DE69412534T2 - Piperazin-Derivate und ihre Verwendung als Calmodulin-Inhibitoren - Google Patents

Piperazin-Derivate und ihre Verwendung als Calmodulin-Inhibitoren

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Piperazinderivate oder Salze davon, die als Mittel zur Behandlung von Erkrankungen der Kreislauforgane und der Zerebralregion brauchbar sind.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Einige Piperazinderivate wirken auf das zentrale Nervensystem, beispielsweise gegen Angstzustände und antikonvulsiv, wie in U. S.- Patent 3,362,956 offenbart. Es ist auch bekannt, daß eine gewisse Art von Piperazinderivaten hemmend auf Calmodulin wirkt, so in Arzneim.-Forsch., Bd. 37(4), S. 498-502 (1987) und WO 94/07875 berichtet.
  • Eine weitere Klasse von Piperazinverbindungen ist zur Behandlung und Prophylaxe zerebrovasculärer Erkrankungen brauchbar, wie Hirnschlag, Zerebroarteriosklerose, transienter ischämischer Attacken, Myokardischämie und hohem Blutdruck, siehe EP-A-126 480.
  • Die erfindungsgemäßen Piperazinderivate der Formel (I) stellen neue Verbindungen dar, über deren physiologische Aktivität noch nicht berichtet worden ist.
  • In den letzten Jahren haben Erkrankungen der Kreislauforgane oder der Zerebralregion, wie Hypertonie, Herzinsuffizienz, Angina peetoris, Apoplexie, Gehirninfarkt, Alzheimer Erkrankung und Parkinson Erkrankung zugenommen; es würden verschiedene Medikamente zur Vorbeugung und zur Behandlung dieser Erkrankungen entwickelt. Andererseits wurden Verbindungen mit Calmodulin hemmender Aktivität entdeckt; man hat herausgefunden, daß einige von diesen Verbindungen gegen Hypertonie und vasodilatorisch wirken.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die als Mittel zur Behandlung verschiedener Erkrankungen der Kreislauforgane oder der Zerebralregion und insbesondere derjenigen Erkrankungen, die durch übermäßige Aktivierung von Calmodulin verursacht werden, brauchbar sind.
  • Infolge ausgiebiger Untersuchungen gelang es erfindungsgemäß neue Piperazinderivate der unten dargestellten Formel (I) und Salze davon herzustellen, und es wurde festgestellt, daß diese Verbindungen hemmend auf Calmodulin, antihypoxisch, und hemmend auf das verzögerte Neuronensterben im Hippocampus von Merionen (Meriones shawi) wirken, und daß sie die Wirkung auf zerebrale Ödeme verbessern. Erfindungsgemäß hat man also herausgefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) nicht nur hemmend auf Calmodulin wirken sondern auch eine starke zerebralschützende Wirkung besitzen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I):
  • Q steht für
  • - eine Phenyl- oder Naphthylgruppe,
  • - eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt unter Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Indol, Chinolin, Isochinolin, Cinnolin, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Naphthyliden, Pyridopyridinen, Carbazol, Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Thienyl, Benzothienyl, Furyl, Furanyl, Benzofuranyl, Chromenyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl oder Oxazinyl und die entsprechenden, teilweise oder ganz gesättigten Gruppen,
  • - eine Diphenylmethylgruppe,
  • - eine Aralkylgruppe, bestehend aus einer Arylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen - oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die oben erwähnte Phenyl- oder Naphthylgruppe, heterocyclische Gruppe und die Phenyleinheit der Diphenylmethylgruppe und Aralkylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, der (die) ausgewählt ist (sind) unter:
  • - einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer Trifluormethylgruppe,
  • - einer 2,2,2-Trifluorethylgruppe,
  • - einer Trifluormethoxylgruppe,
  • - einer 2,2,2-Trifluorethoxylgruppe,
  • - einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer Alkanoylgruppe, bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Carbonylgruppe,
  • - einer Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
  • - einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
  • - einer Aminogruppe,
  • - einer Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit,
  • - einer Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyleinheit,
  • - einer Hydroxylgruppe,
  • - einem Halogenatom,
  • - einer Perfluoralkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer Cyanogruppe,
  • - einer Nitrogruppe,
  • - einer Carboxylgruppe,
  • - einer Alkoxycarbonylgruppe, bestehend aus einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Carbonylgruppe,
  • - einer Tetrazolylgruppe,
  • - einer Sulfamoylgruppe,
  • - einer Methylendioxygruppe,
  • - einer Ethylendioxygruppe,
  • - einer Propylendioxygruppe,
  • - einer Morpholinosulfonylgruppe,
  • - einer Piperazinosulfonylgruppe,
  • - einer 4-Alkylpiperazinosulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer 4-Dialkylaminopiperidinogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyleinheit,
  • - einer 4-Monoalkylaminopiperidinogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit,
  • - und einer 4-Aminopiperidinogruppe;
  • R steht für
  • - einen Substituenten der folgenden Formel
  • oder
  • worin R¹ und R² unabhängig voneinander für
  • - eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - eine Trifluormethylgruppe,
  • - eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe,
  • - eine Trifluormethoxylgruppe,
  • - eine 2,2,2-Trifluorethoxylgruppe,
  • - eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - eine Alkanoylgruppe, bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Carbonylgruppe,
  • - eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
  • - eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
  • - eine Aminogruppe,
  • - eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit,
  • - eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyleinheit,
  • - eine Hydroxylgruppe,
  • - ein Halogenatom,
  • - eine Perfluoralkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - eine Cyanogruppe,
  • - eine Nitrogruppe,
  • - eine Carboxylgruppe,
  • - eine Alkoxycarbonylgruppe, bestehend aus einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Carbonylgruppe,
  • - eine Tetrazolylgruppe,
  • - eine Sulfamoylgruppe,
  • - eine Methylendioxygruppe,
  • - eine Ethylendioxygruppe,
  • - eine Morpholinosulfonylgruppe,
  • - eine Piperazinosulfonylgruppe,
  • - eine 4-Alkylpiperazinosulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - eine 4-Dialkylaminopiperidinogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyleinheit,
  • - eine 4-Monoalkylaminopiperidinogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit,
  • - oder eine 4-Aminopiperidinogruppe stehen und
  • worin der Substituent G ausgewählt ist unter
  • - einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe,
  • - einer,Benzoylgruppe mit substituierter oder unsubstituierter Phenyleinheit,
  • - einer Benzylcarbonylgruppe mit substituierter oder unsubstituierter Phenyleinheit,
  • - einer Benzoylmethylgruppe mit substituierter oder unsubstituierter Phenyleinheit,
  • - einer α-Hydroxybenzylgruppe mit substituierter oder unsubstituierter Phenyleinheit,
  • - einem substituierten oder unsubstituierten, 5- gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom als Heteroatom (wobei, wenn ein Stickstoffatom als Heteroatom vorhanden ist, dieses ein Wasser stoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist oder die Bindungsstelle für die bicyclische, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe oder die Phenylgruppe ist),
  • - einem substituierten oder unsubstituierten, 5- gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der ein Stickstoffatom und als zweites Heteroatom ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweist (wobei, wenn ein Stickstoffatom als zweites Heteroatom vorhanden ist, dieses ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist oder die Bindungsstelle für die bicyclische, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe oder die Phenylgruppe ist),
  • - einem substituierten oder unsubstituierten, 5- gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der zwei Stickstoffatome und als drittes Heteroatom ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweist (wobei, wenn ein Stickstoffatom als drittes Heteroatom vorhanden ist, dieses ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist oder die Bindungsstelle für die bicyclische, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe oder die Phenylgruppe ist),
  • - einem substituierten oder unsubstituierten, 6- gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der ein oder zwei Stickstoffatome aufweist,
  • - einer mit einer heterocyclischen Gruppe substituierten Alkylgruppe, bestehend aus einem substituierten oder unsubstituierten, 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom als Heteroatom (wobei, wenn ein Stickstoffatom als Heteroatom vorhanden ist, dieses ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist) und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • - einer mit einer heterocyclischen Gruppe substituierten Alkylgruppe, bestehend aus einem sub stituierten oder unsubstituierten, 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der ein Stickstoffatom und als zweites Heteroatom ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweist (wobei, wenn ein Stickstoffatom als zweites Heteroatom vorhanden ist, dieses ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist oder die Bindungsstelle für die Alkylengruppe ist) und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • - einer mit einer heterocyclischen Gruppe substituierten Alkylgruppe, bestehend aus einem substituierten oder unsubstituierten, 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der zwei Stickstoffatome und als drittes Heteroatom ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweist (wobei, wenn ein Stickstoffatom als drittes Heteroatom vorhanden ist, dieses ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist oder die Bindungsstelle für die Alkylengruppe ist) und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • - einer mit einer heterocyclischen Gruppe substituierten Alkylgruppe, bestehend aus einem substituierten oder unsubstituierten, 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der ein oder zwei Stickstoffatome aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • - einer Phenylhydroxyalkylgruppe, bestehend aus einer Alkylengruppe mit einer Hydroxylgruppe und 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe,
  • - einer 2-Phenylethenylgruppe, worin die Phenylgruppe substituiert sein kann,
  • - einer 2-Phenylethinylgruppe, worin die Phenylgruppe substituiert sein kann,
  • - einer Tetrazolylgruppe,
  • - einer Morpholinogruppe,
  • - einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
  • - einer Tetrazolylalkylgruppe, bestehend aus einer Tetrazolylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, worin die Alkylengruppe an das Kohlenstoffatom oder das Stickstoffatom der Tetrazolylgruppe gebunden ist,
  • - einer Morpholinoalkylgruppe, bestehend aus einer Morpholinogruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • - einer 4-Alkoxycarbonylcyclohexylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkoxylgruppe,
  • - einer Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkoxyleinheit,
  • - einer Alkoxycarbonylalkylgruppe, bestehend aus einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • - einer 1-Alkylindol-2-ylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit, wobei die Indoleinheit zusätzlich substituiert sein kann,
  • - einer substituierten oder unsubstituierten Pyrrolidon-1-ylgruppe,
  • - einer 2-Guanidinothiazolylgruppe,
  • - einer (2-Guanidinothiazolyl)alkylgruppe, bestehend aus einer 2-Guanidinothiazolylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • - einer substituierten oder unsubstituierten 1,4- Dihydropyridylgruppe,
  • - einer (4-Alkylpiperazino)alkylgruppe, bestehend aus
  • - einer 4-Alkylpiperazingruppe, die eine Alkylgruppe
  • - mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und eine Alkylengruppe
  • mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist,
  • - einer [4-(Morpholinosulfonyl)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer 4-(Morpholinosulfonyl)phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer [4-(Piperazinosulfonyl)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer 4-(Piperazinosulfonyl)phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer [4-(4-Alkylpiperazinosulfonyl)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer 4-(4-Alkylpiperazinosulfonyl)phenylgruppe, worin die Alkylgruppe an der Piperazinogruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer Alkoxycarbonylalkylgruppe, bestehend aus einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie einer Carbonylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer Carboxyalkylgruppe, bestehend aus einer Carboxylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer [4-(4-Dialkylaminopiperidino)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe mit einer 4- Dialkylaminopiperidinogruppe in 4-Position, wobei jede der Alkyleinheiten der Dialkylaminogruppe unabhängig voneinander 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer [4-(4-Monoalkylaminopiperidino)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe mit einer 4- Monoalkylaminopiperidinogruppe in 4-Position, wobei die Alkyleinheit der Monoalkylaminogruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer [4-(4-Aminopiperidinojphenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe mit einer 4- Aminopiperidinogruppe in 4-Position und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer (4-Dialkylaminopiperidino)alkylgruppe, bestehend aus einer 4-Dialkylaminopiperidinogruppe, wobei die Alkyleinheiten der Dialkylaminogruppe unabhängig voneinander jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen,
  • - einer (4-Alkylaminopiperidino)alkylgruppe, bestehend aus einer 4-Alkylaminopiperidinogruppe, wobei die Alkyleinheit der Alkylaminogruppe 1 bis 6 Kohlenstoffa tome aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer (4-Aminopiperidino)alkylgruppe, bestehend aus einer 4-Aminopiperidinogruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer Phenylalkylgruppe, bestehend aus einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
  • - einem Wasserstoffatom;
  • wobei, wenn der Substituent G einen (oder mehrere) Substituenten aufweist, der Substituent (die Substituenten) ausgewählt ist (sind) unter:
  • - einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer Trifluormethylgruppe,
  • - einer 2,2,2-Trifluorethylgruppe,
  • - einer Trifluormethoxylgruppe,
  • - einer 2,2,2-Trifluorethoxylgruppe,
  • - einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer Alkanoylgruppe, bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Carbonylgruppe,
  • - einer Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
  • - einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
  • - einer Aminogruppe,
  • - einer Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit,
  • - einer Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyleinheit,
  • - einer Hydroxylgruppe, - einem Halogenatom,
  • - einer Perfluoralkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer Cyanogruppe,
  • - einer Nitrogruppe,
  • - einer Carboxylgruppe,
  • - einer Alkoxycarbonylgruppe, bestehend aus einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Carbonylgruppe,
  • - einer Tetrazolylgruppe,
  • - einer Sulfamoylgruppe,
  • - einer Methylendioxygruppe,
  • - einer Ethylendioxygruppe,
  • - einer Morpholinosulfonylgruppe,
  • - einer Piperazinosulfonylgruppe,
  • - einer 4-Alkylpiperazinosulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - einer 4-Dialkylaminopiperidinogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyleinheit,
  • - einer 4-Monoalkylaminopiperidinogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit und
  • - einer 4-Aminopiperidinogruppe;
  • und Z steht für
  • - eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • - eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
  • - eine Alkylengruppe mit einer Hydroxylgruppe und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • - eine Carbonylgruppe,
  • - eine Alkylengruppe, die eine Carbonylgruppe an einem Ende oder in der Mitte ihrer Kohlenstoffkette aufweist, oder
  • - eine Oxalylgruppe; oder ein Salz davon.
  • Vorzugsweise hat der Substituent R eine Struktur der folgenden Formel:
  • oder der folgenden Formel:
  • Diese Erfindung betrifft vorzugsweise eine Verbindung der Formel (I), worin der Substituent Q eine Phenylgruppe mit wenigstens einem Substituenten in der meta-Position zur Bindungsstelle zwischen der Phenylgruppe und der Piperazineinheit ist.
  • Weiterhin betrifft diese Erfindung vorzugsweise eine Verbindung der Formel (I), worin der meta-Substituent der Phenylgruppe für den Substituenten Q ein Halogenatom ist.
  • Q steht vorzugsweise für eine 2-Methyl-3-chlorphenylgruppe.
  • Weiterhin betrifft diese Erfindung vorzugsweise eine Verbindung der Formel (I), worin Z für eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 2 Kohlenstoffatomen, steht.
  • Weiterhin betrifft diese Erfindung vorzugsweise eine Verbindung der Formel (I), worin der Substituent R für eine 5,6-Dimethoxy-1H- indazoleinheit, insbesondere eine 5,6-Methylendioxy-1H-indazoleinheit, steht.
  • Weiterhin betrifft diese Erfindung vorzugsweise eine Verbindung der Formel (I), worin der Substituent G an R ausgewählt ist unter einer 3,4-Dimethoxybenzylgruppe, 4-Imidazolylmethylgruppe, 2-Pyridylmethylgruppe, 3-Pyridylmethylgruppe und 4-Pyridylmethylgruppe.
  • Weiterhin betrifft diese Erfindung vorzugsweise eine Verbindung der Formel (I), worin der Substituent R eine 2-substituiertes-4,5- Dimethoxyphenyl-Einheit aufweist.
  • Weiterhin betrifft diese Erfindung vorzugsweise eine Verbindung der Formel (I), worin der Substituent R eine 2-substituiertes-4,5- Methylendioxyphenyl-Einheit aufweist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Mittel zur Behandlung einer Kreislauferkrankung oder einer Erkrankung im Zerebralbereich, welches ein neues Piperazinderivat der Formel (I) oder ein Salz davon enthält und Calmodulin inhibierende Aktivität aufweist.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Salze der Verbindung der Formel (I) umfassen gewöhnlich Säureadditionssalze. Die zur Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) verwendeten Säuren können organisch und anor ganisch sein und umfassen Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Carbonsäuren (z. B. Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Maleinsäure und Fumarsäure) und Sulfonsäuren (z. B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure). Tatsächlich können die Säureadditionssalze der Verbindung der Formel (I) Menschen in Form eines Säureadditionssalzes verabreicht werden, sofern die salzbildende Säure für den Menschen harmlos ist.
  • Weist eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) einen sauren Substituenten auf, so kann eine solche Verbindung mit einer organischen oder anorganischen Base in ein Salz umgewandelt werden. Die erfindungsgemäße Verbindung oder die Salze davon können als Hydrate gebildet werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung besteht aus einem Piperazinring mit einer Partialstruktur, in der Q für ein an ein Stickstoffatom davon gebunden steht, und einer Partialstruktur, in der R für ein an das andere Stickstoffatom über eine verbindende Gruppe, für die Z steht, gebunden steht.
  • Partialstruktur Q steht für einen Substituenten, der ausgewählt ist unter (1) einer Arylgruppe, (2) einer heterocyclischen Gruppe, (3) einer Diarylmethylgruppe, (4) einer Aralkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit, (5) einer Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, und (6) einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
  • Die Arylgruppe (1) steht für einen von einer aromtischen Verbindung abgeleiteten Substituenten, wie eine Phenyl- oder Naphthylgruppe. Wenngleich der Ausdruck "aromatische Verbindung", so wie oben angeführt, heterocyclische Verbindungen mitumfaßt, steht für die vorliegende Erfindung der von aromatischen Kohlenwasserstoffen abgeleitete Substituent besonders bevorzugt für Arylgruppen.
  • Die heterocyclische Gruppe (2) steht für einen von einer heterocyclischen Verbindung abgeleiteten Substituenten, vorzugsweise für eine stickstoffhaltige heterocyclische Verbindung. Während der Ausdruck "stickstoffhaltige heterocyclische Verbindung", so wie oben angeführt, aromatische, partiell gesättigte und gesättigte Verbindungen mitumfaßt, steht für die vorliegende Erfindung die heterocyclische Gruppe als Q vorzugsweise für die von einer aromatischen stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung abgeleitete Gruppe, wie Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Indol, Chinolin, Isochinolin, Cinnolin, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Naphthyliden, Pyridopyridinen, Carbazol, Carbolin, Phenanthridin und Acridin. Von diesen stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppen sind Pyridyl-, Pyrimidyl- und Isochinolinylgruppen bevorzugt.
  • Neben der stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe gehören zu der heterocyclischen Gruppe (2) diejenigen, die ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom enthalten und gesättigt, partiell gesättigt oder aromatisch sein können. Thienyl-, Benzothienyl-, Furyl-, Furanyl-, Benzofuranyl- und Chromenylgruppen sind Beispiele, wobei eine Benzofuranylgruppe und eine Dihydrobenzofuranylgruppe bevorzugt sind. Zusätzlich kann die heterocyclische Gruppe (2) eine heterocyclische Gruppe sein, die zwei oder mehrere verschiedene Heteroatome enthält, wie eine Isothiazolylgruppe, eine Isoxazolylgruppe oder eine Oxazinylgruppe.
  • Die Diarylmethylgruppe (3) ist ein Substituent, in dem zwei Wasserstoffatome einer Methylgruppe jeweils durch eine Arylgruppe ersetzt sind. Die Arylgruppe ist ausgewählt unter den oben aufgezählten. Die typischste Diarylmethylgruppe ist eine Diphenylmethylgruppe.
  • Die Aralkylgruppe (4) ist ein Substituent, in dem eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einem ihrer Enden an die oben erläuterte Arylgruppe gebunden ist, wozu typischerweise eine Benzylgruppe und eine Phenethylgruppe gehören.
  • Die Alkylgruppe (5), die ein 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, kann eine geradkettige Struktur oder eine verzweigte Struktur besitzen.
  • Zur Cycloalkylgruppe, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, gehören eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe und eine Cyclooctylgruppe.
  • Jeder der oben als Q erläuterten Substituenten, insbesondere die Arylgruppe, die heterocyclische Gruppe und die Aryleinheit der Diarylmethylgruppe können mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, der (die) ausgewählt ist (sind) unter den folgenden.
  • 1. Einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt, oder cyclisch sein kann.
  • 2. Einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, deren Alkyleinheit geradkettig oder verzweigt, oder cyclisch sein kann.
  • 3. Einer Trifluormethylgruppe und einer 2,2,2-Trifluorethylgruppe.
  • 4. Einer Trifluormethoxylgruppe und einer 2,2,2- Trifluorethoxylgruppe.
  • 5. Einer aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Schwefelatom zusammengesetzten Alkylthiogruppe der Strukturformel:
  • Alkyl-S-,
  • deren Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt, oder cyclisch sein kann.
  • 6. Einer von oben erläuterter Alkylthiogruppe durch Oxidation des Schwefelatoms abgeleiteten Alkylsulfinylgruppe der Strukturformel:
  • Alkyl-SO-.
  • 7. Einer von oben erläuterter Alkylthiogruppe durch Oxidation des Schwefelatoms abgeleiteten Alkylsulfonylgruppe der Strukturformel:
  • Alkyl-SO&sub2;-.
  • 8. Einer von einer aliphatischen Carbonsäure durch Entfernen der Hydroxlgruppe aus deren Carboxylgruppe abgeleiteten Alkanoylgruppe der Strukturformel:
  • Alkyl-CO-.
  • 9. Einer von Sauerstoff und oben erläuterter Alkanoylgruppe oder durch Entfernen von Wasserstoff aus einer aliphatischen Carbonsäure abgeleiteten Alkanoyloxygruppe der Strukturformel:
  • Alkyl-CO-O-.
  • 10. Einer durch Ersetzen eines der beiden Wasserstoffatome einer Aminogruppe mit einer Alkanoylgruppe abgeleiteten Alkanoylaminogruppe der Strukturformel:
  • Alkyl-CO-NH-.
