U0°C; (3) 4-oxo-i^-(indolin-5-yl)-3-«ethyIbutaanzu.ur; smp. * 193-195°C; (b) k-oxo-k-( 1.2,3.U-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-methyIbutaanzuur; 30 (5) H-oxo-^-( l.iK^trimethyl^-oxo-I^.S.^tetrahy-rochinolin-ö-ylJ-S- methylbutaanzuur; smp. = 133-135°C; (6) U-oxo-il·-(if-rcethy 1-2-oxo-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-6-y 1)-3-methyl-b ut aanzuur; sap. = 1T2-17l+°C; (7) J+-oxo-V-( 1.4,4-trimethyl-2-oxo-1.2.3.^-tetrahydrochinolLn-6-yl)- 35 but aanzuur; sap. = 19^-197°C; (8) lt-( 1-ethyl-2-oxo-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-6-yl)-carboDyl-y—butyro- 7810396 4 6 lacton; smp. = 135-138°C, en (9) ^-( 1-methyl-2-oxo-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-6-yl)carbonyl-y-butyro-lacton; sup. = 13+2— 1 U4°C.
De -verbindingen met de algemene formule 1 en de 5 farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan vertonen een re inwerking op de plaat jesaggregatie en een anti-hypertensieve activiteit, zoals blijkt uit de resultaten van de hieronder beschreven proeven.
Proefmethodes.
10 (l) Remweiking op de plaatgesaggregatie bij ratten en konijnen.
Een groep van k-6 ratten (250-300 g) of drie konijnen (3-3,5 kg) werd gebruikt. Het gecitrateerde bloed werd verkregen 2 uren na de orale behandeling met de te onderzoeken verbindingen.
De plaatjesaggregatie van het plaatjesrijke plasma werd geïnduceerd door —5 15 toevoeging van 1,5 x 10 J M adenosinedifosfaat (eindccncentratie) en werd gemeten met een zes kanalen bevattende aggre gome ter van het Born-type (G.V.R. Bom, J. Physiol. 162, 6j (1962)). De resultaten zijn in de onderstaande tabel A weergegeven als de procentuele remming van de aggregatie in vergelijking met die van een controlegroep.
-2o (II) Anti-hypertensieve activiteit bij spontaan hypertensieve ratten.
Een groep van vijf spontaan hypertensieve ratten (300-350 g) werd gebruikt. De staartbloeddruk werd bepaald met behulp van een rattenstaart-manometer (Narco, PE-300) zonder verdoving onmiddellijk voor en 5 uren na de orale behandeling met de te onderzoeken ver-25 bindingen. De rat werd gedurende 10 minuten bij ^0°C verwarmd. Het appar· raat geeft de bloedstroomstoten in de staart aan door middel van een pulseringssensor. De arteriële bloedstroom werd onderbroken door uitoefening van een druk op de staart via een pneumatische manchet. De bloedstroom trad weer op wanneer de manchet druk werd verminderd. De waarde was 30 bij benadering gelijk aan de maximale bloeddruk. De resultaten zijn in de onderstaande tabel A aangegeven als een vermindering in de maximale bloeddruk in mm Hg 5 uren na de behandeling.
Onderzochte verbindingen
Verbinding A: 6- (5-methyl-3-oxo-2.3Λ.5-tetrahydropyridazin-6-y 1)-1-35 methyl-1.2.3.U-tetrahydrochinolin-2-on
Verbinding B: 6-(5-acetoxymethyl-3-oxo-2.3Λ.5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1- 7810398 ..7..
* methyl-1.2.3·^-tetrahydrochinolin-2-oa Verbinding C: 6-(5-methyl-3-oxo-2.3.k.5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1. It Λ-trLmethyl-1.2.3. ^-tetrahydrochinolin-2-on Verbinding D: 6-(5-Dethyl-3-oxo-2.3A*5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1.l4~ 5 dimethyl-1.2.3. V-tetrahydrochinolin-2-on
Verbinding E: 6-(5-hydroxymethyl-3-oxo~2,3Λ.5-tetrahy dropyridazin-6-yl)-1Λ. Wt rimethyl-1.2.3. ^-tet rahy drochinolin-2-on Verbinding F: 6- (5-hydroxymethyl- 3-oxo-2.3 Λ. 5-tetrahy dropyri dazin-6-y l) -1-methyl-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-2-on 10 Verbinding G: 6-( 5-ethyl-3-oxo-2.3 Λ. 5-tetrahy dropyri dazin-6-yl)- 1-ethyl- 1.2.3. n-tetrshydrochinolin-2-on
Verbinding H: 6- (5-hydroxymethyl- 3-oxo-2.3 Λ. 5-tetrahy dropyri dazin-6-y1) -1-ethyl-1,2.3. Wfcetrahydrochinolin-2-on Verbinding I: 6-(5-acetoxymethyl-3-oxi>-2.3.^.5-tetrahydropyridazin-6-yl)-15 1-ethyl-1,2.3.^-tetr8hydrochinolin-2-on
Verbinding J: 6-(5-methyl-3-oxo-2.3.^.5-tetrahydropyridazin-6-y1)-1-ethyl-1.2.3,4-tetrahydrochinolin-2-on Verbinding K: 6-/5-methy 1-2-(2-morfolinoethyl)-3-c>xo-2.3·. 5-tetrahy dro-pyri dazin-6-y 1/- 1-methyl-1.2.3 tetrahydrochinolin-2-on- 20 hydrochloride-hemihydraat.
