JPS6020386B2 - １−（２′−アロイルエチル−１′）−２−（４″−アセトアミドピペラジン−１″−イルメチル）ベンズイミダゾ−ル類，それを含有する医薬及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発は、新規な１−（２′−アロィルェチル）−２一（
４″ーアセトアミドピベラジン−１″−イルメチル）ペ
ンズィミダゾール類及びこの製法ならびに、治療薬に関
する。

本発明の化合物は、下言己の一般式を有する。

〔式中、Ａｒはフェニル核を表わし、該基は炭素原子数
が最大で４のアルコキシ基（特に、メトキシ基）、炭素
原子数１〜４のアルキル基、ニトロ基、ハロゲン原子、
Ｑ−フリル基又はＱ−チヱニル基で置換されていてもよ
く；Ｒは−ＮＨ２基：−ＮＨＲ′基又は−ＮＲ，Ｒ２基
を表わし、ここでＲ′は炭素原子数１〜４のアルキル基
又は炭素原子が最大で６（特に、５又は６）のシクロア
ルキル基であり、Ｒ，及びＲ２は炭素原子数１〜４のア
ルキル基であるか、あるいはそれらが結合した窒素原子
とともにピベリジノ、ピロリジ／、モルホリノ及びへキ
サメチレンイミ／基から選択される複索環基を形成して
いる〕本発明の化合物の製法は、 一般式 （ここに、〜は一般式（１）において定義したもの）で
示される化合物と一般式 （ここに、Ｒは一般式（１）において定義したもの）で
示されるピベラジンとを縮合することによって製造する
ものである。

この縮合は、炭酸ナトリウムの存在下に酢酸エチル中で
おこなうと良好である。

一般式（Ｄ）の化合物は、一般式 （ここに、〜は一般式（１）において定義したもの）と
一般式Ｓ〇Ｃそ２ （Ｖ
）のチオニルクロラィドとを反応することによって得ら
れる。

一般式（Ｗ）の化合物の製法は、（フランス特許出願第
７２１９５４０）フランス特許第２１８６２６１号に記
載されている。本発明を実施例によってさらに詳しく説
明する。

実施例 １ １〜（２′−ペンゾイルヱチル）−２−（４″ーＮーイ
ソプロピルアセトアミドピベラジン−ｒーイル）ペンズ
イミダゾールジマレエート（コード番号 ７３０４４２
） 第１工程： １一（２−ペンゾイルエチル）一２一（クｏｏメチル）
ペンズイミダゾール（コード番号 ７２３７０） ０．６２モルの１一（２ーベンゾイルエチル）−２−メ
タ／一ルベンズイミグゾールを４８０羽のクロロホルム
に分散した液に、０．９５モルのチオニルクロライドを
２７０の‘のクロロホルムに加えた溶液を１５℃で１時
間かけて加えた。

室温で２時間蝿拝した後、過剰のチオニルクロラィドを
留去し、重炭酸ナトリウムを用いて塩酸のメタノール溶
液を中和した。炉過後、溶媒を留去し、粗製生成物を酢
酸エチルを用いて再結晶した。融 点 １０９こ０ 収 率 ６７％ 示性式 Ｃ，７日，５ＣそＮ２０ 元素分析値 Ｃ 日 Ｎ 計算値（％） ６８．３４ ５．０６ ９．３
８実測値（％） ６８．１４ ５．１８ ９．
２４第２工程：１一（２′−ペンゾイルェチル）−２一
（イーＮーイソブロピルアセトアミドピベリジン−１″
ーイル）ペンズイミダゾールジマレエート。

（コード番号 ７３０４４２） ０．１モルの１一（２′−ペンゾイルヱチル）−２一（
クロロメチル）ペンズイミダゾール（上記の第一工程で
得られたもの）を２５０の‘の酢酸エチル中に分散した
液に、０．１５モルの炭酸ナトリウムを加え、次に、０
．１２モルの１−（Ｎ−インプピルアセトアミド）ピベ
リジンを加えた。

