DE2557446A1

DE2557446A1 - 1-(2'-aroyl-aeth-1'-yl)-2-(4''-acetamido-piperazin-1''-yl-methyl)-benzimidazole, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2557446A1
Application number: DE19752557446
Authority: DE
Inventors: Nicole Dorme; Claude Fauran; Thierry Imbert; Guy Raynaud; Michel Turin
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1975-01-10
Filing date: 1975-12-19
Publication date: 1976-07-15
Also published as: GB1487128A; ES444064A1; AU509084B2; JPS51131885A; IT1062803B; LU74043A1; AU1011776A; SU651701A3; CH612675A5; CA1073455A; NL7600224A; MX3428E; SE7600116L; JPS6020386B2; SE421527B; DE2557446C2

Description

1»(2'-Aroyl~äth-1 ^l-yl)-2-(4^l '-acetamido-piperazin-i' '--ylmethyl)-benzimidazole., Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue i-CS'-Acoyl-äth-i'-yl)»2-(^^!s-rcotaiaido-piperazin-'1^f '~yi-methyl^-benaimida^ole der all£'&:■·!oineu Formel I

1' 2'

CH₂ - CH₂ - CO - Ar

" 3"

(D

- CO R

in der Ar einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch eine Alken?,7 gruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgru7:>"oe r.it 1 bis 4- K.ohlenstoffatoiüen, eine ITiürCoiüppo odor ein Hai α ^. aridem substituiert ist, oder einen ^L-Puryl- oder ci-Thienylrert Lv,Qoutet und E die Gruppe: -MIp, die Gruppe: -NHR¹ _} wobei R' eii-e

609829/0867

BAD ORIGINAL

2557U6

eine Alkyl gruppe rait Λ bis 4 Kohlenstoffatomen oder cine Oycloalkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoff atomen ist, oder die Gruppe: -ITIiUKp darstellt, wobei IL und Rp Alkylgruppen mit 1 bis 4- Kohl eiist off atom en sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom _s an das sie gebunden sind, eine Piperidino-, Pyrrolidino-·, Morpholino- oder Hexamethyleniminegruppe bilden,

sowie deren Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH₀ - CH- - CO - Ar ^{2 2}

(H)

in der Ar die vorstehende Bedeutung hat, mit einesa. Pipery£:inder>:L~ vat der allgemeinen Formel III kondensiert,

(III)

HN N- CH„ - CO R

in der E die vorstehende Bedeutung hat.

Die Kondensation erfolgt z.B. in Ithylacetat in Gegenwart von Natriumcarbonat.

Die Verbindungen der Formel (II) werden dadurch erhalten. C-:." man einen Alkohol der allgemeinen Formel IV

609829/0867 BAD ORIGINAL

CH„ - CH„ - C O Ar

CIV)

in der Ir die vorstehende Bedeutung hat, mit Thionylchlorid
der Formel (V)

SOGl₂ (V)

umsetzt.

Die Herstellung der Verbindungen der E'or-mel (IV) ist in der
FR-PS 2 186 251 beschrieben.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfincurngsgemäßen Verbindungen.

Beispiel. 1

1- (2'~Benzoyl~äth-1'-yl )~2-(4-' '-K-isoOrojy^lacetamido-piperazin-

1' ' -ylJ-benzimidazol^mid dessen^ Diiaal eat (Verbindung ^.'„,,.Z^,, ,0.^,R)

1. Stufe: 1-(2^I-Benaoyl-äth--1^l-yl)-2»(chlormethyl)-bensiiaida5'.ol
(Verbindung Nr. 72 370)

Eine Suspension von 0,62 Mol 1-(2^I-Benzoyläthyl)-2--methanol-benz.-imidazol in 480 ml Chloroform wird bei 15°C innerhalb 1 Stunde
mit einer Lösung von 0,95 Mol Thionylchlorid in 270 ml Chloroform versetzt. Nach zvreistündiger Umsetzung bei Raumtemperatur dampft
man das überschüssige Thionylchlorid ab und neutralisiert die Kothanollösung des Hydrochloride mit Natriimbicarbonat. Ncch der.
Filtrieren und Einengen wird die erhaltene rohe ^rpe zv.v "