  • 11. Einer Aminogruppe.
  • 12. Einer durch Ersetzen eines der beiden Wasserstoffatome einer Aminogruppe mit einer Alkylgruppe abgeleiteten Monoalkylaminogruppe.
  • 13. Einer durch Ersetzen beider Wasserstoffatome einer Aminogruppe mit einer Alkylgruppe abgeleiteten Dialkylaminogruppe.
  • 14. Einer Hydroxylgruppe.
  • 15. Einem Halogenatom.
  • 16. Einer aus einer geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylgruppe, deren Wasserstome sämtlich durch Fluoratome ersetzt sind, zusammengesetzten Perfluoralkylgruppe.
  • 17. Einer Cyanogruppe.
  • 18. Einer Nitrogruppe.
  • 19. Einer Carboxylgruppe.
  • 20. Einer aus einer geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylgruppe und einer Carbonylgruppe zusammengesetzten, über ein Sauerstoffatom verbundenen Alkoxycarbonylgruppe der Strukturformel:
  • Alkyl-O-CO-.
  • 21. Einer Tetrazolylgruppe, einer 5-gliedrigen heterocyclischen Gruppe.
  • 22. Einer Sulfamoylgruppe.
  • 23. Einer Methylendioxygruppe, einer Ethylendioxygruppe und einer Propylendioxygruppe der Strukturformel:
  • -O-(CH&sub2;)q-O-
  • worin q für 1, 2 oder 3 steht und die Kohlenstoffatome (falls q für 2 oder 3 steht), an welche die beiden Sauerstoffatome gebunden sind, nebeneinander stehen.
  • 24. Einer Morpholinosulfonylgruppe der Strukturformel:
  • Morpholino(oder 4-Morpholinyl)-SO&sub2;-.
  • 25. Einer Piperazinosulfonylgruppe der Strukturformel:
  • (1-Piperazinyl)-SO&sub2;-.
  • 26. Einer aus einer 4-Alkylpiperazinylgruppe und einer Sulfonylgruppe zusammengesetzten 4-Alkylpiperazinosulfonylgruppe, worin die Alkylgruppe an 4-Position 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, der Strukturformel:
  • (4-Alkylpiperazin-1-yl)-SO&sub2;-.
  • 27. Einer 4-Dialkylaminopiperidinogruppe; einer Piperidingruppe mit einer Dialkylaminogruppe an deren 4-Position, worin jede Alkyleinheit der Dialkylaminogruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt.
  • 2ß. Einer 4-Monoalkylaminopiperidinogruppe; einer Piperidingruppe mit einer Alkylaminogruppe an deren 4-Position, worin die Alkyleinheit der Alkylaminogruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt. 29. Einer 4-Aminopiperidinogruppe; einer Piperidingruppe mit einer Aminogruppe an deren 4-Position.
  • Falls die Gruppe Q zwei oder mehr Substituenten aufweist, können mehrere Substituenten gleich oder verschieden sein.
  • Diese Substituenten können an der Alkylgruppe (oder -einheit) oder der Cycloalkylgruppe (oder -einheit) von Q sitzen.
  • An das andere Stickstoffatom der Piperazineinheit ist eine Partialstruktur R (d. h. (1) eine bicyclische, stickstoffhaltige, he terocyclische Gruppe oder (2) eine Phenylgruppe) über eine verbindende Gruppe Z (d. h. (1) eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, (2) eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, (3) eine Alkylengruppe mit einer Hydroxylgruppe und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, (4) eine Carbonylgruppe, (5) eine Alkylengruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen, die eine Carbonylgruppe an dem Ende oder in der Mitte ihrer Kohlenstoffkette aufweist, oder (6) eine Oxalylgruppe) gebunden.
  • Die Alkylengruppe (1) als Z besitzt folgende Strukturformel:
  • -(CH&sub2;)r-,
  • worin r für 1, 2 oder 3 steht.
  • Die Alkenylengruppe (2) als Z besitzt eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung entweder an dem Ende oder in der Mitte der Kohlenstoffkette.
  • Die Alkylengruppe (3) mit einer Hydroxylgruppe und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen hat ihre Hydroxylgruppe entweder an dem Ende oder in der Mitte der Kohlenstoffkette gebunden.
  • Die Carbonylgruppe (4) besitzt die Strukturformel:
  • -CO-.
  • Die Alkylengruppe (5) mit einer Carbonylgruppe an dem Ende oder in der Mitte der Kohlenstoffkette besitzt die Strukturformel:
  • -CO-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CO-, -CO-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CO-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CO-.
  • Die Oxalylgruppe (6) besitzt die Strukturformel:
  • -CO-CO-.
  • Die Partialstruktur R ist (1) eine bicyclische, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe oder (2) eine Phenylgruppe.
  • Die bicyclische heterocyclische Gruppe (1) als R ist strukturell dadurch gekennzeichnet, daß (i) ein 6-gliedriger Ring und ein 5- gliedriger Ring fusioniert sind, (ii) es ein oder zwei Stickstoffatome in dem 5-gliedrigen Ring gibt, (iii) der stickstoffhaltige Ring ein aromatischer oder ein gesättigter Ring sein kann, und (iv) der Ring eine Ketoneinheit aufweisen kann, falls der das (die) Stickstoffatom(e) enthaltende Ring gesättigt ist.
  • Zu den bicyclischen heterocyclischen Gruppen mit derartigen Strukturcharakteristika (i) bis (iv) gehören diejenigen, die sich von Indol, Isoindol, Indazol and Benz[d]imidazol ableiten. Diejenigen mit einem Stickstoffatom zwischen zwei kondensierten Ringen, wie diejenigen, die sich von Indolizin, Benzo[a]pyrazol, Benzo[e]pyrazol, Benz[a]imidazol und Benz[e]imidazol ableiten, gehören auch dazu. Die bicyclische stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe (1) ist am Stick stoffatom oder Kohlenstoffatom des 5-gliedrigen Rings an die verbindende Gruppe Z gebunden.
  • Spezifische Beispiele für die bicyclische heterocyclische Gruppe (1) als R sind Indol-1-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, 2,3-Dihydroindol-1- yl, 2,3-Dihydroindol-2-yl, 2,3-dihydroindol-3-yl, 3H-Indol-2-yl, 3H- Indol-3-yl, 2-Oxoindol-1-yl, 2-Oxoindol-3-yl, Indazol-1-yl, Indazol-3- yl, 2,3-Dihydroindazol-1-yl, 2,3-Dihydroindazol-2-yl, 2,3-Dihydroindazol-3-yl, 3H-Indazol-3-yl, 2,3-Dihydro-3-oxoindazol-1-yl, 2,3- Dihydro-3-oxoindazol-2-yl, Isoindol-1-yl, Isoindol-2-yl, Isoindol-3- yl, 1,3-Dihydroisoindol-1-yl, 1,3-Dihydroisoindol-2-yl, 1,3-Dihydroisoindol-3-yl, 1,3-Dihydro-3-oxoisoindol-1-yl, 1,3-Dihydro-3-oxoisoindol-2-yl, 1,3-Dihydro-1-oxoisoindol-2-yl, 1,3-Dihydro-1-oxoisoindol- 3-yl, Benz[d]imidazol-1-yl, Benz[d]imidazol-2-yl, 2,3-Dihydrobenz[d]- imidazol-1-yl, 2,3-Dihydrobenz[d]imidazol-2-yl und 2,3-Dihydro-2- oxobenz[d]imidazol-1-yl.
  • Die bicyclische, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe (1) oder die Phenylgruppe (2) als R ist mit einem oder mehreren aus den folgenden Gruppen ausgewählten Gruppen substituiert. Zwei oder mehrere Substituenten können gleich oder verschieden sein. Der Substituent der Phenylgruppe sitzt vorzugsweise an dem Kohlenstoffatom, das sich an das an Z gebundene Kohlenstoffatom anschließt. Der Substituent der bicyclischen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe (1) sitzt vorzugsweise am Stickstoffatom oder Kohlenstoffatom des stickstoffhaltigen 5-gliedrigen Rings.
  • 1. Einer geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • 2. Einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe.
  • 3. Einer Benzoylgruppe, deren Phenyleinheit substituiert sein kann.
  • 4. Einer Benzylcarbonylgruppe, deren Phenyleinheit substituiert sein kann.
  • 5. Einer Benzoylmethylgruppe, deren Phenyleinheit substituiert sein kann.
  • 6. Einer α-Hydroxybenzylgruppe, deren Phenyleinheit substituiert sein kann.
  • 7. Einem substituierten oder unsubstituierten, 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom als Heteroatom (wobei, wenn ein Stickstoffatom als Heteroatom vorhanden ist, dieses ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist oder die Bindungsstelle für die bicyclische, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe (1) oder die Phenylgruppe (2) ist), wie einer Pyrrolylgruppe, einer Furylgruppe oder einer Thienylgruppe. Dieser Substituent kann an eine beliebige Stelle der bicyclischen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe (1) oder der Phenylgruppe (2) gebunden sein.
  • 8. Einem substituierten oder unsubstituierten, 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der ein Stickstoffatom und als zweites Heteroatom ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweist (wobei, wenn ein Stickstoffatom als zweites Heteroatom vorhanden ist, dieses ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist oder die Bindungsstelle für die bicyclische, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe (1) oder die Phenylgruppe (2) ist), wie einer Pyrazolylgruppe, einer Imidazolylgruppe, einer Thiazolylgruppe, einer Isothiazolylgruppe, einer Oxazolylgruppe oder einer Isoxazolylgruppe. Dieser Substituent kann an eine beliebige Stelle der bicyclischen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe (1) oder der Phenylgruppe (2) gebunden sein.
  • 9. Einem substituierten oder unsubstituierten, 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der zwei Stickstoffatome und als drittes Heteroatom ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweist (wobei, wenn ein Stickstoffatom als drittes Heteroatom vorhanden ist, dieses ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist oder die Bindungsstelle für die bicyclische, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe (1) oder die Phenylgruppe (2) ist), wie einer 1,2,3-Triazolylgruppe, einer 1,2,4-Triazolylgruppe, einer 1,2,3- Thiadiazylgruppe, einer 1,2,4-Thiadiazylgruppe, einer 1,2,5- Thiadiazylgruppe, einer 1,3,4-Thiadiazylgruppe, einer 1,2,3- Oxadiazylgruppe, einer 1,2,4-Oxadiazylgruppe, einer 1,2,5- Oxadiazylgruppe oder einer 1,3,4-Oxadiazylgruppe. Dieser Substituent kann an eine beliebige Stelle der bicyclischen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe (1) oder der Phenylgruppe (2) gebunden sein.
  • 10. Einem substituierten oder unsubstituierten, 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der ein oder zwei Stickstoffatome aufweist, wie einer Pyridylgruppe, einer Pyridazinylgruppe, einer Pyrimidylgruppe oder einer Pyrazinylgruppe. Dieser Substituent kann an eine beliebige Stelle der bicyclischen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppe (1) oder der Phenylgruppe (2) gebunden sein.
  • 11. Einer mit einer heterocyclischen Gruppe substituierten Alkylgruppe, bestehend aus einem substituierten oder unsubstituierten, 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom als Heteroatom und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (wobei, wenn ein Stickstoffatom als Heteroatom vorhanden ist, dieses ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist), wie einer Pyrrol-substituierten Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, einer Thienyl-substituierten Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, oder einer Furyl-substituierten Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe. Die Alkylengruppe kann an alle möglichen Stelle des heterocyclischen Rings gebunden sein.
  • 12. Einer mit einer heterocyclischen Gruppe substituierten Alkylgruppe, bestehend aus einem substituierten oder unsubstituierten, 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der ein Stickstoffatom und als zweites Heteroatom ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (wobei, wenn ein Stickstoffatom als zweites Heteroatom vorhanden ist, dieses ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist oder die Bindungsstelle für die Alkylengruppe ist), wie einer Pyrazolyl-substituierten Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, einer Imidazolyl-substituierten Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, einer Thiazolyl-substituierten Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe oder einer Oxazolyl-substituierten Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe. Die Alkylengruppe kann an alle möglichen Stelle des heterocyclischen Rings gebunden sein.
  • 13. Einer mit einer heterocyclischen Gruppe substituierten Alkylgruppe, bestehend aus einem substituierten oder unsubstituierten, 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der zwei Stickstoffatome und als drittes Heteroatom ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (wobei, wenn ein Stickstoffatom als drittes Heteroatom vorhanden ist, dieses ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist oder die Bindungsstelle für die Alkylengruppe ist), wie einer 1,2,3-Triazzoyl-substituierten Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, einer 1,2,4-Triazolyl-substituierten Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, einer 1,2,3-Thiadiazyl-substituierten Methyl- Ethyl- oder Propylgruppe, einer 1,2,4-Thiadiazylsubstituierten Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, einer 1,2,5- Thiadiazyl-substituierten Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, einer 1,3,4-Thiadiazyl-substituierten Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, einer 1,2,3-Oxadiazyl-substituierten Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, einer 1,2,4-Oxadiazyl-substituierten Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, einer 1,2,5-Oxadiazyl-substituierten Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe oder einer 1,3,4-Oxadiazylsubstituierten Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe. Die Alkylengruppe kann an alle möglichen Stelle des heterocyclischen Rings gebunden sein.
  • 14. Einer mit einer heterocyclischen Gruppe substituierten Alkylgruppe, bestehend aus einem substituierten oder unsubstituierten, 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der ein oder zwei Stickstoffatome aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie einer Pyridyl-substituierten Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, einer Pyridazinyl-substituierten Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, einer Pyrimidyl-substituierten Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe oder einer Pyrazinylsubstituierten Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe. Die Alkylengruppe kann an alle möglichen Stelle des heterocyclischen Rings gebunden sein.
  • 15. Einer Phenylhydroxyalkylgruppe, bestehend aus einer Alkylengruppe mit einer Hydroxylgruppe und 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe, wie einer 1-Hydroxy-2-phenylethylgruppe, einer 2-Hydroxy-2- phenylethylgruppe, einer 1-Hydroxy-3-phenylpropylgruppe, einer 2-Hydroxy-3-phenylpropylgruppe oder einer 3-Hydroxy-3- phenylpropylgruppe.
  • 16. Einer 2-Phenylethinylgruppe, worin die Phenylgruppe substituiert sein kann.
  • 17. Einer Tetrazolylgruppe.
  • 18. Einer Morpholinogruppe.
  • 19. Einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen.
  • 20. Einer Tetrazolylalkylgruppe, bestehend aus einer Tetrazolylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, worin die Alkylengruppe an das Kohlenstoffatom oder das Stickstoffatom der Tetrazolylgruppe gebunden ist, wie einer Tetrazolylmethylgruppe, einer Tetrazolylethylgruppe oder einer Tetrazolylpropylgruppe.
  • 21. Einer Morpholinoalkylgruppe, bestehend aus einer Morpholinogruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie einer Morpholinomethylgruppe, einer Morpholinoethylgruppe oder einer Morpholinopropylgruppe.
  • 22. Einer 4-Alkoxycarbonylcyclohexylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkoxylgruppe, worin die Alkoxycarbonyleinheit und die Bindung an 1-Position eine trans-Struktur oder eine cis- Struktur aufweisen oder in axialen oder äquatorialen Positionen stehen können.
  • 23. Einer Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkoxyleinheit.
  • 24. Einer Alkoxycarbonylalkylgruppe, bestehend aus einer Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkoxyeinheit und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie einer Alkoxycarbonylmethylgruppe, einer Alkoxycarbonylethylgruppe oder einer Alkoxycarbonylpropylgruppe.
  • 25. Einer 1-Alkylindol-2-ylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit, wobei die Indoleinheit zusätzlich substituiert sein kann.
  • 26. Einer substituierten oder unsubstituierten Pyrrolidon-1- ylgruppe, worin die Oxoeinheit an der 2- oder 3-Position sitzt und die Pyrrolidineinheit insbesondere mit Alkylgruppen substituiert sein kann.
  • 27. Einer 2-Guanidinothiazolylgruppe.
  • 28. Einer (2-Guanidinothiazolyl)alkylgruppe, bestehend aus einer 2- Guanidinothiazolylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • 29. Einer substituierten oder unsubstituierten 1,4-Dihydropyridylgruppe, worin eine Alkylgruppe oder eine Carboxylgruppe zu den Substituenten gehört, wie einer 2,6-Bis(methoxycarbonyl)- 3,5-dimethyl-1,4-dihydropyridylgruppe.
  • 30. Einer (4-Alkylpiperazino)alkylgruppe, bestehend aus einer 4- Alkylpiperazingruppe, die eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen und eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, beispielsweise einer 4-Methylpiperazinomethylgruppe, einer 4-Ethylpiperazinomethylgruppe, einer 4-Propylpiperazinomethylgruppe, einer 2-(4-Methylpiperazino)ethylgruppe, einer 2- (4-Ethylpiperazino)ethylgruppe, einer 2-(4-Propylpiperazino)- ethylgruppe und dergleichen.
  • 31. Einer 4-(Morpholinosulfonyl)phenylalkylgruppe, bestehend aus einer 4-(Morpholinosulfonyl)phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einer 4-(Morpholinosulfonyl)phenylmethylgruppe, einer 2-[4-(Morpholinosulfonyl)phenyl]ethylgruppe, einer 3-[4-(Morpholinosulfonyl)- phenyl]propylgruppe und dergleichen.
  • 32. Einer 4-(Piperazinosulfonyl)phenylalkylgruppe, bestehend aus einer 4-(Piperazinosulfonyl)phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einer 4-(Piperazinosulfonyl)phenylmethylgruppe, einer 2-[4-(Piperazinosulfonyl)phenyl]ethylgruppe, einer 3-[4-(Piperazinosulfonyl)- phenyl]propylgruppe und dergleichen.
  • 33. Einer 4-(4-Alkylpiperazinosulfonyl)phenylalkylgruppe, bestehend aus einer 4-(4-Alkylpiperazinosulfonyl)phenylgruppe, worin die Alkylgruppe an der Piperazinogruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einer 4-(4-Methylpiperazinosulfonyl)phenylmethylgruppe, einer 2-[4-(4-Methylpiperazinosulfonyl)phenyl]- ethylgruppe, einer 3-[4-(4-Methylpiperazinosulfonyl)phenyl]- propylgruppe und dergleichen.
  • 34. Einer Alkoxycarbonylalkylgruppe, bestehend aus einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie einer Carbonylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einer Methoxycarbonylmethylgruppe, einer Ethoxycarbonylmethylgruppe, einer Propoxycarbonylmethylgruppe, einer 2- (Methoxycarbonyl)ethylgruppe, einer 2-(Ethoxycarbonyl)ethylgruppe, einer 2-(Propoxycarbonyl)ethylgruppe und dergleichen.
  • 35. Einer Carboxyalkylgruppe, bestehend aus einer Carboxylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einer Carboxymethylgruppe, einer 2-Carboxyethylgruppe, einer 3-Carboxypropylgruppe, einer 4-Carboxybutylgruppe, einer 5- Carboxypentylgruppe und einer 6-Carboxyhexylgruppe.
  • 36. Einer 4-[(4-Dialkylaminopiperidino)]phenylalkylgruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe mit einer 4-Dialkylaminopiperidinogruppe in 4-Position, wobei die Alkylgruppen der Dialkylaminogruppe unabhängig voneinander 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einer [4-(4-Dimethyl-aminopiperidino)phenyl]methylgruppe, einer 2-[4-(4-Dimethyl-aminopiperidino)phenyl]ethylgruppe, einer 3-[4- (4-Dimethyl-aminopiperidino)phenyl]propylgruppe, einer [4-[4-(N- Methyl-N-ethylamino)piperidino]phenyl]methylgruppe, einer [4-(4- Diethylaminopiperidino)phenyl]methylgruppe, und dergleichen.
  • 37. Einer 4-[(4-Monoalkylaminopiperidino)]phenylalkylgruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe mit einer 4-Monoalkylaminopiperidinogruppe in 4-Position, wobei die Alkyleinheit der Monoalkylaminogruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einer [4- (4-Methylaminopiperidino)phenyl]methylgruppe, einer 2-[4-(4- Methylaminopiperidino)phenyl]ethylgruppe, einer 3-[4-(4-Methylaminopiperidino)phenyl]propylgruppe, einer [4-(4-Ethylaminopiperidino)phenyl]methylgruppe, einer 2-[4-(4-Ethylaminopiperidino)phenyl]ethylgruppe, einer 3-[4-(4-Ethylaminopiperidino)phenyl]propylgruppe, und dergleichen.
  • 38. Einer 4-[(4-Aminopiperidino)]phenylalkylgruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe mit einer 4-Aminopiperidinogruppe in 4- Position und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einer [4-(4-Aminopiperidino)phenyl]methylgruppe, einer 2-[4-(4-Aminopiperidino)phenyl]ethylgruppe, einer 3-[4-(4- Aminopiperidino)phenyl]propylgruppe, und dergleichen.
  • 39. Einer (4-Dialkylaminopiperidino)alkylgruppe, bestehend aus einer 4-Dialkylaminopiperidinogruppe, wobei die Alkyleinheiten der Dialkylaminogruppe unabhängig voneinander jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einer (4-Dimethylaminopiperidino)methylgruppe, einer 2-(4-Dimethylaminopiperidino)ethylgruppe, einer 3-(4-Dimethylaminopiperidino)propylgruppe, einer 4-[(N-Methyl-N-ethylamino)piperidino)methylgruppe, einer (4- Diethylaminopiperidino)methylgruppe, und dergleichen.
  • 40. Einer (4-Alkylaminopiperidino)alkylgruppe, bestehend aus einer 4-Alkylaminopiperidinogruppe, wobei die Monoalkyleinheit der Alkylaminogruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und einer Al kylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einer (4-Methylaminopiperidino)methylgruppe, einer 2-(4-Methylaminopiperidino)ethylgruppe, einer 3-(4-Methylaminopiperidino)- propylgruppe, einer (4-Ethylaminopiperidino)methylgruppe, einer 2-(4-Ethylaminopiperidino)ethylgruppe, einer 3-(4-Ethylaminopiperidino)propylgruppe, und dergleichen.