混合物を６時間還流し、反応媒質を６００の‘の水中に
入れた。

有機相をデカンティィションによって分離し、乾燥した
。酢酸エチルを留去し、マレィン酸を用いて２００の‘
のアセトン中で塩とした。

融 点１５１℃ 収 率 ８２％ 示性式 Ｃ３４日４，Ｎ５０，ｏ 元素分析 Ｃ 日 Ｎ 計算値（％） ６０．０８ ６．０８ １０．
３０実測値（％） ５９．９０ ６．０８ １
０．４５実施例 ２１−（２−ペンゾイルエチル）−２
−（４″−ピロリジノカルボニルメチルピベラジン−１
″ーイル）べ・ンズイミダゾール。

（コード番号 ７３０４５８） ０．１モルの１−（２′−ペンゾイルエチル）−２−（
クロロメチル〉ペンズィミダゾール（実施例１の第１工
程）を２５０の‘の酢酸エチル中に分散させた液に、０
．１５モルの炭酸ナトリウムを加え、次いで、０．１２
モルの１ーピロリジノカルボニルメチルピベラジンを加
えた。

１時間還流加熱した後、炭酸ナトリウムを炉過により分
離し、酢酸エチル相を濃縮した。

得られた粗製物をエタノールから再結晶して精製した。

融 点 １９６午○収 率 ８０％ 示性式 Ｃ２７日３３Ｎ５０２ 元素分析 Ｃ 日 Ｎ 計算値（％） ７０．５６ ７．２４ １５
．２４実測値（％） ７０．５８ ７．３８
１５．４０実施例１の第２工程の方法により、下記の
第１表記戦の化合物を製造した。

略 船 一般式（１）の化合物を実験動物を用いて実験したとこ
ろ、抗胃液分泌性、抗胃かいよう性、桶塵性、抗減酸症
、抗気管支狭窄性、鎮痛性、抗炎症性、抗高血圧性及び
利尿Ｉ性の効果を示した。

‘１）抗胃分泌作用：一般式（１）の化合物をラットの
十二指腸内へ投与し、シェィ縫合をした後、胃液分必の
減少を測定した。

第２表に得られた結果を示す。

第２表 ｛２） 抗胃かいよう作用： 一般式（１）の化合物を経口投与し、７時間ストレスを
与えることによってラットに生じた胃かいようの面積の
減少を測定した。

第３表に、一般式（１）の化合物の投与によって得られ
た結果を示す。

第３表 さらに、一般式（１）の化合物をラット（シェィのかし
、よう）の十二指腸中に投与し、幽門を縫合することに
より生じたかいよう面積の減少を測定した。

結果を第４表に示す。第４表 ■ 生体内鏡屋作用： 一般式（１）の化合物を十二指腸内に投与したところ電
気的刺げきによって生じたラビットの空腸のループの収
縮を減少させることができた。

その結果を第５表に示す。第５表 同様の実験をめすのラビットの子宮のホーンを用いてお
こなった。

コード番号７３．０４４２の化合物は、５３の９／ｋ９
／ｉ．ｄの投与によって電気的刺げきによって生じため
すのラビットの子宮のホーンの収縮は、１時間以上８５
％の減少を示した。

（４）抗コリン性及び抗気管支狭窄作用：一般式（１）
の化合物を静脈内注射及び十二指腸内注射してアセチル
コリンの静脈注射によりジュニアーピッグに生じた気管
支収縮を緩和する作用をコンゼット法により評価した。

この結果を第６表に示す。

第６表 ■ 鎮痛作用： 一般式（１）の化合物をマウスに経口投与して、酢酸の
腸腔内注射による痛みによる伸張の回数の減少を試験し
た。

その結果を第７表に示す。

第７表 ‘６｝ 抗炎症作用： カラギニンのごとき炎症発生体をラツトのサブプランタ
ーに注射することによって生じた局所的浮腫を一般式（
１）の化合物の経口投与によって減少させることによっ
て、抗炎症性を試験した。

一般式（１）の各種の化合物を用いることによって得ら
れた結果を第８表に示す。第８表 （７｝ 抗高血圧作用： 自発性高血圧ラットに一般式（１）の化合物を口腔注射
により投与した後、４時間後における血圧を試験した。

コード番号７５００１１と７４０７４７の化合物を１０
の９／ｋｇ／Ｐ．０．及び１５０の９／ｋ９／Ｐ．０．
の割合で投与した結果、７迄のうち４迄の血圧降下が見
られた。‘８ｉ 利尿作用：一般式（１）の化合物をラ
ットに経口投与して、投与から６時間の尿の量を試験し
たところ尿の量が増加していた。

