NL7810396A

NL7810396A - 6-Indolyl or quinolyl substd. pyridazinone derivs. - useful as antithrombotic and antihypertensive agents

Info

Publication number: NL7810396A
Application number: NL7810396A
Authority: NL
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical
Priority date: 1978-10-17
Filing date: 1978-10-17
Publication date: 1980-04-21
Also published as: BE871310A; AT356122B; ATA745578A

Abstract

Pyridazinone derivs. of formula (I) and their acid addition salts are new. In (I) A is CH2, CH2CH2 or CH=CH, the last two opt. bustd. by lower alkyl. B is oxo or 2H atoms. R1 is H, lower alkyl, lakanoyl, alkylsulphonyl or benzoyl (opt. substd. by 1 same or different halo or lower alkyl or alkoxy). R2 is H, alkyl (opt. substd. by carbamoyl, naphthyloxy or oxo), lower hydroxyalkyl or R6R7N (CH2)n. R6 and R7 are each H or lower alkyl, or together complete a heterocycle n=2 or 3. R4 is H, lower alkyl, hydroxymethyl or alkanoyloxymethyl. R5 is H or lower alkyl. R3 is H, or R3 plus either R4 or R5 make up a bond). (I) have platelet-aggregation inhibiting activity and are useful e.g. in cases of transitory ischaemic incidients, shock, myocardial infarct, thrombosis ek, and for patients with prosthetic cardiac values or arterial-venous shunts.

Description

«Λ I«Λ I

XX

ί· ' ' ƒ 1 YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD., te Osaka, Japan.1 YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD., in Osaka, Japan.

Nieuwe pyridazinonverbindingen.New pyridazinone compounds.

De uitvin ding heeft betrekking op py ridazin on-verb in dingen, die therapeutisch bruikbaar zijn als antithronbotische en anti-hypertensieve middelen.The invention relates to pyridazin on-verb in things which are therapeutically useful as antithronbotic and anti-hypertensive agents.

Volgens de uitvinding vordt voorzien in pyridazinon-5 verbindingen net de algenene formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zuur additie zouten daarvan, waarin A voorstelt een methy leengroep, een ethyleengroep of een viny leengroep, waarbij in het geval waarin A een ethyleen- of viny leengroep is de gesubstitueerd kan zijn door een lagere alkylgroep (bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl of hutyl), B = C< voor-10 stelt 0 * c< of HgC< , R1 vooarstelt een waterstofatoom, een lagere alkylgroep (bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl of butyl), een alkanoyl-groep (bijvoorbeeld acetyl, propianyl of butyryl), een alkylsulf any1-groep (bijvoorbeeld methaansulfonyl of ethaansulfcnyl) of een benzcyl-groep, die gesubstitueerd kan zijn door tenminste één substituent cp 15 een willekeurige plaats of op willekeurige pletsen van de fenylkero, waarbij elke substituent cnaihsnkelijk wordt gekozen uit een halogeenatoom (bijvoorbeeld fluor, chloor of broom), een lagere alkylgroep (bijvoordbeeld methyl, ethyl, propyl of butyl) of een lage are alkoxygroep (bij voordbeeld methoxy of ethoxy), Rg vooarstelt een waterstofatoom, een alkyl-20 groep (bijvoorbeeld methyl, ethyl, parqpyl, butyl, pentyl, hexyl,, heptyl, octyl, ncnyl, decyl, pentadecyl, heacadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadficyl, eicosyl, heneicosyl of docosyl), een hydroxy lagere alkylgroep (bijvoorbeeld hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl of 3-hydroxyparopyl), een caibamoylalkylgroep (bijvoorbeeld carbamoylhexyl, carbamqyloctyl, 25 carbamoyldecyl of carbamcyluadecyl), een naftyloxyalkylgroep (bijvooar-beeld naftyloxymethyl of 2-naftyloxyethyl), een oxoalkylgroep (bijvoordbeeld 3-oxobutyl of Voxqpentyl) of een (Rg)(R^)N-(CH2)^-groep, waarin Rg en R^ voorstellen een waterstofatoom of een lagere alkylgroep (bijvoorbeeld methyl, ethyl, paropyl of butyl) of Rg en samen eet het 30 aangrenzende stikstofatoom een hetearocyclische ring vormen (bijvoorbeeld pyrrolidine, piperidine, morfoline, piperazine of N-methylpiperazine) en 7810396 ♦ 2 η 2 of 3 is, R^ voorstelt een waterstofatoom, voorstelt een waterstofatoom,een lagere alkylgroep (bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl of butyl), een hydroxymethylgroep of een lagere alkanoyloxymethylgroep (bijvoorbeeld acetoxymethyl, propionyloxymethyl of butyryloxymethyl), en R^ voorstelt 5 een waterstofatoom of een lagere alkylgroep (bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl of butyl), of R^ en een van de groepen R^ en R^ samen een enkelvoudige binding vormen.According to the invention, pyridazinone-5 compounds are provided with the algenic formula 1 and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, wherein A represents a methylene group, an ethylene group or a vinyl loan group, wherein in the case where A represents an ethylene or vinyl loan group is it can be substituted by a lower alkyl group (e.g. methyl, ethyl, propyl or hutyl), B = C <- 10 represents 0 * c <or HgC <, R1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group (e.g. methyl, ethyl, propyl or butyl), an alkanoyl group (eg acetyl, propianyl or butyryl), an alkylsulf any1 group (eg methanesulfonyl or ethanesulfonyl) or a benzcyl group, which may be substituted by at least one substituent at any location random crushing of the phenylkero, each substituent being selected from a halogen atom (e.g. fluorine, chlorine or bromine), a lower alkyl group (e.g. methyl, ethyl) 1, propyl or butyl) or a lower are alkoxy group (e.g. methoxy or ethoxy), Rg represents a hydrogen atom, an alkyl-20 group (e.g. methyl, ethyl, parppyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, ncnyl, decyl, pentadecyl, heacadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadficyl, eicosyl, heneicosyl or docosyl), a hydroxy lower alkyl group (e.g. hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxyparopyl), a caibamoylalkyl, carbamoyl carbylcarbyl carbyl carbyl carbylcarlyl a naphthyloxyalkyl group (e.g., naphthyloxymethyl or 2-naphthyloxyethyl), an oxoalkyl group (e.g. 3-oxobutyl or Voxqpentyl) or a (Rg) (R ^) N- (CH2) ^ group, wherein Rg and R ^ represent a hydrogen atom or a lower alkyl group (eg methyl, ethyl, paropyl or butyl) or Rg and together the adjacent nitrogen atom eats to form a hetearocyclic ring (eg pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine or N-methylpiperazine) and 7810396 ♦ 2 η 2 or 3, R ^ represents a hydrogen atom, a hydrogen atom, a lower alkyl group (eg methyl, ethyl, propyl or butyl), a hydroxymethyl group or a lower alkanoyloxymethyl group (eg acetoxymethyl, propionyloxymethyl or butyryloxymethyl), and R ^ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group (e.g. methyl, ethyl, propyl or butyl), or R 1 and one of the groups R 1 and R 1 together form a single bond.

Voorkeurs verbindingen met de algemene formule 1 zijn de verbindingen, waarin A voorstelt een ethyleengroep of een vinyleen-10 groep, die gesubstitueerd kan zijn dooreen lagere alkylgroep, B = CPreferred compounds of the general formula 1 are the compounds wherein A represents an ethylene group or a vinylene-10 group, which may be substituted by a lower alkyl group, B = C

verstelt 0 = C<^ , R^ voorstelt een waterstofatoom of een lagere alkylgroep, R2 voorstelt een waterstofatoom, een alkylgroep of een (Rg)(R^)N-(CHgJ^-groep, waarin Rg en R^ voorstellen een waterstofatoom of een lagere alkylgroep of waarin Rg en R^ samen met het aangrenzende stikstofatoom 15 een heterocyclische ring vormen en n 2 of 3 is, R^ voorstelt een waterstofatoom, R^ voorstelt een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een hydroxy methy lgroep of een lagere alkanoy loxymethy lgroep, en R^ voorstelt een waterstofatoom of een lagere alkylgroep.represents 0 = C <^, R ^ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R2 represents a hydrogen atom, an alkyl group or a (Rg) (R ^) N- (CHgJ ^ group, where Rg and R ^ represent a hydrogen atom or a lower alkyl group or in which Rg and R ^ together with the adjacent nitrogen atom 15 form a heterocyclic ring and n is 2 or 3, R ^ represents a hydrogen atom, R ^ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy methyl group or a lower alkanoy loxymethyl group, and R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.

In het bijzonder de voorkeur genieten verbindingen 20 met de algemene formule 1, waarin A voorstelt een ethyleengroep, die gesubstitueerd kan zijn door een lagere alkylgroep, B = C<^ voorstelt 0 = C< , R^ voorstelt een waterstofatoom of een lagere alkylgroep, Rg voorstelt een waterstofatoom, een lagere alkylgroep of een (Rg) (R^)lf-( CHr i^-groep, waarin Rg en R^ voorstellen een waterstofatoom of een lagere 25 alkylgroep of Rg en R^ samen met het aangrenzende stikstofatoom een heterocyclische ring vormen en n 2 of 3 is, R^ voorstelt een waterstofatoom, R^ voorstelt een waterstofatoom, een lagere alkylgroep, een hydxoxymethyl-groep of een lagere alk ancy loxymethy lgroep, en R*. voorstelt een waterstofatoom.Particularly preferred are compounds of the general formula 1, wherein A represents an ethylene group, which may be substituted by a lower alkyl group, B = C <^ represents 0 = C <, R ^ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, Rg represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a (Rg) (R ^) 1f- (CHri ^ group, where Rg and R ^ represent a hydrogen atom or a lower alkyl group or Rg and R ^ together with the adjacent nitrogen atom a heterocyclic ring and n is 2 or 3, R 1 represents a hydrogen atom, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydxoxymethyl group or a lower alkoxy loxymethyl group, and R 1 represents a hydrogen atom.