  • 41. Einer (4-Aminopiperidino)alkylgruppe, bestehend aus einer 4- Aminopiperidinogruppe (4-Aminopiperidin-1-ylgruppe) und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einer (4-Aminopiperidino)methylgruppe, einer 2-(4-Aminopiperidino)ethylgruppe, einer 3-(4-Aminopiperidino)propylgruppe, und dergleichen.
  • 42. Einem Wasserstoffatom.
  • Sind die oben erläuterten Substituenten 1 bis 42 substituiert, so sind sie mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen substituiert, die gleich oder verschieden sein können.
  • 1. Einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • 2. Einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • 3. Einer Trifluormethylgruppe und einer 2,2,2-Trifluorethylgruppe.
  • 4. Einer Trifluormethoxylgruppe und einer 2,2,2-Trifluorethoxylgruppe.
  • 5. Einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • 6. Einer Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • 7. Einer Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • 8. Einer Alkanoylgruppe, bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Carbonylgruppe.
  • 9. Einer Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen.
  • 10. Einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen.
  • 11. Einer Aminogruppe.
  • 12. Einer Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit.
  • 13. Einer Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyleinheit.
  • 14. Einer Hydroxylgruppe.
  • 15. Einem Halogenatom.
  • 16. Einer Perfluoralkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • 17. Einer Cyanogruppe.
  • 18. Einer Nitrogruppe.
  • 19. Einer Carboxylgruppe.
  • 20. Einer Alkoxycarbonylgruppe, bestehend aus einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Carbonylgruppe.
  • 21. Einer Tetrazolylgruppe.
  • 22. Einer Sulfamoylgruppe.
  • 23. Einer Methylendioxygruppe, einer Ethylendioxygruppe und einer Propylendioxygruppe.
  • 24. Einer Morpholinosulfonylgruppe.
  • 25. Einer Piperazinosulfonylgruppe.
  • 26. Einer 4-Alkylpiperazinosulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • 27. Einer 4-Dialkylaminopiperidinogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyleinheit.
  • 28. Einer 4-Monoalkylaminopiperidinogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit.
  • 29. Einer 4-Aminopiperidinogruppe.
  • Eine als R abgekürzte Partialstruktur der erfindungsgemäßen Verbindung kann beispielsweise eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe der folgenden Formel:
  • worin R¹, R² und G wie oben definiert sind, K für N, C oder C=O steht, wenngleich auch G an der 2-Position des Indazols sitzen kann; und eine Phenylgruppe der Formel:
  • worin R¹, R² and G wie oben definiert sind, sein.
  • Bevorzugte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist die Indazolgruppe der folgenden Formel:
  • Die Indazolgruppe und die Phenylgruppe sind als Gruppe R vorzuziehen, wobei die Indazolgruppe die bevorzugtere von beiden ist.
  • Von denjenigen für den Substituenten G, einem Substituenten an R, zuvor erläuterten Substituenten sind als Substituent G für die Indazolgruppe bevorzugt:
  • eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe,
  • eine Benzoylgruppe mit substituierter oder unsubstituierter Phenyleinheit,
  • eine Benzylcarbonylgruppe mit substituierter oder unsubstituierter Phenyleinheit,
  • eine Benzoylmethylgruppe mit substituierter oder unsubstituierter Phenyleinheit,
  • eine α-Hydroxybenzylgruppe mit substituierter oder unsubstituierter Phenyleinheit,
  • ein substituierter oder unsubstituierter, 6-gliedriger aromatischer Heterozyklus, der ein oder zwei Stickstoffatome aufweist, eine mit einer heterocyclischen Gruppe substituierte Alkylgruppe, bestehend aus einem substituierten oder unsubstituierten, 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom als Heteroatom und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • eine mit einer heterocyclischen Gruppe substituierte Alkylgruppe, bestehend aus einem substituierten oder unsubstituierten, 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der ein Stickstoffatom und als zweites Heteroatom ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine mit einer heterocyclischen Gruppe substituierte Alkylgruppe, bestehend aus einem substituierten oder unsubstituierten, 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der zwei Stickstoffatome und als drittes Heteroatom ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine mit einer heterocyclischen Gruppe substituierte Alkylgruppe, bestehend aus einem substituierten oder unsubstituierten, 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der ein oder zwei Stickstoffatome aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • eine Phenylhydroxyalkylgruppe, bestehend aus einer Alkylengruppe mit einer Hydroxylgruppe sowie 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe,
  • eine 2-Phenylethenylgruppe, worin die Phenylgruppe substituiert sein kann,
  • eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
  • eine Tetrazolylalkylgruppe, bestehend aus einer Tetrazolylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, worin die Alkylengruppe an das Kohlenstoffatom oder das Stickstoffatom der Tetrazolylgruppe gebunden ist,
  • eine Morpholinoalkylgruppe, bestehend aus einer Morpholinogruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • eine Alkoxycarbonylalkylgruppe, bestehend aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • eine substituierte oder unsubstituierte Pyrrolidon-1-ylgruppe, eine (2-Guanidinothiazolyl)alkylgruppe, bestehend aus einer 2- Guanidinothiazolylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • eine substituierte oder unsubstituierte 1,4-Dihydropyridylgruppe,
  • eine (4-Alkylpiperazino)alkylgruppe, bestehend aus einer 4- Alkylpiperazingruppe, die eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine [4-(Morpholinosulfonyl)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer 4- (Morpholinosulfonyl)phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • eine [4-(Piperazinosulfonyl)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer 4- (Piperazinosulfonyl)phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • eine [4-(4-Alkylpiperazinosulfonyl)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer 4-(4-Alkylpiperazinosulfonyl)phenylgruppe, worin die Alkylgruppe an der Piperazinogruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • eine Alkoxycarbonylalkylgruppe, bestehend aus einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie einer Carbonylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • eine Carboxyalkylgruppe, bestehend aus einer Carboxylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • eine [4-(4-Dialkylaminopiperidino)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe mit einer 4-Dialkylaminopiperidinogruppe in 4-Position, wobei jede der Alkyleinheiten der Dialkylaminogruppe unabhängig voneinander 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • eine [4-(4-Monoalkylaminopiperidino)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe mit einer 4-Monoalkylaminopiperidinogruppe in 4-Position, wobei die Alkyleinheit der Monoalkylaminogruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • eine [4-(4-Aminopiperidino)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe mit einer 4-Aminopiperidinogruppe in 4-Position und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • eine (4-Dialkylaminopiperidino)alkylgruppe, bestehend aus einer 4- Dialkylaminopiperidinogruppe, wobei jede der Alkyleinheiten der Dialkylaminogruppen unabhängig voneinander jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
  • eine (4-Alkylaminopiperidino)alkylgruppe, bestehend aus einer 4- Alkylaminopiperidinogruppe, wobei die Alkyleinheit der Monoalkylaminogruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • eine (4-Aminopiperidino)alkylgruppe, bestehend aus einer 4-Aminopiperidinogruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • eine Phenylalkylgruppe, bestehend aus einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
  • ein Wasserstoffatom.
  • Bevorzugtere Substituenten G für Indazol von diesen Substituenten sind des weiteren:
  • eine mit einer heterocyclischen Gruppe substituierte Alkylgruppe, bestehend aus einem substituierten oder unsubstituierten, 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom als Heteroatom und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • eine mit einer heterocyclischen Gruppe substituierte Alkylgruppe, bestehend aus einem substituierten oder unsubstituierten, 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der ein Stickstoffatom und als zweites Heteroatom ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine mit einer heterocyclischen Gruppe substituierte Alkylgruppe, bestehend aus einem substituierten oder unsubstituierten, 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der zwei Stickstoffatome und als drittes Heteroatom ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine mit einer heterocyclischen Gruppe substituierte Alkylgruppe, bestehend aus einem substituierten oder unsubstituierten, 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der ein oder zwei Stickstoffatome aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • eine Tetrazolylalkylgruppe,
  • eine (2-Guanidinothiazolyl)alkylgruppe,
  • eine [4-(Morpholinosulfonyl)phenyl]alkylgruppe,
  • eine [4-(Piperazinosulfonyl)phenyl]alkylgruppe,
  • eine [4-(4-Alkylpiperazinosulfonyl)phenyl]alkylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe,
  • eine Carboxyalkylgruppe,
  • eine [4-(4-Dialkylaminopiperidino)phenyl]alkylgruppe,
  • eine [4-(4-Monoalkylaminopiperidino)phenyl]alkylgruppe,
  • eine [4-(4-Aminopiperidino)phenyl]alkylgruppe,
  • eine (4-Dialkylaminopiperidino)alkylgruppe,
  • eine (4-Alkylaminopiperidino)alkylgruppe,
  • eine (4-Aminopiperidino)alkylgruppe,
  • eine Phenylalkylgruppe, und
  • ein Wasserstoffatom.
  • Desweiteren sind die besonders bevorzugten Substituenten G für Indazol eine mit einer heterocyclischen Gruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe.
  • Einer der bevorzugten Substituenten G für Indazol ist eine Aralkylgruppe, die aus einer Arylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zusammengesetzt ist. Was die Arylgruppe der Aralkylgruppe betrifft, gehören nicht nur die von aromatischen Kohlenwasserstoffen abgeleiteten sondern auch die aromatischen heterocyclischen Gruppen dazu. Beispiele für die Aralkylgruppe sind:
  • eine α-Hydroxybenzylgruppe; eine mit einer heterocyclischen Gruppe substituierte Alkylgruppe, bestehend aus einem 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom als Heteroatom und einer Alkylengruppe; eine mit einer heterocyclischen Gruppe substituierte Alkylgruppe, bestehend aus einem 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der ein Stickstoffatom und als zweites Heteroatom ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweist, und einer Alkylengruppe; eine mit einer heterocyclischen Gruppe substituierte Alkylgruppe, bestehend aus einem 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der zwei Stickstoffatome und als drittes Heteroatom ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweist, und einer Alkylengruppe; eine mit einer heterocyclische Gruppe substituierte Alkylgruppe, bestehend aus einem 6- gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der ein oder zwei Stickstoffatome aufweist, und einer Alkylengruppe; eine Phenylhydroxyalkylgruppe, bestehend aus einer Alkylengruppe mit einer Hydroxylgruppe sowie 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe; eine 2-Phenethenylgruppe; eine Tetrazolylalkylgruppe, bestehend aus einer Tetrazolylgruppe und einer Alkylengruppe; eine (2-Guanidinothiazolyl)alkylgruppe, bestehend aus einer 2-Guanidinothiazolylgruppe und einer Alkylengruppe; eine [4- (Morpholinosulfonyl)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer 4- (Morpholinosulfonyl)phenylgruppe und einer Alkylengruppe; eine [4- (Piperazinosulfonyl)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer 4- (Piperazinosulfonyl)phenylgruppe und einer Alkylengruppe; eine [4-(4- Alkylpiperazinosulfonyl)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer 4-(4- Alkylpiperazinosulfonyl)phenylgruppe und einer Alkylengruppe; eine [4- (4-Dialkylaminopiperidino)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer 4- (4-Dialkylaminopiperidino)phenylgruppe und einer Alkylengruppe; eine [4-(4-Monoalkylaminopiperidino)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer 4-(4-Monoalkylaminopiperidino)phenylgruppe und einer Alkylengruppe: eine [4-(4-Aminopiperidino)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer 4- (4-Aminopiperidino)phenylgruppe und einer Alkylengruppe; eine Phenylalkylgruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe und einer Alkylengruppe.
  • Von den Aralkylgruppen sind diejenigen mit einer oder zwei Alkylenketten bevorzugter. Desweiteren sind diejenigen mit einer Kohlenstoffkette, bspw. die Arylmethylgruppe, von beiden bevorzugter. Was die Arylmethylgruppe betrifft, sind sowohl die Heteroarylmethylgruppe als auch die Arylmethylgruppe bevorzugt.
  • Von den zuvor erläuterten Substituenten sind als Substituent für Indazol, wie R¹ und R², bevorzugt:
  • eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Trifluormethoxylgruppe; eine 2,2,2-Trifluorethoxylgruppe; eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Alkanoylgruppe, bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Carbonylgruppe; eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen; eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit; eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyleinheit; eine Hydroxylgruppe; ein Halogenatom; eine Carboxylgruppe; eine Alkoxycarbonylgruppe, bestehend aus einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Carbonylgruppe; eine Tetrazolylgruppe; eine Sulfamoylgruppe; eine Methylendioxygruppe; eine Ethylendioxygruppe; eine Morpholinosulfonylgruppe; eine Piperazinosulfonylgruppe; eine 4-Alkylpiperazinosulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine 4-Dialkylaminopiperidinogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyleinheit; eine 4- Monoalkylaminopiperidinogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit; und eine 4-Aminopiperidinogruppe.
  • Für Indazol sind die bevorzugteren Substituenten von diesen:
  • eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Trifluormethoxylgruppe; eine 2,2,2-Trifluorethoxylgruppe; eine Hydroxylgruppe; ein Halogenatom, insbesondere ein Fluoratom; eine Tetrazolylgruppe; eine Sulfamoylgruppe; eine Methylendioxygruppe; eine Ethylendioxygruppe; eine Morpholinosulfonylgruppe: eine Piperazinosulfonylgruppe; eine 4-Alkylpiperazinosulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine 4- Dialkylaminopiperidinogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyleinheit; eine 4-Monoalkylaminopiperidinogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit; und eine 4-Aminopiperidinogruppe.
  • Besonders bevorzugte Substituenten für Indazol sind:
  • eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; ein Halogenatom, insbesondere ein Fluoratom; eine Tetrazolylgruppe; eine Sulfamoylgruppe; eine Methylendioxygruppe; und eine Ethylendioxygruppe.
  • Was den Substituenten G an der Phenylgruppe betrifft, so sind von den zuvor erläuterten Substituenten bevorzugt:
  • eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe,
  • ein substituierter oder unsubstituierter, 5-gliedriger aromatischer Heterozyklus mit einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom als Heteroatom,
  • ein substituierter oder unsubstituierter, 5-gliedriger aromatischer Heterozyklus, der ein Stickstoffatom und als zweites Heteroatom ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweist,
  • ein substituierter oder unsubstituierter, 5-gliedriger aromatischer Heterozyklus, der zwei Stickstoffatome und als drittes Heteroatom ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweist,
  • ein substituierter oder unsubstituierter, 6-gliedriger aromatischer Heterozyklus, der ein oder zwei Stickstoffatome aufweist,
  • eine Tetrazolylgruppe,
  • eine 1-Alkylindol-2-ylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit, wobei die Indoleinheit zusätzlich substituiert sein kann, eine 2-Guanidinothiazolylgruppe,
  • eine substituierte oder unsubstituierte 1,4-Dihydropyridylgruppe.
  • Ist der Substituent R eine Phenylgruppe, so steht der Substituent G vorzugsweise für eine Arylgruppe. In diesem Fall sind wiederum nicht nur diejenigen von dem aromatischen Kohlenwasserstoff abgeleiteten sondern auch die aromatische heterocyclische Gruppe für G bevorzugt.
  • Ist der Substituent R eine Phenylgruppe, so entsprechen bevorzugte Substituenten für die Phenylgruppe, wie R¹ und R², denjenigen, die zuvor für Indazol erläutert worden sind.
  • Die 1H-Indazolgruppe mit zwei Methoxygruppen oder einer Methylendioxygruppe, oder eine Phenylgruppe mit zwei Methoxygruppen oder einer Methylendioxygruppe werden als Substituent R ganz besonders bevorzugt.
  • Was den Substituenten Q betrifft, so ist von den zuvor erläuterten Substituenten die Arylgruppe bevorzugt. Von den Arylgruppen ist eine Phenylgruppe bevorzugt. Desweiteren ist eine Phenylgruppe mit wenigstens einem Substituenten an der meta-Position zur Phenylgruppe und Piperazineinheit verbindenden Position bevorzugt. Geeignete Substituenten für den meta-Substituenten sind ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, und eine Trifluortnethylgruppe. Ist der meta-Substituent ein Halogenatom, so ist für den zweiten Substituenten an der Phenylgruppe eine Alkylgruppe bevorzugt. Und für die Trifluormethylgruppe ist eine Alkoxylgruppe bevorzugt.
  • Erfindungsgemäß zieht man in Betracht, daß für den meta- Substituenten ein Elektronen ziehender Substituent, und für den zweiten Substituenten ein Elektronen drückender Substituent geeignet ist.
  • Was die verbindende Gruppe Z betrifft, ist von den zuvor erläuterten Gruppen eine Alkylengruppe bevorzugt. Besonders bevorzugt sind diejenigen mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen.
  • Bevorzugte Verbindungen sind beispielsweise:
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6-dimethoxy-1- (3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6- methylendioxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6-dimethoxy-1- (4-imidazolylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon:
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6- methylendioxy-1-(4-imidazolylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon:
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6-dimethoxy-1- (2-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6- methylendioxy-1-(2-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6-dimethoxy-1- (3-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6- methylendioxy-1-(3-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6-dimethoxy-1- (4-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon:
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6- methylendioxy-1-(4-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon:
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-6-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6-dimethoxy- 1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon:
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-6-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6- methylendioxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
  • 3-[2-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6-dimethoxy-1- (3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
  • 3-[2-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6- methylendioxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon; 5,6-Dimethoxy-2-[[4,5-dimethoxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1- piperazinyl]ethyl]phenyl]-1-methylindol oder ein Salz davon;
  • 5,6-Dimethoxy-2-[(4,5-methylendioxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1- piperazinyl]ethyl)phenyl]-1-methylindol oder ein Salz davon;
  • 1-(3-Chlor-2-methylphenyl)-4-[2-[[4,5-dimethoxy-2-(3,4- dimethoxyphenyl)]phenyl]ethyl]piperazin oder ein Salz davon;
  • 1-(3-Chlor-2-methylphenyl)-4-[2-[[4,5-methylendioxy-2-(3,4- dimethoxyphenyl)]phenyl]ethyl]piperazin oder ein Salz davon;
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5,6-dimethoxy- 1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5,6- methylendioxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon:
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5,6-dimethoxy- 1-(4-imidazolylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon:
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5,6- methylendioxy-1-(4-imidazolylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5,6-dimethoxy- 1-(2-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5,6- methylendioxy-1-(2-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5,6-dimethoxy- 1-(3-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5,6- methylendioxy-1-(3-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon:
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5,6-dimethoxy- 1-(4-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5,6- methylendioxy-1-(4-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-6-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5,6-dimethoxy- 1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
  • 3-[2-[4-(3-Chlor-6-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5,6- methylendioxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
  • 3-[2-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5,6-dimethoxy- 1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon
  • 3-[2-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5,6- methylendioxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
  • 5,6-Dimethoxy-2-[[4,5-dimethoxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1- piperazinyl]propyl]phenyl]-1-methylindol oder ein Salz davon;
  • 5,6-Dimethoxy-2-[[4,5-methylendioxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1- piperazinyl]propyl]phenyl]-1-methylindol oder ein Salz davon:
  • 1-(3-Chlor-2-methylphenyl)-4-[2-[[4,5-dimethoxy-2-(3,4- dimethoxyphenyl)]phenyl]propyl]piperazin oder ein Salz davon; und
  • 1-(3-Chlor-2-methylphenyl)-4-[2-[[4,5-methylendioxy-2-(3,4- dimethoxyphenyl)]phenyl]propyl]piperazin oder ein Salz davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise mit folgenden Verfahren A bis E hergestellt werden.
  • Auf die Verfahren A bis E wird nachfolgend näher eingegangen.
    • [Verfahren A]
  • Das Carbonsäurederivat (II), hergestellt in Anlehnung an ein nachfolgend beschriebenes bekanntes Verfahren, und das Piperazinderivat (III) werden miteinander kondensiert, was die Amidverbindung (IV) ergibt. Die Kondensationsreaktion wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodümid, Carbodiimidazol, Pyridyldisulfidtriphenylphosphin, etc. durchgeführt. Die Amidverbindung (IV) wird dann reduziert, was die Verbindung (I) ergibt. Die Reduktionsreaktion wird gewöhnlich durch Verwendung einer Metallhydridverbindung, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumbis-(2- methoxyethoxy)aluminiumhydrid, Natriumborhydrid-Lithiumbromid, Boran oder einem Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan) oder einem aromatischen Kohlenwasserrstoff (z. B. Benzol), bei Raumtemperatur oder erforderlichenfalls bei einer Temperatur zwischen -20ºC und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
    • [Verfahren B]
  • Die Carbonsäure (II) wird in das Säurechlorid (V) überführt, und das Säurechlorid (V) wird mit dem Piperazinderivat (III) zur Reaktion gebracht, was die Amidverbindung (IV) ergibt, die dann zur Verbindung (I) reduziert wird.
  • Die zum Säurechlorid (V) führende Reaktion wird durchgeführt, indem man Thionylchlorid oder Oxalylchlorid mit oder ohne inertem Lösungsmittel, wie einem Halogenalkan (z. B. Dichlormethan oder Dichlorethan) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bei einer Temperatur zwischen -20ºC und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels verwendet.
  • Die Reaktion zwischen dem Säurechlorid (V) und dem Piperazinderivat (III) wird in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Halogenalkan (z. B. Dichlormethan oder Dichlorethan), einem Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan), einem Amid (z. B. Acetamid, Dimethylformamid oder N-Methyl-2- pyrrolidon), Acetonitril oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bei einer Temperatur zwischen -20ºC und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reduktion der Amidverbindung (IV) wird wie in Verfahren A durchgeführt.
    • [Verfahren C]
  • Die Verbindung (VI) [worin L für eine Abgangsgruppe steht, die ausgewählt ist unter einem Halogenatom und einer substituierten Sulfonylgruppe, wie einer Alkylsulfonylgruppe (z. B. einer Mesyloxygruppe) oder einer Arylsulfonylgruppe (z. B. einer Tosyloxygruppe), deren Alkyleinheit oder Aryleinheit mit einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, etc. substituiert sein kann], hergestellt in Anlehnung an ein nachfolgend beschriebenes bekanntes Verfahren, wird mit dem Piperazinderivat (III) zur Reaktion gebracht.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt. Zu geeigneten anorganischen Basen gehören Carbonate, Hydrogencarbonate, etc. eines Alkalimetalls, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Lithiumhydrogencarbonat. Zu geeigneten organischen Basen zählen tertiäre Amine, wie Trialkylamine, (z. B. Triethylamin, Tributylamin und Diethylisopropylamin); aromatische Amine, wie Dialkylaniline (z. B. N,N- Dimethylanilin und N,N-Diethylanilin); und heterocyclische Verbindungen, wie gesättigte oder aromatische heterocyclische Verbindungen (z. B. ein N-Alkylpiperazin, ein N-Alkylmorpholin, Pyridin und 4- Dimethylaminopyridin).
  • Anstatt eine Base zu verwenden, kann die Reaktion durchgeführt werden, indem man das Piperazinderivat (III) im Überschuß, d. h. zwei oder mehr molare Äquivalente in Bezug auf Verbindung (VI), verwendet.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (VI) und dem Piperazinderivat (III) wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Halogenalkan (z. B. Dichlormethan oder Dichlorethan), einem Amid (z. B. Acetamid, Dimethylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon), einem Dialkylketon (z. B. Aceton oder Methylethylketon), Acetonitril oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bei einer Temperatur zwischen -20ºC und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
    • [Verfahren D]
  • Das Aminoderivat (VII), hergestellt in Anlehnung an ein nachfolgend beschriebenes bekanntes Verfahren, wird mit einem Bis-(2- chlorethyl)aminoderivat zur Reaktion gebracht.
  • Die Reaktion wird unter basischen Bedingungen durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart einer in Verfahren C beschriebenen, organischen oder anorganischen Base, oder indem man Verbindung (VII) im Überschuß verwendet.
  • Die Reaktion wird in einem inerten Lösungesmittel, vorzugsweise in Gegenwart von NaI, etc. bei einer Temperatur zwischen -20ºC und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Halogenalkane, z. B. Dichlormethan und Dichlorethan; Amide, z. B. Acetamid, Dimethylformamid und N- Methyl-2-pyrrolidon; Dialkylketone, z. B. Aceton und Methylethylketon; Acetonitril; aromatische Kohlenwasserstoffe; und Halogenbenzole, z. B. Chlorbenzol.
    • [Verfahren E]
  • Die Verbindung der Formel (I) kann ebenfalls synthetisiert werden, indem man zunächst die Verbindungen (VIII) oder (X) herstellt und anschließend einen erwünschten Substituenten G einführt.
  • Die Verbindung (VIII) wird mit G-L [worin L für eine Abgangsgruppe steht, die ausgewählt ist unter einem Halogenatom oder einer substituierten Sulfonylgruppe, wie einer Alkylsulfonylgruppe (z. B. eine Mesyloxygruppe) oder einer Arylsulfonylgruppe (z. B. einer Tosyloxygruppe), deren Alkyl- oder Aryleinheit mit einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, etc. substituiert sein kann] in Gegenwart einer zweckmäßigen Base, wie Natriumhydrid, Natriummethoxid, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Lithiummethoxid, Butyllithium oder Kaliumhydrid, zur Reaktion gebracht, was Verbindung (IX) ergibt.
  • Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie einem Amid (z. B. Acetamid, Dimethylformamid oder N-Methyl-2- pyrrolidon), einem Dialkylketon (z. B. Aceton oder Methylethylketon), einem Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan), Acetonitril oder Dimethylsulfoxid durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt zwischen -20ºC und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
  • Ist G ein Rest eines substituierten Benzolderivats, so kann die Verbindung (IX) erhalten werden, indem man das Verfahren von M. A. Khan, et al., beschrieben in Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Bd. 25, Nr. 11, S. 3110-3114 (1977), anwendet. Das heißt, die Verbindung (VIII) wird mit einem halogenierten Benzolderivat, wie einem Brombenzol- oder Jodbenzolderivat, in Gegenwart einer zweckmäßigen Kupferverbindung, wie einem Kupfersalz (z. B. Kupferbromid oder Kupferchlorid) oder Kupferoxid, zur Reaktion gebracht. Die Reaktion wird mit oder ohne Kaliumcarbonat, mit oder ohne Lösungsmittel, wie einem Amid (z. B. Acetamid, Dimethylformamid oder N-Methyl-2- pyrrolidon), Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, Pyridin oder Chinolin, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
  • Ausgehend von der Verbindung (X), in der die freisetzbare Gruppe L ein Halogenatom (z. B. Brom oder Jod) ist, kann eine substituierte Phenylgruppe und eine substituierte Phenolgruppe als G mit einer Reaktion vom Ullman-Typ eingeführt werden, indem man Kupferpulver oder eine zweckmäßige Kupferverbindung, wie ein Kupfersalz, verwendet.
  • Die Einführung einer Acetylenseitenkette kann bewerkstelligt werden, indem man Kupferacetylid verwendet, das mit dem Verfahren von J. R. Carson et al., beschrieben in J. Med. Chem., Bd. 31, S. 630-636 (1988), synthetisiert wird. Die Reaktion wird mit oder ohne Lösungsmittel, wie Pyridin, Chinolin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
  • Ist die Abgangsgruppe L ein Halogenatom (z. B. Brom, Jod oder Chlor), so wird das halogenierte Benzolderivat mit einem metallischen Lithiumderivat, wie Butyllithium oder LDA, in einem zweckmäßigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei einer Temperatur zwischen -100ºC und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels zur Reaktion gebracht, wobei das Produkt mit einem Aldehydderivat G-CHO zur Reaktion gebracht wird und das Produkt mit einer Kombination allgemeiner Synthesen weiterbehandelt wird.
  • Ist L in Verbindung (X) ein Proton, kann die Einführung eines acylartigen Substituenten in einem zweckmäßigen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichlorethan oder Nitrobenzol, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Zinnchlorid oder Bortrifluorid, oder einer Protonensäure, wie Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, bei einer Temperatur zwischen -20ºC und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
  • Wenngleich die oben in Zusammenhang mit Verfahren E gezeigten Verbindungen (VIII) bis (XI) zu Illustrationszwecken zwei Substituenten (R¹ und R²) am Indazol oder Phenylkern aufweisen, soll dies nicht die Anzahl der Substituenten auf zwei beschränken.
  • Die Partialstruktur R der Verbindungen der Formel (I) kann mit verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Typische Verfahren werden nachfolgend beschrieben.
    • [Verfahren 1]
  • Die Verbindungen (I) mit einem Indazolgerüst in R können wie folgt synthetisiert werden. Eine 1-substituierte Indazol-3- carbonsäure wird in Anlehnung an das Verfahren von G. Corsi, et al., beschrieben in Journal of Mecidicinal Chemistry, Bd. 19, S. 778-783 (1976), synthetisiert. Entweder so wie hergestellt, oder nach Addition von einem oder zwei Kohlenstoffatomen an die Carbonsäureeinheit mit bekannten chemischen Mitteln kann diese Verbindung zur Verbindung (I) mit jedem der verfahren A bis E oder einer Kombination davon umgesetzt werden.
  • 3-Chlormethyl-1H-indazol, mit dem in Synthethic Communication, Bd. 18, S. 259-264 (1988) beschriebenen Verfahren erhalten, kann ebenfalls zur Verbindung (I) mit jedem der Verfahren A bis E oder einer Kombination davon umgesetzt werden.
  • Ein Piperazinderivat mit einem Indazolgerüst kann ebenfalls mit dem in JP-B-41-9779 (der Ausdruck "JP-B" meint hier eine "geprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung") beschriebenen Verfahren erhalten werden. Weiterhin kann ein erwünschter Substituent G in Anlehnung an Verfahren E eingeführt werden.
    • [Verfahren 2]
  • Verbindungen mit einem Indolgerüst in R können synthetisiert werden, indem man das Verfahren von M. E. Speeter, et al., beschrie ben in Journal of American Chemical Society, Bd. 76, S. 6208-6210 (1954), auf ein mit einem bekannten Verfahren synthetisiertes Indolderivat anwendet, wobei man das resultierende Indolderivat mit Oxalylchlorid und dem Piperazinderivat (III) in einem Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen -100ºC und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels zur Reaktion bringt, so daß eine Diketonverbindung synthetisiert wird, und man die Diketonverbindung reduziert, indem man Lithiumaluminiumhydrid, etc. in einem Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen -20ºC und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels verwendet.
  • Das resultierende Indolderivat kann weiterhin dem Verfahren E unterworfen werden, was Verbindung (I) ergibt.
    • [Verfahren 3]
  • Verbindungen mit einem Indolongerüst in R können synthetisiert werden, indem man das in JP-A-2-73062 (der Ausdruck "JP-A" meint hier eine "ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung") beschriebene Verfahren anwendet. Verbindungen mit einer Alkoxylgruppe an 5- und 6-Positionen eines Indolongerüstes können erhalten werden, indem beispielsweise 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril mit Ethylenoxid in Gegenwart von Natriumamid zur Reaktion gebracht wird, so daß 1-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy)butyronitril synthetisiert wird, das 1-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy)butyronitril einer Säurehydrolyse und Lactonisierung unterworfen wird, eine Nitrogruppe in das Lacton eingeführt wird, und anschließend katalytisch hydriert (in Gegenwart von Platinoxid, etc.) und cyclisiert wird, so daß 5,6-Dimethoxy-3- hydroxy-2-oxoindol synthetisiert wird, und das 5,6-Dimethoxy-3- hydroxy-2-oxoindol zur Verbindung (I) mit jedem der Verfahren A bis E oder einer Kombination davon umgesetzt wird.
    • [Verfahren 4]
  • Verbindungen mit einem Bisarylgerüst in R können synthetisiert werden, indem das in Tetrahedron Letters, Bd. 13, S. 1665-1668 (1990) beschriebene Verfahren angewendet wird, das heißt Quervernetzung einer Arylgruppe mit einem Alkylborsäurerest bei Verwendung eines Palladiumkatalysators.
  • Desweiteren wird ein Orthomethoxyphenyloxazolinderivat, beschrieben in Journal of Organic Chemistry, Bd. 43, S. 1372-1379 (1978), mit einem Aryl-Grignardreagens zur Reaktion gebracht, so daß ein Bisarylderivat synthetisiert wird, das mit einer Kombination bekannter chemischer Mittel weiterbehandelt wird.
    • [Verfahren 5]
  • Von den Verbindungen mit der in Verbindung (X) gezeigten Partialstruktur R können diejenigen mit einem Deoxybenzoin-artigem Substituenten als Z synthetisiert werden, indem ein Deoxybenzoinartiger Substituent in ein Ethylphenylacetatderivat in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, mit oder ohne Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Dichlorethan, in Anlehnung an eine Friedel- Crafts-Reaktion und erforderlichenfalls unter Schutz der Carboxylgruppe eingeführt wird, und die resultierende Verbindung in die Verbindung (I) mit einer Kombination bekannter chemischer Mittel und jedem der Verfahren A bis E überführt wird.
  • Bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I), bei der eine Ausgangsverbindung eine Carboxylgruppe, eine Aminogruppe, eine N-H- Gruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe oder einen ähnlich funktionellen Substituenten enthält, empfiehlt es sich in einigen Fällen, eine derartige funktionelle Gruppe zunächst mit einer zweckmäßigen Schutzgruppe zu schützen und nach Abschluß der erforderlichen Reaktionen die Schutzgruppe zu entfernen. Diese funktionellen Gruppen müssen nicht geschützt werden, sofern sie in den Reaktionen inaktiv sind.
  • Die so synthetisierten Piperazinderivate der Formel (I) sowie deren Salze und/oder Hydrate besitzen eine ausgezeichnete Calmodulin hemmende Wirksamkeit. Sowohl bei oraler als auch bei nichtoraler Gabe zeigen die Piperazinderivate (I) ihre Wirkung, so daß sie über orale oder nichtorale Wege verabreicht werden können.
  • Über die Dosis der Verbindung wird zweckmäßigerweise unter Berücksichtigung der Symptome, dem Alter und dem Körpergewicht eines Patienten entschieden. Gewöhnlich liegt eine orale Tagesdosis bei einer einzelnen oder mehreren getrennten Dosen für einen Erwachsenen bei 1 bis 1000 mg, vorzugsweise bei 10 bis 500 mg. Zu den oralen Dosierungsformen gehören Tabletten, Kapseln, Pulver und Granula. Diese Dosierungsformen werden hergestellt, indem man übliche Additive, wie Vehikel, Gleitmittel und Bindemittel, in bekannter Weise verwendet. Bei nichtoraler Verabreichung wird die Verbindung durch subkutane Injektion, intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion mit einer gewöhnlich bei 1 bis 2000 mg, vorzugsweise bei 10 bis 500 mg für einen Erwachsenen liegenden Tagesdosis gegeben.
  • In Kombination mit weiteren Medikamenten erwartet man, daß die Piperazinderivate der Formel (I) eine zusätzliche Wirkung oder eine synergistische Wirkung bei der Prävention und Behandlung verschiedener Erkrankungen hervorbringen. Zu geeigneten Medikamenten, mit denen die erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden können, gehören Medikamente zur Verbesserung der zerebralen Durchblutung (z. B. Cinepazidmaleat), Medikamente zur Verbesserung des zerebralen Stoffwechsels (z. B. Idebenon, Indeloxazin), psychotrope Medikamente (z. B. Timiperon, Imipramin und Diazepam), intracranial gegen Hypertonie wirkende Mittel (z. B. Glyceol), gegen Hypertonie wirkende Mittel, Vasodilatoren (z. B. Trapidil), antipyretische, analgetische, antiinflammatorische Mittel, antiinflammatorische Steroide, gegen Blutplättchen wirkende Medikamente (z. B. Ticlopidin), Antikoagulantien (z. B. Heparin), Medikamente zur Induktion der Fibronolyse (z. B. Gewebeplasminogenaktivator), Diuretika, gegen Hyperlipämie wirkende Mittel (z. B. Probucol), Mittel zur Behandlung von Verdauungsgeschwüren, Blutersatzstoffe, Medikamente gegen Lebererkrankungen und Mittel gegen Malignitäten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die pharmakologisch verträglichen Salze davon zeigen ausgezeichnete Calmodulin hemmende sowie ausgezeichnete antihypoxische Wirksamkeit. Darüber hinaus zeigten sich die Verbindungen als außerordentlich wirksam in verschiedenen Tiermodellen bei Dosishöhen, die über orale oder nichtorale Verabreichung keine signifikante zentralhemmende Wirkung verursachten (beispielsweise eine hemmende Wirkung auf das verzögerte Neuronensterben des Hippocampus in Merionen und eine Wirkung gegen Ödeme).
  • Demzufolge sind die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmakologisch verträglichen Salze sehr nützlich als Medikamente zur Hemmung physiologischer Aktivitäten intracellulären Calciums, an denen Calmodulin beteiligt ist. Sie sind also nützlich als Mittel zur Prävention und Behandlung verschiedener Erkrankungen, die durch übermäßige Aktivierung von Calmodulin induziert werden, insbesondere Hypertonie, ischämischer Erkrankungen in Gehirn, Herz, Niere, etc. (z. B. Zerebralinfarkt, Zerebralembolie, transienter zerebraler ischämischer Attacke, Zerebralthrombose, Herzinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, akuter Niereninsuffizienz und Nephritis), Erkrankungen im Gehirnbereich (z. B. Alzheimer Erkrankung, Parkinson Erkrankung und Binswanger Demenz), chemischer Vergiftung, Gasvergiftung, traumatischer zerebraler Erkrankungen und Symptomen, die auf diesen Erkrankungen beruhen (z. B. Spontanitätsverringerung, Depression und Dysmnäsie).
  • Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die Referenzbeispiele, Beispiele und Testbeispiele ausführlicher dargestellt, jedoch soll die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt sein. Sofern nichts anderes angegeben ist, sind in den Beispielen sämtliche Mischungsverhältnisse in Lösungsmittelgemischen, wie einem Entwicklungslösungsmittel für die Chromatographie, auf das Volumen bezogen.
    • Testbeispiel 1 Calmodulin (CaM) hemmende Wirksamkeit
  • Die Calmodulin hemmende Wirksamkeit einer Verbindung wurde festgestellt, indem man dessen hemmende Wirkung auf die Calmodulinabhängige cyclische Nucleotidphosphodiesterase (PDE) als Index verwendete. Die Prüfung der PDE hemmenden Wirksamkeit wurde mit dem folgenden von Thompson (Advances in Cyclic Nucleotide Research, 10, 69, 1979) beschriebenen Verfahren mit einer Modifikation durchgeführt. Die Inkubation im ersten Schritt wurde 10 Minuten bei 30ºC mit folgendem Reaktionsgemisch durchgeführt: 50 mM Tris-Hcl-Puffer (pH 7,5), 5 mM MgCl&sub2;, 1 mg/ml Rinderserumalbumin, CaM aus Rinderhirn, [³H]-cGMP, 1 mM CaCl&sub2;, oder 1 mM EGTA, PDE aus Rinderhirn, und eine Testverbindung in einem Gesamtvolumen von 0,5 ml. Nach Inkubation wurde das Gemisch auf einem Bad mit kochendem Wasser eine Minute erwärmt. Dann wurden 50 ul Schlangengift (1 mg/ml) zum Reaktionsgemisch zugegeben und das Gesamtgemisch wurde 10 Minuten bei 30ºC inkubiert. Nach Inkubation wurden 0,5 ml AG1-X2-Harz (1 : 1 Aufschlämmung in Wasser) zum Gemisch zugegeben und bei 3000 RPM 20 Minuten zentrifugiert. Die Radioaktivität der überstehenden Lösung wurde mit einem Flüssigkeitsscintillationszähler gemessen. Der IC&sub5;&sub0;-Wert wurde als diejenige Konzentration bestimmt, bei der 50% der durch CaM potenzierten PDE-Aktivität gehemmt war. Die erhaltenen Resultate sind in nachfolgender Tabelle 1 gezeigt.
    • Tabelle 1 Hemmende Wirksamkeit auf Ca/Calmodulinabhängige PDE-Aktivität
  • Testverbindung IC&sub5;&sub0;
  • Verbindung aus Beispiel 12 3,1
  • Verbindung aus Beispiel 15 5,5
  • Verbindung aus Beispiel 69 9,4
  • Vergleichverbindung (W-7) 33,5
    • Testbeispiel 2 Wirksamkeit auf das Stickstoff-induzierte Hypoxiemodell in Mäusen
  • Neun bis zehn Mäusen pro Gruppe wurden jeweils 30 mg einer Testverbindung gegeben. 60 Minuten nach Verabreichung wurde jede Maus in einem transparenten Behälter mit einem Luftloch (Volumen 500 ml) gesetzt, und Stickstoffgas wurde in den Behälter mit einer Geschwindigkeit von 5000 ml/min. eingelassen. Es wurde die Zeit zwischen dem Beginn des Stoffeinlasses und dem Atemstillstand gemessen; bezüglich der Zeit wurde im Vergleich zur Kontrollgruppe (100%) eine Steigerungsrate erhalten. Die erhaltenen Resultate sind in nachfolgender Tabelle 2 gezeigt.
    • Tabelle 2 Wirksamkeit auf das Stickstoff-induzierte Hypoxiemodell in Mäusen
  • Testverbindung Steigerung der Überlebenszeit (%, 30 mg/kg, p.o.)
  • Verbindung aus Beispiel 12 19,2
  • Verbindung aus Beispiel 15 15,1
    • Referenzbeispiel 1 4,5-Dimethoxy-2-amino-α-chloracetophenon
  • In 40 ml 1,1,2,2-Tetrachloroethan wurden 4,0 g 3,4- Dimethoxyanilin aufgelöst; zu der Lösung gab man unter einer Argonatmosphäre 28 mmol Bortrichlorid während man mit Eis kühlte. Weiterhin wurden 2,3 g Chloracetonitril zu dem Reaktionsgemisch gegeben und anschließend under Rückfluß 1,5 Stunden erwärmt.
  • Nach dem Abkühlen wurden 20 ml 2 N Salzsäure zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei 80ºC wurde die überstehende Flüssigkeit durch Dekantieren abgenommen. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Rückstand wurde eingesammelt, mit wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert, über Celit filtriert und erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Silicagel- Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, was 809 mg der Titelverbindung ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 3.82 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.12 (1H; s), 7.03 (1H, s)
    • Beispiel 1 5,6-Dimethoxy-3-[[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] methyl]-1H- indazol
  • In 20 ml konzentrierter Salzsäure wurden 800 mg 4,5-Dimethoxy- 2-amino-α-chloracetophenon gelöst; eine Lösung von 264 mg (3,8 mmol) Natriumnitrit in 4,0 ml Wasser wurde bei -10ºC zugegeben, und anschließend wurde 1 Stunde gerührt. Desweiteren wurden 3 Äquivalente Zinnchlorid und 110 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und anschließend wurde 1 Stunde gerührt. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtration eingesammmelt, einmal mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Der Feststoff wurde in Dimethylsulfoxid gelöst, und 700 mg N-(2-Methoxyphenyl)piperazin und 3,0 g Kaliumcarbonat wurden der Lösung gegeben. 30 Minuten später wurde Ethylacetat zugegeben, und die Lösung wurde dreimal mit Wasser und einmal mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Die Reinigung des Rückstandes mit Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : Ethanol = 6 : 1) ergab 594 mg der Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 192ºC
  • IR (KBr) vmax (cm&supmin;¹): 3376, 1503, 1488, 1317, 1242, 1209
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2.6-2.8 (4H, m), 2.9-3.2 (5H, m), 3.84 (3H, m), 3.93 (6H, br s), 6.8-7.0 (5H, m), 7.26 (1 H, s)
    • Beispiel 2 5,6-Dimethoxy-1-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl-3-[(4-(2-methoxyphenyl)-1 -piperazinyllmethyl]-1H-indazol
  • In Dimethylformamid wurden 61,6 mg Natriumhydrid bei 0ºC suspendiert, 590 mg 5,6-Dimethoxy-3-[[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]- methyl]indazol wurden zugegeben, und anschließend wurde 30 Minuten gerührt. Zu dem Gemisch wurden 290 mg 3,4-Dimethoxyphenylmethylchlorid gegeben. Nach 1,5 Stunden wurden 2,0 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Ethanol = 20 : 1) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, was 654 mg der Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt: 149-150ºC
  • IR (cm&supmin;¹): 1506, 1473, 1257, 1158, 1140, 1029
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 7.26 (s, 1H), 7.0-6.5 (m, 8H), 5.45 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.2- 3.0 (m, 4H), 2.8-2.6 (m, 4H)
    • Referenzbeispiel 2 N-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-2-(4,5-dimethoxyphenyl)acetamid
  • Eine trockene Dichlormethanlösung (1000 ml) von 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid, hergestellt aus 325 g 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure und 300 ml Thionylchlorid, wurde langsam zu einem aus 300 g 3,4- Dimethoxyphenethylamin, 850 ml 2 N Natriumhydroxid und 2000 ml Dichlormethan bestehenden, zweiphasigen Lösungsmittel zugegeben, während man unter Eiskühlung rührte. Chloroform wurde zu dem Gemisch gegeben, um den ausgefallenen Feststoff aufzulösen. Die wässrige Schicht wurde entfernt und die organische Schicht wurde mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Zu dem Rückstand gab man Methanol, das Gemisch wurde erwärmt und man ließ es abkühlen; die somit ausgefallenen Kristalle wurden dann durch Filtration eingesammelt, was 570 g der Titelverbindung ergab.
    • Referenzbeispiel 3 1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin- Hydrochlorid
  • Eine Lösung aus 570 g N-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-2-(4,5- dimethoxyphenyl)acetamid und 500 ml Phosphoroxychlorid in 350 ml Acetonitril wurden unter Rückfluß 0,5 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und Ethanol wurde zu dem Rückstand gegeben, wonach man das ganze stehen ließ. Die somit gebildeten Kristalle wurden durch Filtration eingesammelt, was 590 g der Titelverbindung ergab.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ ppm: 7. 63 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.11 (s, 1 H), 7.0- 6.8 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.0-3.8 (m, 2H), 3.1-2.9 (breit t, J = 7 Hz, 2H)
    • Referenzbeispiel 4 trans-2-Acetyl-6,7-dimethoxy-1-(4,5-dimethoxybenzyliden)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • Zu 600 g 1-(4,5-Dimethoxybenzyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin-Hydrochlorid gab man 2000 ml Acetanhydrid, das Gemisch wurde 6 Stunden refluxiert, wonach man es zum Abkühlen über Nacht stehen ließ. Die somit ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration eingesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, was 500 g der Titelverbindung ergab.
  • IR (cm&supmin;¹): 1632, 1518, 1263, 1245
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 7.13 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.05 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 9H), 3.8-2.5 (m, 4H), 1.81 (s, 3H)
    • Referenzbeispiel 5 2-(2-Acetamidoethyl)-4,4',5,5'-tetramethoxydeoxybenzoin
  • Zu 500 g trans-2-Acetyl-6,7-dimethoxy-1-(4,5-dimethoxybenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden 1000 ml 10%-ige Salzsäure und 500 ml Methanol gegeben, und das Gemisch wurde refluxiert.
  • Das Reaktionsgemisch wurde in eine wässsrige Natriumcarbonatlösung geossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt unter vermindertem Druck entfernt. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Ethanol ergab 270 g der Titelverbindung. IR (cm&supmin;¹): 1680, 1638, 1515, 1128
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 7.26 (s, 1H), 6.9-6.75 (m, 4H), 6.7-6.5 (br, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.6-3.4 (m, 2H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H)
    • Referenzbeispiel 6 2-(2-Acetamidoethyl)-2'-nitro-4,4',5,5'-tetramethoxydeoxybenzoin
  • Zu einer Lösung von 200 g 2-(2-Acetamidoethyl)-4,4',5,5'- tetramethoxydeoxybenzoin in 2000 ml Essigsäure wurden bei 0ºC langsam 60 ml 70%-ige Salpetersäure gegeben. Unmittelbar nach der Zugabe wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, was 196 g der Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt: 142-144ºC
  • IR (cm&supmin;¹): 1524, 1272, 1128
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 7.79 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.4 (br, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.0 (br, 12H), 3,45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H)
    • Referenzbeispiel 7 2-[2-(2-Acetamidoethyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-5,6-dimethoxyindol
  • Zu einer 80%-igen Essigsäurelösung von 4.60 g 2-(2-Acetamidoethyl)-2'-nitro-4,4',5,5'-tetramethoxydeoxybenzoin wurden bei 85ºC langsam 4,7 g Zink gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Ethanol gewaschen, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Zu dem Rückstand gab man wässrige Ammoniumhydroxidlösung, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, was 1,84 g der Titelverbindung ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 8.10 (s, 2H), 8.08 (s, 1 H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.80 (br, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.88 (s, 6H), 3.5- 3.3 (m, 2H), 3.0-2.8 (m, 2H), 1.92 (s, 3H)
    • Referenzbeispiel 8 2-[2-(2-Acetamidoethyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-5,6-dimethoxy-1- methylindol
  • In Dimethylsulfoxid wurden 480 mg 35%-iges Kaliumhydrid langsam suspendiert, und 1,37 g 2-[2-(2-Acetamidoethyl)-4,5-dimethoxyphenyl]- 5,6-dimethoxyindol wurden zu der Suspension gegeben, wonach man 10 Minuten rührte. Desweiteren wurden 700 mg Dimethylsulfat zu dem Gemisch gegeben, wonach man 30 Minuten rührte. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegosssen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Ethanol ergab 1,20 g der Titelverbindung.
  • IR (cm&supmin;¹): 3376, 1168, 1486, 1222
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 7.11 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.4 (br, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.4-3.0 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H)
    • Referenzbeispiel 9 2-[2-(2-Aminoethyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-5,6-dimethoxy-1-methylindol- Hydrochlorid
  • Eine 2 N Salzsäurelösung von 53,0 g 2-[2-(2-Acetamidoethyl)-4,5- dimethoxyphenyl]-5,6-dimethoxy-1-methylindol wurde unter Rückfluß 17 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck mit Ethanol und Benzol azeotrop distilliert, und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, was 48 g der Titelverbindung ergab.
  • IR (cm&supmin;¹): 3272, 2832, 1504, 1454, 1244, 1010
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 6.98 (br, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.9- 6.7 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.0-2.7 (br, 4H)
    • Beispiel 3 5,6-Dimethoxy-2-[[4,5-dimethoxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1- piperazinyl]ethyl]phenyl]-1-methylindol
  • Eine Lösung aus 47 g 2-[2-(2-Aminoethyl)-4,5-dimethoxyphenyl]- 5,6-dimethoxy-1-methylindol-Hydrochlorid, 30,7 g o-Bis-(2-Chlorethyl)aminoanisol, 37,2 g Natriumiodid und 34 g Kaliumcarbonat in 200 ml Dimethylformamid wurde 1 Stunde bei 80ºC erwärmt. Zu der Lösung gab man 17 g Kaliumcarbonat und 3 Stunden später erneut 17 g Kaliumcarbonat, wonach man 15 Stunden erwärmte. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, was 32 g (51%) der Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt: 171-173ºC
  • IR (cm&supmin;¹): 1500, 1486, 1236, 1212
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 7.10 (s, 1H), 7.0-6.8 (m, 7H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.1-2.9 (m, 4H), 2.8-2.4 (m, 8H)
    • Referenzbeispiel 10 4,5-Dimethoxy-2-(1-pyrrolyl)benzolmethanol
  • In 100 ml Tetrahydrofuran wurden 14,5 g Methyl-4,5-dimethoxy-2- (1-pyrrolyl)benzolcarboxylat aufgelöst, und 24,5 ml (3, 4 M) Natriumbis-(2 -methoxyethoxy)aluminiumhydrid wurden unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch zunächst auf Raumtemperatur gebracht und dann 6 Stunden erwärmt. Nach Abschluß der Reaktion wurden 0,63 ml einer wässrigen gesättigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 1,55 ml Wasser in dieser Reihenfolge zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde verdampft, und der Rückstand wurde auf Silicagel-Säulen chromatographiert. Aus der mit Chloroform eluierten Fraktion wurden 10,3 g einer braunen öligen Substanz gewonnen. Die Umkristallisation aus Ethylether ergab die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle.
  • Schmelzpunkt: 92-93ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3530, 2960, 2930, 1610, 1520
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 3.86 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.30 (2H, 1, J = 2.lHz), 6.84 (2H, t, J = 2.1 Hz), 7.04 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 11 Diethyl-(2-(4,5-Dimethoxy-2-(1-pyrrolyl)phenyl)ethyl)malonat
  • In 15 ml Ethylether wurden 3.0 g 4,5-Dimethoxy-2-(1-pyrrolyl)- benzolmethanol gelöst, und 15 ml konzentrierte Salzsäure wurden zugegeben, wonach man 1 Stunde bei Raumtemperatur rührte. Zu dem Reaktionegemisch gab man 50 ml Wasser, und das Gemisch wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was eine braune ölige Substanz ergab. Getrennt davon wurden 460 mg metallisches Natrium in 25 ml Ethanol aufgelöst, und 6,18 g Ethylmalonat wurden zugegeben, um eine Lösung herzustellen. Zu dieser Lö sung wurde eine Tetrahydrofuranlösung (25 ml) der oben hergestellten braunen öligen Substanz gegeben. Nachdem man 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Es wurde Wasser zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die Reinigung des Rückstandes mit Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform) ergab 3,10 g der Titelverbindung in Form einer braunen öligen Substanz.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.16 (6H, t, J = 7.0 Hz), 3.00-3.25 (2H, m), 3.70- 3.90 (1H, m), 3.83, 3.88 (3H, s), 4.08 (4H, q, J = 7.0 Hz), 6.30 (2H, t, J = 2.0 Hz), 6.77 (2H, s)
    • Referenzbeispiel 12 Ethyl-3-(4,5-Dimethoxy-2-(1-pyrrolyl)phenyl)propionat
  • In 50 ml Ethanol wurden 3,1 g Diethyl-(2-(4,5-dimethoxy-2-(1- pyrrolyl)phenyl)ethyl)malonat gelöst, und 35%-iges Natriumhydroxid wurde zu der Lösung gegeben, wonach man 3 Stunden unter Rückfluß erwärmte. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben. Der Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was ein blaßbraunes Pulver ergab. Man erwärmte das Pulver 10 Minuten auf 150ºC, ließ es abkühlen und reinigte mit Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform-Methanol), was 2,1 g eines blaßbraunen Pulvers ergab. Die Umkristallisation aus Chloroform-Ethylether ergab die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle.
  • Schmelzpunkt: 170-173ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2.83 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.84, 3.90 (3H, s), 6.30, 6.74 (2H, t, J = 2.0 Hz), 6.78 (2H, s)
    • Beispiel 4 1-(3-(4,5-Dimethoxy-2-(1-pyrrolyl)phenyl)-1-oxopropyl)-4-(2- methoxyphenyl)piperazin
  • In 20 ml Tetrahydrofuran wurden 1,20 g N,N-Carbonyldiimidazol aufgelöst, und eine Lösung von 2,0 g Ethyl-3-(4,5-dimethoxy-2-(1- pyrrolyl)phenyl)propionat in 40 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zu der Lösung gegeben. Man rührte bei dieser Temperatur eine zusätzliche Stunde weiter, 2,98 g 1-(2- Methoxyphenyl)piperazin wurden zugegeben, wonach man 6 Stunden bei 40ºC bis 60ºC rührte. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Silicagel- Säulenchromatographie (Chloroform-Methanol) gereinigt, was 1,9 g einer farblosen öligen Substanz ergab. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle.
  • Schmelzpunkt: 141-142ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2940, 2840, 1630, 1590, 1520
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.15-1.45 (2H, m), 2.70-3.15 (6H, m), 3.15-3.90 (4H, m), 3.83, 3.84, 3.91 (jeweils 3H, s), 6.27 (2H, t, J = 2.2 Hz), 6.60- 7.05 (8H, m)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;:
  • Berechnet (%): C 69.47; H 6.95; N 9.35
  • Gefunden (%): C 69.37; H 6.88; N 9.14
    • Beispiel 5 1-(3-(4,5-Dimethoxy-2-(1-pyrrolyl)phenyl)propyl)-4-(2- methoxyphenyl)piperazin-Dihydrochlorid-Hemihydrat
  • Zu 100 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 18 ml 1,0 M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex und 1.14 g 1-(3-(4,5-Dimethoxy-2-(1- pyrrolyl)phenyl)-1-oxopropyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazin gegeben, und das Gemisch wurde 27 Stunden bei Rückflußtemperatur erwärmt. Da man feststellte, daß die Reaktion nicht abgeschlossen war, wurden erneut 10 ml Boran-Tetrahydrofuran-Komplex zugegeben, und es wurde zusätzliche 9 Stunden weiter refluxiert. Nachdem man auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, wurden 10 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand gab man 3 ml 5%-ige Salzsäure, wonach man 2 Stunden auf 50ºC bis 60ºC erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform) gereinigt, was 780 mg einer blaßgelben, öligen Substanz ergab, die in 15 ml Ethanol gelöst wurde; es wurden 1.0 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Ethanol-Ethylether ergab 500 mg der Titelverbindung in Form farbloser, prismatischer Kristalle.
  • Schmelzpunkt: 210-212ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2950, 2750-2000, 1600, 1510
  • H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.65-2.10 (2H, m), 2.50-3.15 (4H, m), 3.15-3.80 (4H, m), 3.86, 3.94, 4.08 (3H, s), 4.00-4.60 (2H, m), 4.90-5.40 (2H, m) , 6.28 (2H, t, J = 2.0 Hz), 6.78 (4H, s), 7.00-7.90 (3H, m), 8.25 (1 H, d, J = 7.8 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4; · 2HCl · 1/2H&sub2;O
  • Berechnet (%): C 60.53; H 7.01; N 8.12
  • Gefunden (%): C 60.61; H 6.95; N 8.02
    • Referenzbeispiel 13 m-Meconin
  • Ein Gemisch aus 250 g Veratrinsäure, 275 ml Formaldehyd (40%-ig) und 1000 ml konzentrierter Salzsäure wurden unter Rühren 12 Stunden auf 60 bis 70ºC erwärmt. Ein entsprechendes Volumen Eiswasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde heftig auf einem Eisbad gerührt. Man entfernte das unlösliche Material durch Filtration und ließ das Filtrat 24 Stunden bei 5ºC bis Raumtemperatur stehen, worauf Rohkristalle ausfielen, die durch Filtration eingesammelt, mit wässriger Natriumsulfatlösung gewaschen, und aus Ethanol umkristallisiert wurden, was 50 g m-Meconin ergab.
  • Schmelzpunkt: 155ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 3.98, 3.94 (jeweils 3H, s), 6.90, 7.31 (jeweils 1H), 5.23 (2H)
    • Referenzbeispiel 14 m-Hemipininsäure
  • Ein Gemisch aus 7.8 g m-Meconin, 80 ml Wasser und 1 N Natriumhydroxid wurde zur Hydrolyse 1 Stunde bei 50 bis 70ºC auf einem Wasserbad gerührt. Nachdem man auf einem Eisbad abgekühlt hatte, wurden 3,36 g Natriumhydrogencarbonat unter Rühren zugegeben; dann wurden innerhalb von 5 Minuten 160 ml 1/3 M Kaliumpermanganat zugegeben. 10 Minuten später wurde das Eisbad entfernt. Nach 30 Minuten ließ die Wärmeentwicklung nach, und die Reaktion schloß ab. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wonach man unter vermindertem Druck einengte, was 5,3 g m-Hemipininsäurekristalle mit einem Schmelzpunkt von 180ºC ergab.
    • Referenzbeispiel 15 m-Hemipininanhydrid
  • 2 g m-Hemipininsäure wurden dehydratisiert und in einem Reinigungssublimator bei 180 bis 200ºC sublimiert, was 1,6 g m-Hemipininanhydrid mit einem Schmelzpunkt von 174-176ºC ergab.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 1764
    • Referenzbeispiel 16 5,6-Dimethoxy-3-benzylidenphthalid
  • In einem 25 ml-Kolben lud man 4,0 g m-Hemipininanhydrid, 4.54 g Homoveratrinsäure und Natriumacetat, und der Kolben wurde in einem Sandbad bei 235 bis 240ºC eingegraben, um das Gemisch 6 Stunden reagieren zu lassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (Dichlormethan) gereinigt, was die Titelverbindung als farblose amorphe Verbindung ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 3.9-4.0 (jeweils 3H · 4) 6.24 (H, s), 6.89 (1H, d, J = 9.OHz), 7.09, 7.29 (1 H · 2, s · 2), 7.32 (1 H, dd, J = 1.8, 9.0 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 1.8 Hz)
    • Referenzbeispiel 17 4,5-Dimethoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl-N-2-(4-(2-methoxyphenyl)-1 -pi erazinyl)ethylbenzamid
  • Ein Gemisch aus 5,6-Dimethoxy-3-benzylidenphthalide (3,0 g) und 3,0 g 1-(2-Amino)ethyl-4-(2-methoxyphenyl)piperazin in Ethanol-Toluol wurde 5 Stunden refluxiert. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Lösungsmittel eingeengt, und der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (Dichlormethan : Methanol = 40 : 1) gereinigt, was 5,2 g der Titelverbindung als amorphe Verbindung ergab.
    • Referenzbeispiel 18 3,4-Dimethoxyphenylkupferacetylid
  • In 15 ml wässrigem Ammoniak wurden 0,39 g Kupferiodid aufgelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 0,33 g 3,4-Dimethoxyphenylacetylen in 20 ml Ethanol gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, filtriert, fünfmal mit Wasser, einmal mit Ethanol und einmal mit Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40ºC getrocknet, was 110 mg der Titelverbindung ergab.
    • Beispiel 6 1-(2-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethinyl)-4,5-dimethoxyphenyl)ethyl-4-(2- methox-phenyl)piperazin-Dihydrochlorid-Monohydrat
  • In 50 ml Pyridin wurden 1,58 g 1-(2-Iod-4,5- dimethoxyphenyl)ethyl-4-(2-methoxyphenyl)piperazin aufgelöst, und 0,80 g 3,4-Dimethoxyphenylkupferacetylid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden auf 120ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die zweiphasige Flüssigkeit (organisch und wässrig) wurde über Celit filtriert und erneut in 2 Phasen aufgeteilt. Die organische Pha se wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft, was 3,75 g eines öligen Rückstandes ergab. Die Reinigung des Rückstandes mit Silicagel-Säulenchromatographie ergab 0,75 g amorphes 1-2-(2-(3,4- Dimethoxyphenyl)ethinyl)-4,5-dimethoxyphenyl)ethyl-4-(2-methoxyphenyl)piperazin, welches dann in ein Hydrochlorid überführt und aus Ethanol umkristallisiert wurde, was 0,70 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle ergab.
  • Schmelzpunkt: 164-167ºC
  • IR (cm&supmin;¹): 2210
  • Massenspektrum (EI): 516 (M+, 528)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2.96 (4H, m), 3.36 (6H, m), 3.80-3.96 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.91 (6H, s), 3.92 (6H, s), 6,86-7.20 (4H, m) , 7.35 (3H, m), 7.53 (2H, m)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub5; · 2HCl · H&sub2;O:
  • Berechnet (%): C 61.28; H 6.64; N 4.61
  • Gefunden (%): C 61.37; H 6.78; N 4.55
    • Beispiel 7 1-[2-[4,5-Dimethoxy-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)hydroxymethyl]]phenyl]- ethyl-4-(2-methoxyphenyl)piperazin
  • Zu einer Tetrahydrofuranlösung von 1,80 g 1-[2-[2-Brom-4,5- dimethoxyphenyl]ethyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin wurde eine 15%-ige Hexanlösung von 5,0 mmol Butyllithium bei -78ºC gegeben. Nachdem man eine Weile gerührt hatte, wurden 830 mg Veratrinaldehyd zugegeben, und das Gemisch wurde auf 0ºC erwärmt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wonach man mit Ethylacetat extrahierte. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, was 1,62 g der Titelverbindung ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 7.05-6.8 (m, 7H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.93 (br, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.85 (s, 6H), 3.7 4 (s, 3H), 3.4-2.4 (m, 13H)
    • Beispiel 8 1-[2-[4,5-Dimethoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]phenyl]ethyl-4-(2- methoxyphenyl)piperazin
  • Eine Essigsäurelösung von 1,62 g 1-[2-[4,5-Dimethoxy-2-[(3,4- dimethoxyphenyl)hydroxymethyl]]phenyl]ethyl-4(2-methoxyphenyl)- piperazin wurde in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert. Nach der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde mit Benzol azeotrop entfernt, was 1,60 g der Titelverbindung ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 7.1-6.6 (m, 9H), 3.93 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.3-2.7 (m, 14H)
    • Beispiel 9 1-[2-[4,5-Dimethoxy-2-[(3,4-dimethoxyphenyljacetyl]phenyl]ethyl-4-(2- methoxyphenyl)piperazin
  • Zu einer Tetrahydrofuranlösung von 5,80 g 1-[2-[2-Brom-4,5- dimethoxyphenyl]ethyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin wurden bei -78ºC 9,44 ml einer 15%-igen Hexanlösung von Butyllithium zugegeben. Nachdem man eine Weile gerührt hatte, wurde zum Entgasen die Temperatur unter vermindertem Druck erhöht. Zu der Lösung wurden bei -78ºC 1,92 g Pivaloylchlorid gegeben.