Res tilt aten Tabel A
Verbinding Dosis % Remming van de Vermindering van
(mg/kg, p.o.) plaatjesaggregatie de staartbloeddrak 25 _ Rat Konijn (mm Hg) in SER
0,03 62 93+2 (SE) A 0,10 61 0,30 23 _ UP ; ________......! 30 B 3 51 85+6 31 _30 _ . _62 _ c 3 59 93+1 h8 _ 30 _ . _63 0.1 38 35 D 0,3 78+6 16 _ 3,0 _ 71 7810396 9 8
Vervolg van tabel A
Verbinding Dosis % Remming van de Vermindering van (mg/kg, p.o.) plaat,jesaggregatie de staartbloeddruk
Rat_Konijn (mm Hg) in SHR
5 E 10 1+3 30 l+8±l6 F 3 62 _30_§2_ 0 _3_3j+_ 10 H_2_kè_ 1 3 1+6 _20_’_Uj_ _i_2_25_ K_3_5J_I5±8_1+5_ 15 De plaatgesaggregatie-remmende middelen zijn bruik baar bij de profyiaxie of therapie van door plaatjes geïnduceerde thrombo-embolie en bij het modificeren van andere via bloedplaatjes tot stand gekomen pathologische processen, zoals atherosclerose bij mensen. Daarom zijn deze middelen bruikbaar voor de behandeling van patiënten met de 20 volgende ziekten of stooniissen, namelijk (i) cerebrovasculaire stoornissen, zoals voorbijgaande lckale bloedstilstandsaanvallen, voorbijgaande monoculaire blindheid of volledige beroerte, (ii) hartziekten door bloedstilstand, zoals een ayocardiale infarct, (iii) thrombose in andere aderen, (iv) microcirculatoire thrombose en (v) aderthrombose. Deze 25 middelen kunnen eveneens worden gebruikt voor patiënten met hartklep-prothesen of slagader-ader-shunts, terwijl zij eveneens bruikbaar zijn als anti-hypertensieve geneesmiddelen.
De verbindingen met de algemene formule 1 en de farmaceutisch aanvaardb are zuuraddi tie zouten daarvan kunnen veilig als 30 antithrombotische of anti-hypertensieve middelen, ofwel alleen ofwel in de vorm van een farmaceutisch preparaat met een geschikt en gebruikelijk dragermateriaal of toevoegsel, bijvoorbeeld oraal worden toegediend zonder dat zij een schadelijke bijweiking qp de patiënten uitoefenen.
De farmaceutische preparaten kunnen in de vorm zijn 35 van tabletten, korrels, poeders of capsules voor orale toediening of in de vorm van een injecteert)are oplossing voor de sübcutane of intra-musculaire toediening. De keuze van de drager wordt bepaald door de voor- 78 1 0 3 9 6 --·/; ··· '<?= 9 keurstoedieningswijze, de oplosbaarheid van de verbindingen en de farmaceutische st andaardp rakti jk.
Preuaraatvoorbeeld.
5 Tabletten van 10 mg worden vervaardigd uit het hieronder aangegeven mengsel.
Verbinding A 10,0 mg
Lactose 32,0 mg
Microkristallijne cellulose k,7 mg 10 Maïszetmeel 12,0 mg
Magnesiumstearaat 0,3 mg
Talk 1,0 mg 60,0 mg
De dagelijkse orale dosis van de verbindingen met 15 de. formule 1 of de farmaceutisch aanvaardbare zuuraddi tie zouten daarvan voor volwassen mensen varieert gewoonlijk van 0,1 tcrt 100 mg, maar deze dosis kan variëren in afhankelijkheid van de leeftijd, het lichaamsgewicht en/of de ernst van de te behandelen stoornissen zovel als van de responsies op het geneesmiddel.
20 Ce uitvinding wordt verder toegelicht maar niet be perkt door de volgende voorbeelden.
Voorbeeld I
Een oplossing van 7 g H-oxo-1*- (1-methyl-2-oxindolin- 5-yl)butaanzuur en 3 ml hydrazine-hydraat in 7Q ml dimethylformamide 25 werd gedurende li uren cp een waterbad verhit. 33e geprecipiteerde kristal- · len werden afgefiltreerd en herkristalliseerd uit dimethylformamide, waarbij men U,0 g 5-(3-Oxo-2.3A.5“tetr8hydropyridazin-6-yl)-1-metbylindolin- 2- on verkreeg in de vorm van lichtgele prismak; smp. = 2ö1-261+°C.
Voorbeeld II
30 Een oplossing van 27 g k-oxo-lD-(indolin-5-yl}- 3- methylhutaanzuur-hydrochloride en 15 al hydrazine-hydraat in 200 ml ethanol werd gedurende 2 uren op een watert ad onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en water werd toe gevoegd aan het residu. De geprecipiteerde kristallen wer- 35 den afgefiltreerd, met water gewassen en herkristalliseerd uit ethanol, waarbij 20 g 5-(5-methy 1-3-oxo-2.3.H.5-tetrahydropyridazin-6-y 1)-indo- 7810396 ¥ 10
line werden verkregen in de vorm van witte kristallen; sup. ~ 18T- 189°C. Voorbeeld III
Aan een oplossing van 5-(5-methyl-3-oxo-2.3.^5-tetrahydropyridazin-6-yl)-indoline in 100 ml chloroform werden toegevoegd 5 5 ml triethylamine onder roeren. Aan het mengsel werden druppelsgewijze 3 ml azijnzuur anhydride toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur op kamertemperatuur gehouden en vervolgens werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd. De residuale kristallen werden afgefiltreerd, met water gewassen en herkristalliseerd uit ethanol, 10 waarbij H,3 g 5-(5-methyl-3-oxo-2.3.^.5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-acetylindoline werden verkregen in de vorm van witte kristallen; sap. = 258-26l°C.