たとえば、コード番号７５００１１の化合物はＤＥ５０
が１の９／ｋｇ／Ｐ．０．であった。

一般式（１）の化合物の毒性は著しく低く、第９表に示
した通りである。

有効投与量とＬＤ５０との差は著しいので、本件化合物
を治療に用いることができる。第９表 一般式（１）の化合物は、胃・十二指腸かいよう、減酸
症、内臓連縞、けいれん、高血圧、浮腫、炎症等の各種
の痛みの治療に用いることができる。

これらの化合物は、有効成分２５〜２００の９を含有す
る錠剤、ピル、ゲル（１日あたり１〜５）の形態で経口
投与するか、有効成分を０．２５〜５％含有する液滴（
１日あたり１０〜４増商を１〜３回）の形態で投与する
か、有効成分５〜１５０のｐを含有する注射アンプル（
１日１〜３回）の形態又は、有効成分１０〜１００の９
を含有する座薬（１日１〜３回）の形態で投与する。

本発明の各種の化合物の抗胃液分泌作用、抗胃かいよう
作用及び鎮連作用を従来胃腸病に用いられている。

ジフエマニル（メチルサルフェイト）と比較した。（１
）抗胃液分泌作用の比較： この表は、本発明の化合物が、ジフェマニル（メチルサ
ルフェィト）に比較して少ない投与量で著しくすぐれた
抗胃液分泌作用を有することを示す。

２ 抗田かいよう 用： 上記の表は、一般式（１）の化合物の、投与量／ＬＤ５
０が１７０以下であり、５１〜１００％のストレスかい
ようの減少効果を示すのに対して、ジフェマニルの投与
量／ＬＤ５０は３１５で、９１％の減少効果を示すもの
であるから、一般式（１）の化合物がジフェマニルより
も著しく優れていることを示すものである。

３鏡連作用の比較： この比較は、本発明の化合物が、ジフェマニルの投与に
よって得られる鏡連作用と同一の効果をＬＤが低い投与
量によって達成し得ることを示すものである。

本研究結果は、一般式（１）の化合物が、先行技術に比
して重要な進歩を提供することを示すものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒはフエニル核を表わし、該基はメトキシシ
   基、炭素原子数１〜４のアルキル基、ニトロ基、ハロゲ
   ン原子、α−フリル基又はα−チエニル基で置換されて
   いてもよく；Ｒは−ＮＨ＿２基；−ＮＨＲ′基又は−Ｎ
   Ｒ＿１Ｒ＿２基を表わし、ここでＲ′は炭素原子数１〜
   ４のアルキル基又は炭素原子数５又は６のシクロアルキ
   ル基であり、Ｒ＿１及びＲ＿２は炭素原子数１〜４のア
   ルキル基であるか、あるいはそれらが結合した窒素原子
   とともにピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ及びヘキ
   サメチレンイミノ基から選択される複素環基を形成して
   いる）で示される１−（２′−アロイルエチル−１′）
   −２−（４″−アセトアミドピペラジン−１″−イルメ
   チル）ベンズイミタゾール類。 ２ Ａｒがフエニル核を表わし、Ｒはアミノ、メチルア
   ミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチル
   アミノ、イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅ
   ｒｔ−ブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘ
   キシルアミノ、ジメチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミ
   ノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ピロリジ
   ノ、ヘキサメチレンイミノ又はモルホリノから選択され
   る基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｒがイソプロピルアミノ基を表わし、Ａｒがα−フ
   リル、α−チエニル、ｐ−メトキシフエニル核、ｐ−メ
   チルフエニル、ｐ−クロロフエニル、ｏ−メトキシフエ
   ニル、ｍ−メトキシフエニル又はｐ−ニトロフエニルか
   ら選択される基である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒはフエニル核を表わし、該基はメトキシ基
   、炭素原子数１〜４のアルキル基、ニトロ基、ハロゲン
   原子、α−フリル基又はα−チエニル基で置換されてい
   てもよく；Ｒは−ＮＨ＿２基；−ＮＨＲ′基又は−ＮＲ
   ＿１Ｒ＿２基を表わし、ここでＲ′は炭素原子数１〜４
   のアルキル基又は炭素原子数５又は６のシクロアルキル
   基であり、Ｒ＿１及びＲ＿２は炭素原子数１〜４のアル
   キル基であるか、あるいはそれらが結合した窒素原子と
   ともにピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ及びヘキサ
   メチレンイミノ基から選択される複素環基を形成してい
   る）で示される１−（２′−アロイルエチル−１′）−
   ２−（４″−アセトアミドピペラジン−１″−イルメチ
   ル）ベンズイミタゾール類を含有する消化性潰瘍治療剤
   。 ５ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒはフエニル核を表わし、該基はメトキシ基
   、炭素原子数１〜４のアルキル基、ニトロ基、ハロゲン
   原子、α−フリル基又はα−チエニル基で置換されてい
   てもよく；Ｒは−ＮＨ＿２基；−ＮＨＲ′基又は−ＮＲ
   ＿１Ｒ＿２基を表わし、ここで、Ｒ′は炭素原子数１〜
   ４のアルキル基又は炭素原子数５又は６のシクロアルキ
   ル基であり、Ｒ＿１及びＲ＿２は炭素原子数１〜４のア
   ルキル基であるか、あるいはそれらが結合した窒素原子
   とともにピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ及びヘキ
   サメチレンイミノ基から選択される複素環基を形成して
   いる）で示される１−（２′−アロイルエチル−１′）
   −２−（４″−アセトアミドピペラジン−１″−イルメ
   チル）ベンズイミダゾール類を含有する胃液分泌抑制剤
   。 ６ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒはフエニル核を表わし、該基はメトキシ基
   、炭素原子数１〜４のアルキル基、ニトロ基、ハロゲン
   原子、α−フリル基又はα−チエニル基で置換されてい
   てもよく；Ｒは−ＮＨ＿２基；−ＮＨＲ′基又は−ＮＲ
   ＿１Ｒ＿２基を表わし、ここでＲ′は炭素原子数１〜４
   のアルキル基又は炭素原子数５又は６のシクロアルキル
   基であり、Ｒ＿１及びＲ＿２は炭素原子数１〜４のアル
   キル基であるか、あるいはそれらが結合した窒素原子と
   ともにピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ及びヘキサ
   メチレンイミノ基から選択される複素環基を形成してい
   る）で示される１−（２′−アロイルエチル−１′）−
   ２−（４″−アセトアミドピペラジン−１″−イルメチ
   ル）ベンズイミダゾール類を含有する鎮痙剤。 ７ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒはフエニル核を表わし、該基はメトキシ基
   、炭素原子数１〜４のアルキル基、ニトロ基、ハロゲン
   原子、α−フリル基又はα−チエニル基で置換されてい
   てもよく；Ｒは−ＮＨ＿２基；−ＮＨＲ′基又は−ＮＲ
   ＿１Ｒ＿２基を表わし、ここでＲ′は炭素原子数１〜４
   のアルキル基又は炭素原子数５又は６のシクロアルキル
   基であり、Ｒ＿１及びＲ＿２は炭素原子数１〜４のアル
   キル基であるか、あるいはそれらが結合した窒素原子と
   ともにピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ及びヘキサ