30 De verbindingen met de algemene formule 1 kunnen wor den bereid door reactie van een verbinding met de algemene formule 2, waarin de symbolen de boven aangegeven betekenissen bezitten, of een functioneel derivaat daarvan (bijvoorbeeld een ester of een aiur anhydride) of een verbinding met de algemene formule 3, waarin de symbolen de boven 35 aangegeven betekenissen bezitten, met een verbinding met de algemene formule waarin Rg de boven aangegeven betekenissen bezit, of een hydraat 78 1 0 3 S 6 . 3 . * ./ daarvan, waarna het verkregen product desgewenst wordt veresterd, geal-kyleerd, geacyleerd, gesulfonateerd, gedehydrogeneerd of omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout.The compounds of the general formula 1 can be prepared by reacting a compound of the general formula 2, in which the symbols have the meanings indicated above, or a functional derivative thereof (for example an ester or anhydride) or a compound with the general formula 3, wherein the symbols have the meanings indicated above, with a compound of the general formula wherein Rg has the meanings indicated above, or a hydrate 78 1 0 3 S 6. 3. and the resulting product is optionally esterified, alkylated, acylated, sulfonated, dehydrogenated or converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

De reactie van de verbinding met de formule 2 met de verbin-5 ding met de formule 4 wordt gewoonlijk uitgevoerd zonder een oplosmiddel of in een inert oplosmiddel, zoals water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxan, benzeen, tolueen, chloroform, di-methylformamide of een mengsel daarvan, bij kamertemperatuur of onder verhitting, 10 De reactie van <Se verbinding met de formule 3 met de verbin ding met de formule 4 wordt bij voorkeur uitgevoerd door verhitting onder terugvloeikoeling gedurende 1-20 uren in een oplosmiddel, zoals methanol, ethanol of isopropanol.The reaction of the compound of the formula II with the compound of the formula III is usually carried out without a solvent or in an inert solvent, such as water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, chloroform, dimethylformamide or a mixture thereof, at room temperature or under heating. The reaction of <Se compound of the formula 3 with the compound of the formula 4 is preferably carried out by refluxing for 1-20 hours in a solvent, such as methanol, ethanol or isopropanol.

De verbinding met de formule 1, waarin voorstelt een 15 lagere alkanoyloxymethylgroep, kan worden bereid door verestering van de verbinding met de formule 1, waarin een hydroxymethylgroep is. De reactie wordt met voordeel uitgevoerd door verhitting onder terugvloekoeling gedurende 1-10 uren in tegenwoordigheid van een base, zoals triethylamine of pyridine, in een inert oplosmiddel, zoals chloroform, dimethylformamide 20 of tetrahydrofuran. Bet veresteringsmiddel omvat bijvoorbeeld azijnzuur, propionzuur, boterzuur of een functioneel derivaat daarvan (bijvoorbeeld een zuuranhydride of een zuurhalogenide),The compound of the formula 1, which represents a lower alkanoyloxymethyl group, can be prepared by esterification of the compound of the formula 1, which is a hydroxymethyl group. The reaction is advantageously carried out by refluxing for 1-10 hours in the presence of a base, such as triethylamine or pyridine, in an inert solvent, such as chloroform, dimethylformamide or tetrahydrofuran. The esterifying agent includes, for example, acetic acid, propionic acid, butyric acid or a functional derivative thereof (e.g. an acid anhydride or an acid halide),

De verbinding met de formule 1, waarin een andere betekenis bezit dan waterstof, kan worden bereid door alkylering van de verbin-25 ding met de formule 1, waarin R^ een waterstofatoom is. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van 0-100°C gedurende 1-10 uren in tegenwoordigheid van een geschikt deacidificatiemiddel, zoals natriumhydride, natriumoethoxyde óf natriumamide, in een oplosmiddel, zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxyde, dimethylacetamide, N-methyl-30 pyrrolidon of tetrahydrofuran. Het alkyleermiddel omvat een alkylhaloge-nide (bijvoorbeeld methyljodide, ethylbromide, butylbromide, octylbromide of docosylbromide), een hydroxy lager alkylhalogenide (bijvoorbeeld 3-hydroxypropylbromide of 2-hydroxyethylbromide), een carbamoylalkylhalo-genide (bijvoorbeeld 10-carbaaoyldecylbromide), een naftyloxyalkylhalo-35 genide (bijvoorbeeld 2-(2-naftyloxy)ethylbromide), een oxoalkylhalogenide (bijvoorbeeld 4-oxopentylbramide), (R,)(R_)N-(CH_) -Hal, o 7 ί n 7810396 * k waarin Rg, R^ en n de boven aan ge ge ven betekenissen bezitten en Hal een halogeenatoom voorstelt, zoals 2-dimethylaminoethylbromide, 3-dimethyl-aminopropylb rondde, 2-morfolinoethylb rondde of 3-piperi dinopropylb rond de), of een overeenkomstig organisch sulfonaat (bijvoorbeeld methylnethaansul-5 fonaat of methyl-p-tolueensulfonaat) of sulfaat (bijvoorbeeld dimethyl-sulfaat).The compound of formula 1, which has a meaning other than hydrogen, can be prepared by alkylation of the compound of formula 1, wherein R 1 is a hydrogen atom. The reaction is preferably carried out at a temperature of 0-100 ° C for 1-10 hours in the presence of a suitable deacidifying agent, such as sodium hydride, sodium ethoxide or sodium amide, in a solvent such as dimethyl formamide, dimethyl sulfoxide, dimethyl acetamide, N-methyl-30 pyrrolidone or tetrahydrofuran. The alkylating agent includes an alkyl halide (for example methyl iodide, ethyl bromide, butyl bromide, octyl bromide or docosyl bromide), a hydroxy lower alkyl halide (for example 3-hydroxypropyl bromide or 2-hydroxyethyl bromide), a carbamoylalkyl halide (for example, 10-bromobyloxyalkyl), alkylbenzyl bromide, genide (e.g., 2- (2-naphthyloxy) ethyl bromide), an oxoalkyl halide (e.g., 4-oxopentyl bramide), (R,) (R_) N- (CH_) -Hal, o 7 p 7810396 * k where Rg, R ^ and n have the meanings given above and Hal represents a halogen atom, such as 2-dimethylaminoethyl bromide, 3-dimethyl-aminopropylb round, 2-morpholinoethylb round or 3-piperidinopropylb round), or a corresponding organic sulfonate (e.g. methylnethanesulf-5 phonate or methyl p-toluenesulfonate) or sulfate (e.g. dimethyl sulfate).

De verbinding met de formule 1, waarin B * C< voorstelt HgC< en R.j voorstelt een alkanoylgroep, een alkylsulfanylgroep of een benzoylgroep, die gesubstitueerd kan zijn door tenminste één sub-10 stituent op een willekeurige plaats of op willekeurige plaatsen van de fenylkern,waarbij elke substituent cmaihankelijk wordt gekozen uit een halogeenatoom, een lager sLkylgroep of een lagere alkoxy groep, kan worden bereid door rea-ctie van een verbinding met de formule 1, waarin B = C< voorstelt HgC< en R1 voorstelt een waterstofatoom, met een acyleermiddel, 15 zoals een zuur anhydride of een zuurhalogenide of een alkylsulfonyl- halogenide, zoals methaansulfonylchloride. De reactie wordt met voordeel uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, zoals benzeen, tolueen, chloroform of dioxan, desgewenst in tegenwoordigheid van een deacidificatie- « middel, zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, pyridine, dat eveneens 2o als oplosmiddel kan worden gebruikt, of triethylamine.The compound of formula 1, wherein B * C <represents HgC <and R 1 represents an alkanoyl group, an alkylsulfanyl group or a benzoyl group, which may be substituted by at least one substituent at any location or locations of the phenyl nucleus, wherein each substituent is independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, may be prepared by reacting a compound of the formula 1 wherein B = C <represents HgC <and R 1 represents a hydrogen atom, having a acylating agent, such as an acid anhydride or an acid halide or an alkyl sulfonyl halide, such as methanesulfonyl chloride. The reaction is advantageously carried out in a suitable solvent, such as benzene, toluene, chloroform or dioxane, optionally in the presence of a deacidifying agent, such as sodium carbonate, potassium carbonate, pyridine, which can also be used as a solvent, or triethylamine.

De verbindingen met de formule 1, waarin B = C< voorstelt HgC< en R^ voorstelt een waterstofatoom, kunnen worden bereid door hydrolyse van een verbinding met de formule 1, waarin B = Ck voorstelt HgC < en R^ voorstelt een alkanoylgroep, een alkylsulfonylgroep 25 of een benzoylgroep, die gesubstitueerd kan zijn door tenminste êen substituent op een willekeurige plaats of op willekeurige plaatsen van de fenylkem, waarbij elke substituent onafhankelijk wordt gekozen uit een halogeenatoom, een lagere alky lgroep of een lagere alk o xy groep. De hydrolyse wordt bij voorkeur uitgevoerd door verhitting onder terugvloeikoeling 30 in tegenwoordigheid van natriumhydroxyde in een alkohol.The compounds of formula 1, wherein B = C <represents HgC <and R ^ represents a hydrogen atom, may be prepared by hydrolysis of a compound of formula 1, wherein B = Ck represents HgC <and R ^ represents an alkanoyl group, a alkyl sulfonyl group or a benzoyl group, which may be substituted by at least one substituent at any location or locations of the phenyl core, each substituent being independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. The hydrolysis is preferably carried out by refluxing in the presence of sodium hydroxide in an alcohol.

De verbindingen met de algemene formule 1, waarin R^ en een van de groepen R^ en R,. samen een enkelvoudige binding vormen, kunnen worden bereid door dehydro genering van een verbinding met de formule 1, waarin R^ voorstelt een watersta&toom, R^ voorstelt een waterstof-35 at oom,een lagere alky lgroep, een hydroxymethy lgroep of een lagere alka- noyloxymethylgroep en R^ voorstelt een waterstofatoom of een lagere al- 7810396 * * 'r 5 kylgroep. De reactie wordt bij voorkeur uit gevoerd bij een teaperatuur van 0-100°C gedurende verscheidene uren tot vele uren in tegenwoordigheid van een dehydrogeneermiddel, zoals broom of chloor, met of zonder een inert oplosmiddel, zoals chloroform, dichloorethaan, benzeen, tolueen 5 of azijnzuur.The compounds of the general formula I, wherein R 1 and one of the groups R 1 and R 1. together form a single bond can be prepared by dehydrogenation of a compound of formula 1, wherein R 1 represents a hydrogen atom, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxymethyl group or a lower alkali group. noyloxymethyl group and R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl 7810396 * 5 5 alkyl group. The reaction is preferably carried out at a temperature of 0-100 ° C for several hours to many hours in the presence of a dehydrogenating agent, such as bromine or chlorine, with or without an inert solvent, such as chloroform, dichloroethane, benzene, toluene or acetic acid.

De verbindingen met de formule 1, waarin A voorstelt een viny leen groep, die gesubstitueerd kan zijn door een lagere alkylgroep, kunnen worden bereid door dehydrogenering van een verbinding met de formule 1, waarin A voorstelt een ethyleengroep, die gesubstitueerd kan zijn 10 door een lagere alkylgroep. De reactie wordt bij voorkeur uit gevoerd bij kamertemperatuur of onder terugvloeikoeling gedurende verscheidene uren tot vele uren in tegenwoordigheid van een dehydrogeneenniddel, zoals 2.3-dichloor-5.6-dicyano-1.l+-benzochincm, 2.3.5.6-tetrachloor-1.l*-benzo-chinon of palladium-koolstof, in een inert oplosmiddel, zoals methanol, 15 benzeen, tolueen, xyleen of dioxan.The compounds of formula 1, wherein A represents a vinylene group, which may be substituted by a lower alkyl group, may be prepared by dehydrogenation of a compound of the formula 1, wherein A represents an ethylene group, which may be substituted by a lower alkyl group. The reaction is preferably carried out at room temperature or under reflux for several hours to many hours in the presence of a dehydrogenic agent, such as 2,3-dichloro-5.6-dicyano-1.1 + benzol, 2.3.5.6-tetrachloro-1.1 *. benzoquinone or palladium carbon, in an inert solvent such as methanol, benzene, toluene, xylene or dioxane.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op een gebruikelijke wijze worden omgezet in de overeenkomstige zuuradditie-zouten met variërende anorganische of organische zuren, zoals chloorwalters tof zuur, brooawaterstofzuur, zwavelzuur, maleinezuur, fumaarzuur, 20 oxaalzuur en citroenzuur.The compounds of the invention can be conventionally converted to the corresponding acid addition salts with varying inorganic or organic acids, such as chlorine walters, tartaric acid, hydrochloric, sulfuric, maleic, fumaric, oxalic and citric acids.