Op analoge wijze als beschreven in de bovenstaande voorbeelden werden de hieronder aangegeven verbindingen bereid.
15 5-(3-oxo-2.3.¾. 5-tet rahy dropyri dazin-6-yl) indolin- 2-on; sap. = 3^0°C (ontleding); 5-( 5-03thyl-3-oxo-2,3. ^. 5-tet rahy dropyri dazin-6-yl)indolin-2-on; sap, = 2j6°C-3 5- (5-asthy l-3-oxo-2.3.¾. 5-tet rahy drcpyri dazin-6-20 yl)-1-methylindolin-2-on; sap. = 213~2lk°C; 5- (5-methyl-3-oxo-2.3.¾.5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methaansulfcnylindoline; sap. = 230-232°C; 6- (3-oxo-2.3.¾. 5-tet rahy drcpyri dazin-6-yl) -1-acetyl-1.2.3.^tetrahydrochinoline; sap. = 210°C; 25 6-( 3-oxo-2.3.¾. 5-tetrahydropyridazin-6-yl)- 1.2.3.lj-tetrahydrochinoline; sap. = 166-168°C; 6- (3-ΟΧΟ-2,3.¾. 5-tet rahy dropyri dazin-6-yl) -1-(lt-fluorbenzoyl)-1.2.3. ^tetrahydrochinoline, 6-( 3-oxo-2.3.¾. 5-tet rahy dropyri dazin-6-y 1) -1-30 (3. ^dichloorbenzqyl)-1.2.3. ^ tet rahy drochinoline; 6-( 3-oxo-2.3. ^5-tetrahy dropyri dazin-6-yl)-1-(^methoxybenzoyl)-1.2.3. Ij-tetrahy drochinoline; 6- (5-methyl- 3-oxo-2.3.¾. 5-tet rahy drcpyri dazin-6-yl)-1.2.3^-tetrahydrochinoline; sap. * 15^157°C; 35 6-(5-methy 1-3-oxo-2.3.¾. 5-tet rahy dropyri dazin-6- yl)-1-acetyl-i.2.3.^tetrahydrochinoline; sap. = 175-178°C; 7810339 11 6- (3-OXO-2.3.1*. 5-te t r ahy dropy ri dazin-6-yl )-1-(l*-asthylbenzoyl)-1.2.3.l*-tetrahydroehinoline; 5- (5-butyfe- 3-OXO-2.3. 1*. 5-tet rahydropyri dazin-6- yl)indoline; 5 6-( 5-methyl-3-oaco-2.3. 1*. 5-tet rahydropyri dazin-6-yl)- 1-methyl-1.2.3. l*-tetrahydrochinolin-2-cn; sap. = 166-16S°C; 6- ( 5-methyl-3-oxo-2.3.1*. 5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1.2.3«l*-tetrahydrOchino.lln-2-on; sap, - 300-305°C (ontleding); 6-( 5-metfayl-3-OXO-2.3 Λ. 5-tetrahy dropyridazin-6-yl)-10 1-(lj-chloorbenzcy 1) -1.2.3. 1*-tetrahy drmehinoline; sup. = 236-238°C; en 6-(5-metbyl-3-oxo-2.3.1*.5-tetrahydropyridazin-6-ylJ-l-asthyl-I^.S.^tetrahydxochinoline; sap. 161*-165°C.
Voorbeeld IV
Een oplossing van 2,72 g l*-oxo-l*-( 1-methyl-2-oxo-15 1.2.3.l*-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-methyIbutaanzuur en 1,5 g 2-hydra- zinoethanol in 30 ml ethanol werd gedurende 2 uren op een waterbad onder terugvloeikoeling verhit. Eet reaetiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en aan het residu werd water toe geveegd. De gêp re cipi teerde kristallen werden afgefiltreerd en herkristalliseerd uit isopropanol, 20 waarbij 2,5 g 6-/2-(2-hydroxyethyi)-5-asthyl-3-oxo-2.3.1*.5-tetrahydro-pyridazin-6-yl/-1-methyl-1.2.3. ^-tetrahydrochinolin-2-on werden verkregen in de vorm van kleurloze kristallen; sap. * 171-173°C.
Voorbeeld V
Aan een oplossing van 5,^ g 6-(5-methyl-3-oxo-25 2.3.l*.5-tetrahydrOpyridazin-6-yl)-1-metbyl-1.2,3.l*-tetrahydrochinolin-2-on in 50 ml dimethyIformaaide werden 1,1 g 50 %'s natriumhydridfi toegevoegd. Na roeren gedurende ongeveer 30 ndnuten werden 2,1* g ethylbroan.de toegevoegd en het mengsel werd vervolgens gedurende 1 uur bij ongeveer 1*0 °C geroerd. Het reaetiemengsel werd vat ge goten in 200 ml water en ge-30 extraheerd met 100 ml ethylacetaA Het extract werd gedroogd boven magnesiums ulfaat en -onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd herkristalliseerd uit ethanol, waarbij 3,7 g6-(2-etbyl-5-methyl-3-oxo-2.3 · 1*. 5-tetrahy dropy ri dazin-6-yl)-1-methyl-1.2.3. !*-tet rahy drochinolin-2-on werden verkregen in de vorm van kleurloze kristallen; sap. = 170-172°C. 35 Op analoge wijze als beschreven in de bovenstaande voorbeelden werden de hier ouder aangegeven verbindingen bereid.