   メチレンイミノ基から選択される複素環基を形成してい
   る）で示される１−（２′−アロイルエチル−１′）−
   ２−（４″−アセトアミドピペラジン−１″−イルメチ
   ル）ベンズイミダゾール類を含有する喘息治療剤。 ８ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒはフエニル核を表わし、該基はメトキシ基
   、炭素原子数１〜４のアルキル基、ニトロ基、ハロゲン
   原子、α−フリル基又はα−チエニル基で置換されてい
   てもよく；Ｒは−ＮＨ＿２基；−ＮＨＲ′基又は−ＮＲ
   ＿１Ｒ＿２基を表わし、ここでＲ′は炭素原子数１〜４
   のアルキル基又は炭素原子数５又は６のシクロアルキル
   基であり、Ｒ＿１及びＲ＿２は炭素原子数１〜４のアル
   キル基であるか、あるいはそれらが結合した窒素原子と
   ともにピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ及びヘキサ
   メチレンイミノ基から選択される複素環基を形成してい
   る）で示される１−（２′−アロイルエチル−１′）−
   ２−（４″−アセトアミドピペラジン−１″−イルメチ
   ル）ベンズイミダゾール類を含有する血圧降下剤。 ９ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒはフエニル核を表わし、該基はメトキシ基
   、炭素原子数１〜４のアルキル基、ニトロ基、ハロゲン
   原子、α−フリル基又はα−チエニル基で置換されてい
   てもよく；Ｒは−ＮＨ＿２基；−ＮＨＲ′基又は−ＮＲ
   ＿１Ｒ＿２基を表わし、ここでＲ′は炭素原子数１〜４
   のアルキル基又は炭素原子数５又は６のシクロアルキル
   基であり、Ｒ＿１及びＲ＿２は炭素原子数１〜４のアル
   キル基であるか、あるいはそれらが結合した窒素原子と
   ともにピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ及びヘキサ
   メチレンイミノ基から選択される複素環基を形成してい
   る）で示される１−（２′−アロイルエチル−１′）−
   ２−（４″−アセトアミドピペラジン−１″−イルメチ
   ル）ベンズイミダゾール類を含有する抗炎症剤。 １０ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒはフエニル核を表わし、該基はメトキシ基
   、炭素原子数１〜４のアルキル基、ニトロ基、ハロゲン
   原子、α−フリル基又はα−チエニル基で置換されてい
   てもよく；Ｒは−ＮＨ＿２基；−ＮＨＲ′基又は−ＮＲ
   ＿１Ｒ＿２基を表わし、ここでＲ′は炭素原子数１〜４
   のアルキル基又は炭素原子数５又は６のシクロアルキル
   基であり、Ｒ＿１及びＲ＿２は炭素原子数１〜４のアル
   キル基であるか、あるいはそれらが結合した窒素原子と
   ともにピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ及びヘキサ
   メチレンイミノ基から選択される複素環基を形成してい
   る）で示される１−（２′−アロイルエチル−１′）−
   ２−（４″−アセトアミドピペラジン−１″−イルメチ
   ル）ベンズイミダゾール類を含有する利尿剤。 １１ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒはフエニル核を表わし、該基はメトキシ基
   、炭素原子数１〜４のアルキル基、ニトロ基、ハロゲン
   原子、α−フリル基又はα−チエニル基で置換されてい
   てもよく；Ｒは−ＮＨ＿２基；−ＮＨＲ′基又は−ＮＲ
   ＿１Ｒ＿２基を表わし、ここでＲ′は炭素原子数１〜４
   のアルキル基又は炭素原子数５又は６のシクロアルキル
   基であり、Ｒ＿１及びＲ＿２は炭素原子数１〜４のアル
   キル基であるか、あるいはそれらが結合した窒素原子と
   ともにピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ及びヘキサ
   メチレンイミノ基から選択される複素環基を形成してい
   る）で示される１−（２′−アロイルエチル−１′）−
   ２−（４″−アセトアミドピペラジン−１″−イルメチ
   ル）ベンズイミダゾール類を含有する鎮痛剤。 １２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒはフエニル核を表わし、該基は炭素原子数
   が最大で４のアルコキシ基、炭素原子数１〜４のアルキ
   ル基、ニトロ基、ハロゲン原子、α−フリル基又はα−
   チエニル基で置換されていてもよく；Ｒは−ＮＨ＿２基
   ；−ＮＨＲ′基又は−ＮＲ＿１Ｒ＿２基を表わし、ここ
   でＲ′は炭素原子数１〜４のアルキル基又は炭素原子数
   が最大で６のシクロアルキル基であり、Ｒ＿１及びＲ＿
   ２は炭素原子数１〜４のアルキル基であるか、あるいは
   それらが結合した窒素原子とともにピペリジノ、ピロリ
   ジノ、モルホリノ及びヘキサメチレンイミノ基から選択
   される複素環基を形成している〕で示される１−（２′
   −アロイルエチル−１′）−２−（４″−アセトアミド
   ピペラジン−１″−イルメチル）ベンズイミダゾール類
   の製法であつて、一般式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中、Ａｒは式Iと同義である）で示される化合物と
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは式Iと同義である）で示されるピペリジノ
   とを縮合せしめることを特徴とする１−（２′−アロイ
   ルエチル−１′）−２−（４″−アセトアミドピペラジ
   ン−１″−イルメチル）ベンズイミダゾール類の製法。 １３ 一般式（II）の化合物と一般式（III）のピペラ
   ジンとの縮合を炭酸ナトリウムの存在下、酢酸エチル中
   でおこなうことを特徴とする特許請求の範囲第１２項記
   載の製法。