  • Getrennt davon wurden bei -78ºC 10,2 ml einer 15%-igen Hexanlösung von Butyllithium und 2.98 g Ethyl-3,4-dimethoxyphenylacetat zu einer Tetrahydrofuranlösung von 1,6 g Diisopropylamin gegeben, wonach man 30 Minuten rührte. Die resultierende Lösung wurde tropfenweise zu der oben hergestellten Lösung gegeben. Die Temperatur wurde auf 0ºC angehoben, bei der das Gemisch 2 Stunden gerührt wurde. Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde zunächst mit Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt. 4 N Salzsäure wurde zugegeben, wonach man 15 Minuten bei 100ºC erwärmte, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde abgekühlt, mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan, Ethylacetat) gereinigt, was 490 mg der Titelverbindung in Form eines amorphen Pulvers ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 7.1-6.7 (m, 9H), 4.13 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.3-2.6 (m, 12H)
    • Referenzbeispiel 19 1-[(2-Amino-9,5-dimethoxy)phenyl]acetyl-4-(2-methoxyphenyl)piperazin
  • Eine 15 g (4,5-Dimethoxy-2-nitro)phenylessigsäure, 12 g 2- Methoxyphenylpiperazin und 13 g Dicyclohexylcarbodiimid enthaltende Methylenchloridlösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ein Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen, wonach man filtrierte, was 19,7 g eines Feststoffs ergab. Zu dem Feststoff wurden 400 ml Ethylacetat und 1,0 g Platinoxid gegeben, und es wurde über Nacht hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, was 7,5 g der Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt: 113-116ºC
  • IR (cm&supmin;¹): 3348, 1606, 1520, 1500, 1462, 1240, 1212, 1038
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm; 7.1-6.8 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.3-2.7 (m, 8H)
    • Referenzbeispiel 20 1-[[2-(4-Chlorbutyrylamino)-5,6-dimethoxy]phenyl]ethyl-4-(2- methoxyphenyl)piperazin
  • Zu einer Tetrahydrofuransuspension von 300 mg Lithiumaluminiumhydrid unter Rückfluß wurden 1.5 g 1-[(2-Amino-4,5-dimethoxy)phenyl]acetyl-4-(2-methoxyphenyl)piperazin gegeben. Eine wässrige gesättigte Natriumsulfatlösung wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde mit Benzol azeotrop entfernt, und zu dem Rückstand wurden unmittelbar 50 ml Methylenchlorid, 1,0 ml Triethylamin und 5,50 g 4-Chlorbutyrylchlorid gegeben. Eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, was 700 mg der Titelverbindung ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 7.57 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.1-6.8 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 3.85 (s, 9H), 3.66 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.2-3.0 (m, 4H), 2.8- 2.0 (m, 10H), 2.0-1.5 (m, 2H)
    • Beispiel 10 N-[2-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]ethyl]-4,5- dimethoxy]phenyl]pyrrolidon
  • Zu einer Dimethylformamidlösung von 110 mg Natriumhydrid wurden 660 mg 1-[[2-(4-Chlorbutyrylamino)-5,6-dimethoxy]phenyl)ethyl-4-(2- methoxyphenyl)piperazin gegeben, und das Gemisch wurde bei 80ºC erwärmt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert, und das Lösungsmittel wurde mit Wasser und Benzol unter vermindertem Druck azeotrop entfernt. Die Reinigung mit Silicagel-Säulenchromatographie (3%-iges Ethanol/Chloroform) ergab 463 mg der Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 7.24 (s, 1H), 7.0-6.8 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.8-3.6 (m, 2H), 3.2-3.0 (m, 4H), 2.8-2.5 (m, 10H), 2.3-2.2 (m, 2H), 1.3-1.1 (m, 2H)
    • Referenzbeispiel 21 Ethyl-5,6-Dimethoxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol-3-carboxylat
  • In 5000 ml über Molekularsieb 4A getrocknetem Dimethylsulfoxid wurden 250,2 g Ethyl-5,6-dimethoxy-1H-indazol-3-carboxylat suspendiert, und 38,0 g Lithiummethoxid wurden zugegeben. Nachdem man 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurden 185,6 g 3,4- Dimethoxybenzylchlorid (hergestellt aus 336,4 g 3,4-Dimethoxybenzylalkohol, 300 ml konzentrierter Salzsäure und 500 ml Ethylether) innerhalb von 10 Minuten bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben. Nachdem man 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurden 55,6 g 3,4- Dimethoxybenzylchlorid zugegeben, wonach man 1 Stunde bei Raumtemperatur rührte. Zu dem Gemisch wurden erneut 55,6 g 3,4-Dimethoxybenzylchlorid zugegeben, wonach man 1 Stunde bei Raumtemperatur rührte. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in 30000 ml Eiswasser gegossen. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren abgenommen, und 15000 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben, wonach man über Nacht bei Raumtemperatur rührte. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren entfernt, und der Rückstand wurde in 10000 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand mit einem Gewicht von 497,0 g wurde säulenchromatographisch auf Silicagel (2 kg · 9), wobei man Chloroform : Tetrachlorkohlenstoff : Ethylacetat = 5 : 5 : 1 verwendete, und darauf auf Silicagel (2 kg · 4), wobei man Ethylacetat: Hexan = 2 : 1 verwendete, gereinigt. Das resultierende Eluat wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, was 205,0 g der Titelverbindung in Form farbloser prismatischer Kristalle ergab.
  • Schmelzpunkt: 138-141ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1728, 1496, 1266, 1216, 1204, 1138, 1022
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.49 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.78 (3H, s), 3.85 (6H, s) , 3. 95 (3H, s), 4.53 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.58 (2H, s), 6. 63 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.80 (2H, s), 7.56 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub2;O&sub6;:
  • Berechnet (%): C 62.99: H 6.04; N 7.00
  • Gefunden (%): C 62.83; H 5.99; N 6.93
    • Referenzbeispiel 22 5,6-Dimethoxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol-3-methanol
  • In 1500 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 205,0 g in einem Mörser zu Pulver gemahlenes Ethyl-5,6-dimethoxy-1-(3,4- dimethoxybenzyl)-1H-indazol-3-carboxylat suspendiert, und 96,8 g Natriumborhydrid wurden zugegeben, wonach man bei Raumtemperatur rührte. Zu dem Gemisch wurden innerhalb von 30 Minuten 300 ml Methanol tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 50 ºC erwärmt und 5 Stunden gerührt. Zu dem Gemisch wurden erneut 19,4 g Natriumborhydrid und 60 ml Methanol gegeben. Das Reaaktionsgemisch wurde langsam unter Rühren in ein Gemisch aus 200 ml konzentrierter Salzsäure, 5000 ml Wasser und 1 kg Eis gegossen. Eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur zu der wässrigen Schicht gegeben bis der pH etwa 8 betrug, worauf ein farbloser Feststoff auszufallen begann. Der Feststoff wurde durch Filtration eingesammelt, mit zwei 500 ml-Portionen Wasser gewaschen, in 10000 ml Chloroform aufgelöst, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Verdampfen des Lösungsmittels ergab 185,2 g eines farblosen Feststoffs. Dieser Feststoff wurde ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet. Getrennt davon wurde ein geringes Aliquot des oben erhaltenen Feststoffs aus Ethanol umkristallisiert, was farblose prismatische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 187-188ºC ergab.
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3272, 1520, 1470, 1438, 1418, 1318, 1284, 1256, 1210, 1166, 1140, 1062, 1026, 870, 834
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 3.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.97 (2H, s), 5.40 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6. 69 (1H, m), 6.75 (2H, m), 7.13 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 23 3-Chlormethyl-5,6-dimethoxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol
  • In 1500 ml Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur 184,0 g 5,6- Dimethoxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-3-hydroxymethyl-1H-indazol gelöst, wonach man unter Eiskühlung rührte. Zu der Lösung wurden tropfenweise innerhalb von 20 Minuten 75,4 ml Thionylchlorid gegeben. Eine Minute später war auf einem Dünnschichtchromatogramm (Ethylacetat : Hexan = 2 : 1) kein Fleck des Ausgangsmaterials mehr zu sehen. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, und 3500 ml Dichlormethan wurden zugegeben. Das Gemisch wurde mit 1000 ml einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, was 189,7 g eines farblosen Feststoffes ergab. Dieser Feststoff wurde ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 3.78 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.95 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.71 (3H, m), 7.10 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 24 5,6-Dimethoxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol-3-acetonitril
  • In 1000 ml Dimethylsulfoxid wurden 187,0 g 3-Chlormethyl-5,6- dimethoxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol gelöst, wonach man bei Raumtemperatur rührte. Zu der Lösung wurden 134,0 g in einem Mörser zu Pulver gemahlenes Kaliumcyanid gegeben, wonach man 2 Stunden bei 50ºC rührte. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in 15000 ml Wasser gegossen und 1 Stunde gerührt. Ein ausgefallener Feststoff wurde eingesammelt, mit drei 1000 ml-Portionen Wasser gewaschen, in 5000 ml Chloroform gelöst, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 2 kg Silicagel und Chloroform : Ethanol = 50 : 1 und dann 2 kg Silicagel und Ethylacetat : Hexan = 3 : 1 verwendete, was 111 g eines blaßbraunen Feststoffs ergab. Dieser Feststoff wurde ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 3.80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.02 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.72 (2H, m), 6.69 (1H, m), 7.06 (1H, m)
    • Referenzbeispiel 25 5,6-Dimethoxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol-3-essigsäure
  • In 1000 ml Ethanol wurden 111,0 g 5,6-Dimethoxy-1-(3,4- dimethoxybenzyl)-1H-indazol-3-acetonitril bei Raumtemperatur suspendiert und gerührt. Eine 10 N wässrige Natriumhydroxidlösung wurde zu der Suspension gegeben, wonach man 2 Stunden unter Rückfluß erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Entfernung des Ethanols verdampft. Zu dem Rückstand wurden 2000 ml Wasser gegeben, wonach man über Nacht bei Raumtemperatur rührte. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt, und 5000 ml Ethylether wurden zu dem Filtrat gegeben. Das im organischen Lösungsmittel lösliche Material wurde entfernt, und die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH 4 bis 5 eingestellt. Ein Niederschlag wurde eingesammelt und aus Ethanol fraktioniert kristallisiert, was 41,0 g der Titelverbindung ergab. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 3.77 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.03 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6. 64 (1H, s), 6.72 (,2H, m), 6.77 (1H, m), 6.96 (1H, s)
    • Beispiel 11 1-((5,6-Dimethoxy-1-(3,4-dimethoxvbenzyl)-1H-indazol-3-yl)acetyl)-4- (3-chlor-2-methylphenyl)piperazin
  • In 500 ml Dichlormethan wurden 41,0 g 5,6-Dimethoxy-1-(3,4- dimethoxybenzyl)-1H-indazol-3-essigsäure suspendiert, und 24,5 g 2,2- Dipyridyldisulfid und 30,0 g Triphenylphosphin wurden zu dem Gemisch gegeben, wonach man bei Raumtemperatur rührte. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 23,5 g (3-Chlor-2-methylphenyl)piperazin in 200 ml Dichlormethan innerhalb von 5 Minuten gegeben, wonach man 30 Minuten bei Raumtemperatur rührte. Nachdem feststand, daß auf einem Dünnschichtchromatogramm (Ethylacetat : Hexan-2 : 1) kein Fleck des Ausgangsprodukts mehr zu sehen war, wurden 1000 ml Dichlormethan zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 2 : 1, Silicagel: 2 kg) gereinigt, was 61,5 g eines farblosen Feststoffs ergab, der ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion eingesetzt wurde. Ein geringes Aliquot des Feststoffs wurde aus Ethanol umkristallisiert, was farblose prismatische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 169ºC ergab.
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1652, 1516, 1264, 1236
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.24 (1.5H, t, J = 7.3 Hz, Me von EtOH:), 1.65 (4H, s) , 2.55 (2H, m), 2.75 (2H, m), 3.72 (1 H, m, CH&sub2; von EtOH), 3.76 (3H, s) , 3.78 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.09 (2H, s), 5.41 (2H, s) , 6.65 (1H, s), 6.69 (2H, m), 6.73 (1H, s), 7.03 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.19 (1H, s)
    • Beispiel 12 3-(2-(4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-5,6-dimethoxy-1- (3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol
  • In 1000 ml Tetrahydrofuran wurden 60,5 g 1-((5,6-Dimethoxy-1- (3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol-3-yl)acetyl)-4-(3-Chlor-2-methylphenyl)piperazin suspendiert, und 500 ml einer 1,0 mol Boran- Tetrahydrofuran-Komplex enthaltenden Tetrahydrofuranlösung wurden zu gegeben, wonach man 2 Stunden refluxierte. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und 30 ml Wasser wurden zugegeben, um überschüssiges Reagens zu zersetzen. Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck entfernt, und 30 ml konzentrierte Salzsäure wurden zu dem Rückstand gegeben, wonach man 1 Stunde bei 50ºC rührte. Die wässrige Schicht wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit 3000 ml Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Ethanol = 40 : 1) gereinigt, was 50,0 g eines farblosen Feststoffs ergab. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab 46,3 g farblose prismatische : Kristalle.
  • Schmelzpunkt: 148-150ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1518, 1466, 1454, 1260, 1236, 1140, 1022, 1004
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2.35 (3H, s), 2.85 (2H, m), 3.02 (4H, m), 3.26 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.62 (1 H, s), 6.72 (2H, s), 6.78 (1H, m), 6. 96 (1H, m), 7.11 (3H, m)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub7;N&sub4;O&sub4;Cl:
  • Berechnet (%): C 65.89; H 6.60; N 9.91 Cl 6.27
  • Gefunden (%): C 65.65; H 6.59; N 9.58 Cl 6.36
    • Beispiel 13 5,6-Dimethoxy-1-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-3-(2-(4-(2-methoxyphenyl)- 1-piperazinyl)-ethyl)-1H-indazol-Dihydrochlorid-Monohydrat
  • In 100 ml Dichlormethan wurden 2,2 g 5,6-dimethoxy--1-(3,4- dimethoxyphenylmethyl)-1H-indazol-3-essigsäure gelöst, und zu der Lösung wurden 1,5 g Triphenylphosphin, 1,26 g 2,2-Dipyridyldisulfid und 1,1 g 2-Methoxyphenylpiperazin gegeben, wonach man 1 Stunde bei Raumtemperatur rührte. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan) gereinigt, was 2,6 g eines farblosen Öls ergab. Das Öl (2,6 g) wurde in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 40 ml einer 1.0 N Boran-Tetrahydrofuran-Komplex-Lösung wurden zugegeben, wonach man 8 Stunden bei Raumtemperatur rührte. Zu der Lösung wurden unter Eiskühlung 5,0 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wurde gerührt und dann das Lösungsmittel verdampft. Zu dem Rückstand wurden 20 ml konzentrierte Salzsäure gegeben, wonach man 30 Minuten bei 60ºC rühr te. Die Lösung wurde in eine wässrige gesättigte Natriumcarbonatlösung gegossen, um basisch zu werden, und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, lind das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (Dichlormethan : Ethanol = 20 : 1) gereinigt, was 2,4 g eines farblosen Öls ergab. Das Öl wurde in Ethanol gelöst, und 10 ml 1 N Salzsäure wurden zu der Lösung gegeben, wonach man rührte. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Ethylacetat/Ethanol ergab 2,7 g der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle.
  • Schmelzpunkt: 190-193ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3348, 2940, 2836, 1632, 1516, 1466, 1262, 1160, 1024, 862, 752
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 8,05 (1H, m), 7.42 (1H, t), 7.25 (1:H, s), 7.04 (2H, m), 6.84 (2H, m), 6.76 (1H, m), 6.65 (1H, s), 5.45 (2H, m), 4.85 (2H, m), 4.27 (2H, m), 4.06, 3.98, 3.90, 3.84, 3.83 (jeweils 3H, s), 3.70 (2H, s), 3.88-3,56 (4H, m)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub5;Cl&sub2;:
  • Berechnet (%): C 58.40; H 6.64; N 8.79 Cl 11.12
  • Gefunden (%): C 58.55; H 6.50; N 8.64 Cl 11.40
    • Referenzbeispiel 26 1-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)butyronitril
  • Zu einer 46 g Natriumamid enthaltenden trockenen Benzollösung wurden 177 g 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril langsam unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt, wonach man auf Raumtemperatur abkühlte. Man blies langsam 50 ml Ethylenoxid in das Reaktionsgemisch ein, wonach man über Nacht rührte. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit 10%-iger Salzsäure angesäuert. Die extrahierte Benzolschicht wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan : Aceton = 2 : 1 bis 1 : 1) gereinigt, was 48 g der Titelverbindung ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 7.0-6.8 (m, 3H), 4.05 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.9-3.7 (m, 2H), 2.3-2.0 (m, 2H)
    • Referenzbeispiel 27 α-(3,4-Dimethoxyphenyl)butyrolacton
  • Eine Lösung (100 ml) von 35 g 1-Hydroxy-3-(3,4- dimethoxyphenyl)butyronitril in einem 1 : 1-Gemisch aus Isopropylalkohol und konzentrierter Salzsäure wurde unter Rückfluß über Nacht erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan : Aceton = 2 : 1 bis 1 : 1) gereinigt, was 28,3 g der Titelverbindung ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 6.9-6.8 (m, 3H), 4.5-4.4 (m, 1H), 4.4-4.3 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (dd, 1H, J = 8.8, 10.2 Hz), 2.8-2.6 (m, 1H), 2.5-2.3 (s, 1H)
    • Referenzbeispiel 28 (α-(2-Nitro-4,5-dimethoxyphenyl)butyrolacton
  • Konzentrierte Salzsäure (3,0 ml) wurde zu einer Lösung von 4,0 g α-(3,4-Dimethoxyphenyl)butyrolacton in 30 ml eines 2 : 1-Gemisches aus Essigsäure und Acetanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und dreimal mit Ethylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, was 3,36 g der Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt: 144-147ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 7.70 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.6-4.4 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.95-2.8 (m, 1H), 2.5-2.3 (m, 1H)
    • Referenzbeispiel 29 5,6-Dimethoxy-3-hydroxyethyl-1,3-dihydro-2(2H)-indolon
  • Eine 2,0 g α-(2-Nitro-4,5-dimethoxyphenyl)butyrolacton und 500 mg Platinoxid enthaltende Ethylacetatlösung wurde unter einer Wasserstoffgasatmosphäre (2,0 atm) gerührt. Ethanol wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wonach man filtrierte. Das Lösungsmittel wurde verdampft, was 1,76 g der Titelverbindung ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 9.1-9.0 (br 1H), 6.83 (s, 1H), 6.59 (s, H), 4.75-4.4 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.9-3.5 (m, 2H), 2.3- 2.0 (m, 2H)
    • Referenzbeispiel 30 5,6-Dimethoxy-3-methylthio-3-hydroxyethyl-1,3-dihydro-2(2H)-indolon
  • Zu 50 ml Dimethylformamid wurden 360 mg Natriumhydrid gegeben, und 1,76 g 5,6-Dimethoxy-3-hydroxyethyl-1,3-dihydro-2(2H)-indolon und 706 mg Dimethyldisulfid wurden zugegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, und das Lö sungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, was 1,21 g der Titelverbindung ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 9.1-9. 0 (br 1H), 6.85 (s, 1H), 6. 55 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.8-3.5 (m, 2H), 2.5-2.0 (m, 2H), 1.85 (s, 3H)
    • Referenzbeispiel 31 5,6-Dimethoxy-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-3- methylthio-1,3-dihydro-2(2H)-indolon
  • Zu einer Methylenchloridlösung aus 330 mg 5,6-Dimethoxy-3- methylthio-3-hydroxyethyl-1,3-dihydro-2(2H)-indolon und 0,5 ml Triethylamin wurden unter Eiskühlung 2, 2 Äquivalente Mesylchlorid gegeben. Eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit Silicagel- Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt. Das Produkt wurde in Dimethylformamid gelöst, und zu der Lösung wurden 300 mg (2-Methoxyphenyl)piperazin, 200 mg Kaliumcarbonat und 200 mg Natriumiodid gegeben, wonach man über Nacht rührte. Eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, was 140 mg der Titelverbindung ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 9.5-9.4 (br 1H), 7.0-6.7 (m, 5H), 6.58 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.8-1.9 (m, 12H), 1.80 (s, 3H)
    • Referenzbeispiel 32 1-[7-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)]piperazin
  • In 10 ml Essigsäure wurden 884,0 mg 1-(7-Benzofuranyl)piperazin aufgelöst, und 56,7 mg Pearman-Katalysator wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden in einem Wasserstoffstrom bei 65ºC gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration über Celit entfernt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde auf Silicagel säulenchromatographiert. Aus der mit 10 Vol%-igem Chloroform-Methanol eluierten Fraktion wurden 729,4 mg einer rohen 2,3-Dihydrobenzofuran-Verbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet wurde.
    • Beispiel 14 3-[2-[4-[7-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)]-1-piperazinyl]ethyl]-5,6- dimethoxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol
  • In 15 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden 1,28 g 5,6-Dimethoxy- 1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazolylessigsäure gelöst. Zu der Lösung wurden nacheinander 868,6 mg Triphenylphosphin, 729,4 mg 2,2- Dipyridyldisulfid und 729,4 mg 1-[7-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)]- piperazin gegeben, wonach man 10 Minuten bei Raumtemperatur rührte. Nach Abschluß der Reaktion wurde Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde auf Silicagel säulenchromatographiert (Ethylacetat), was 1,16 g einer Amidverbindung in Form einer farblosen öligen Substanz ergab. Das ölige Produkt wurde in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und 8,1 ml einer 1.0 M Lösung eines Boran- Tetrahydrofuran-Komplexes wurden zugegeben, wonach man 1 Stunde refluxierte. Nach Beendigung der Reaktion wurden 10 ml 10%-ige Salzsäure zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wonach man erneut 1 Stunde refluxierte. Nachdem man abgekühlt hatte, wurde Natriumhydrogencarbonat-Pulver zur Neutralisation zugegeben, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, was 729,3 mg der Titelverbindung in Form einer farblosen öligen Substanz ergab.
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1514, 1486, 1260, 1028
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 3.70-3.77 (4H, m), 3.79, 3.83, 3.881? 3.94 (jeweils 3H, s), 5.43 (2H, s), 6.62-7.61 (8H, m)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub5; · 1/2H&sub2;O:
  • Berechnet (%): C 67.70; H 6.92; N 9.86
  • Gefunden (%): C 67.62; H 6.59; N 9.24
    • Referenzbeispiel 33 1-[(2-Methoxycarbonyl-4,5-dimethoxy)phenyl]ethyl-4-(2-methoxy- phenyl)piperazin
  • Zu einer Tetrahydrofuranlösung von 3,8 g 1-[(2-Brom-4,5-dimethoxy)phenyl]ethyl-4-(2-methoxyphenyl)piperazin wurden bei -78ºC 6,4 ml einer 15%-igen Hexanlösung von n-Butyllithium gegeben. Nachdem man eine Weile gerührt hatte, wurden 0,5 g festes Kohlendioxid zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Methanol wurde zu dem Rückstand gegeben, und dann wurden etwa 1 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, wonach man über Nacht unter Rückfluß erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde sorgfältig mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, und Ethylacetat wurde zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiert und noch einmal der Veresterung unterzogen. Die resultierende organische Schicht wurde verdampft, und der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert, was 530 mg der Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt: 118ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) δ ppm: 7.52 (s, 1H), 7.05-6.75 (m, 5H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.4-2.6 (m, 12H)
    • Referenzbeispiel 34 Ethyl-5,6-Dimethoxy-1-(1-trityl-4-imidazolyl)methyl-1H-indazol-3- carboxylat
  • In 5000 ml Dimethylsulfoxid wurden 250,2 g Ethyl-5,6- dimethoxyindazol-3-carboxylat suspendiert, und 40,2 g Lithiummethoxid wurden zu der Suspension gegeben, wonach man 1 Stunde bei Raumtemperatur rührte. Eine Lösung von 447,8 g 4-Chlormethyl-1-tritylimidazol in 2000 ml Dimethylsulfoxid wurden innerhalb von 10 Minuten bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben. Nachdem man 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurden 4,2 g Lithiummethoxid und 44,8 g 4-Chlormethyl-1-tritylimidazol erneut zugegeben, wonach man 1 Stunde bei Raumtemperatur rührte. Das Reaktionsgemisch wurde in 30000 ml Eiswasser gegossen, während man rührte. Die ausgefallenen Kristalle wurden eingesammelt, mit drei 2000 ml-Portionen Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde in 1000 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Ethanol = 50 : 1) gereinigt und aus Chloroform/Isopropylalkohol uumkristallisiert, was 222,0 g der Titelverbindung in Form farbloser prismatischer Kristalle ergab.
  • Schmelzpunkt: 184-186ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1704, 1496, 1268, 1146, 1132, 1092, 748, 700
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.21 (6H, d, J = 5.9 Hz, Me von iso-PrOH), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.93 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4,01 (1H, m, CH von iso- PrOH), 4.49 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.61 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.03 (5H, m) , 7.13 (1 H, s), 7.28 (10 H, m), 7.47 (1H, s), 7.51 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4; · C&sub3;H&sub8;O:
  • Berechnet (%): C 72.13; H 6.37; N 8.85
  • Gefunden (%): C 71.53; H 6.37; N 8.70
    • Referenzbeispiel 35
  • 5,6-Dimethoxy-1-(1-trityl-4-imidazolyl)methyl-1H-indazol-3-methanol In 1300 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 222,0 g in einem Mörser zu Pulver gemahlenes Ethyl-5,6-dimethoxy-1-(1-trityl-4- imidazolyl)methyl)-1H-indazol-3-carboxylat suspendiert, und die Suspension wurde mit Eiswasser gekühlt. Zu der Suspension wurden innerhalb von 15 Minuten 250 ml 3, 4 M Toluollösung von Natriumbismethoxyaluminiumhydrid gegeben, wonach man 30 Minuten unter Eiskühlung rührte. Eine wäßrige übersättigte Natriumsulfatlösung wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nachdem man 1 Stunde gerührt hatte, wurde Natriumsulfat zugegeben, wonach man filtrierte. Das Natriumsulfat auf dem Filter wurde mit fünf 500 ml-Portionen von heißem Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüsssigkeit wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde verdampft, was 220,1 g eines farblosen Feststoffs ergab. Die Umkristallisation des Feststoffs aus Chloroform ergab 181 g der Titelverbindung in Form farbloser prismatischer Kristalle.
  • Schmelzpunkt: 115-120ºC (mit Zersetzung)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3216, 3172, 3008, 2936, 1510, 1488, 1472, 1444, 1302, 1260, 1172, 1156, 1128, 1102, 1036, 1014, 836, 764, 702, 678, 666, 636
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 3.91 (3H, s), 3.92 (3H s), 4.92 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.05 (5H, m), 7.26 (1H, s, CDCl&sub3;), 7.28 (1H, s), 7.31 (10H, m), 7.46 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3; · CHCl&sub3;:
  • Berechnet (%): C 62.83; H 4.81; N 8.62
  • Gefunden (%): C 62.50 H 4.63; N 8.42
    • Referenzbeispiel 36 3-Chlormethyl-5,6-dimethoxy-1-(1-trityl-4-imidazolyl)methyl-1H-indazol
  • In 1700 ml Dichlormethan wurden 180,0 g in einem Mirser zu Pulver gemahlenes 5,6-Dimethoxy-1-(1-trityl-4-imidazolyl)methyl-1H- indazol-3-methanol bei Raumtemperatur suspendiert, wonach man unter Eiskühlung rührte. Zu dem Reaktionsgemisch wurden innerhalb von 5 Minuten 48,6 ml Thionylchlorid gegeben. Eine Minute später war kein Fleck des Ausgangsmaterials auf einem Dünnschichtchromatogramm (Chloroform : Ethanol = 30 : 1) mehr zu sehen. Das Reaktionsgemisch wurde in 2000 ml einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit 5000 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, was 165,1 g eines farblosen Feststoffs ergab. Dieser Feststoff wurde ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 3.95 (3H, s), 4.09 (3H, s), 4.83 (2H, s), 5.67 (2H, s), 7.02 (8H, m), 7.37 (10 H, m), 7.88 (1H, br)
    • Referenzbeispiel 37 5,6-Dimethoxy-1-(1-trityl-4-imidazolyl)methyl-1H-indazol-3-acetonitril
  • In 1200 ml Dimethylsulfoxid wurden 165,0 g 3-Chlormethyl-5,6- dimethoxy-1-(1-trityl-4-imidazolyl)methyl-1H-indazol suspendiert, wonach man bei Raumtemperatur rührte. Zu der Suspension wurden 43,6 g in einem Mörser zu Pulver gemahlenes Kaliumcyanid gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 70ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter heftigem Rühren in 15000 ml Wasser gegossen, wonach man 1 Stunde rührte. Der ausgefallene Feststoff wurde eingesammelt, mit drei 1000 ml-Portionen Wasser gewaschen, und in 5000 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Silicagel- Säulenchromatographie (Ethylacetat) des Rückstandes ergab 108,7 g eines blaßbraunen Feststoffs, der als solcher in der nächsten Reaktion verwendet wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.97 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.79 (H, s), 7.00 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.06 (5H, m), 7.30 (10H, m), 7.46 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 38 5,6-Dimethoxy-1-(1-trityl-4-imidazolyl)methyl-1H-indazol-3-essigsäure
  • In 1000 ml Ethanol wurden bei Raumtemperatur 107,0 g 5,6- Dimethoxy-1-(1-trityl-4-imidazolyl)methyl-1H-indazol-3-acetonitril suspendiert, und eine 10 N wässrige Natriumhydroxidlösung, hergestellt aus 40,0 g Natriumhydroxid und 100 ml Wasser, wurde zugegeben, wonach man 6 Stunden refluxierte. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 5000 ml Wasser gegossen. Mit 10%-iger Salzsäure stellte man auf pH 3 bis 4 ein, worauf ein farbloser Feststoff ausfiel, der durch Filtration eingesammelt, mit drei 500 ml-Portionen Wasser gewaschen und in 5000 ml Chloroform gelöst wurde. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, was 134,0 g der Titelverbindung ergab, die als solche in der nächsten Reaktion verwendet wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.89 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.03 (5H, m), 7.28 (1OH, m), 7.48 (1H, s)
    • Beispiel 15 3-(2-(4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-5,6-dimethoxy-1- (4-imidazolylmethyl)-1H-indazol
  • In 1000 ml Tetrahydrofuran wurden 120,0 g 4-(3-Chlor-2- methylphenyl)-1-(5,6-dimethoxy-1-(1-trityl-4-imidazolyl)methyl)indazol-3-yl)acetyl)piperazin suspendiert. Zu der Suspension wurden 800 ml eines 1,0 M Boran-Tetrahydrofuran-Komplexes gegeben, wonach man 90 Minuten refluxierte. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und 30 ml Wasser wurden zugegeben, um überschüssiges Reagens zu zersetzen. Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck entfernt, und 150 ml konzentrierte Salzsäure, 200 ml Wasser und 40 ml Ethanol wurden zu dem Rückstand gegeben, wonach man 1 Stunde bei 50ºC rührte. Die wässrige Schicht wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, und mit 3000 ml Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Ethanol = 40 : 1) gereinigt, was einen farblosen Feststoff ergab, der dann aus Isopropylalkohol/Isopropylether umkristallisiert wurde, was 71,0 g der Titelverbindung in Form farbloser prismatischer Kristalle ergab.
  • Schmelzpunkt: 143-144.5ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 1510, 1464, 1432, 1272, 1238, 1206, 1006
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2.34 (3H, s), 2.78 (4H, m), 2.90 (2:H, m), z.97 (4H, m), 3.17 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.83 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.92 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.09 (2H, m),7.52 (1H, s)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub6;O&sub2;Cl:
  • Berechnet (%): C 63.09; H 6.31; N 16.98 Cl 7.16
  • Gefunden (%): C 62.93; H 6.30; N 16.88 Cl 7.16
    • Referenzbeispiel 39 1-Benzyloxycarbonyl-4-(3-(2-ethoxycarbonyl)ethyl)carbonylamino-2- methylphenyl)piperazin
  • In 50 ml Methylenchlorid wurden 5,15 g 4-(3-Amino-2- methylphenyl)-1-benzyloxycarbonylpiperazin und 3,08 g of Ethylsuc cinylchlorid gelöst, und 5,17 g Kaliumcarbonat wurden zugegeben, wonach man 2 Stunden unter Rückfluß erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Methylenchlorid wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, was 5,32 g der Titelverbindung ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.27 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2,23 (3H, s), 2.71 (2H, m) , 2.75 (2H, m), 2.83 (4H, m), 3.66 (4H, m), 4.14 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.17 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.37 (5H, m) , 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz)
    • Referenzbeispiel 40 4,4-Dimethyl-2-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-2-oxazolin
  • Zu 30 g Trimethoxybenzoesäure wurden 30 ml Thionylchlorid gegeben, und die Lösung wurde 12 Stunden unter Rückfluß erwärmt.
  • Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zu 50 ml einer 25 g 2-Amino-2-methyl-1-propanol enthaltenden Methylenchloridlösung gegeben, während man mit Eis kühlte, wonach man über Nacht rührte. Ein Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was eine ölige Amidverbindung ergab. Zu der zurückgebliebenen Amidverbindung wurden tropfenweise 10 ml Thionylchlorid gegeben, wonach man rührte und Ethylether zugab. Ein Niederschlag wurde durch Filtration eingesammelt, mit wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und die zurückgebliebenen Kristalle wurden mit Hexan gewaschen, was 22,4 g der Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt: 84-86ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 7,30 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.42 (s, 6H)
    • Referenzbeispiel 41 2-[4,5-Dimethoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)]-4,4-dimethyl-2-oxazolin
  • Aus Bromveratrol hergestelltes Dimethoxyphenylmagnesiumbromid wurde langsam zu einer Tetrahydrofuranlösung von 2,65 g 4,4-Dimethyl- 2-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-2-oxazolin gegeben, wonach man über Nacht rührte. Eine wässrige Ammoniumchloridlösung wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extraka wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 3; Ethylacetat) gereinigt. Die Umkristallisation aus Hexan ergab 1,9 g der Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 109-110ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 7.27 (s, 1H), 6.9-6.8 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 1.31 (s, 6H)
    • Referenzbeispiel 42 4,5-Dimethoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)benzoesäure
  • Eine Lösung von 2,6 g 2-[4,5-Dimethoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)]- 4,4-dimethyl-2-oxazolin in Methyliodid wurde über Nacht gerührt, was 3,0 g eines Niederschlags ergab. Eine 20%-ige wässrige Natriumhydroxidlösung wurde zu dem Niederschlag gegeben, wonach man über Nacht unter Rückfluß erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 N Salzsäure neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und die resultierenden Kristalle wurden mit Ethanol gewaschen, was 1,51 g der Titelverbindung ergab.
  • IR (cm&supmin;¹): 1692, 1508, 1256, 1176, 1026
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 9.7 (br, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.9-6.8 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 3.85 (s, 3H)
    • Referenzbeispiel 43 4-Chlormethyl-1,2-dimethoxy-5-(3,4-dimethoxyphenyl)benzol
  • Eine Tetrahydrofuransuspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid wurde refluxiert, und 2,43 g 4,5-Dimethoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)- benzoesäure wurden zugegeben. Man ließ abkühlen und gab dann eine wässrige übersättigte Natriumsulfatlösung langsam zu. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst. Konzentrierte Salzsäure wurde zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, wonach man extrahierte. Die Reinigung durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 5 : 1 bis 1 : 1) des Extraktes ergab 820 mg der Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 7.1-6.9 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3. 95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H)
    • Referenzbeispiel 44 [[4,5-Dimethoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)]phenyl]essigsäure
  • Eine 1,4 g 4-Chlormethyl-1,2-dimethoxy-5-(3,4-dimethoxyphenyl)- benzol und 565 mg Kaliumcyanid enthaltende Dimethylformamidlösung wurde einen Tag bei 50ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und Ethylacetat wurde zu dem Rückstand gegeben. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser und wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und zu dem Rückstand wurden 40 ml einer 20%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und 15 ml Ethanol gegeben, wonach man über Nacht unter Rückfluß erwärmte. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, was 1,16 g der Titelverbindung in Form einer öligen Substanz ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 6.9-6.8 (m, 4H), 6.8 (s, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.57 (s, 2H)
    • Beispiel 16 1-[2-[4,5-Dimethoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl))phenyl]acetyl-4-(2- methoxyphenyl)piperazin
  • Ein Tropfen Dimethylformamid wurde zu einer Thionylchloridlösung von 517 mg [[4,5-Dimethoxy-2-(3,4-dimethoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)]- phenyl]essigsäure gegeben. Thionylchlorid wurde entfernt, indem man es mit Benzol azeotrop verdampfte. Zu einer Methylenchloridlösung des Rückstandes wurde 2-Methoxyphenylpiperazin gegeben. Nachdem man eine Weile gerührt hatte, wurde die organische Schicht extrahiert und mit Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1; Ethylacetat) gereinigt, was 599 mg der Titelverbindung ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 7,0-6.7 (m, 9H), 3.91 (s, 6H), 3.87 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.9-3.6 (m, 2H), 3.4-3.2 (m, 2H); 3.0-2.8 (m, 2H), 2.8- 2.6 (m, 2H)
    • Beispiel 17 1-[2-[[4,5-Dimethoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)]phenyl]ethyl]-4-(2- methoxyphenyl)piperazin
  • Zu einer Tetrahydrofuransuspension von 150 mg Lithiumaluminiumhydrid wurden 593 mg 1-[2-[[4,5-Dimethoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)]phenyljacetyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin gegeben, während man refluxierte. Man ließ abkühlen und gab dann eine wässrige übersättigte Natriumsulfatlösung zu dem Reaktionsgemisch, wonach man mit Ethylacetat extrahierte. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol kristallisiert, was 415 mg der Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt: 111-113ºC
  • IR (cm&supmin;¹): 1504, 1464, 1252, 1174, 1340, 1026
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 8.0-7.7 (m, 9H), 3.92 (br s, 9H), 3.84 (s, 6H), 3.2-2.9 (br, 4H), 2.9-2.4 (m, 8H)
    • Beispiel 18 1-(3-Chlor-2-methylphenyl)-4-[2-[[4,5-dimethoxy-2-(3,4- dimethoxyphenyl)]phenyl]acetyl]piperazin
  • Die Titelverbindung wurde mit einer Ausbeute von 748 mg in der oben beschriebenen Weise synthetisiert, nur daß man 654 mg [[4,5- Dimethoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)]phenyl]essigsäure, 2,0 ml Thionylchlorid und 500 mg (3-Chlor-2-methylphenyl)piperazin verwendete.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 7.1-7.0 (m, 2H), 6.9-6.7 (m, 6H), 3.92 (s, 6H), 3.87 (s, 6H), 3.63 (s, 2H), 3.8-3.6 (m, 2H), 3.4-3.2 (m, 2H), 2.8-2.6 (s, 2H), 2.6-2.4 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)
    • Beispiel 19 1-(3-Chlor-2-methylphenyl)-4-[2-[[4,5-dimethoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)]phenyl]ethyl]piperazin
  • Die Titelvebindung wurde mit einer Ausbeute von 540 mg in der oben beschriebenen Art synthetisiert, nur daß man 40 mg 1-(3-Chlor-2- methylphenyl)-4-[2-[[4,5-dimethoxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)]phenyl]acetyl]piperazin und 170 mg Lithiumaluminiumhydrid verwendete.
  • Schmelzpunkt: 137-139ºC
  • IR (cm&supmin;¹): 1504, 1464, 1250, 1136, 1008
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 8.2-7.7 (m, 8H), 3.93 (s, 9H), 3.87 (s, 3H), 3.2-2.5 (m, 12H), 2.30 (s, 3H)
  • Beispiele 20 bis 79
  • Verbindungen mit der nachfolgend dargestellten Formel, worin die Symbole R¹, R², K, G, Z und Q in nachfolgender Tabelle 3 definiert sind, wurden nach Art der vorstehenden Beispiele synthetisiert. Verbindungen, in denen K für "C" steht, sind Indolverbindungen und diejenigen, in denen K für "N" steht, sind Indazolverbindungen. In diesen Verbindungen steht G für eine 3,4- Dimethoxybenzylgruppe sofern nichts anderes in der Tabelle angegeben ist. In denjenigen Verbindungen, in denen R¹ und R² jeweils für eine Methoxygruppe stehen, sitzendie Methoxygruppen, sofern nicht angegeben, an 5- und 6- Position. Tabelle 3
    • Beispiele 80 bis 94
  • Verbindungen der nachfolgend dargestellten Formel, worin die Symbole R¹, R², G, Z und Q in nachfolgender Tabelle 4 definiert sind, wurden nach Art der vorstehenden Beispiele synthetisiert. In denjenigen Verbindungen, in denen R¹ und R² jeweils für eine Methoxygruppe stehen, sitzen die Methoxygruppen, sofern nicht angegeben, an der 5- und 6-Position. Tabelle 4
    • Beispiel 95 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl)ethyl]-5,6-dimethoxy-1- (4-imidazolylmethyl)-1H-indazol · 2HCl · 3,5H&sub2;O
  • Ein Gemisch aus 4,95 g 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1- piperazinyl)ethyl]-5,6-dimethoxy-1-(4-imidazolylmethyl)-1H-indazol und 20 ml 1 N Salzsäure wurde gerührt, und zu dem Gemisch wurde Wasser gegeben, bis das gesamte Volumen 49,5 ml erreichte. Die Suspension wurde unter Rühren refluxiert, bis das Gemisch zu einer klaren Lösung umschlug. Nachdem man auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, wurde die Lösung über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Ausgefallene Kristalle wurden durch Filtration eingesammelt. Die Kristalle wurden unter atmosphärischem Druck 2 Tage getrocknet, was 5,5 g der Titelverbindung in Form farbloser Prismen ergab.
  • Schmelzpunkt: 166-167ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3400, 2850, 1625, 1505, 1460, 1425, 1245, 1150, 1010, 840.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ ppm: 2.39 (3H, s), 3.30-3.80 (20H, m), 5.74 (2H, s) , 7.15 (1H, dd), 7.29 (1H, s), 7.30 (1H, dd), 7.43 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.69 (1H, s), 9.13 (1H, s), 11.80 (1H, bs), 14.80 (1H, bs).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub6;O&sub2;Cl · 2HCl · 3.5H&sub2;O:
  • Berechnet (%): C 49.41; H 6.54; N 13.30 Cl 16.83
  • Gefunden (%): C 49.15; H 6.44; N 13.29 Cl 16.99
    • Referenzbeispiel 45 5,6-Dimethoxy-1-[4-(1-tritylimidazolyl)-methyl]indazol-3-propionsäure
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von Diethylmalonat (2,25 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Natriumhydrid (0,56 g) gegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 3-Chlormethyl-5,6-dimethoxy-1-[4-(1-tritylimidazolyl)- methyl]indazol (7,70 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Nachdem man das Gemisch 1 Stunde gerührt hatte, wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Das Lösungsmittel wurde verdampft und ein Rückstand (5,5 g, Diesterderivat, ¹H-NMR (400 MHz, ppm, CDCl&sub3;,) δ: 1.14 (6H, t, J = 6.8 Hz), 3.46 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.87 (3H, s), 3.90 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 3.92 (3H, s) , 4. 09 (4H, q, J = 6.8 Hz), 5.38 (2H, s), 6. 64 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.06 (6H, m), 7.29 (9H, m), 7.36 (1H, s)) wurde in einem Gemisch aus Wasser und Ethanol (1 : 1, V/V) aufgelöst. Zu der Lösung wurde Kaliumhydroxid (1,32 g) gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 N Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt. Ein ausgefallener Feststoff wurde eingesammelt und getrocknet (Dicarbonsäurederivat, 4,40 g 1H-NMR (400 MHz, ppm, CDCl&sub3;) δ: 3.54 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.65 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.68 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.30 (1 H, s), 6.43 (1 H, s), 6.98 (7H, m), 7.30 (9H, m), 7.74 (1 H, s)), dann 30 Minuten bei 120ºC erwärmt, was 4,00 g der Titelverbindung ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) δ ppm: 2.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.17 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H,s), 5.32 (2H, s), 6.67 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.05 (6H, m), 7.29 (9H, m), 7.74 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 46 4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-[[5,6-dimethoxy-1-[4-(1- tritylimidazolyl)methyl-1H-indazol-3-yl]propyl]piperazin
  • Zu einem Gemisch von 5,6-Dimethoxy-1-[4-(1-tritylimidazolyl)methylindazol-3-propionsäure (3,6 g) in Dichlormethan (30 ml) wurden 2,2'-Dipyridyldisulfid (1,66 g) und Triphenylphosphin (1,98 g) gegeben. Dann wurde eine Lösung von 4-(3-Chlor-2-methylphenyl)piperazin (1,60 g) in Dichlormethan (30 ml) in 1 Minute zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde für 1 weitere Stunde gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Ein Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei man Ethylacetat als Elutionsmittel verwendete, was 4,3 g der Titelverbindung ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) δ ppm: 2.32 (3H, s), 2.57 (2H, m), 2.72 (2H, m) , 2.83 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.25 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.49 (2H, m), 3.74 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.69 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.05 (6H, m), 7.12 (2H, m) , 7.29 (9H, m), 7.35 (1H, m)
    • Beispiel 96 3-[3-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5,6-dimethoxy- 1-(4-imidazolylmethyl)-1H-indazol
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-[[5,6-dimethoxy-1-[4-(1-tritylimidazolyl)methyl]-1H-indazol-3-yl]propyl]piperazin (4,3 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde eine 1,0 M Lösung von Boran- Tetrahydrofuran-Komplex (56 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 90 Minuten unter einer Argongas-Atmosphäre refluxiert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Wasser wurde zu dem Gemisch gegeben. Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem Gemisch wurden konzentrierte Salzsäure (10 ml), Wasser (10 ml) und Ethanol (20 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 50ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde alkalisch eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Chloroform und Ethanol (40 : 1, V/V) als Elutionsmittel chromatographiert.
  • Ein Rohprodukt wurde eingesammelt und aus einem Gemisch aus Isopropanol und Isopropylether umkristallisiert, was 2,8 g der Titelverbindung als farblose Prismen ergab.
    • Schmelzpunkt: 85-99ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) δ ppm: 2.03 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.53 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.63 (4H, m), 2.91 (6H, m), 3.91 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.85 (1H, s), 6.92 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.08 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 1.0 Hz) Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub6;O&sub2;Cl:
  • Berechnet (%): C 61.53; H 6.69; N 15.94 Cl 6.73
  • Gefunden (%): C 61.44; H 6.98; N 15.66 Cl 6.59
    • Beispiel 97 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6-dimethoxy-1- (4-morpholinosulfonamidbenzyl)-1H-indazol
  • Zu einem Gemisch von 3-[2-[1-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)- piperazinyl]]ethyl]-1H-indazol (700 mg) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde Lithiummethoxid (140 mg) gegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde in 1 Minute eine Lösung von 4-Morpholinosulfonamidbenzylbromid (1570 mg, 68% Reinheit, enthaltend 32% 4-Morpholinosulfonamidbenzylalkohol) in Dimethylsulfoxid (10 ml) zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, und ein ausgefallener Feststoff wurde eingesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, und die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei man ein Gemisch aus Chloroform und Ethanol (100 : 1, V/V) verwendete, was 0,84 g der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2952, 2824, 1590, 1512, 1466, 1434, 1352, 1262, 1166, 1114, 1094, 1004, 944, 730
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) δ ppm: 2.35 (3H, s), 2.77 (4H, m), 2.97 (10H, m) , 3.21 (2H, m), 3.73 (4H, m), 3.90 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.58 (2H, s) , 6.60 (1H, s), 6.95 (1H, m), 7.09 (3H, m), 7.24 (2H, m), 7,67 (2H, m)
    • Beispiel 98 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6-dimethoxy-1- (4-pyridylmethyl)-1H-indazol
  • Zu einem Gemisch aus 3-[2-[1-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)- piperazinyl]]ethyl]-1H-indazol (1 g) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde Lithiummethoxid (200 mg) gegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten bei 50ºC gerührt. Dann wurde 4-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid (433 mg) zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, und ein ausgefallener Feststoff wurde eingesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, und die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei man ein Gemisch aus Chloroform und Ethanol (15 : 1, V/V) verwendete, was 235 mg der Titelverbindung in Form farbloser Nadeln ergab.
  • Schmelzpunkt: 117-118.5ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2820, 1512, 1464, 1432, 1416, 1270, 1238, 1212, 1162, 1132, 1038, 1006
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) δ ppm: 2.35 (3H, s), 2.76-2.91 (9H, m), 2.93- 2.97 (6H, m), 3.17-3.21 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.50 (2H, s) , 6.56 (1H, s), 6.94-6.97 (3H, m), 7.07-7.10 (3H, m), 8.52 (2H, d, J = 4.40 Hz)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub5;O&sub2;Cl:
  • Berechnet (%): C 66.46; H 6.37; N 13.84 Cl 7.01
  • Gefunden (%):C 66.43; H 6.42; N 13.74 Cl 7.26
    • Beispiel 99 3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1-(4- imidazolylmethyl)-5,6-methylendioxy-1H-indazol
  • Eine 1,0 M Lösung von Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (10 ml) wurde zu 4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-[[5,6-dimethoxy-1-[4-(1-tritylimidazolyl)methyl)-1H-indazol-3-yl]ethyl]piperazin (1,91 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben und 90 Minuten unter einer Argonatmosphäre refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurde Wasser zugegeben, um überschüssiges Reagens zu zersetzen. Nachdem man Tetrahydrofuran verdampft hatte, wurden konzen trierte Salzsäure (1,0 ml), Wasser (1,0 ml) und Ethanol (2,0 ml) zu diesem Gemisch gegeben, und dann wurde 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, alkalisch eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit einem Gemisch aus Chloroform und Ethanol (25 : 1) chromatographiert und aus Isopropylalkohol-Isopropylether umkristallisiert, was 820 mg 3-[2- [4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyljethyl]-1-(imidazolylmethyl)- 5,6-methylendioxy-1H-indazol in Form farbloser Kristalle ergab.
  • Schmelzpunkt: 176-177ºC
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2944, 2900, 2832, 1462, 1374, 1274, 1244, 1004, 938, 838
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 400 MHz) δ ppm: 2.34 (3H, s), 2.73 (4H, m), 2.82-2.86 (2H, m), 2.93-2.95 (4H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 5.40 (2H, s), 5.97 (2H, s) , 6.79-6.96 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7.06-7.10 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.54 (1H, s), 9.62 (1H, s)
  • Während die Erfindung ausführlich und in Bezug auf spezifische Beispiele beschrieben worden ist, sind dem Fachmann verschiedene Änderungen und Modifikationen offensichtlich zugänglich, ohne von dem durch die Ansprüche definierten Umfang abzuweichen.

Claims (17)

1. Verbindung der Formel (I):
worin
Q für
- eine Phenyl- oder Naphthylgruppe,
- eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt unter Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Indol, Chinolin, Isochinolin, Cinnolin, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Naphthyliden, Pyridopyridinen, Carbazol, Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Thienyl, Benzothienyl, Furyl, Furanyl, Benzofuranyl, Chromenyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl oder Oxazinyl und den entsprechenden, teilweise oder ganz gesättigten Gruppen,
- eine Diphenylmethylgruppe,
- eine Aralkylgruppe, bestehend aus einer Arylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
- oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
steht, wobei die oben erwähnte Phenyl- oder Naphthylgruppe, heterocyclische Gruppe und die Phenyleinheit der Diphenylmethylgruppe und Aralkylgruppe mit einen oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, der (die) ausgewählt ist (sind) unter:
- einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer Trifluormethylgruppe,
- einer 2,2,2-Trifluorethylgruppe,
- einer Trifluormethoxylgruppe,
- einer 2,2,2-Trifluorethoxylgruppe,
- einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer Alkanoylgruppe, bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Carbonylgruppe,
- einer Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
- einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
- einer Aminogruppe,
- einer Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit,
- einer Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyleinheit,
- einer Hydroxylgruppe,
- einem Halogenatom,
- einer Perfluoralkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer Cyanogruppe,
- einer Nitrogruppe,
- einer Carboxylgruppe,
- einer Alkoxycarbonylgruppe, bestehend aus einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Carbonylgruppe,
- einer Tetrazolylgruppe,
- einer Sulfamoylgruppe,
- einer Methylendioxygruppe,
- einer Ethylendioxygruppe,
- einer Propylendioxygruppe,
- einer Morpholinosulfonylgruppe,
- einer Piperazinosulfonylgruppe, - einer 4-Alkylpiperazinosulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer 4-Dialkylaminopiperidinogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyleinheit,
- einer 4-Monoalkylaminopiperidinogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit,
- und einer 4-Aminopiperidinogruppe;
R für
einen Substituenten der folgenden Formel
steht,
worin R¹ und R² unabhängig voneinander für
- eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- eine Trifluormethylgruppe,
- eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe,
- eine Trifluormethoxylgruppe,
- eine 2,2,2-Trifluorethoxylgruppe,
- eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- eine Alkanoylgruppe, bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Carbonylgruppe,
- eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
- eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
- eine Aminogruppe,
- eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit,
- eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyleinheit,
- eine Hydroxylgruppe,
- ein Halogenatom,
- eine Perfluoralkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- eine Cyanogruppe,
- eine Nitrogruppe,
- eine Carboxylgruppe,
- eine Alkoxycarbonylgruppe, bestehend aus einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Carbonylgruppe,
- eine Tetrazolylgruppe,
- eine Sulfamoylgruppe,
- eine Methylendioxygruppe,
- eine Ethylendioxygruppe,
- eine Morpholinosulfonylgruppe, eine Piperazinosulfonylgruppe,
- eine 4-Alkylpiperazinosulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- eine 4-Dialkylaminopiperidinogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyleinheit,
- eine 4-Monoalkylaminopiperidinogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit,
- oder eine 4-Aminopiperidinogruppe stehen und
worin der Substituent G ausgewählt ist unter
- einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe,
- einer Benzoylgruppe mit substituierter oder unsubstituierter Phenyleinheit,
- einer Benzylcarbonylgruppe mit substituierter oder unsubstituierter Phenyleinheit,
- einer Benzoylmethylgruppe mit substituierter oder unsubstituierter Phenyleinheit,
- einer α-Hydroxybenzylgruppe mit substituierter oder unsubstituierter Phenyleinheit,
- einem substituierten oder unsubstituierten, 5- gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom als Heteroatom (wobei, wenn ein Stickstoffatom als Heteroatom vorhanden ist, dieses ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist oder die Bindungsstelle für die bicyclische, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe oder die Phenylgruppe ist),
- einem substituierten oder unsubstituierten, 5- gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der ein Stickstoffatom und als zweites Heteroatom ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweist (wobei, wenn ein Stickstoffatom als zweites Heteroatom vorhanden ist, dieses ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist oder die Bindungsstelle für die bicyclische, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe oder die Phenylgruppe ist),
- einem substituierten oder unsubstituierten, 5- gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der zwei Stickstoffatome und als drittes Heteroatom ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweist (wobei, wenn ein Stickstoffatom als drittes Heteroatom vorhanden ist, dieses ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist oder die Bindungsstelle für die bicyclische, stickstoff haltige, heterocyclische Gruppe oder die Phenylgruppe ist),
- einem substituierten oder unsubstituierten, 6- gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der ein oder zwei Stickstoffatome aufweist,
- einer mit einer heterocyclischen Gruppe substituierten Alkylgruppe, bestehend aus einem substituierten oder unsubstituierten, 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom als Heteroatom (wobei, wenn ein Stickstoffatom als Heteroatom vorhanden ist, dieses ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist) und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
- einer mit einer heterocyclischen Gruppe substituierten Alkylgruppe, bestehend aus einem substituierten oder unsubstituierten, 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der ein Stickstoffatom und als zweites Heteroatom ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweist (wobei, wenn ein Stickstoffatom als zweites Heteroatom vorhanden ist, dieses ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist oder die Bindungsstelle für die Alkylengruppe ist) und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
- einer mit einer heterocyclischen Gruppe substituierten Alkylgruppe, bestehend aus einem substituierten oder unsubstituierten, 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der zwei Stickstoffatome und als drittes Heteroatom ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweist (wobei, wenn ein Stickstoffatom als drittes Heteroatom vorhanden ist, dieses ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist oder die Bindungsstelle für die Alkylengruppe ist) und einer Al kylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
- einer mit einer heterocyclischen Gruppe substituierten Alkylgruppe, bestehend aus einem substituierten oder unsubstituierten, 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus, der ein oder zwei Stickstoffatome aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
- einer Phenylhydroxyalkylgruppe, bestehend aus einer Alkylengruppe mit einer Hydroxylgruppe und 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe,
- einer 2-Phenylethenylgruppe, worin die Phenylgruppe substituiert sein kann,
- einer 2-Phenylethinylgruppe, worin die Phenylgruppe substituiert sein kann,
- einer Tetrazolylgruppe,
- einer Morpholinogruppe,
- einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
- einer Tetrazolylalkylgruppe, bestehend aus einer Tetrazolylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, worin die Alkylengruppe an das Kohlenstoffatom oder das Stickstoffatom der Tetrazolylgruppe gebunden ist,
- einer Morpholinoalkylgruppe, bestehend aus einer Morpholinogruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
- einer 4-Alkoxycarbonylcyclohexylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkoxylgruppe,
- einer Alkoxycarbonylgruppe mit I bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkoxyleinheit,
- einer Alkoxycarbonylalkylgruppe, bestehend aus einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
- einer 1-Alkylindol-2-ylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit, wobei die Indoleinheit zusätzlich substituiert sein kann,
- einer substituierten oder unsubstituierten Pyrrolidon-1-ylgruppe,
- einer 2-Guanidinothiazolylgruppe,
- einer (2-Guanidinothiazolyl)alkylgruppe, bestehend aus einer 2-Guanidinothiazolylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
- einer substituierten oder unsubstituierten 1,4- Dihydropyridylgruppe,
- einer (4-Alkylpiperazino)alkylgruppe, bestehend aus einer 4-Alkylpiperazingruppe, die eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist,
- einer [4-(Morpholinosulfonyl)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer 4-(Morpholinosulfonyl)phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer [4-(Piperazinosulfonyl)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer 4-(Piperazinosulfonyl)phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer [4-(4-Alkylpiperazinosulfonyl)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer 4-(4-Alkylpiperazinosulfonyl)phenylgruppe, worin die Alkylgruppe an der Piperazinogruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer Alkoxycarbonylalkylgruppe, bestehend aus einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie einer Carbonylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer Carboxyalkylgruppe, bestehend aus einer Carboxylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer [4-(4-Dialkylaminopiperidino)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe mit einer 4-Dialkylaminopiperidinogruppe in 4-Posi tion, wobei jede der Alkyleinheiten der Dialkylaminogruppe unabhängig voneinander 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer [4-(4-Monoalkylaminopiperidino)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe mit einer 4-Monoalkylaminopiperidinogruppe in 4-Position, wobei die Alkyleinheit der Monoalkylaminogruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer [4-(4-Aminopiperidino)phenyl]alkylgruppe, bestehend aus einer Phenylgruppe mit einer 4- Aminopiperidinogruppe in 4-Position und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer (4-Dialkylaminopiperidino)alkylgruppe, bestehend aus einer 4-Dialkylaminopiperidinogruppe, wobei die Alkyleinheiten der Dialkylaminogruppe unabhängig voneinander jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen,
- einer (4-Alkylaminopiperidino)alkylgruppe, bestehend aus einer 4-Alkylaminopiperidinogruppe, wobei die Alkyleinheit der Alkylaminogruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer (4-Aminopiperidino)alkylgruppe, bestehend aus einer 4-Aminopiperidinogruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer Phenylalkylgruppe, bestehend aus einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe und einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
- einem Wasserstoffatom;
wobei, wenn der Substituent G einen (oder mehrere) Substituenten aufweist, der Substituent (die Substituenten) ausgewählt ist (sind) unter:
- einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer Trifluormethylgruppe,
- einer 2,2,2-Trifluorethylgruppe,
- einer Trifluormethoxylgruppe,
- einer 2,2,2-Trifluorethoxylgruppe,
- einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer Alkanoylgruppe, bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Carbonylgruppe,
- einer Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
- einer Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
- einer Aminogruppe,
- einer Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit,
- einer Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyleinheit,
- einer Hydroxylgruppe,
- einem Halogenatom,
- einer Perfluoralkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer Cyanogruppe,
- einer Nitrogruppe,
- einer Carboxylgruppe,
- einer Alkoxycarbonylgruppe, bestehend aus einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Carbonylgruppe,
- einer Tetrazolylgruppe,
- einer Sulfamoylgruppe,
- einer Methylendioxygruppe,
- einer Ethylendioxygruppe,
- einer Morpholinosulfonylgruppe,
- einer Piperazinosulfonylgruppe,
- einer 4-Alkylpiperazinosulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- einer 4-Dialkylaminopiperidinogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeden Alkyleinheit,
- einer 4-Monoalkylaminopiperidinogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheit und
- einer 4-Aminopiperidinogruppe;
und Z für
- eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
- eine Alkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- eine Alkylengruppe mit einer Hydroxylgruppe und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
- eine Carbonylgruppe,
- eine Alkylengruppe, die eine Carbonylgruppe an einem Ende oder in der Mitte ihrer Kohlenstoffkette aufweist, oder
- eine Oxalylgruppe steht;
oder ein Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin der Substituent R eine Struktur der folgenden Formel aufweist:
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin der Substituent R eine Struktur der folgenden Formel aufweist:
4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin der Substituent Q eine Phenylgruppe mit wenigstens einem Substituenten in der meta-Position zur Bindungsstelle zwischen der Phenylgruppe und der Piperazineinheit ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei der meta-Substituent der Phenylgruppe ein Halogenatom ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin Q für eine 2-Methyl-3- chlorphenylgruppe steht.
7. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, worin Z für eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen steht.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin Z für die Alkylengruppe mit 2 Kohlenstoffatomen steht.
9. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 4, 5, 6, 7 oder 8, worin der Substituent R für eine 5,6-Dimethoxy-1H-indazoleinheit steht.
10. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 4, 5, 6, 7 oder 8, worin der Substituent R für eine 5,6-Methylendioxy-1H-indazoleinheit steht.
11. Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, worin der Substituent G an R ausgewählt ist unter einer 3,4-Dimethoxybenzylgruppe, 4-Imidazolylmethylgruppe, 2-Pyridylmethylgruppe, 3- Pyridylmethylgruppe und einer 4-Pyridylmethylgruppe.
12. Verbindung nach Anspruch 1, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, worin der Substituent R eine 2-substituiertes-4,5-Dimethoxyphenyl-Einheit aufweist.
13. Verbindung nach Anspruch 1, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, worin der Substituent R eine 2-substituiertes-4,5-Methylendioxyphenyl-Einheit aufweist.
14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:
3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6- dimethoxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6- methylendioxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6- dimethoxy-1-(4-imidazolylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6- methylendioxy-1-(4-imidazolylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6- dimethoxy-1-(2-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6- methylendioxy-1-(2-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6- dimethoxy-1-(3-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6- methylendioxy-1-(3-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6- dimethoxy-1-(4-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6- methylendioxy-1-(4-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-6-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]- 5,6-dimethoxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-6-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]- 5,6-methylendioxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6- dimethoxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6- methylendioxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
5,6-Dimethoxy-2-[[4,5-dimethoxy-2-[4-(2-methoxyphenyl]-1- piperazinyl)ethyl]phenyl]-1-methylindol oder ein Salz davon;
5,6-Dimethoxy-2-[[4,5-methylendioxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]phenyl]-1-methylindol oder ein Salz davon;
1-(3-Chlor-2-methylphenyl)-4-[2-[[4,5-dimethoxy-2-(3,4- dimethoxyphenyl)]phenyl]ethyl]piperazin oder ein Salz davon;
1-(3-Chlor-2-methylphenyl)-4-[2-[[4,5-methylendioxy-2- (3,4-dimethoxyphenyl)]phenyl]ethyl]piperazin oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5,6-dimethoxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5,6-methylendioxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5,6-dimethoxy-1-(4-imidazolylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl)propyl]- 5,6-methylendioxy-1-(4-imidazolylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl)- 5,6-dimethoxy-1-(2-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5,6-methylendioxy-1-(2-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5,6-dimethoxy-1-(3-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5,6-methylendioxy-1-(3-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5,6-dimethoxy-1-(4-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5,6-methylendioxy-1-(4-pyridylmethyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-6-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5,6-dimethoxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Chlor-6-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5,6-methylendioxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5,6-dimethoxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
3-[2-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5,6-methylendioxy-Z-(3,4-dimethoxybenzyl)-1H-indazol oder ein Salz davon;
5,6-Dimethoxy-2-[[4,5-dimethoxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1- piperazinyl]propyl]phenyl]-1-methylindol oder ein Salz davon;
5,6-Dimethoxy-2-[[4,5-methylendioxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]phenyl]-1-methylindol oder ein Salz davon;
1-(3-Chlor-2-methylphenyl)-4-[2-[[4,5-dimethoxy-2-(3,4- dimethoxyphenyl)]phenyl]propyl]piperazin oder ein Salz davon; und
1-(3-Chlor-2-methylphenyl)-4-[2-[[4,5-methylendioxy-2- (3,4-dimethoxyphenyl)]phenyl]propyl]piperazin oder ein Salz davon.
15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Inhibierung der physiologischen Aktivitäten intrazellulären Calciums unter Beteiligung von Calmodulin.
16. Verwendung nach Anspruch 15 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung einer Kreislauferkrankung oder einer Erkrankung im Zerebralbereich.
17. Pharmazeutisches Mittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14.
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