7810396 / 12 6-/2-( 2-naftyloxy) ethy1-5-methyl-3-oxo-2.3Λ.5-tetrahydropyridazin-6-yl/- 1-methyl-1.2.3. k-tetrahydrochinoÜn-2-on; sup. = 127-129°C; 5- /2-(2-hydroxyethy1)-5-methyl-3-oxo-2.3.^5-5 tetrahydrppyridazin-6-yl/indolinei sup. = 117-120°C; 6- ( 2-buty 1-5-methyl-3-OXO-2.3 Λ. 5-tetrahy dropyri-dazin-6-yl)- 1-methyl-1.2.3.Wtetrahydrodiinolin-2-on; sup. = 109— 110°C; 6-(5-methyl-2-octadecyl-3-oxo-2.3.U.5-tetrahydro-pyridazin-6-yl)-1-methyl-1.2.3.tetrahydrochinolin-2-on; sup. = 66-70°C; 10 6-( 2-docosyl-5-methyl-3-oxo-2.3. H. 5-tetrahydropy- ridazin-6-yl)-1-astbyl-1.2.3.^tetrahydrochinolin-2-cn; sup. = 65-67°C; 6- (5-methy1-2-pentade cyl- 3-oxo-2.3 Λ. 5-tetrahydro-pyridazin-6-yl)-1-methyl-1.2.3.^-tetrahjdO-chinolin-2-on; sap. = 68,5-70,5°C; 15 6-/2-(U-oxcpentyl)-5-methyl-3-OXO-2.3.^ 5-tetra hy dropyridazin-6-y 1/-1-methyl-1.2.3. ^tetrahydrochinolin-2-on; sap. = 80-83°C; 6-/2-( 10-carbamoyldecyl)-5-methyl-3-oxo-2.3. U.5-tet rty dropyri dazin-6-y 1/- 1-methyl-1.2.3. U-tetrahydrochinolin-2-on j 20 sap. = 77-81°C; 6- (2-heptade cy 1-5-methyl- 3-oxo-2.3.¾. 5-tetrahy dropy ridazin-6-yl)- 1-methyl-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-2-on; sap. = 76-78°C; 6- (2-he xade cy 1-5-methyl- 3-oxo-2.3.¾. 5-tetrahy dro-• pyridazin-6-yl)-1-methyl-1.2.3. ^tetrahydrochinolin-2-cn; sap. = 25 70-71°C; en 5- (2-methyl- 3-oxo-2.3.¾. 5-tet rahy drqpyri dazin-6-yl)-1-methylindolin-2-on; sap. = 200-203°C.
Voorbeeld VI
Aan een oplossing van 3 g 6-(5-methy l-3-oxo-2.3.^5-30 tetrahydrcpyridazin-6-yl)-1. ¾. ^tri methyl-1.2.3. ^tetrahydrochinolin-2- on in 30 ml diaiethylforniaad.de werd 0,9 g 50 #’s natriumhydri.de toege-voegd. Na roeren gedurende ongeveer 30 minuten werden 1,7 g 2-morfolino-ethylchloride toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur hij ongeveer 50°C geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in 200 ml ijskoud water 35 en geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd hoven kaliumcarbcmaat en ander verminderde druk geconcentreerd. Aan het residu 7810395 Λ " 13 werd alkoholisch chloorwaterstof toegevoegd en de geprecipiteerde kristallen werden afgefiltreerd. Berkristallisatie uit isopropanol gaf 2,5 g 6-/5-methyl-2-(2-raorfolinoethyl)-3-oxo-2.3.4,5-tetrahydropyridazin-6-yl/- 1.4.4-trimethyl-l.2.3.4-tetrahydrochinolin-2-on-hydrochloride; sop. * 5 243-246°C.
Op analoge Wijze als beschreven in het bovenstaande voorbeeld werden de hieronder aangegeven verbindingen bereid.
6-/5-oethyl-2-(2-oorfolinoethyl) -3-oxo-2.3.4.5-tetrahydro-pyridazin-6-yl/-i-oethyl-l.2.3.4-tetrahydrochinolin-2-on-hydrochloride-10 hemihydraat; sop. =< 221-229°C; 6-/5-methyl-2~(3~piperidinopropyl)-3-oxo-2.3.4.5-tetrahydro-pyridazin-6-yl/-l-aethyl-l.2.3,4-tetrahydrochinolin-2-on-hydrochloride; smp. * 232-233°C; 6-/5-methyl-2-{3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl)-3-oxo-15 2.3.4.5-tetrahydropyridazin-6-yl/-l-methyl-l .2.3 ^-tetrahydrochinoün^-on-dihydrochloride; sop. * 257-259°c (ontleding); 6-/2-(2-dimethylaminoethyl)-5-oethyl-3-oxo-2.3.4.5-tetra-hydropyridazin-6-yl/-l-methyl«l.2.3,4-tetrahydrochinolin-2-on-hydrochlo-ride; smp. 237-239°C (ontleding) en 20 6-/2-(3-dimethylaminopropyl)-5-methyl-3-oxo-2.3.4.5-tetra- hydropyridazin-6-yl/-l,4.4-tri-l-oethyl-l.2.3,4-tetrahydrochinolin-2-on-hydrochloride-hydraat? sop. * 220-224°C,
Voorbeeld VII
Een mengsel van 20 g 4-000-4-(1.4.4-trimethyl-2-oxo-l.2.3.4-25 tetrahydrochinolin-6-yl)-3-methylbutaanzuur, 10 g hydrazinehydraat en 200 ml ethanol werd gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling verhit. Na de afkoeling werden de geprecipiteerde kristallen afgefiltreerd en herkris-talliseerd uit ethanol, waarbij 15,1 g 6-(5-methyl-3-oxo-2.3.4.5-tetra-hydropyridazin-6-yl)-1.4.4-trimethyl-l»2.3,4-tetrahydrochinolin-2-on wer-30 den verkregen? sop. « 238-241°C.