609829/0 8 67
BAD ORIGINAL

acetat uinkristallisiert. IP. 109°C; Ausbeute: 67 %·

Elementaranalyse (%) für

ber.	. 68,	34	5	,06	9,	38
gef.:	68,	14	5	,18	9,	24

2. Stufe: 1-(2'-Benzoyl-äth-1'-yl)~2-(4''-N-isopropylacetamidopiperazin-1''-yl)-benzimidazol (Verbindung Nr. 73 0442)

Eine Suspension von 0,1 Mol 1-(2'-Benzoyl-äth-1'»yl)-2-(chlormethyl )-benziniidazol aus Stufe 1 in 250 ml Ithylacetat \vird mit 0,15 Mol Natriumcarbonat und dann mit 0,12 Mol 1-(N-Isopropylacetamido)-piperazin versetzt. Nach sechsstündigem Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch mit 600 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abdekantiert und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthylacetats wird das erhaltene Rohprodukt in 200 ml Aceton mit Maleinsäure in das Mal eat überführt. 3?. 151⁰G; Ausbeute: 82 %.

Elementaranalyse (%) für

ber.	60	,08	6	,08	10	,30
gef.:	59	,90	6	,08	10	,45

Beispiel 2

1-(2' -Benzoyl-äth-1' -yl )-2-(4' ' -pyrrolidinocarbonylmethyl-mT-perazin-1' '-yl-Tmethyl^-benzimidazol ^Verbindung Nr. 7?

Eine Suspension von 0,1 Mol 1-(2'-Benzoyl-äth-1'-yl)-2--(-chlormethyl)-benzimidazol aus Stufe 1 von Beispiel 1 in 250 ml Äthylacetat wird mit 0,15 Mol Natriumcarbonat und dann mit 0,12 Mol 1-(Pyrrolidinocarbonylmethyl)-piperazin versetzt. Nach einstündigem Kochen unter Rückfluß filtriert man das Natriumcarbonat ab und engt die Äthyiacetatphase ein«. Die erhaltene rohe Base w:i ro

609829/0867

BAD ORIGINAL

durch Umkristall!sation aus Äthanol gereinigt, F. 196 C; Ausbeute: 80 %.

Elementaranalyse (%) für CUr₇H₇-^N₁-O₀ C H IT

ber.: 70,56 7,24 15,24 gef.: 70,5s 7,38 15,40

Die in der folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen werden nach dem Verfahren der zweiten Stufe von Beispiel 1 hergestellt.

809829/0867

CH₂ - CH₂ - CO Ar

CH₂ - N

N - CH_£ - CO

Simaleat

Tabelle I

Verbindung

Nr.

Ar

Sumin enf ο rm e Ausbeui

Elementaranalyse (%)

0145

^O>74 0144

£_f \-n rn Ii ιmi >■■ ■■■ mm.jut ■

ο 74 0J59 α>

- NH CH,

^C32^H37^N5°10

- NH

^C33^H39^N5°1C

651,66

152

69

berechnet
gefunden

665,69

142

90

berechnet
gefunden

NH C₃ H_{7 (n)}

^C34^H4J^N5°10

679,71

128

50

berechnet
gefunden

58,98
53,68

.5,72 5,85

59,54
59,50

5,93 5,92

60,08
60,07

6,08 6,24

10,75 j 10,59 j

30,5.? ] 10,65

10,jU 10,10

10.10 10,04

0186

^C35^H43^N5°J0

693,73

132 ■

67

berechnet
gefunden

60,59
6O₃63

6,25 6,41

0J87

NH C₄ H_{9 (i)}

^C35^H43^N5°10

693,73

137

71

berechnet
gefunden

60,59
60,79

6,25 6.24

!0,30

10,05

0180

~ N (CH₃).