De uit gangs verbindingen met de formules 2 en 3 kunnen op een op zichzelf gebruikelijke wijze worden bereid, zoals aangegeven in het op het formuleblad weergegeven re acties chema.The starting compounds of formulas 2 and 3 can be prepared in a conventional manner, as indicated in the reaction scheme shown on the formula sheet.

Voorbeelden van uit gangs verbindingen.Examples of starting connections.

25 (1) 1+-OXO-M 1-methyl-2-oxoindolin-5“yl)-3-methylbutaanzuur; smp. - 180-182°C; (2) U-oxo-M 1-metbyl-2-oxoindolin-5-yl)buta8&zuur; sap. = 236-2U0°C; (3) 4-oxo-i^-(indolin-5-yl)-3-«ethyIbutaanzu.ur; smp. * 193-195°C; (b) k-oxo-k-( 1.2,3.U-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-methyIbutaanzuur; 30 (5) H-oxo-^-( l.iK^trimethyl^-oxo-I^.S.^tetrahy-rochinolin-ö-ylJ-S- methylbutaanzuur; smp. = 133-135°C; (6) U-oxo-il·-(if-rcethy 1-2-oxo-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-6-y 1)-3-methyl-b ut aanzuur; sap. = 1T2-17l+°C; (7) J+-oxo-V-( 1.4,4-trimethyl-2-oxo-1.2.3.^-tetrahydrochinolLn-6-yl)- 35 but aanzuur; sap. = 19^-197°C; (8) lt-( 1-ethyl-2-oxo-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-6-yl)-carboDyl-y—butyro- 7810396 4 6 lacton; smp. = 135-138°C, en (9) ^-( 1-methyl-2-oxo-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-6-yl)carbonyl-y-butyro-lacton; sup. = 13+2— 1 U4°C.(1) 1 + -OXO-M 1-methyl-2-oxoindolin-5'yl) -3-methylbutanoic acid; mp. 180-182 ° C; (2) U-oxo-M 1-methyl-2-oxoindolin-5-yl) buta8 &acid; juice. 236-200 ° C; (3) 4-oxo-1- (indolin-5-yl) -3-ethyl-butanoic acid; mp. 193-195 ° C; (b) k-oxo-k- (1,2,3.U-tetrahydroquinolin-6-yl) -3-methylbutanoic acid; (5) H-oxo-^ - (1.1K-trimethyl-oxo-1-S. Tetrahydroquinolin-6-yl] -S-methylbutanoic acid; mp = 133-135 ° C; (6) U-oxo-il · - (if-rcethy 1-2-oxo-1.2.3. ^ - tetrahydroquinolin-6-y 1) -3-methyl-butyric acid; juice. = 1T2-17l + ° C; (7 ) J + -oxo-V- (1,4,4-trimethyl-2-oxo-1.2.3.-tetrahydroquinol-6-yl) -35-but-acid; juice = 19 ^ -197 ° C; (8) lt- (1-ethyl-2-oxo-1.2.3. -Tetrahydroquinolin-6-yl) -carbonyl-y-butyro- 7810396 4 6 lactone; mp = 135-138 ° C, and (9) ^ - (1 -methyl-2-oxo-1.2.3-tetrahydroquinolin-6-yl) carbonyl-y-butyro-lactone, sup = 13 + 2 - 1 U4 ° C.

De -verbindingen met de algemene formule 1 en de 5 farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan vertonen een re inwerking op de plaat jesaggregatie en een anti-hypertensieve activiteit, zoals blijkt uit de resultaten van de hieronder beschreven proeven.The compounds of the general formula I and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof exhibit platelet aggregation and anti-hypertensive activity, as evidenced by the results of the tests described below.

Proefmethodes.Tasting methods.

10 (l) Remweiking op de plaatgesaggregatie bij ratten en konijnen.10 (l) Braking on plate aggregation in rats and rabbits.

Een groep van k-6 ratten (250-300 g) of drie konijnen (3-3,5 kg) werd gebruikt. Het gecitrateerde bloed werd verkregen 2 uren na de orale behandeling met de te onderzoeken verbindingen.A group of k-6 rats (250-300 g) or three rabbits (3-3.5 kg) was used. The citrated blood was obtained 2 hours after the oral treatment with the test compounds.

De plaatjesaggregatie van het plaatjesrijke plasma werd geïnduceerd door —5 15 toevoeging van 1,5 x 10 J M adenosinedifosfaat (eindccncentratie) en werd gemeten met een zes kanalen bevattende aggre gome ter van het Born-type (G.V.R. Bom, J. Physiol. 162, 6j (1962)). De resultaten zijn in de onderstaande tabel A weergegeven als de procentuele remming van de aggregatie in vergelijking met die van een controlegroep.Platelet aggregation of the platelet-rich plasma was induced by addition of 1.5 x 10 JM adenosine diphosphate (final concentration) and was measured with a six channel Born type aggregator (GVR Bom, J. Physiol. 162, 6j (1962)). The results are presented in Table A below as the percentage inhibition of aggregation compared to that of a control group.

-2o (II) Anti-hypertensieve activiteit bij spontaan hypertensieve ratten.-2o (II) Anti-hypertensive activity in spontaneously hypertensive rats.

Een groep van vijf spontaan hypertensieve ratten (300-350 g) werd gebruikt. De staartbloeddruk werd bepaald met behulp van een rattenstaart-manometer (Narco, PE-300) zonder verdoving onmiddellijk voor en 5 uren na de orale behandeling met de te onderzoeken ver-25 bindingen. De rat werd gedurende 10 minuten bij ^0°C verwarmd. Het appar· raat geeft de bloedstroomstoten in de staart aan door middel van een pulseringssensor. De arteriële bloedstroom werd onderbroken door uitoefening van een druk op de staart via een pneumatische manchet. De bloedstroom trad weer op wanneer de manchet druk werd verminderd. De waarde was 30 bij benadering gelijk aan de maximale bloeddruk. De resultaten zijn in de onderstaande tabel A aangegeven als een vermindering in de maximale bloeddruk in mm Hg 5 uren na de behandeling.A group of five spontaneously hypertensive rats (300-350 g) was used. Tail blood pressure was determined using a rat tail manometer (Narco, PE-300) without anesthesia immediately before and 5 hours after the oral treatment with the compounds to be tested. The rat was heated at 0 ° C for 10 minutes. The device indicates the blood flow pulses in the tail by means of a pulsation sensor. Arterial blood flow was interrupted by applying pressure to the tail through a pneumatic cuff. Blood flow occurred again when the cuff pressure was reduced. The value was approximately equal to the maximum blood pressure. The results are shown in Table A below as a reduction in maximum blood pressure in mm Hg 5 hours after treatment.

Onderzochte verbindingenResearched connections

Verbinding A: 6- (5-methyl-3-oxo-2.3Λ.5-tetrahydropyridazin-6-y 1)-1-35 methyl-1.2.3.U-tetrahydrochinolin-2-onCompound A: 6- (5-methyl-3-oxo-2,3,5-tetrahydropyridazin-6-y 1) -1-35 methyl-1.2.3.U-tetrahydroquinolin-2-one

Verbinding B: 6-(5-acetoxymethyl-3-oxo-2.3Λ.5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1- 7810398 ..7..Compound B: 6- (5-acetoxymethyl-3-oxo-2,3,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1- 7810398.7.

* methyl-1.2.3·^-tetrahydrochinolin-2-oa Verbinding C: 6-(5-methyl-3-oxo-2.3.k.5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1. It Λ-trLmethyl-1.2.3. ^-tetrahydrochinolin-2-on Verbinding D: 6-(5-Dethyl-3-oxo-2.3A*5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1.l4~ 5 dimethyl-1.2.3. V-tetrahydrochinolin-2-on* methyl-1,2,3-tetrahydroquinolin-2-oa Compound C: 6- (5-methyl-3-oxo-2,3.k.5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1. It Λ -trLmethyl-1.2.3. -Tetrahydroquinolin-2-one Compound D: 6- (5-Dethyl-3-oxo-2,3A * 5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1.14-dimethyl-1.2.3. V-tetrahydroquinolin-2-one

Verbinding E: 6-(5-hydroxymethyl-3-oxo~2,3Λ.5-tetrahy dropyridazin-6-yl)-1Λ. Wt rimethyl-1.2.3. ^-tet rahy drochinolin-2-on Verbinding F: 6- (5-hydroxymethyl- 3-oxo-2.3 Λ. 5-tetrahy dropyri dazin-6-y l) -1-methyl-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-2-on 10 Verbinding G: 6-( 5-ethyl-3-oxo-2.3 Λ. 5-tetrahy dropyri dazin-6-yl)- 1-ethyl- 1.2.3. n-tetrshydrochinolin-2-onCompound E: 6- (5-hydroxymethyl-3-oxo-2,3Λ-5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1Λ. Wt rimethyl-1.2.3. ^ -tet rahy droquinolin-2-one Compound F: 6- (5-hydroxymethyl-3-oxo-2.3 Λ. 5-tetrahydropyri dazin-6-yl) -1-methyl-1.2.3. ^ - tetrahydroquinolin-2 -one 10 Compound G: 6- (5-ethyl-3-oxo-2.3 Λ. 5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-ethyl-1.2.3. n-tetrahydroquinolin-2-one

Verbinding H: 6- (5-hydroxymethyl- 3-oxo-2.3 Λ. 5-tetrahy dropyri dazin-6-y1) -1-ethyl-1,2.3. Wfcetrahydrochinolin-2-on Verbinding I: 6-(5-acetoxymethyl-3-oxi>-2.3.^.5-tetrahydropyridazin-6-yl)-15 1-ethyl-1,2.3.^-tetr8hydrochinolin-2-onCompound H: 6- (5-hydroxymethyl-3-oxo-2.3 Λ. 5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-ethyl-1,2.3. Tetrahydroquinolin-2-one Compound I: 6- (5-acetoxymethyl-3-oxi> -2.3., 5-tetrahydropyridazin-6-yl) -15 1-ethyl-1,2.3., - tetr8hydroquinolin-2-one

Verbinding J: 6-(5-methyl-3-oxo-2.3.^.5-tetrahydropyridazin-6-y1)-1-ethyl-1.2.3,4-tetrahydrochinolin-2-on Verbinding K: 6-/5-methy 1-2-(2-morfolinoethyl)-3-c>xo-2.3·. 5-tetrahy dro-pyri dazin-6-y 1/- 1-methyl-1.2.3 tetrahydrochinolin-2-on- 20 hydrochloride-hemihydraat.Compound J: 6- (5-methyl-3-oxo-2,3,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one Compound K: 6- / 5- methyl 1-2- (2-morpholinoethyl) -3-c> xo-2.3 ·. 5-tetrahydro-pyridazin-6-yl-1-methyl-1,2,3-tetrahydroquinolin-2-one hydrochloride hemihydrate.