Voorbeeld VIII
Aan een mengsel van 6 g 6-(5-oethyl-3-oxo-2.3.4,5-tetrahy-dropyridazin-6-yl)-1.4,4-trimethyl-l.2.3.4-tetrahydrochinolin-2-on en 600 ml dimethylformamide werden 1,8 g natriuahydride toegevoegd. Na 30 35 minuten werden 4,6 g butylbrceide aan het mengsel toegevoegd en het gehele mengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Na de voltooiing van de 7810396
P
1¾ reactie werd het mengsel uitgegoten in ijskoud water en de geprecipiteerde kristallen werden afgefiltreerd en herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en water, waarbij 5>2 g 6-(2-butyl-5-met hy 1-3-oxo-2.3Λ.5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1. ΗΛ-tri methyl-1.2.3.^tetrahydrochinolin-2-on 5 werden verkregen; smp. = 137-139°C,
Voorbeeld IX
Aan een mengsel van12 g 6-(5-methyl-3-oxo- 2.3.¾. 5-tetrahydrcpyridazin-6-yl)-lt-methyl-1.2.3. U-tetrahy drochinolin-2-on en 200 ml azijnzuur werden druppelsgewijze 8,¾ g broom toegevoegd. Eet 10 mengsel werd gedurende 3 uren onder roeren op 60-70°C verhit en vervolgens werd het oplosmiddel onder verminderde druk afgedestilleerd. Aan het residu werd water toegevoegd en de geprecipiteerde kristallen werden afgefiltreerd. Heikristallisatie uit azijnzuur gaf 6,5 g 6-(5-methyl-3-oxo- 2.3-dihydropyridazin-6-y 1)-if-methy 1-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-2-on, dat 15 boven 300°C smolt.
Voorbeeld X
Een mengsel van 5,¾ g 6-(5-methyl-3-oxo-2.3.^.5-tetrahydrcpyri dazin-6-yl)- 1-methyl-1.2.3. tetrahydrochinolin-2-on, 5 »5 g 2.3-dichloor-5.6-dicyano-lA-benzochinon en 500 ml benzeen werd gedu-20 rende ^8 uren onder terugvloeikoeling verhit. Na de afkoeling werden de geprecipiteerde kristallen afgefiltreerd. Het filtraat werd gewassen met een 10 %'s natriumhydroxyde-oplossing en gedroogd boven natriumsulfaat.
Het oplosmiddel werd onder verminderde druk af gedestilleerd. Het residu en de kristallen werden gecombineerd en gezuiverd onder gebruikmaking 25 van kolomchromatografie. De resulterende kristallen werden herkristalliseerd uit methanol, waarbij 1,5 g 6-(5-methyl-3-OXO-2.3.¾.5-tetrahydropy ridazin-6-yl)- 1-methyl- 1.2-dihydrochinolin-2-on werden verkregen; smp. = 2H8-251°C.
Op analoge wijze als beschreven in de bovenstaande 30 voorbeelden werden de hieronder aangegeven verbindingen bereid.
6- (5-methyl-3-oxo-2.3.¾. 5-tetrahy drcpyri dazin-6-yl)-1.It-dimethyl-1.2.3.U-tetrahydrochinolin-2-on; s,p. * 223-225°C; 6- (5-methyl-3-oxo-2.3.¾. 5-te t r ahy drcpyri dazin-6 -yl)-^methyl-1.2.3.^tetrahydrochinolin-2-on; smp. * 275-278°C; 35 6- (3-oxo-2.3.¾. 5-tetrahy dropy ri dazin-6-yl )-1.¾.^ trimethyl-1.2.3.^tetrahydrochinolin-2-on; snp. = 233-235°C; 7810395 .15 \ ö-^.S-dimetfayl-S-oxo-^.S.^.S-tetrahydropyridazin- 6-yl)-1.4.Wtriajethyl-1.2.3^~tetrahydrochinolin-2-on; sap. = 165-169°C; 6-( 5-methyl-3-oxo-2.3-dihydrcpyridazin-6-yl)-1ΛΛ-triaethyl-1.2.3.^-teteahydrochinolin-2-on; sag?. * 270—2T^°C; 5 6-(5-methyl-3“Oxo-2.3.^.5-*tetrahydrcpyridazin-6- yl)-1.U-dinethyl-1.2-dihydro#inolin-2-on; 6-(5-metfcyl-3-oxQ-2.3-dihydrcpyridazin-6-yl)-1-methyl-1.2-dihydrochinolin-2-on; 6-( 5-methyl-3-oxo-2.3 Λ. 5-tet rahy dropyri dazin-6-10 yl)-1-ethyl-l*-methyl-1.2.3.M;etrahydrochinolin-2-an; 6-(5-ethyl-3-oxo-2.3.^.5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1 .k. U-t rimethy 1-1.2.3. Wfcet rahy drochinolin-2-cn; 6-( 2-ethyl-5-methyl-3*oxo-2.3 Λ. 5-tet rahy dropyri -dazin-6-y1)- 1Λ,U-tri methyl-1.2.3·Wtetrahydrochinolin-2-on; 15 6-(5-etbyl-3~oxo-2.3.l*.5-tetrabydropyridazin-6- yl) -1. 1+-dimethyl-1.2-dihydrochinolin-2-on; 6-( 5-ioethy 1-2-propyl-3-oxo-2.3. ^.5-tetrahy dropyri dazin-6-yl )-1. 1+-dimethyl-1.2-dihy drochinolin-2-oa ; · 6-(2.5-dime'thyl-3-oxo-2.3-dihydropyridazin-6-20 yl)-1.1+-dimethyl-1.2-dihydrochinolin-2-on; en 6- (5-methyl-3-oxo-2.3.1+. 5-tet rahy drcpyri dazin-6-yl)- 1-buty 1-1+. l+-dimethyl-1.2.3. U-tetrahydrochinolin-2-cn.