^C33^H39^N5°10

665,69

370

86
40

berechnet
gefunden

59,54

59,36

5,91 5,73

10,52 10,30,

0453

- N

721,78

JlO

berechnet
gefunden

61,57
61,80

6,56 6,7-6

9,70φ 9,74-lq

!0,1Of^

0134

^C35^H43^N5°10

693,73 j 154

78

berechnet
gefunden

60,59
60,50

6,25 6,37

9.92

D IVorbin-Z [ cl a nc

Ar

Summenformel

Ausbeute

C° c)

Elenen.tarana?i_yoe

"Θ j

74 0196 I

^C37^H47^N5°10

721,79

143

78

berechnet
gefunden

61,57 61,63

6,56 6,80

B Γ

! 74 0160

i .

707,72

187

88

berechnet

gefunden

59,40 59,70

5,84 5,64

COj
¹M
CDI

74 0J95

oj 74 0655 I

CXDl I

^C37^H45^N5°10·

719,77

149

77

berechnet
gefunden

61,74

61,61

-NH₁C₄H₉Ct)

^C35^K43^K5°10

693,73

166

50

berechnet
gefunden

60,59 60_}57

6,30 6,56

6,25

10. id 10,04

74 0656

74 0698

■/ y ■

^C37^H45^K5°10

719,770

150

55

berechnet
gefunden

61,74 61,47

-NH C₃H₇Ci)

^C32^H39^N5°11

669,672

161

•50

berechnet
gefunden

57,39 57,24

6,30 6,57

5,87 5,73

■0,2

74 0699

._s^

-NH C₃H₇(I)

C₃₂H₃₉N₅O₁₀S

685,738

170

52

berechnet

gefunden

56,04 55,89

5,73 10,21 5,43 I 10,22

ί C700 \.

OCK,

-KR C₃H₇Ci)

^C35^H43^K5°I

709,734

•150

62

berechnet
gefunden

59,23 59,31

6,11 6,07

η"el:ο I (Fortsetrung)

Verbiii-j dung IT

r.

Ar

MG

C c)

ausbe

75 0003

75 0012

CH₃

-NH C₃ H₇ Ci)

^C35^H43^N5°10

693,734

. 146

61

berechnet
gefunden

00,59 6,25 60,44"! 6,24

10,10 j

ιο,π ι

/~Λ

Cl

-NH C₃ H₇ Ci)

732,157

151

45

berechnet
gefunden

55,77
55,66

5,78 5,74

9,57 9,57

co OO ro CD

O co CD -J

75 0010

OCH.,

-NH C, H₇ Ci)

C₃₅H₄₃N₅O_n

709,734

122

60

berechnet
gefunden

■75 00 Π

OCH.,

-NH C₃ H₇ Ci)

^C35^H43^N5°11

709,734

154

60

berechnet
gefunden

59,23
58,93

59,23.
59,00

6,11 6,33

6,11 6,14

9,87 9,78

9,87 9,87

75 0102

/Λ

-NH

2 '

^C31^H35^N5°10
1,75 H₂O

669,158

140

50

berechnet
gefunden

55,64
55,48

5,80 5,56

2 0,47 10,37

74 0751

-NH

^C36^H43^N5°10

705,744

150

85

berechnet
gefunden

61,26
61,01

.6,14 6,10

9,92 9,70

74 0747

-NH C₃ H₇ Ci)

^C34^H40^N6°12

724,708

134

59

berechnet
gebunden

56,34
56,!8

5,56 5,64

11,60 11,43

Die Verbindungen der Formel (I) zeigen im Tierversuch gastroantisekretorische, antiulceröse, in. vivo--spasmoIytische, anti« cholinergische, antibronchokonstriktorische, analgetische, entzündungshemmende, antihypertensive und diuretische Wirkung.