Res tilt aten Tabel ARes tilt ate Table A

Verbinding Dosis % Remming van de Vermindering vanCompound Dose% Inhibition of Reduction of

(mg/kg, p.o.) plaatjesaggregatie de staartbloeddrak 25 _ Rat Konijn (mm Hg) in SER(mg / kg, p.o.) Platelet aggregation of the tail blood drake 25 _ Rat Rabbit (mm Hg) in SER

0,03 62 93+2 (SE) A 0,10 61 0,30 23 _ UP ; ________......! 30 B 3 51 85+6 31 _30 _ . _62 _ c 3 59 93+1 h8 _ 30 _ . _63 0.1 38 35 D 0,3 78+6 16 _ 3,0 _ 71 7810396 9 80.03 62 93 + 2 (SE) A 0.10 61 0.30 23 _ UP; ________......! 30 B 3 51 85 + 6 31 _30 _. _62 _ c 3 59 93 + 1 h8 _ 30 _. _63 0.1 38 35 D 0.3 78 + 6 16 _ 3.0 _ 71 7810 396 9 8

Vervolg van tabel AContinued from Table A.

Verbinding Dosis % Remming van de Vermindering van (mg/kg, p.o.) plaat,jesaggregatie de staartbloeddrukCompound Dose% Inhibition of the Reduction of (mg / kg, p.o.) plate, is aggregation of the tail blood pressure

Rat_Konijn (mm Hg) in SHRRat_Rabbit (mm Hg) in SHR

5 E 10 1+3 30 l+8±l6 F 3 62 _30_§2_ 0 _3_3j+_ 10 H_2_kè_ 1 3 1+6 _20_’_Uj_ _i_2_25_ K_3_5J_I5±8_1+5_ 15 De plaatgesaggregatie-remmende middelen zijn bruik baar bij de profyiaxie of therapie van door plaatjes geïnduceerde thrombo-embolie en bij het modificeren van andere via bloedplaatjes tot stand gekomen pathologische processen, zoals atherosclerose bij mensen. Daarom zijn deze middelen bruikbaar voor de behandeling van patiënten met de 20 volgende ziekten of stooniissen, namelijk (i) cerebrovasculaire stoornissen, zoals voorbijgaande lckale bloedstilstandsaanvallen, voorbijgaande monoculaire blindheid of volledige beroerte, (ii) hartziekten door bloedstilstand, zoals een ayocardiale infarct, (iii) thrombose in andere aderen, (iv) microcirculatoire thrombose en (v) aderthrombose. Deze 25 middelen kunnen eveneens worden gebruikt voor patiënten met hartklep-prothesen of slagader-ader-shunts, terwijl zij eveneens bruikbaar zijn als anti-hypertensieve geneesmiddelen.5 E 10 1 + 3 30 l + 8 ± l6 F 3 62 _30_§2_ 0 _3_3j + _ 10 H_2_kè_ 1 3 1 + 6 _20 _'_ Uj_ _i_2_25_ K_3_5J_I5 ± 8_1 + 5_ 15 The plate aggregation inhibitors can be used in prophylaxis or therapy of platelet-induced thromboembolism and in modifying other platelet-mediated pathological processes, such as atherosclerosis in humans. Therefore, these agents are useful for the treatment of patients with the following diseases or disorders, namely (i) cerebrovascular disorders, such as transient ACL attacks, transient monocular blindness or complete stroke, (ii) cardiac arrest diseases, such as ayocardial infarction, ( iii) thrombosis in other veins, (iv) microcirculatory thrombosis and (v) vein thrombosis. These agents can also be used for patients with valvular prostheses or artery-vein shunts, while also being useful as anti-hypertensive drugs.

De verbindingen met de algemene formule 1 en de farmaceutisch aanvaardb are zuuraddi tie zouten daarvan kunnen veilig als 30 antithrombotische of anti-hypertensieve middelen, ofwel alleen ofwel in de vorm van een farmaceutisch preparaat met een geschikt en gebruikelijk dragermateriaal of toevoegsel, bijvoorbeeld oraal worden toegediend zonder dat zij een schadelijke bijweiking qp de patiënten uitoefenen.The compounds of the general formula 1 and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof can be safely administered as antithrombotic or anti-hypertensive agents, either alone or in the form of a pharmaceutical composition with a suitable and conventional carrier material or additive, for example, orally without having to do harmful harm to the patients.

De farmaceutische preparaten kunnen in de vorm zijn 35 van tabletten, korrels, poeders of capsules voor orale toediening of in de vorm van een injecteert)are oplossing voor de sübcutane of intra-musculaire toediening. De keuze van de drager wordt bepaald door de voor- 78 1 0 3 9 6 --·/; ··· '<?= 9 keurstoedieningswijze, de oplosbaarheid van de verbindingen en de farmaceutische st andaardp rakti jk.The pharmaceutical preparations may be in the form of tablets, granules, powders or capsules for oral administration or in the form of an injectable solution for the subcutaneous or intramuscular administration. The choice of the carrier is determined by the precon 78 1 0 3 9 6 - /; ··· '<? = 9 method of administration, the solubility of the compounds and the pharmaceutical standard.

Preuaraatvoorbeeld.Preuarate example.

5 Tabletten van 10 mg worden vervaardigd uit het hieronder aangegeven mengsel.5 10 mg tablets are made from the mixture indicated below.

Verbinding A 10,0 mgCompound A 10.0 mg

Lactose 32,0 mgLactose 32.0 mg

Microkristallijne cellulose k,7 mg 10 Maïszetmeel 12,0 mgMicrocrystalline cellulose k, 7 mg 10 Maize starch 12.0 mg

Magnesiumstearaat 0,3 mgMagnesium stearate 0.3 mg

Talk 1,0 mg 60,0 mgTalc 1.0 mg 60.0 mg

De dagelijkse orale dosis van de verbindingen met 15 de. formule 1 of de farmaceutisch aanvaardbare zuuraddi tie zouten daarvan voor volwassen mensen varieert gewoonlijk van 0,1 tcrt 100 mg, maar deze dosis kan variëren in afhankelijkheid van de leeftijd, het lichaamsgewicht en/of de ernst van de te behandelen stoornissen zovel als van de responsies op het geneesmiddel.The daily oral dose of the compounds with 15 de. Formula 1 or the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof for adult humans usually ranges from 0.1 to 100 mg, but this dose may vary depending on the age, body weight and / or severity of the disorders to be treated as much as the responses to the drug.

20 Ce uitvinding wordt verder toegelicht maar niet be perkt door de volgende voorbeelden.The invention is further illustrated but not limited by the following examples.

Voorbeeld IExample I

Een oplossing van 7 g H-oxo-1*- (1-methyl-2-oxindolin- 5-yl)butaanzuur en 3 ml hydrazine-hydraat in 7Q ml dimethylformamide 25 werd gedurende li uren cp een waterbad verhit. 33e geprecipiteerde kristal- · len werden afgefiltreerd en herkristalliseerd uit dimethylformamide, waarbij men U,0 g 5-(3-Oxo-2.3A.5“tetr8hydropyridazin-6-yl)-1-metbylindolin- 2- on verkreeg in de vorm van lichtgele prismak; smp. = 2ö1-261+°C.A solution of 7 g of H-oxo-1 * - (1-methyl-2-oxindolin-5-yl) butanoic acid and 3 ml of hydrazine hydrate in 7Q ml of dimethylformamide 25 was heated for 1 hour in a water bath. 33rd precipitated crystals were filtered off and recrystallized from dimethylformamide to obtain 0.0g 5- (3-Oxo-2.3A.5 "tetr8hydropyridazin-6-yl) -1-methylindolin-2-one in the form of pale yellow prismak; mp. = 21-161 + ° C.

Voorbeeld IIExample II

30 Een oplossing van 27 g k-oxo-lD-(indolin-5-yl}- 3- methylhutaanzuur-hydrochloride en 15 al hydrazine-hydraat in 200 ml ethanol werd gedurende 2 uren op een watert ad onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en water werd toe gevoegd aan het residu. De geprecipiteerde kristallen wer- 35 den afgefiltreerd, met water gewassen en herkristalliseerd uit ethanol, waarbij 20 g 5-(5-methy 1-3-oxo-2.3.H.5-tetrahydropyridazin-6-y 1)-indo- 7810396 ¥ 10A solution of 27 g of k-oxo-1D- (indolin-5-yl} - 3-methylhutanoic acid hydrochloride and 15 al hydrazine hydrate in 200 ml of ethanol was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and water was added to the residue The precipitated crystals were filtered off, washed with water and recrystallized from ethanol to give 20 g of 5- (5-methyl 1-3-oxo-2.3.H.5 -tetrahydropyridazin-6-y 1) -indo-7810396 × 10

line werden verkregen in de vorm van witte kristallen; sup. ~ 18T- 189°C. Voorbeeld IIIline were obtained in the form of white crystals; sup. ~ 18T- 189 ° C. Example III

Aan een oplossing van 5-(5-methyl-3-oxo-2.3.^5-tetrahydropyridazin-6-yl)-indoline in 100 ml chloroform werden toegevoegd 5 5 ml triethylamine onder roeren. Aan het mengsel werden druppelsgewijze 3 ml azijnzuur anhydride toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur op kamertemperatuur gehouden en vervolgens werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd. De residuale kristallen werden afgefiltreerd, met water gewassen en herkristalliseerd uit ethanol, 10 waarbij H,3 g 5-(5-methyl-3-oxo-2.3.^.5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-acetylindoline werden verkregen in de vorm van witte kristallen; sap. = 258-26l°C.To a solution of 5- (5-methyl-3-oxo-2,3,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -indoline in 100 ml chloroform was added 5 ml triethylamine with stirring. 3 ml of acetic anhydride were added dropwise to the mixture. The reaction mixture was kept at room temperature for 1 hour and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residual crystals were filtered off, washed with water and recrystallized from ethanol to give H, 3 g of 5- (5-methyl-3-oxo-2,3,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-acetylindoline in the form of white crystals; juice. 258-261 ° C.

Op analoge wijze als beschreven in de bovenstaande voorbeelden werden de hieronder aangegeven verbindingen bereid.The compounds indicated below were prepared in an analogous manner as described in the above examples.

15 5-(3-oxo-2.3.¾. 5-tet rahy dropyri dazin-6-yl) indolin- 2-on; sap. = 3^0°C (ontleding); 5-( 5-03thyl-3-oxo-2,3. ^. 5-tet rahy dropyri dazin-6-yl)indolin-2-on; sap, = 2j6°C-3 5- (5-asthy l-3-oxo-2.3.¾. 5-tet rahy drcpyri dazin-6-20 yl)-1-methylindolin-2-on; sap. = 213~2lk°C; 5- (5-methyl-3-oxo-2.3.¾.5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-methaansulfcnylindoline; sap. = 230-232°C; 6- (3-oxo-2.3.¾. 5-tet rahy drcpyri dazin-6-yl) -1-acetyl-1.2.3.^tetrahydrochinoline; sap. = 210°C; 25 6-( 3-oxo-2.3.¾. 5-tetrahydropyridazin-6-yl)- 1.2.3.lj-tetrahydrochinoline; sap. = 166-168°C; 6- (3-ΟΧΟ-2,3.¾. 5-tet rahy dropyri dazin-6-yl) -1-(lt-fluorbenzoyl)-1.2.3. ^tetrahydrochinoline, 6-( 3-oxo-2.3.¾. 5-tet rahy dropyri dazin-6-y 1) -1-30 (3. ^dichloorbenzqyl)-1.2.3. ^ tet rahy drochinoline; 6-( 3-oxo-2.3. ^5-tetrahy dropyri dazin-6-yl)-1-(^methoxybenzoyl)-1.2.3. Ij-tetrahy drochinoline; 6- (5-methyl- 3-oxo-2.3.¾. 5-tet rahy drcpyri dazin-6-yl)-1.2.3^-tetrahydrochinoline; sap. * 15^157°C; 35 6-(5-methy 1-3-oxo-2.3.¾. 5-tet rahy dropyri dazin-6- yl)-1-acetyl-i.2.3.^tetrahydrochinoline; sap. = 175-178°C; 7810339 11 6- (3-OXO-2.3.1*. 5-te t r ahy dropy ri dazin-6-yl )-1-(l*-asthylbenzoyl)-1.2.3.l*-tetrahydroehinoline; 5- (5-butyfe- 3-OXO-2.3. 1*. 5-tet rahydropyri dazin-6- yl)indoline; 5 6-( 5-methyl-3-oaco-2.3. 1*. 5-tet rahydropyri dazin-6-yl)- 1-methyl-1.2.3. l*-tetrahydrochinolin-2-cn; sap. = 166-16S°C; 6- ( 5-methyl-3-oxo-2.3.1*. 5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1.2.3«l*-tetrahydrOchino.lln-2-on; sap, - 300-305°C (ontleding); 6-( 5-metfayl-3-OXO-2.3 Λ. 5-tetrahy dropyridazin-6-yl)-10 1-(lj-chloorbenzcy 1) -1.2.3. 1*-tetrahy drmehinoline; sup. = 236-238°C; en 6-(5-metbyl-3-oxo-2.3.1*.5-tetrahydropyridazin-6-ylJ-l-asthyl-I^.S.^tetrahydxochinoline; sap. 161*-165°C.5- (3-oxo-2.3.-5-tet-rahy dropyri dazin-6-yl) indolin-2-one; juice. Mp = 3 ° C (decomposition); 5- (5-O-3-ethyl-3-oxo-2,3,5-tet-rahy dropyri dazin-6-yl) indolin-2-one; juice, = 6 ° C-3 5- (5-asthy-1-3-oxo-2.3. 5-tet rahy drpypyridazin-6-20 yl) -1-methylindolin-2-one; juice. = 213 ~ 2 ° C; 5- (5-methyl-3-oxo-2,3,5,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methanesulfonylindoline; juice. 230-232 ° C; 6- (3-oxo-2.3.-5-tet-rahyrpypyridazin-6-yl) -1-acetyl-1.2.3-tetrahydroquinoline; juice. 210 ° C; 6- (3-oxo-2.3.-5-tetrahydropyridazin-6-yl) - 1.2.3.-1-tetrahydroquinoline; juice. 166-168 ° C; 6- (3-ΟΧΟ-2,3.¾. 5-tet rahy dropyri dazin-6-yl) -1- (lt-fluorobenzoyl) -1.2.3. ^ tetrahydroquinoline, 6- (3-oxo-2.3.¾. 5-tet rahy dropyri dazin-6-yl) -1-30 (3. ^ dichlorobenzyl) -1.2.3. ^ tet rahy drochinoline; 6- (3-oxo-2.3. ^ 5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1 - (^ methoxybenzoyl) -1.2.3. Ij-tetrahy droquinoline; 6- (5-methyl-3-oxo-2.3.-5-tet-rahyrpypyridazin-6-yl) -1.2.3-tetrahydroquinoline; juice. * 15 ^ 157 ° C; 6- (5-methyl-1-3-oxo-2,3.-5-tet-rahy-dropyri-dazin-6-yl) -1-acetyl-1.2.3-tetrahydroquinoline; juice. 175-178 ° C; 7810339 11 6- (3-OXO-2.3.1 *. 5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1- (1 * -asthylbenzoyl) -1.2.3.1 * -tetrahydroehinoline; 5- (5-butyfe-3-OXO-2,3,1,5-tet-rahydropyridazin-6-yl) indoline; 5 6- (5-methyl-3-oaco-2.3.1 *. 5-tet rahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1.2.3. 1 * tetrahydroquinolin-2-cn; juice. 166-16 ° C; 6- (5-methyl-3-oxo-2.3.1 *. 5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1.2.3'-1-tetrahydroquinino.l-2-one; juice, - 300-305 ° C (decompn.); 6- (5-metfayl-3-OXO-2.3 Λ. 5-tetrahydropyridazin-6-yl) -10 1- (1-chlorobenzcy 1) -1.2.3. 1 * tetrahydrominoline; sup. 236-238 ° C; and 6- (5-methyl-3-oxo-2.3.1 * .5-tetrahydropyridazin-6-yl] -1-asthyl-1. S. tetrahydxoquinoline; juice. 161 * -165 ° C.

Voorbeeld IVExample IV

Een oplossing van 2,72 g l*-oxo-l*-( 1-methyl-2-oxo-15 1.2.3.l*-tetrahydrochinolin-6-yl)-3-methyIbutaanzuur en 1,5 g 2-hydra- zinoethanol in 30 ml ethanol werd gedurende 2 uren op een waterbad onder terugvloeikoeling verhit. Eet reaetiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en aan het residu werd water toe geveegd. De gêp re cipi teerde kristallen werden afgefiltreerd en herkristalliseerd uit isopropanol, 20 waarbij 2,5 g 6-/2-(2-hydroxyethyi)-5-asthyl-3-oxo-2.3.1*.5-tetrahydro-pyridazin-6-yl/-1-methyl-1.2.3. ^-tetrahydrochinolin-2-on werden verkregen in de vorm van kleurloze kristallen; sap. * 171-173°C.A solution of 2.72 µl * -oxo-1 * - (1-methyl-2-oxo-15 1.2.3.1 * -tetrahydroquinolin-6-yl) -3-methylbutanoic acid and 1.5 g 2-hydra- zinoethanol in 30 ml of ethanol was refluxed on a water bath for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and water was swept to the residue. The precipitated crystals were filtered and recrystallized from isopropanol, giving 2.5 g of 6- / 2- (2-hydroxyethyl) -5-asthyl-3-oxo-2.3.1 * .5-tetrahydro-pyridazin-6 -yl / -1-methyl-1.2.3. 1-tetrahydroquinolin-2-one were obtained in the form of colorless crystals; juice. 171-173 ° C.

Voorbeeld VExample V

Aan een oplossing van 5,^ g 6-(5-methyl-3-oxo-25 2.3.l*.5-tetrahydrOpyridazin-6-yl)-1-metbyl-1.2,3.l*-tetrahydrochinolin-2-on in 50 ml dimethyIformaaide werden 1,1 g 50 %'s natriumhydridfi toegevoegd. Na roeren gedurende ongeveer 30 ndnuten werden 2,1* g ethylbroan.de toegevoegd en het mengsel werd vervolgens gedurende 1 uur bij ongeveer 1*0 °C geroerd. Het reaetiemengsel werd vat ge goten in 200 ml water en ge-30 extraheerd met 100 ml ethylacetaA Het extract werd gedroogd boven magnesiums ulfaat en -onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd herkristalliseerd uit ethanol, waarbij 3,7 g6-(2-etbyl-5-methyl-3-oxo-2.3 · 1*. 5-tetrahy dropy ri dazin-6-yl)-1-methyl-1.2.3. !*-tet rahy drochinolin-2-on werden verkregen in de vorm van kleurloze kristallen; sap. = 170-172°C. 35 Op analoge wijze als beschreven in de bovenstaande voorbeelden werden de hier ouder aangegeven verbindingen bereid.To a solution of 5.5 g of 6- (5-methyl-3-oxo-25 2.3.1 * .5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3,1 * -tetrahydroquinolin-2-one 1.1 g of 50% sodium hydride was added in 50 ml of dimethylformate. After stirring for about 30 minutes, 2.1 * g ethyl braned were added and the mixture was then stirred at about 1 * 0 ° C for 1 hour. The reaction mixture was poured into 200 ml of water and extracted with 100 ml of ethyl acetateA. The extract was dried over magnesium ulphate and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol to give 3.7 g of 6- (2-ethyl-5-methyl-3-oxo-2,3,1 * 5-tetrahydropyldazin-6-yl) -1-methyl-1.2.3 . tet rahy droquinolin-2-one were obtained in the form of colorless crystals; juice. 170-172 ° C. In an analogous manner as described in the above examples, the compounds indicated above were prepared.

7810396 / 12 6-/2-( 2-naftyloxy) ethy1-5-methyl-3-oxo-2.3Λ.5-tetrahydropyridazin-6-yl/- 1-methyl-1.2.3. k-tetrahydrochinoÜn-2-on; sup. = 127-129°C; 5- /2-(2-hydroxyethy1)-5-methyl-3-oxo-2.3.^5-5 tetrahydrppyridazin-6-yl/indolinei sup. = 117-120°C; 6- ( 2-buty 1-5-methyl-3-OXO-2.3 Λ. 5-tetrahy dropyri-dazin-6-yl)- 1-methyl-1.2.3.Wtetrahydrodiinolin-2-on; sup. = 109— 110°C; 6-(5-methyl-2-octadecyl-3-oxo-2.3.U.5-tetrahydro-pyridazin-6-yl)-1-methyl-1.2.3.tetrahydrochinolin-2-on; sup. = 66-70°C; 10 6-( 2-docosyl-5-methyl-3-oxo-2.3. H. 5-tetrahydropy- ridazin-6-yl)-1-astbyl-1.2.3.^tetrahydrochinolin-2-cn; sup. = 65-67°C; 6- (5-methy1-2-pentade cyl- 3-oxo-2.3 Λ. 5-tetrahydro-pyridazin-6-yl)-1-methyl-1.2.3.^-tetrahjdO-chinolin-2-on; sap. = 68,5-70,5°C; 15 6-/2-(U-oxcpentyl)-5-methyl-3-OXO-2.3.^ 5-tetra hy dropyridazin-6-y 1/-1-methyl-1.2.3. ^tetrahydrochinolin-2-on; sap. = 80-83°C; 6-/2-( 10-carbamoyldecyl)-5-methyl-3-oxo-2.3. U.5-tet rty dropyri dazin-6-y 1/- 1-methyl-1.2.3. U-tetrahydrochinolin-2-on j 20 sap. = 77-81°C; 6- (2-heptade cy 1-5-methyl- 3-oxo-2.3.¾. 5-tetrahy dropy ridazin-6-yl)- 1-methyl-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-2-on; sap. = 76-78°C; 6- (2-he xade cy 1-5-methyl- 3-oxo-2.3.¾. 5-tetrahy dro-• pyridazin-6-yl)-1-methyl-1.2.3. ^tetrahydrochinolin-2-cn; sap. = 25 70-71°C; en 5- (2-methyl- 3-oxo-2.3.¾. 5-tet rahy drqpyri dazin-6-yl)-1-methylindolin-2-on; sap. = 200-203°C.7810396/12 6- / 2- (2-naphthyloxy) ethyl-5-methyl-3-oxo-2,3,5-tetrahydropyridazin-6-yl / -1-methyl-1.2.3. k-tetrahydroquinino-2-one; sup. 127-129 ° C; 5- /2-(2-hydroxyethy1)-5-methyl-3-oxo-2.3.^5-5 tetrahydrppyridazin-6-yl / indolinei sup. 117-120 ° C; 6- (2-buty 1-5-methyl-3-OXO-2,3 Λ. 5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1.2.3.Tetrahydrodiinolin-2-one; sup. 109-110 ° C; 6- (5-methyl-2-octadecyl-3-oxo-2.3.U.5-tetrahydro-pyridazin-6-yl) -1-methyl-1.2.3.tetrahydroquinolin-2-one; sup. 66-70 ° C; 6- (2-docosyl-5-methyl-3-oxo-2,3. H. 5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-astbyl-1,2,3. Tetrahydroquinolin-2-cn; sup. = 65-67 ° C; 6- (5-methyl-2-pentadecyl-3-oxo-2,3,5-tetrahydro-pyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3,1-tetrahydonquinolin-2-one; juice. 68.5-70.5 ° C; 6- / 2- (U-oxcpentyl) -5-methyl-3-OXO-2.3. ^ 5-tetrahydropyridazin-6-y 1 / -1-methyl-1.2.3. ^ tetrahydroquinolin-2-one; juice. 80-83 ° C; 6- / 2- (10-carbamoyldecyl) -5-methyl-3-oxo-2.3. U.5-tet rty dropyri dazin-6-y 1 / -1-methyl-1.2.3. U-tetrahydroquinolin-2-one j 20 juice. 77-81 ° C; 6- (2-heptadec 1-5-methyl-3-oxo-2,3.-5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1.2.3. -Tetrahydroquinolin-2-one; juice. 76-78 ° C; 6- (2-hexadec 1-5-methyl-3-oxo-2.3. 5-tetrahydro-pyridazin-6-yl) -1-methyl-1.2.3. ^ tetrahydroquinolin-2-cn; juice. Mp 70-71 ° C; and 5- (2-methyl-3-oxo-2.3.¾, 5-tetrahydrypyridazin-6-yl) -1-methylindolin-2-one; juice. 200-203 ° C.

Voorbeeld VIExample VI

Aan een oplossing van 3 g 6-(5-methy l-3-oxo-2.3.^5-30 tetrahydrcpyridazin-6-yl)-1. ¾. ^tri methyl-1.2.3. ^tetrahydrochinolin-2- on in 30 ml diaiethylforniaad.de werd 0,9 g 50 #’s natriumhydri.de toege-voegd. Na roeren gedurende ongeveer 30 minuten werden 1,7 g 2-morfolino-ethylchloride toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur hij ongeveer 50°C geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in 200 ml ijskoud water 35 en geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd hoven kaliumcarbcmaat en ander verminderde druk geconcentreerd. Aan het residu 7810395 Λ " 13 werd alkoholisch chloorwaterstof toegevoegd en de geprecipiteerde kristallen werden afgefiltreerd. Berkristallisatie uit isopropanol gaf 2,5 g 6-/5-methyl-2-(2-raorfolinoethyl)-3-oxo-2.3.4,5-tetrahydropyridazin-6-yl/- 1.4.4-trimethyl-l.2.3.4-tetrahydrochinolin-2-on-hydrochloride; sop. * 5 243-246°C.To a solution of 3 g of 6- (5-methyl-1-3-oxo-2,3,5-30-tetrahydrocyridazin-6-yl) -1. ¾. ^ tri methyl-1.2.3. Tetrahydroquinolin-2-one in 30 ml of diethyl methyl fumarate was added 0.9 g of 50% sodium hydride. After stirring for about 30 minutes, 1.7 g of 2-morpholinoethyl chloride were added and the mixture was stirred at about 50 ° C for 1 hour. The reaction mixture was poured into 200 ml of ice cold water and extracted with 150 ml of chloroform. The extract was dried over potassium carbate and other concentrated vacuum. Alcoholic hydrochloric acid was added to the residue 7810395 Λ "13 and the precipitated crystals were filtered off. Recrystallization from isopropanol gave 2.5 g of 6- / 5-methyl-2- (2-raorpholinoethyl) -3-oxo-2.3.4.5 tetrahydropyridazin-6-yl / 1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one hydrochloride, m.p. 5 243-246 ° C.

Op analoge Wijze als beschreven in het bovenstaande voorbeeld werden de hieronder aangegeven verbindingen bereid.Analogously as described in the above example, the compounds indicated below were prepared.

6-/5-oethyl-2-(2-oorfolinoethyl) -3-oxo-2.3.4.5-tetrahydro-pyridazin-6-yl/-i-oethyl-l.2.3.4-tetrahydrochinolin-2-on-hydrochloride-10 hemihydraat; sop. =< 221-229°C; 6-/5-methyl-2~(3~piperidinopropyl)-3-oxo-2.3.4.5-tetrahydro-pyridazin-6-yl/-l-aethyl-l.2.3,4-tetrahydrochinolin-2-on-hydrochloride; smp. * 232-233°C; 6-/5-methyl-2-{3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl)-3-oxo-15 2.3.4.5-tetrahydropyridazin-6-yl/-l-methyl-l .2.3 ^-tetrahydrochinoün^-on-dihydrochloride; sop. * 257-259°c (ontleding); 6-/2-(2-dimethylaminoethyl)-5-oethyl-3-oxo-2.3.4.5-tetra-hydropyridazin-6-yl/-l-methyl«l.2.3,4-tetrahydrochinolin-2-on-hydrochlo-ride; smp. 237-239°C (ontleding) en 20 6-/2-(3-dimethylaminopropyl)-5-methyl-3-oxo-2.3.4.5-tetra- hydropyridazin-6-yl/-l,4.4-tri-l-oethyl-l.2.3,4-tetrahydrochinolin-2-on-hydrochloride-hydraat? sop. * 220-224°C,6- / 5-ethyl-2- (2-ear-folinoethyl) -3-oxo-2.3.4.5-tetrahydro-pyridazin-6-yl / -i-ethyl-1,2.3.4-tetrahydroquinolin-2-one hydrochloride- Hemihydrate; suds. = <221-229 ° C; 6- / 5-methyl-2- (3-piperidinopropyl) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-6-yl / -1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one hydrochloride; mp. * 232-233 ° C; 6- / 5-methyl-2- {3- (4-methylpiperazin-1-yl) propyl) -3-oxo-15 2.3.4.5-tetrahydropyridazin-6-yl / -1-methyl-1,2,3-tetrahydroquinone 1-one dihydrochloride; suds. 257-259 ° C (decompn.); 6- / 2- (2-dimethylaminoethyl) -5-ethyl-3-oxo-2.3.4.5-tetrahydropyridazin-6-yl / -1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one-hydrochlo- ride; mp. 237-239 ° C (decomposition) and 6- / 2- (3-dimethylaminopropyl) -5-methyl-3-oxo-2.3.4.5-tetrahydropyridazin-6-yl / -1,4,4-tri-1- ethyl 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one hydrochloride hydrate? suds. * 220-224 ° C,

Voorbeeld VIIExample VII

Een mengsel van 20 g 4-000-4-(1.4.4-trimethyl-2-oxo-l.2.3.4-25 tetrahydrochinolin-6-yl)-3-methylbutaanzuur, 10 g hydrazinehydraat en 200 ml ethanol werd gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling verhit. Na de afkoeling werden de geprecipiteerde kristallen afgefiltreerd en herkris-talliseerd uit ethanol, waarbij 15,1 g 6-(5-methyl-3-oxo-2.3.4.5-tetra-hydropyridazin-6-yl)-1.4.4-trimethyl-l»2.3,4-tetrahydrochinolin-2-on wer-30 den verkregen? sop. « 238-241°C.A mixture of 20 g of 4-000-4- (1,4,4-trimethyl-2-oxo-1,2.3.4-25 tetrahydroquinolin-6-yl) -3-methylbutanoic acid, 10 g hydrazine hydrate and 200 ml ethanol was added for 1 heated to reflux for hours. After cooling, the precipitated crystals were filtered off and recrystallized from ethanol, yielding 15.1 g of 6- (5-methyl-3-oxo-2.3.4.5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1.4.4-trimethyl- 2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one were obtained? suds. 238-241 ° C.

Voorbeeld VIIIExample VIII

Aan een mengsel van 6 g 6-(5-oethyl-3-oxo-2.3.4,5-tetrahy-dropyridazin-6-yl)-1.4,4-trimethyl-l.2.3.4-tetrahydrochinolin-2-on en 600 ml dimethylformamide werden 1,8 g natriuahydride toegevoegd. Na 30 35 minuten werden 4,6 g butylbrceide aan het mengsel toegevoegd en het gehele mengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Na de voltooiing van de 7810396To a mixture of 6 g of 6- (5-ethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one and 600 ml of dimethylformamide, 1.8 g of sodium hydride were added. After 30 minutes, 4.6 g of butyl brceide were added to the mixture and the whole mixture was stirred for 1 hour. After the completion of the 7810396

PP

1¾ reactie werd het mengsel uitgegoten in ijskoud water en de geprecipiteerde kristallen werden afgefiltreerd en herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en water, waarbij 5>2 g 6-(2-butyl-5-met hy 1-3-oxo-2.3Λ.5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1. ΗΛ-tri methyl-1.2.3.^tetrahydrochinolin-2-on 5 werden verkregen; smp. = 137-139°C,In the reaction, the mixture was poured into ice-cold water and the precipitated crystals were filtered off and recrystallized from a mixture of ethanol and water, whereby 5> 2 g of 6- (2-butyl-5-with hy 1-3-oxo-2.3Λ. 5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1. Tri-tri methyl-1.2.3. Tetrahydroquinolin-2-one 5 were obtained; mp. 137-139 ° C,

Voorbeeld IXExample IX

Aan een mengsel van12 g 6-(5-methyl-3-oxo- 2.3.¾. 5-tetrahydrcpyridazin-6-yl)-lt-methyl-1.2.3. U-tetrahy drochinolin-2-on en 200 ml azijnzuur werden druppelsgewijze 8,¾ g broom toegevoegd. Eet 10 mengsel werd gedurende 3 uren onder roeren op 60-70°C verhit en vervolgens werd het oplosmiddel onder verminderde druk afgedestilleerd. Aan het residu werd water toegevoegd en de geprecipiteerde kristallen werden afgefiltreerd. Heikristallisatie uit azijnzuur gaf 6,5 g 6-(5-methyl-3-oxo- 2.3-dihydropyridazin-6-y 1)-if-methy 1-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-2-on, dat 15 boven 300°C smolt.To a mixture of 12 g of 6- (5-methyl-3-oxo-2.3.-5-tetrahydrocyridazin-6-yl) -1-methyl-1.2.3. U-tetrahydroquinolin-2-one and 200 ml acetic acid were added dropwise 8.5 g bromine. The mixture was heated to 60-70 ° C with stirring for 3 hours and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Water was added to the residue and the precipitated crystals were filtered off. Pile crystallization from acetic acid gave 6.5 g of 6- (5-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl) -if-methyl 1-1.2.3. - tetrahydroquinolin-2-one, which was above 300 ° C melted.

Voorbeeld XExample X.

Een mengsel van 5,¾ g 6-(5-methyl-3-oxo-2.3.^.5-tetrahydrcpyri dazin-6-yl)- 1-methyl-1.2.3. tetrahydrochinolin-2-on, 5 »5 g 2.3-dichloor-5.6-dicyano-lA-benzochinon en 500 ml benzeen werd gedu-20 rende ^8 uren onder terugvloeikoeling verhit. Na de afkoeling werden de geprecipiteerde kristallen afgefiltreerd. Het filtraat werd gewassen met een 10 %'s natriumhydroxyde-oplossing en gedroogd boven natriumsulfaat.A mixture of 5.5 g of 6- (5-methyl-3-oxo-2,3,5-tetrahydrocyridazin-6-yl) -1-methyl-1.2.3. tetrahydroquinolin-2-one, 5 µg 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1A-benzoquinone and 500 ml benzene was refluxed for 8 hours. After cooling, the precipitated crystals were filtered off. The filtrate was washed with a 10% sodium hydroxide solution and dried over sodium sulfate.

Het oplosmiddel werd onder verminderde druk af gedestilleerd. Het residu en de kristallen werden gecombineerd en gezuiverd onder gebruikmaking 25 van kolomchromatografie. De resulterende kristallen werden herkristalliseerd uit methanol, waarbij 1,5 g 6-(5-methyl-3-OXO-2.3.¾.5-tetrahydropy ridazin-6-yl)- 1-methyl- 1.2-dihydrochinolin-2-on werden verkregen; smp. = 2H8-251°C.The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue and crystals were combined and purified using column chromatography. The resulting crystals were recrystallized from methanol to give 1.5 g of 6- (5-methyl-3-OXO-2,3,5,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2-dihydroquinolin-2-one obtained; mp. = 2H8-251 ° C.

Op analoge wijze als beschreven in de bovenstaande 30 voorbeelden werden de hieronder aangegeven verbindingen bereid.The compounds indicated below were prepared in an analogous manner as described in the examples above.

6- (5-methyl-3-oxo-2.3.¾. 5-tetrahy drcpyri dazin-6-yl)-1.It-dimethyl-1.2.3.U-tetrahydrochinolin-2-on; s,p. * 223-225°C; 6- (5-methyl-3-oxo-2.3.¾. 5-te t r ahy drcpyri dazin-6 -yl)-^methyl-1.2.3.^tetrahydrochinolin-2-on; smp. * 275-278°C; 35 6- (3-oxo-2.3.¾. 5-tetrahy dropy ri dazin-6-yl )-1.¾.^ trimethyl-1.2.3.^tetrahydrochinolin-2-on; snp. = 233-235°C; 7810395 .15 \ ö-^.S-dimetfayl-S-oxo-^.S.^.S-tetrahydropyridazin- 6-yl)-1.4.Wtriajethyl-1.2.3^~tetrahydrochinolin-2-on; sap. = 165-169°C; 6-( 5-methyl-3-oxo-2.3-dihydrcpyridazin-6-yl)-1ΛΛ-triaethyl-1.2.3.^-teteahydrochinolin-2-on; sag?. * 270—2T^°C; 5 6-(5-methyl-3“Oxo-2.3.^.5-*tetrahydrcpyridazin-6- yl)-1.U-dinethyl-1.2-dihydro#inolin-2-on; 6-(5-metfcyl-3-oxQ-2.3-dihydrcpyridazin-6-yl)-1-methyl-1.2-dihydrochinolin-2-on; 6-( 5-methyl-3-oxo-2.3 Λ. 5-tet rahy dropyri dazin-6-10 yl)-1-ethyl-l*-methyl-1.2.3.M;etrahydrochinolin-2-an; 6-(5-ethyl-3-oxo-2.3.^.5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1 .k. U-t rimethy 1-1.2.3. Wfcet rahy drochinolin-2-cn; 6-( 2-ethyl-5-methyl-3*oxo-2.3 Λ. 5-tet rahy dropyri -dazin-6-y1)- 1Λ,U-tri methyl-1.2.3·Wtetrahydrochinolin-2-on; 15 6-(5-etbyl-3~oxo-2.3.l*.5-tetrabydropyridazin-6- yl) -1. 1+-dimethyl-1.2-dihydrochinolin-2-on; 6-( 5-ioethy 1-2-propyl-3-oxo-2.3. ^.5-tetrahy dropyri dazin-6-yl )-1. 1+-dimethyl-1.2-dihy drochinolin-2-oa ; · 6-(2.5-dime'thyl-3-oxo-2.3-dihydropyridazin-6-20 yl)-1.1+-dimethyl-1.2-dihydrochinolin-2-on; en 6- (5-methyl-3-oxo-2.3.1+. 5-tet rahy drcpyri dazin-6-yl)- 1-buty 1-1+. l+-dimethyl-1.2.3. U-tetrahydrochinolin-2-cn.6- (5-methyl-3-oxo-2.3.-5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1.-dimethyl-1.2.3.U-tetrahydroquinolin-2-one; s, p. * 223-225 ° C; 6- (5-methyl-3-oxo-2.3.-5-t-butyl-pyridazin-6-yl) -1-methyl-1.2.3. -Tetrahydroquinolin-2-one; mp. 275-278 ° C; 6- (3-oxo-2.3.-5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1.-trimethyl-1.2.3-tetrahydroquinolin-2-one; snp. 233-235 ° C; 7810395-15-S-dimetfayl-S-oxo-S-S-tetrahydropyridazin-6-yl) -1,4-triethyl-1,2,3-tetrahydroquinolin-2-one; juice. 165-169 ° C; 6- (5-methyl-3-oxo-2,3-dihydricpyridazin-6-yl) -1ΛΛ-triethyl-1,2,3,1-teteahydroquinolin-2-one; sag ?. 270-2T ° C; 5 6- (5-methyl-3-oxo-2,3,5-tetrahydricpyridazin-6-yl) -1-u-dinethyl-1,2-dihydro # inolin-2-one; 6- (5-methyl-3-ox-2,3-dihydrocyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2-dihydroquinolin-2-one; 6- (5-methyl-3-oxo-2.3 Λ. 5-tet rahy dropyri dazin-6-10 yl) -1-ethyl-1-methyl-1.2.3.M; etrahydroquinolin-2-an; 6- (5-ethyl-3-oxo-2,3,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1 .k. U-t rimethy 1-1.2.3. Free rahy droquinolin-2-cn; 6- (2-ethyl-5-methyl-3 * oxo-2.3 Λ. 5-tetrahy dropyri-dazin-6-yl) -1 Λ, U-tri methyl-1.2.3 ttetrahydroquinolin-2-one; 6- (5-ethyl-3-oxo-2.3.1 * .5-tetrabydropyridazin-6-yl) -1. 1 + -dimethyl-1,2-dihydroquinolin-2-one; 6- (5-ethyl-1-2-propyl-3-oxo-2,3,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1. 1 + -dimethyl-1,2-dihydroquinolin-2-among others; 6- (2,5-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-20 yl) -1.1 + -dimethyl-1,2-dihydroquinolin-2-one; and 6- (5-methyl-3-oxo-2.3.1 +. 5-tet-rahy drpypyridazin-6-yl) -1-buty 1-1 +. 1 + -dimethyl-1.2.3. U-tetrahydroquinolin-2-cn.

Voorbeeld XIExample XI

Een qplossing van U,9 g ^-(1-Iaethyl-2-oxo-1.2.3Λ-25 tetrahydrochinolin-6-yl)carbooyl-Y-butyrolacton en 3,0 ml 85 % hydrazine-hydraat in 50 ml ethanol werd gedurende de nacht onder terugvloeikoeling verhit. Het reactienengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en ijskoud water werd aan het residu toegevoegd. Nadat men het mengsel had laten staan werden de geprecipiteerde kristallen afgefiltreerd en 30 heikristalliseerd uit water, Waarbij 2,5 g 6-(5-bydro.*ymethyl-3-oXQ-A solution of U, 9 g ^ - (1-ethyl-2-oxo-1,2,3Λ-25-tetrahydroquinolin-6-yl) carbooyl-Y-butyrolactone and 3.0 ml of 85% hydrazine hydrate in 50 ml of ethanol was heated to reflux overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and ice cold water was added to the residue. After the mixture was allowed to stand, the precipitated crystals were filtered and crystallized from water, 2.5 g of 6- (5-bydroylmethyl-3-OXQ-)

2.3. ^. 5-tet rahydrcpyri dazin-6-y 1}-1-methyl-1.2.3. ^-tetrahy drochinolin-2-on werden verkregen in de vorm van kleurloze prisma's; sap. = 201-2Ql+°C. Voorbeeld XII2.3. ^. 5-tet rahydrcpyri dazin-6-y 1} -1-methyl-1.2.3. Tetrahydroquinolin-2-one were obtained in the form of colorless prisms; juice. = 201-2Q1 + ° C. Example XII

Een oplossing van 13,6 g 6-(5-hydroxymethyl-3-oxo-35 2.3 Λ. 5-tetrahy dropyri dazin-6-yl)~1-methyl-1.2.3. ^-tetrahydrochinolin^- on, 5,8 g azijnzuuranhydride en 10 ml triethylamine in 300 ml chloroform 7810396 16 werd gedurende 3 uren op een waterbad onder terugvloeikoeling verhit.A solution of 13.6 g of 6- (5-hydroxymethyl-3-oxo-35 2.3 Λ. 5-tetrahydropyri dazin-6-yl) ~ 1-methyl-1.2.3. Tetrahydroquinolinone, 5.8 g of acetic anhydride and 10 ml of triethylamine in 300 ml of chloroform 7810396 16 were heated at reflux for 3 hours on a water bath.

Het reactiemengsel werd gewassen met water, gedroogd boven kaliumcarbo-naat en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd opgelost in een kleine hoeved-heid ethylacetaat. Nadat men de oplossing had laten 5 staan werden de geprecipiteerde kristallen afgefiltreerd en heikristal-liseerd uit isopropanol, waarbij 7,3 g 6-(5-acetoxymethyl-3-oxo-2.3Λ.5-tet rahy dropy xi dazin-6-yl) -1-methyl-1.2.3. ^-tetrahydrochinolin-2-on werden verkregen in de vorm van naalden; smp. = 1^9-153°C.The reaction mixture was washed with water, dried over potassium carbonate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a small amount of ethyl acetate. After the solution was allowed to stand, the precipitated crystals were filtered off and hey crystallized from isopropanol to give 7.3 g of 6- (5-acetoxymethyl-3-oxo-2,3,5-tetrahydropy xi dazin-6-yl). -1-methyl-1.2.3. tetrahydroquinolin-2-one were obtained in the form of needles; mp. Mp = 9-153 ° C.

Op analoge wijze als beschreven in de bovenstaande 10 voorbeelden werden de hieronder aangegeven verbindingen bereid.The compounds indicated below were prepared in an analogous manner as described in the above examples.

6-( 5-hy droxymethy 1-3- oxo-2.3 Λ. 5-te t rahy dropy ri dar-zin-6-yl)-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-2-on; sap. - 325-330°C; 6- (5-hydroxymethyl-3-oxo-2.3. . 5-tetrahydropyri dar· zin-6-yl)-1Λ.k-trimethyl-1.2.3.k-tetrahydrochinolin-2-on; sup. = 2kl-15 2l43°C; 6-( 5-hydroxymethyl-3-oxo-2.3. 5-tet rahy dropy rida-zin-6-y1)- 1-ethyl-1.2.3.k-tetrahydrochinolin-2-on; sap. = 198-200°C; 6-( 5-acetoxyaiethyl-3-oxo-2.3. k. 5-tetrahydropyri-dazin-6-yl)-1-ethyl-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-2-on; sap. = 157-159°C; 20 6-(5-hydroxymethy l-5-methyl-3-oxo-2.3. 5-tetra hydropyri dazin-6-yl)-1-methy 1-1.2.3. ^-tetrahydrochinolin-2-on; sap. = 218-219°C; 6-(5-acetoxymethyl-3-oxo-2.3 Λ.5-tet rahydro-pyridazin-6-yl)-1-methyl-1.2.3.k-tetrahydrochinolin-2-on; sap. = 25 230-232°C; 6- (5-butyxyloxymethyl-3-oxo-2.3,k. 5-tetrahydropyri dazin-é-yl)-methyl-1.2.3.k-tet rahy drochinolin-2-on; sap. = 93-98°C; 6-(5-hydroxymethyl-2-methyl-3-oxo-2.3 Λ.5-tetrahydropyri dazin-6-y1)-1-methyl-1.2.3.k-tetrahydrochinolin-2-cn; 30 6- (5-hy droxymethyl- 3-oxo-2.3. k. 5-tetrahydrqpyri da- zin-6-yl)-1 Λ-dimethyl-1.2-di hydro chinolin-2-on; 6- (5-hy droxymethy l-3-oxo-2,3 Λ. 5-tetrahydropyri-dazin-6-yl)-1 Λ-dimethyl-1.2.3.^-tetrahydrochinolin-2-on; smp. = 222-223°C; 35 6-(2-butyl-5-hydroxymethyl-3-oxo-2.3.k. 5-tetrahydro pyri dazin-6-yl)-1-methyl-1,2,3.k-tetrshydrochinolin-2-on; en 78103956- (5-Hydroxymethyl-1-3-oxo-2.3 5. 5-tetrahydropyridin-6-yl) -1.2.3. -Tetrahydroquinolin-2-one; juice. 325-330 ° C; 6- (5-hydroxymethyl-3-oxo-2,3. 5-tetrahydropyridar-6-yl) -1Λ.k-trimethyl-1,2.3.k-tetrahydroquinolin-2-one; sup. Mp 2-15-1543 ° C; 6- (5-hydroxymethyl-3-oxo-2,3,5-tetrahydropyrida-6-yl) -1-ethyl-1,2.3.k-tetrahydroquinolin-2-one; juice. 198-200 ° C; 6- (5-acetoxyethyl-3-oxo-2.3. K. 5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-ethyl-1.2.3. -Tetrahydroquinolin-2-one; juice. 157-159 ° C; 6- (5-Hydroxymethyl-5-methyl-3-oxo-2,3,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl 1-1.2.3. tetrahydroquinolin-2-one; juice. 218-219 ° C; 6- (5-acetoxymethyl-3-oxo-2,3,5-tetrahydro-pyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2.3.k-tetrahydroquinolin-2-one; juice. 230-232 ° C; 6- (5-butyxyloxymethyl-3-oxo-2,3, k. 5-tetrahydropyridazin-e-yl) -methyl-1,2,3.k-tetrhyl droquinolin-2-one; juice. 93-98 ° C; 6- (5-hydroxymethyl-2-methyl-3-oxo-2,3,5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3.k-tetrahydroquinolin-2-cn; 6- (5-Hydroxymethyl-3-oxo-2,3, k-5-tetrahydropyrazol-6-yl) -1-dimethyl-1,2-dihydroquinolin-2-one; 6- (5-Hydroxy-methyl-1-3-oxo-2,3 Λ, 5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1 Λ-dimethyl-1.2.3, tetrahydroquinolin-2-one; mp. 222-223 ° C; 6- (2-butyl-5-hydroxymethyl-3-oxo-2,3.k.5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1,2,3.k-tetrahydroquinolin-2-one; and 7810395

Claims

Pyridazine compounds of the general Formula 1 and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, wherein A represents a methylene group, an ethylene group, or a vinylene group, wherein in the case where A represents an ethylene group or is a vinylene group, which may be substituted by a lower alkyl group, B = C <represents 0 = C <or SgC <, represents a hydrogen-10 atom, a lower alkyl group, an alkancyl group, an alkylsulfanyl group or a benzyl group, which substituted by at least one substituent at any location or at any location of the phenyl core, each substituent being independently selected from a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group a hydroxy lower alkyl group, a carbamoylalkyl group, a naphthyloxyalkyl group, an oxoalkyl group or a (Rg) (R ^) N- (CE2) n- group, wherein Rg and R ^ represent a hydrogen atom or a lower alkyl 1 group or Rg and R ^ together with the adjacent nitrogen atom form a heterocyclic ring and n is 2 or 3, R ^ represents a hydrogen atom, R ^ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxymethyl group or a lower alkencyloxymethyl group, and R ^ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R ^ and one of the groups R ^ and R ^ together form a single bond.

2. Compounds according to claim 1, characterized in that the A struggles an ethylene group or a vinylene group, which may be substituted by a lower alkyl group, B = C <represents 0 = C <, R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R2 represents a hydrogen atom, an alkyl group or a (Rg) (R ^) N- (CH2) α group, wherein Rg and R ^ represent a hydrogen atom or a lower alkyl group or Rg and R ^ together with the adjacent nitrogen atom form a heterocyclic ring and n is 2 or 3, R 1 represents a hydrogen atom, R 1 wrestles a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxymethyl group or a lower alkenoyloxymethyl group, and represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.

Compounds according to claim 1, characterized in that A struggles an ethylene group which may be substituted by a 781039th lower alkyl group, B = C <represents 0 = C <, R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R2 represents a hydrogen atom a lower alkyl group or a (RgKR ^ JlMCH ^ group, where Rg and R ^ represent a hydrogen atom or a lower alkyl group or Rg and R ^ together form a heterocyclic ring with the adjacent nitrogen atom and n is 2 or 3, R 1 represents a hydrogen atom, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxymethyl group or a lower alkancyloxymethyl group, and R 1 represents a hydrogen atom. k. 6- (5-methyl-3-oxo-2.3. ¾. 5-tetrahydrocyridazin) 10 6-yl) -1-methyl-1,2,3-tetrahydroquinolin-2-one 5. 6- (5-methyl-3-oxo-2.3.1 + .5-tetrahydropyridazin-6-yi) -1.1+ -dimethyl-1.2.3. l + -tet rahy droquinolin-2-one. 6.- (5-methy 1-3-oxo-2,3.-5-tetrahydrppyridazin-6-yl) -1. U + -tri methyl -1.2.3.1 + -te t rahy drochin olin-2 - on. 7.6- (5-acetoxymethyl-3-oxo-2.3.1 +. 5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-methyl-1.2.3. Ιμ-tet rahy dro quinolin-2-on. 8.6- (5-hydroxymethyl-3-oxo-2.3.1 +. 5-tetrahydro-pyridazin-6-yl) -1-methyl-1.2.3. 1 + tetrahydroquinolin-2-one. 9. 6- / 5-Methyl 1-2- (2-morpholinoethyl) -3-oxo-2.3.1 + .5-20-tetrahydropyridazin-6-yl / -1-methyl-1.2.3. 1 + -tetrahydroquinolin-2-one. 10. 6- (5-ethyl-3-oxo-2.3.¾. 5-tetrahydropyridazin-é-yl) -1-ethyl-1.2.3. 1 + -tetrahydroquinolin-2-one. 11. 6- (5-Hydroxymethyl-3-oxo-2.3.¾.5-tetrahydro-pyridazin-6-yl) -1-ethyl-1.2.3. 1 + tetrshy droquinolin-2-one. 12.- 6- (5-acetoxymethyl-3-oxo-2.3.1 + .5-tetrahydropyridazin-6-yl) -1-ethyl-1.2.3. Wtetrahydroquinolin-2-one. 13. 6- (5-methyl-3-oxo-2.3.1 + .5-tetrahydropyridin-6-yl) -1-ethyl-1,2.3. 1 + -tetrahydroquinolin-2-one. 11+. é- (5-hydroxymethyl-3-oxo-2.3.¾. 5-tet rahy dro-30 py ri dazin-é-y 1) -1. ^ 1 + trimethyl-1.2.3. 1 + -tetrahydroquinolin-2-one. 15. 6- (2,5-dimethyl-3-oxo-2.3.¾.5-tetrahydro-pyridazin-6-yl) -1. k. trimethyl-1.2.3. ^ tet3 & ydrochino! in-2-on;

16. Pharmaceutical preparations containing one or more pyridazinone compounds in general formula 1 as defined in claim 1 and / or one or more acid addition salts thereof.

Pharmaceutical preparations according to claim 16 7810396 in the form of pharmaceutical articles.

18. Compounds, preparations and methods as described in the description and / or form. 7810396