Voorbeeld XI
Een qplossing van U,9 g ^-(1-Iaethyl-2-oxo-1.2.3Λ-25 tetrahydrochinolin-6-yl)carbooyl-Y-butyrolacton en 3,0 ml 85 % hydrazine-hydraat in 50 ml ethanol werd gedurende de nacht onder terugvloeikoeling verhit. Het reactienengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en ijskoud water werd aan het residu toegevoegd. Nadat men het mengsel had laten staan werden de geprecipiteerde kristallen afgefiltreerd en 30 heikristalliseerd uit water, Waarbij 2,5 g 6-(5-bydro.*ymethyl-3-oXQ-
2.3. ^. 5-tet rahydrcpyri dazin-6-y 1}-1-methyl-1.2.3. ^-tetrahy drochinolin-2-on werden verkregen in de vorm van kleurloze prisma's; sap. = 201-2Ql+°C. Voorbeeld XII
Een oplossing van 13,6 g 6-(5-hydroxymethyl-3-oxo-35 2.3 Λ. 5-tetrahy dropyri dazin-6-yl)~1-methyl-1.2.3. ^-tetrahydrochinolin^- on, 5,8 g azijnzuuranhydride en 10 ml triethylamine in 300 ml chloroform 7810396 16 werd gedurende 3 uren op een waterbad onder terugvloeikoeling verhit.
Het reactiemengsel werd gewassen met water, gedroogd boven kaliumcarbo-naat en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd opgelost in een kleine hoeved-heid ethylacetaat. Nadat men de oplossing had laten 5 staan werden de geprecipiteerde kristallen afgefiltreerd en heikristal-liseerd uit isopropanol, waarbij 7,3 g 6-(5-acetoxymethyl-3-oxo-2.3Λ.5-tet rahy dropy xi dazin-6-yl) -1-methyl-1.2.3. ^-tetrahydrochinolin-2-on werden verkregen in de vorm van naalden; smp. = 1^9-153°C.
Op analoge wijze als beschreven in de bovenstaande 10 voorbeelden werden de hieronder aangegeven verbindingen bereid.
6-( 5-hy droxymethy 1-3- oxo-2.3 Λ. 5-te t rahy dropy ri dar-zin-6-yl)-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-2-on; sap. - 325-330°C; 6- (5-hydroxymethyl-3-oxo-2.3. . 5-tetrahydropyri dar· zin-6-yl)-1Λ.k-trimethyl-1.2.3.k-tetrahydrochinolin-2-on; sup. = 2kl-15 2l43°C; 6-( 5-hydroxymethyl-3-oxo-2.3. 5-tet rahy dropy rida-zin-6-y1)- 1-ethyl-1.2.3.k-tetrahydrochinolin-2-on; sap. = 198-200°C; 6-( 5-acetoxyaiethyl-3-oxo-2.3. k. 5-tetrahydropyri-dazin-6-yl)-1-ethyl-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-2-on; sap. = 157-159°C; 20 6-(5-hydroxymethy l-5-methyl-3-oxo-2.3. 5-tetra hydropyri dazin-6-yl)-1-methy 1-1.2.3. ^-tetrahydrochinolin-2-on; sap. = 218-219°C; 6-(5-acetoxymethyl-3-oxo-2.3 Λ.5-tet rahydro-pyridazin-6-yl)-1-methyl-1.2.3.k-tetrahydrochinolin-2-on; sap. = 25 230-232°C; 6- (5-butyxyloxymethyl-3-oxo-2.3,k. 5-tetrahydropyri dazin-é-yl)-methyl-1.2.3.k-tet rahy drochinolin-2-on; sap. = 93-98°C; 6-(5-hydroxymethyl-2-methyl-3-oxo-2.3 Λ.5-tetrahydropyri dazin-6-y1)-1-methyl-1.2.3.k-tetrahydrochinolin-2-cn; 30 6- (5-hy droxymethyl- 3-oxo-2.3. k. 5-tetrahydrqpyri da- zin-6-yl)-1 Λ-dimethyl-1.2-di hydro chinolin-2-on; 6- (5-hy droxymethy l-3-oxo-2,3 Λ. 5-tetrahydropyri-dazin-6-yl)-1 Λ-dimethyl-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-2-on; smp. = 222-223°C; 35 6-(2-butyl-5-hydroxymethyl-3-oxo-2.3.k. 5-tetrahydro pyri dazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3.k-tetrshydrochinolin-2-on; en 7810395
Claims (6)
1. Pyri-dazinaavertindingen met de algemene for-5 mule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zuuraddi tie zouten daarvan, waar-in A voorstelt een methyleengroep, een ethy leen groep, of een vinyleen-groep, waarbij in het geval waarin A een ethy leengroep of een vinyleen-groep is, deze gesubstitueerd kan zijn door een lagere alkylgroep, B = C< voorstelt 0 = C < of SgC < , voorstelt een waterstof-10 atoom, een lagere alkylgroep, een alkancylgroep, een alkylsulfanylgroep of een benzqylgroep, die gesubstitueerd kan zi jn door tenminste een substituent op een willekeurige plaats of qp willekeurige plaatsen van de fenylkern, waarbij elke substituent onafhankelijk wordt