^)₁ (festroantisekretorische Wirkung

Bei der intraduodenalen Verabfolgung an Ratten verringern die Verbindungen der Formel (I) die nach einer Shay-Ligatur gemessene Magensekretion.

Tabelle II

Verbindung Nr.	Dosis (mg/kg/i.d.)	Verringerung des Magensekretionsvo- lumens (%)
75 0009	10	62
73 0458	2 ·	19
75 0010	25	82
73 0442	2,1	68
75 0031	25	75
74 0145	1,6	88
75 0012	10	63
74 0144	1,6	85
75 0102	10	91
74 0159	1,5	77
74 0186	1,5	67
74 0187	1,5	78
74 0180	^J>⁵	86
74 0184	1,5	77
74 03 96	1,5	74
74 0160	1,5	/»5
74 0751	4,5	69

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2.L„AntJLu_-Ic_erösje. Wirkung

Die Verbindungen der Formel (I) verringern bei der oralen Verabreichung an Ratten die Oberfläche von Geschwüren, die durch siebenstündiges Einsperren auf engstem Raum hervorgerufen wurden.

Tabelle III

Verbindung Hr.	Dosis (ig/kg/p.o.)	Verkleinerung der durch Ein sperren hervor gerufenen Ge schwüre (%)
73 0458	5	77
73 0442	5,2	99
74 0145	7,7	100 .
74 0144	7,7	99
74 0159	7,5	100
74 0186	7,4	98
74 Ol87	7,4	100
74 0180	7,7	100
74 0184	7,4	100
74 0196	7,3	88
74 0160	6	76
. 74 0195	7,1	59
75 0009	20	90
75 0010	20	77
75 0011	20	51
.75 0012	20	64
75 0102	10	100 "

6098 2 9/0867

2557A46

Außerdem verringern die Verbindungen der Formel (I) bei der intraduodenalen Verabreichung an Batten die Oberfläche von Geschwüren, die durch Pylorus-Ligatur hervorgerufen wurden (Shay-Ge schwüre).

Tabelle IV

Verbindung ITr.	Dosis (mg/kg/ i.d.)	Verkleinerung des Shay- Ge s c hwiir s (%)
73 0458	10	90
75 0009	20	56
73 0442	7,6	88
75 0010	40	86
74 0145	15,5	100
75 0011	40	78
74 0144	15,5	98
75 0012	10	. 73
74 0159	15,1	100
75 0102	10	74
74 0186	14,8	75
74 0187	14,8	94
74. 0180	7,7	94
74 0453	7,3	82
74 0184	7,4	100
74 0196	7,3	90
74 0160	15	99
74 0195	14,2	86
74 0751	10	89

3) Spasmolytisehe Wirkung (in vivo)

Die Verbindungen der Formel (I) vermindern bei der .xntr len Verabfolgung an Kaninchen die Kontraktionen einer Jejunum

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schlinge, die durch elektrische Stimulation hervorgerufen werden.

Tabelle V

Verbindung Hr.	Dosis (mg/kg/i.d.)	Abnahae der Jejunumlcon- traktionen während mehr als 1 Stunde (%)
75 0102 73 0442 74 Ol44 74 0180 74 0184	25 26,5 15,5 15,4 14,9	80 67 43 50 39

Derselbe Test wird auch am TJterushorn eines Kaninchens durchgeführt. Dabei vermindert z.B. die Verbindung Nr. 73 0442 in einer Dosis von 53 mg/kg/i.d. die durch elektrische Stimulation hervorgerufenen Kontraktionen des Uterushorns mn 85 % wahrend lachr als 1 Stunde.

4) Anticholinergische und antibronchokonstriktoricche Wirkung

Bei der intravenösen oder inti>aduodenalen Injektion hemmen die Verbindungen der Formel (I) die durch intravenöse Injektion von Acetylcholin bei Meerschweinchen hervorgerufene Bronchienverengung. Die Auswertung erfolgt hierbei nach der Methode von Konzett.

6098 29/0867

Tabelle VI

— G " Verbindung Ή	Appli- ?. kation	Dosis (mg/kg)	Hemmung der Bronchienverengi I C Of ι ν JQ J
73 0458	i.d.	100	67
73 0442	i.d.	25	100
74 OJ 45	i.v.	0,5	.75
74 0144	i.v.	4	100
74^s 0159	i.v.	■ 5	100
74 0186	i.v.	2	100
74 0187	i.v.	5	Ϊ00
74 0180	i.v.	5	100
74 0453	i.v.	2,5	' . 100 ·
74 0184	i.v.	4	100
74 0195	i-.d.	.25	60

5) Analgetisehe Wirkung _

Bei der oralen Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) an Mäuse wird die Anzahl der SchmerzStreckungen verringert, die durch intraperitoneale Injektion von Essigsäure hervorgerufen werden.

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Tabelle YII

Verbindung Hr.	Dosis .(mg/kg/p.o.)	Abnahme der Schmerz Streckungen
		(Z)
73 0442	100	80
74 OI45	. . 10	70
74 0144	40	92
74 0159	50	40
74 0186	40	77
74 0187	50	* 42
74 0180	50	53
74 0184	50	63 '
74 0195	50	53

6 )_.Ent ζ ündungsheimriende_ Wirkung.

. ι i .i ■ Ii Ii■■ ι iI ι ■ 1 ■ 11 -1. I IlT ^t —

Die Verbindungen der Forme 1 (l) verkleinern bei oraler Verabreichung an Ratten die Größe lokaler Ödeme, die durch subplaiitare Injektion eines phlogogenen Mittels, z.B. Carraghenin, hervor- · fceruf en wurden

Tabelle VIII

	Dosis	Verkleinerung des
Verbindung Nr.	(mg/kg/p.o.)	subplantaren Ödeme
	10	*(Oi \* *\ hl*
74 0145	30	40
74 0144 *	50	35
74 0159	40	57
74 0186	50	48
74 0187	50	47
74 0180	50	47
74 0184	50	65
74 0160	• 50

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7) Ahtih;ypertensive Wirkung

Bei oraler Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) an männliche, genetisch hypertensive Ratten (S.H.E.) wird der arterielle Blutdruck innerhalb M- Stunden auf den Noriaalwert zurückgeführt. So senken z.B. die Verbindungen Nr. 75 0011 und 74--O747 in Dosen von 10 ng/kg/p.o. bzw. I50 mg/kg/p.o. bei 4- von 7 Tieren den arteriellen Blutdruck auf den Iformalwert.

8) Diuretische Wirkung

Bei der oralen Verabreichung an Mäuse erhöhen die Verbindungen der Formel (I) das Urinvolumen gegenüber Vergleichstieren. Hierbei wird das Urinvolumen innerhalb 6 Stunden nach der Verabreichung gemessen. Sb besitzt z.B. die Verbindung Hr. 75 0011 eine ED50 von 1 mg/kg/p.o.

Wie aus der folgenden Tabelle XI hervorgeht, sind die Verbindungen der Formel (I) wenig giftig und auch der Abstand zwischen den pharmakologisch wirksamen Dosen und den lethalen Dosen ist ausreichend groß, um eine therapeutische Anwendung zu ermöglichen.

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2557A46

Tabelle XI

Verbindung Nr.	> 2 000
73 0458	I 800
75 0009	798
73 0442	I 200
75 0Ol0	180
74 0145	120
75 0OlI	310
74 Ol44	1-300
75 0012	1 250
74 0159 '	1 300
75 Ol02	360
74 0186 "	1 600
74 0187	716
74 0180	1 000
74 0453	1 300
74 Ol84	2 100
74 0196	1 700
74 Ol60	> 2 000
74 Ol95	1 100
74 075I	2 200
74 0747

Die Verbindungen der Formel (I) sind in erster Linie indiziert zur Behandlung von Gastroduodenalgeschvmren, Hyperchlo.rhydri£ri., Eingev/eidespasmen, Asthma, Hochdruck, Ödemen und Schmerzen verschiedenen Ursprungs, insbesondere Entzündungsschmerzen.

Gegenstand der Erfindung· sind daher ferner Arzneimittel, die rekennzeichnet sind durch einen Gehalt an mindestens einer Ver bindung der Formel (I) oder deren Säuroadditionsaals sowie ULI chen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Hilfsntoffen.

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Die Verabreichung erfolgt auf oralem Wege in Form von Tabletten, Dragees oder Gelatinekapseln, die 25 bis 200 mg dos Wirkstoffs enthalten (1 bis 5 täglich) oder in Form von Tropflösungen, dia 0,25 bis 5 °/° des Wirkstoffs enthalten (10 bis 40 Tropfen 1 bis 5-mal täglich), auf parenteralem Wege in Eorm von Injektionsampullen, die 5 bis 150 mg des Wirkstoffs enthalten (1 bis 3 täglich) und auf rektalem Wege in Eorm von Suppositorien, die 10 bis 100 mg des Wirkstoffs enthalten (1 bis 3 täglich).

Die gastroantisekretorische, antiuleeröse und spasmolytische Wirkung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen wird im folgenden mit der entsprechenden Wirkung der in der Gaetoenterologie viel verwendeten Vergleichsverbindung: Diphemanil (Methyl-" sulfat) verglichen.

12. Vergleich	LD5O	der	,gastroantisekretorisehen Wirkung	Dosis	ι.)	Verringerung des Magensekretions	Q C 1	verabx ex e'MTc __ M9ß?-3 j q3 LD 50
Verbindung	(mg/k	(Maus		(mg/kg/i.c		volumens (%)	ο ο /	2,6
Nr.		g/p.ο.	)	2,1		68		5,5
73 0442	1	798		10		62	. 2,1
75 0009		800		1,5		86	< 1
74 0180	> 2	716		2		19	9
73 0458		000		1,6		88	21
74 0145	1	180		25		82	5,2
75 0010		200		U6		85	8
74 0144	1	310		10		63	1,2
75 "0012	1	300		1,5		77	8
74 0159	1	250		10		91	4,2
75 0102		300		1,5		67	4
74 0186	1	360		4,5		69	0,9
74 0751	1	100		1,5		78	1,2
74 0187	1	600		1,5		77	0,7
74 0184	2	300		1,5		74	0,9
74 0196	1	100		1,5		45	160
7^f· 0160		700		50		52
' ·> Ϊ⁵·'ίέπ!31ΐίΐ		317		f^ Π O O O Π	/ U
"" ■ ■ .			6 0 9 8 2 9

Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei weit niedrigeren Dosen im allgemeinen stärkere gastroantiseknetorische Wirkung besitzen als Diphemanil (Methylsulfat).

2) Vergleich der antiulcerb'sen Wirkung

Verbindung	LD 50 (Maus)	Dosis	Ve i-kle ine rung der durch Ein	verabreicht e„ Dosis ¹⁰°
Nr.	(mg/kg/p. ο.)	(rag/kg/p.ο.)	sperren hervor gerufenen Geschv,	_ü_ LD 50 . .
73 0442	798	5,2	99	6,5
75 0009	1. 800	20	90	11
74 0180	716	7,7	100	Π
75 0010	1 200	20	77	17
73 0458	> 2 000	5	77	< 2,5
74 0145	180	7.7	100	43
75 0011	120	20	51	170
74 0144	310	7,7	99	25
75 0012	1 300	20	64	15
74 0159	1 250	7,5	100	6
75 0102	1 300 ·	10	' 100	8
74 0186	360	7,4	98	21
74 0751	■ 1 100	11 (.%' 50)	-	-
74 0187	1 600	7,4	100	4,6
74 0184	• 1 300	7,4	100	5,7
74 0196	2 100	7,3	88	3,5
74 0160	1 700	6	76	' 3.5
74 0195	> 2 000	7,1	59	■< 3,5
Diphemanil	317	100	91	315

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Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Formel (I) stärkere' antiulceröse Wirkung besitzen als Diphemanil. Bei Dosen, die einem Verhältnis: I^g^£|ichte Dosis _{γοη höcllsten!3} 170 entsprechen, beträgt die prozentuale Verkleinerung der Geschwüre 51 bis 100 %, während bei der Verabreichung ,'Diphemanil in einer Dosis, die einem Verhältnis: SgESfereiShtg Dosis _von 315 entspricht, die prozentuale Verkleinerung 91 % beträgt.

3) Vergleich der spasmolytisehen Wirkung (in vivo)

Verbindung Hr.	LD 50 (Maus)	Dosis (mg/kg/i.d.)	Abnahme der Jejunum kontraktionen beim Kaninchen	-■ verab reichte. J₀ ³ Dosis
	(mg/kg/p.o.)	26,5	<%)	. LD 50
73 0442	798	15,4	67	• 33
74 0180	. 716	15,5	50	21
74 0144	310	14,9	43	50
74 0184	1 300	14,2	39	11
74 OJ95	> 2 000	■20	30	-"** 7
Diphemanil	317	70	63

Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Verabreichung eines geringeren Bruchteils der lethalen Dosis eine spasmolyti sehe in vivo--Aktivität besitzen, die mit der von Diphemanil vergleichbar ist.

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Claims

Patentansprüche

1. 1-(2'~Aroyl-äth-1 '-yl)-2-(4' '-acetamido-piperazin-i' '-ylmethyl)-benzimidazole der allgemeinen Formel I

1'

2'

CH₂ - CH₂ - CO - Ar 2" 3"

CH₂ - N

(D

- CO R

in der· Ir einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis A- Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, oder einen oL-Furyl- oder ^-Thienylrest bedeutet und R die Gruppe: -NHp, die Gruppe: -NHR¹, v;obei E' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen ist, oder die Gruppe; -NR^Kp darstellt, wobei R^, und Rp Alkylgruppcn mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder Hexamethyleniminogruppe bilden,

und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Ar eine Phenylgruppe bedeutet und Ii eine Amino--, !-!ethylamino-, Athyl&mirio-, n-Propylaminc--, χι~ Butylamino-, Isopropylamino-, Isobutylami.no-, tert.-Butylc.aino-,

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Cyclopentylainino-, Cyclohexylamino-, Dimethyl amino-, Di-npropylamino-, Diäthylamino-, Di-isopropylamino-, Pyrrolidino-, Hexamethyl enxmxno- oder Morpholinogruppe darstellt.

J. Verbindungen nach Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet , daß R eine Isopropylamxnogruppe bedeutet und Ar eine d_-Furyl-, -X-Thienyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Kethylphenyl-, p-Chlorphenyl-, o-Methoxyphenyl-, m-Methoxyphenyl- oder p-Nitrophenylgruppe darstellt.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man einen Alkohol der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

in der Ar die in Anspruch Λ genannte Bedeutung hat, mit Thionylchlorid der Formel (V)

SOCl₂ (V)

umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II)

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CH_ - CH„ - CO Ar

(ID

in der Ar die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Piperazine! eri vat der allgemeinen Formel (III)

(III)

HN N- CH₂ - CO R

in der E die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, kondensiert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditioncsalz überführt.

5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekenn ζ eic Ii net, daß die Kondensation der Verbindung der Formel (II) mit dem Piperazinderivat der Formel (III) in Äthylacetat in Gegenwart von Natriumcarbonat erfolgt.

6. Arzneimittel, gekennz eichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3'sowie üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen.

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