gekozen uit een halogeenatoom, een lagere alkylgroep of een lagere alk oxy groep, R2 voor-15 stelt een waterstofatoom, een alkylgroep, een hydroxy lagere alkylgroep, een carbamoylalkylgroep, een naftyloxyalkylgroep, een oxoalkylgroep of een (Rg) (R^)N-(CE2)n~groep, waarin Rg en R^ voorstellen een waterstofatoom of een lagere alkylgroep of Rg en R^ samen met het aangrenzende stikstofatoom een heterocyclische ring vormen en n 2 of 3 is, R^ voor-20 stelt een waterstofatoom, R^ voorstelt een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een hydroxymethylgroep of een lagere alkencyloxymethylgroep, en R^ voorstelt een waterstofatoom of een lagere alkylgroep, of R^ en één van de groepen R^ en R^ samen een enkelvoudige binding vormen.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het ken-25 merk, dat het A worstelt een ethyleengroep of een vinyleengroep, die gesubstitueerd kunnen zijn door een lagere alkylgroep, B = C<voorstelt 0 = C< , R1 voorstelt een waterstofatoom of een lagere alkylgroep, R2 voorstelt een waterstofatoom, een alkylgroep of een (Rg)(R^)N-(CH2)a-groep, waarin Rg en R^ voorstellen een waterstofatoom of een lagere 30 alkylgroep of Rg en R^ samen met het aangrenzende stikstofatoom een heterocyclische ring vormen en n 2 of 3 is, R^ voorstelt een waters tof atoom, R^ worstelt een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een hydroxymethylgroep of een lagere alkenoyloxymethylgroep, en voorstelt een waterstofatoom of een lagere alkylgroep.
3. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmeik, dat A worstelt een ethyleengroep, die gesubstitueerd kan zijn door een 781039e lagere alkylgroep, B = C< voorstelt 0 = C< , R1 voorstelt een waterstofatoom of een lagere alkylgroep, R2 voorstelt een waterstofatoom, een lagere alkylgroep of een (RgKR^JlMCH^-groep, waarin Rg en R^ voorstellen een waterstofatoom of een lagere alkylgroep of Rg en R^ sa-5 men met het aangrenzende stikstofatoom een heterocyclische ring vormen en n 2 of 3 is, voorstelt een waterstofatoom, R^ voorstelt een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een hydroxymethylgroep of een lagere alkancyloxymethylgroep, en R^ voorstelt een waterstofatoom. k. 6- (5-methyl-3-oxo-2.3 . ¾. 5-tetrahydrcpyri dazin-10 6-yl)-1-methyl-1.2.3^-tetrahydrochinolin-2-on. 5. 6-( 5-methy1-3-oxo-2.3.1+.5-tetrahydrqpyridazin-6-yi)-1.1+-dimethyl-1.2.3. l+-tet rahy drochinolin-2-on. 6. 6-(5-methy 1-3-oxo-2.3.¾.5-tetrahydrppyridazin-6-yl)-1. U+-tri methyl-1.2.3.1+-te t rahy drochin olin-2- on. 15 7.6-( 5-acet oxymethyl- 3-oxo-2.3.1+. 5-tetrahydro- py ri dazin-6-y 1) - 1-methyl-1.2.3. Ιμ-tet rahy dro chinolin-2-on. 8. 6- (5-hydroxymethyl-3-oxo-2.3.1+. 5-tetrahydro-pyri dazin-6-yl) - 1-methyl-1.2.3. l+-tetrahy drochinolin-2-on. 9. 6-/5-methy 1-2-(2-morfolinoethyl)-3-oxo-2.3.1+.5- 20 tetrahydropyridazin-6-yl/- 1-methyl-1.2.3. l+-tetrahydrochinolin-2-on. 10. 6- (5-ethyl- 3-oxo-2.3.¾. 5-tetrahydropyridazin-é-yl)- 1-ethyl-1.2.3. l+-tetrahydrochinolin-2-on. 11. 6-(5-hydroxymethy1-3-oxo-2.3.¾.5-tetrahydro-pyri dazin-6-yl) - 1-ethyl-1.2.3. l+-tetrshy drochinolin-2-on. 25 12. 6-(5-acetoxymethyl-3-oxo-2.3.l+.5-tetrahydro- py ri dazin-6-y 1) - 1-ethyl-1.2.3. Wtetrahydrochinolin-2-on. 13. 6-(5-methyl-3-oxo-2.3.1+.5-tetrahydropyrida-zin-6-yl)- 1-ethyl-1,2.3. l+-tetrahydrochinolin-2-on. 11+. é- (5-hydroxymethyl-3-oxo-2.3.¾. 5-tet rahy dro-30 py ri dazin-é-y 1) -1. ^ l+-trimethyl-1.2.3. l+-tetrahydrochinolin-2-on. 15. 6-(2.5-dimethyl-3-oxo-2.3.¾.5-tetrahydro-py ri dazin-6-yl) -1. k. ^trimethyl-1.2.3. ^tet3&ydrochino!in-2-on;
16. Farmaceutische preparaten, die een of meer pyridazinon verb in dingen met de algemene formule 1 als gedefinieerd in 35 conclusie 1 en/of een of meer zuuraddi tie zouten daarvan bevatten.
17. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 16 7810396 in de vorm van farmaceutische voorwerpen.
18. Verbindingen, preparaten en werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of vocrbeéHen. 7810396
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7810396A NL7810396A (nl) | 1978-10-17 | 1978-10-17 | Nieuwe pyridazinoverbindingen. |
| BE191156A BE871310A (fr) | 1978-10-17 | 1978-10-17 | Nouveaux derives de la pyridazinone utilisables en therapeutique comme agents anti-thrombotiques et anti-hypertenseurs. |
| AT745578A AT356122B (de) | 1978-10-17 | 1978-10-17 | Verfahren zur herstellung von neuen pyridazinonderivaten und ihren salzen mit saeuren |
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7810396 | 1978-10-17 | ||
| BE191156 | 1978-10-17 | ||
| NL7810396A NL7810396A (nl) | 1978-10-17 | 1978-10-17 | Nieuwe pyridazinoverbindingen. |
| BE191156A BE871310A (fr) | 1978-10-17 | 1978-10-17 | Nouveaux derives de la pyridazinone utilisables en therapeutique comme agents anti-thrombotiques et anti-hypertenseurs. |
| AT745578 | 1978-10-17 | ||
| BE871310 | 1978-10-17 | ||
| AT745578A AT356122B (de) | 1978-10-17 | 1978-10-17 | Verfahren zur herstellung von neuen pyridazinonderivaten und ihren salzen mit saeuren |
| BE871310 | 1978-10-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7810396A true NL7810396A (nl) | 1980-04-21 |
Family
ID=27422214
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7810396A NL7810396A (nl) | 1978-10-17 | 1978-10-17 | Nieuwe pyridazinoverbindingen. |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT356122B (nl) |
| BE (1) | BE871310A (nl) |
| NL (1) | NL7810396A (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54138585A (en) * | 1978-04-18 | 1979-10-27 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Pyridazine derivative and its preparation |
| DE3132882A1 (de) * | 1981-08-20 | 1983-03-03 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Neue piperazinone, ihre herstellung und verwendung |
| US4816454A (en) * | 1984-09-21 | 1989-03-28 | Cassella Aktiengesellschaft | 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use |
-
1978
- 1978-10-17 AT AT745578A patent/AT356122B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-10-17 NL NL7810396A patent/NL7810396A/nl not_active Application Discontinuation
- 1978-10-17 BE BE191156A patent/BE871310A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT356122B (de) | 1980-04-10 |
| BE871310A (fr) | 1979-04-17 |
| ATA745578A (de) | 1979-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4258185A (en) | Pyridazinone compounds | |
| US5324737A (en) | 3-arylcarbonyl-1-(C-attached-N-heteryl)-1H-indoles | |
| DK171891B1 (da) | Pyrrolylindolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf som terapeutisk virksomme substanser og som lægemidler samt lægemidler indeholdende de substituerede pyrrolindolderivater | |
| US4912107A (en) | Pyrrolocarbazole derivatives, compositions containing them, and methods for using them | |
| JP3599350B2 (ja) | 新規なｎ−置換キノリン誘導体、それらの製造法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| CZ307144B6 (cs) | Indolylmaleinimidová sloučenina, způsob její přípravy, její použití jako léčivo a farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu | |
| EP0705832B1 (en) | Serotonergic modulators | |
| CS250684B2 (en) | Method of 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivatives production | |
| CA1192546A (en) | Substituted 1h-pyrazolo¬1,5-a|pyrimidines and process for their preparation | |
| NO884174L (no) | Framgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske amidinoderivater. | |
| US4977265A (en) | Quinoline derivatives | |
| JP2000281654A (ja) | イソキノリン誘導体 | |
| DE2845220A1 (de) | Pyridazinon-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von thrombosen und hypertonie | |
| US5563147A (en) | Serotonerbic tetrahydropyridoindoles | |
| AU623897B2 (en) | Indolyl and indazolyl cyclic amides | |
| RO109736B1 (ro) | Derivati de benzimidazol si procedee pentru prepararea acestora | |
| SK54795A3 (en) | Antimicrobial 5-hydrazino-quinoline derivatives | |
| NL7810396A (nl) | Nieuwe pyridazinoverbindingen. | |
| US5317025A (en) | Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics | |
| CS226021B2 (en) | Method of presparing piperidine propylderivatives | |
| NO151620B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme, nye pyrrolyl-3-pyridazinaminer | |
| GB2031404A (en) | Pyridazinone compounds | |
| EP1598353A1 (en) | Pyrrolobenzimidazolones and their use as antiproliferative agents | |
| RU2128175C1 (ru) | Конденсированный пиридазин или его фармакологически приемлемая соль, средство, проявляющее ингибирующую активность в отношении циклической гмф- фосфодиэстеразы | |
| CZ20022492A3 (cs) | Substituované pyrroly |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |