DE2104347A1

DE2104347A1 - Tris - (4-chlorobenzylideneamino) - guanidine - useful against coccidiosis

Info

Publication number: DE2104347A1
Application number: DE19712104347
Authority: DE
Inventors: Erhardt Dipl.-Chem. Dr. 6233 Kelkheim; Raether Wolfgang Dr. 6072 Dreieichenhain. P Winkelmann
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG, vormals Meister Lucius & Brüning, 6230 Frankfurt
Priority date: 1971-01-30
Filing date: 1971-01-30
Publication date: 1972-08-10
Also published as: DE2104347B2

Abstract

Title cpds. of formula (I): which is useful in the prophyl-axis and therapy of coccidiosis in domestic animals and poultry and is also active against nematodes (e.g. hookworms) is prepd. by treating 1 of its salts (e.g. the hydrochloride monohydrate), in soln. or suspension, with a base of pK 5 (e.g. aqs. Na2CO3). (I) hydrochloride monohydrate may be prepd. e.g. by reacting 4-chlorobenzaldehyde (3 mol) with triaminoguanidine hydrochloride (1 mol).

Description

Tris-(4-Chlorbenzylidenamino)-guanidin und Verfahren zu seiner Herstellung Bis-(4-Chlorbenzylidenamino)-guanidin-Hydrochlorid ist nach Science 1970, (Vol. 168), Seiten 373 bis 374 als Wirkstoff gegen Coccidiose bekannt (Robenzidene).Tris (4-chlorobenzylideneamino) guanidine and process for its preparation Bis- (4-chlorobenzylideneamino) -guanidine hydrochloride is according to Science 1970, (Vol. 168), pages 373 to 374 known as an active ingredient against coccidiosis (Robenzidene).

Nach Journal of American Chem. Soc. 2, (1952), Seite 5802 ist das Nitrat des Tris-(4-Chlorbenzylidenamino)-guanidin als Kupplungskomponente zur Bildung von Formazanen bekannt. Die freie Base kann jedoch nach dem a.a.O. angegebenen Verfahren der Einwirkung von Pyridin auf das Nitrat des Tris-(4-Chlorbenzylidenamino )-guanidin nicht hergestellt werden.According to the Journal of American Chem. Soc. 2, (1952), page 5802 this is Tris (4-chlorobenzylideneamino) guanidine nitrate as a coupling component for formation known from formazans. The free base can, however, according to the procedure given above the action of pyridine on the nitrate of tris (4-chlorobenzylideneamino) guanidine cannot be produced.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellurg von Tris-(4-Chlorbenzylidenamino)-guanidin der Formel gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Salz des Tris-(4-Chlorbenzylidenamino)-guanidin in Lösung odsr in Suspension mit einer Base behandelt, die einen pK-Wert von 3 oder weniger besitzt. Als solche Basen kommen neben Ammoniak organische Basen wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Triäthylamin, Pyrrolidin sowie Piperidin in Betracht, insbesondere aber basische anorganische Verwindungen wie Alkali- und Erdalkalibicarbonate, -carbonate oder -hydroxide.There has now been a process for the preparation of tris (4-chlorobenzylideneamino) guanidine of the formula found, which is characterized in that a salt of tris (4-chlorobenzylideneamino) guanidine in solution or in suspension is treated with a base which has a pK value of 3 or less. In addition to ammonia, such bases are organic bases such as methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, triethylamine, pyrrolidine and piperidine, but in particular basic inorganic compounds such as alkali and alkaline earth bicarbonates, carbonates or hydroxides.

So entsteht z. B. Tris-(4-Chlorbenzylidenamino)-guanidin aus dem Monohydrat-Hydrochlorid dieser Verbindung durch Einwirkung einer wäßrigen Sodalösung.So z. B. Tris (4-chlorobenzylideneamino) guanidine from the monohydrate hydrochloride this compound by the action of an aqueous soda solution.

Tris-(4-Chlorbenzylidenamino)-guanidin-Monohydrat-Hydrochlorid erhält man durch Umsetzen von 3 Mol 4-Chlorbenzaldehyd und 1 Mol Triaminoguanidin-Hydrochlorid. Ein Überschuß an 4-Chlorbenzaldehyd kann angewendet werden, bringt jedoch im allgemeinen keine Vorteile. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem Lösungs-oder Verteiiungsmittel durchgeführt. Vorzugsweise al-beitet man in einer alkoholisch-wäßrigen Lösung, derart, daß man zu einer alkoholischen Lösung von 4-Chlorbenzaldehyd eine wäfirige Lösung von Triaminoguanidin-lIydrochlorid hinzuftjgt. Das Verhältnis von Alkohol zu Wasser kann zwischen 2 : 1 und 10 : 1 liegen und beträgt vorzugsweise 3 : 1. Als Akohole kommen beispielsweise Äthanol, Methanol, Propanol oder Isopropanol in Betracht. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und 100ºC liegen, zweckmäßig arbeitet man bei 6o - 80 C. Ein geringer Zusatz von Säure als Kondensationskatalysator ist vorteilhaft. Man verwendet zweckmäßig die gleiche Säure, die das vorliegende Triaminoguanidinsalz bildet. Die Reaktionszeiten betragen je nach den angewandten Reaktionsbedingungen wenige Sekunden bis zu einigen Minuten.Tris (4-chlorobenzylideneamino) guanidine monohydrate hydrochloride is obtained by reacting 3 moles of 4-chlorobenzaldehyde and 1 mole of triaminoguanidine hydrochloride. An excess of 4-chlorobenzaldehyde can be used, but is generally beneficial no benefits. The reaction is advantageously carried out in a solvent or dispersant carried out. It is preferable to work in an alcoholic-aqueous solution in such a way that that to an alcoholic solution of 4-chlorobenzaldehyde a watery solution of triaminoguanidine hydrochloride. The ratio of alcohol to water can be between 2: 1 and 10: 1 and is preferably 3: 1. As alcohols For example, ethanol, methanol, propanol or isopropanol come into consideration. The reaction temperature can be between 0 and 100.degree. C., it is advantageous to operate at 6o - 80 C. A small addition of acid as a condensation catalyst is advantageous. It is expedient to use the same acid as the present triaminoguanidine salt forms. The reaction times depend on the reaction conditions used a few seconds to a few minutes.

Es empfiehlt sich, das Reaktionsgemisch noch einige Minuten bei erhöhter Temperatur zu halten. Tris-(4-Chlorbenzylidenamino)-guanidin-Monohydrat-Hydrochlorid wird in kristalliner und für die meisten Verwendungszwecke genügend reiner Form nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches durch Filtrieren erhalten. Gegebenenfalls kann eine Reinigung durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. aus Alkoholen wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol oder auch aus aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol Xylol oder ähnlichem oder aus geeigneten Mischungen dieser Verbindungen durchgeführt werden.It is advisable to keep the reaction mixture at an elevated temperature for a few minutes Keep temperature. Tris (4-chlorobenzylideneamino) guanidine monohydrate hydrochloride comes in crystalline and sufficiently pure form for most uses obtained after cooling the reaction mixture by filtration. Possibly cleaning by recrystallization from a suitable solvent, z. B. from alcohols such as methanol, ethanol, propanol or butanol or from aromatic Hydrocarbons such as benzene, toluene xylene or the like or from suitable ones Mixtures of these compounds can be carried out.

Tris-(4-Chlorbenzylidenamino)-guanidin eignet sich zur Therapie und Prophylaxe der Coccidiose von Haustiere wie Schweinen, Kälben, Schlafen und Kaninchen, insbesondere von Geflügel wie ihnern und Puten.Tris- (4-chlorobenzylideneamino) -guanidine is suitable for therapy and Prophylaxis of coccidiosis in domestic animals such as pigs, calves, sleeping and rabbits, especially poultry like him and turkeys.

Die Verbindung wirkt außerdem auch gegen Nematoden, z. B. gegen l-Iakenwiirmer. -Tris-(4-Chlorbenzylidenamino)-guanidin und seine physiologisch verträglichen Salze können grundsätzlich den vor Coccidiose zu schützenden Tieren als solche verabreicht werden. Zweckmäßig ist jedoch die Verwendung der neuen Wirkstoffe in Mischung mit einem geeigneten inerten Trägermaterial. Als Trägermaterial bieten sich die üblichen Futtermittelmischungen an, insbesondere solche für Geflügel. Der Wirkstoff wird zweckmäßig dem Futter der Tiere in einer Wirkstoffkonzentration von 50 - 1500 ppm, vorzugsweise 80 - 200 ppm, zugemischt.The compound is also effective against nematodes, e.g. B. against worms. -Tris- (4-chlorobenzylideneamino) -guanidine and its physiologically acceptable salts can in principle be administered as such to the animals to be protected from coccidiosis will. However, it is expedient to use the new active ingredients in admixture with a suitable inert carrier material. The usual ones are suitable as carrier material Feed mixes, especially those for poultry. The active ingredient will appropriate to the feed of the animals in an active ingredient concentration of 50 - 1500 ppm, preferably 80-200 ppm, mixed in.

Geflügel-Coccidiose wird von verschiedenen Eimeria-Arten hervorgerufen, unter denen Eimeria tenella eine besondere Bedeutung zukommt.Poultry coccidiosis is caused by different Eimeria species, among which Eimeria tenella is of particular importance.

Die Wirksamkeit des Tris-(4-Chlorbenzylidenamino)-guanidin gegenüber Geflügel-Coccidiose entspricht etwa der des bekannten Wirkstoffes Robenzidene. In bezug auf die Verträglichkeit ist jedoch Tris-(4-Chlorbenzylidenamino)-guanidin dem Robenzidene überlegen, azie aus dem im folgenden angeführten Verträglichkeitsversuch hervorgeht.The effectiveness of tris- (4-chlorobenzylideneamino) -guanidine against Poultry coccidiosis corresponds roughly to that of the well-known active ingredient Robenzidene. In however, in terms of compatibility, tris (4-chlorobenzylideneamino) guanidine is used superior to the Robenzidene, azie from the compatibility test listed below emerges.

Herstellungsbeispiel Tris-(4-Chlorbenzylidenamino)-guanidin Zu einer 50ºC warmen Lösung von 42,0 g (0,3 Mol) 4-Chlorbenzaldehyd in 500 ml Ätiianol wird eine Lösung von 14,0 g (0,1 Mol) Triaminoguanidin-Hydrochlorid in 140 ml Wasser und 10 ml 2 n-Salzsäure auf einmal unter Rühren zugegeben.Preparation example tris (4-chlorobenzylideneamino) guanidine to one A 50 ° C solution of 42.0 g (0.3 mol) of 4-chlorobenzaldehyde in 500 ml of etiianol is used a solution of 14.0 g (0.1 mol) of triaminoguanidine hydrochloride in 140 ml of water and 10 ml of 2N hydrochloric acid were added all at once with stirring.

Nach wenigen Minuten fällt ein Salz aus; die Reaktionsmischung wird nach Verdünnen mit etwas Ätl1anol noch 10 Minuten lang bei 600C gerührt. Nach Abkühlen wird das Salz filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 52 g Tris-(4-Chlorbenzylidenamino)-guanidin-Monohydrat-Hydrochlorid (ent sprechend 98 dp der Theorie) in Form eines leicht gelblichen, feiiiicristallinen Pulvers vom Zersetzungspunkt 2100C.A salt precipitates after a few minutes; the reaction mixture becomes after diluting with a little ethanol, stirred for 10 minutes at 60 ° C. After cooling down the salt is filtered, washed with ethanol and dried. 52 g of tris (4-chlorobenzylideneamino) guanidine monohydrate hydrochloride are obtained (corresponding to 98 dp of theory) in the form of a slightly yellowish, feiiiicristallinen Powder with a decomposition point of 2100C.

Eine wäßrige Suspension von 52 g Tris-(4-Chlorbenzylidenamino)-guanidin-Monohydrat-Hydrochlorid in 500 ml Wasser und 50 ml Äthanol werden nach Zugabe von 43 ml 2 n-Sodalösung bei 50ºC 30 Minuten lang gerührt. Man erhält in nallezu quantitativer Ausbeute Tris-(4-Chlorbenzylidenamino)-guanidin als gelbes Pulver, das nach Umkristallisieren aus Toluol bei 197ºC unter Zersetzung schmilzt.An aqueous suspension of 52 g of tris (4-chlorobenzylideneamino) guanidine monohydrate hydrochloride in 500 ml of water and 50 ml of ethanol after adding 43 ml of 2N soda solution Stirred at 50 ° C for 30 minutes. Tris (4-chlorobenzylideneamino) guanidine is obtained in almost quantitative yield as a yellow powder which, after recrystallization from toluene at 197 ° C with decomposition melts.

Wirkun£rsbeispieie: Die nachstehenden Ergebnisse wurden an männlichen Küken gewonnen; diese werden in Gruppen zu je lt Küken eingeteilt sind danach die Durchschnittsgewichte pro Gruppe bestimmt.Action examples: The following results were taken on males Chick won; these are divided into groups of lt chicks each Average weights determined per group.

Die prophylaktische Behandlung beginnt 2 Tage vor der Infektion und wird bis zum nachstehend angegebenen jeweiligen Versuchsende durchgeführt. Die zu prüfenden Wirkstoffe werden gleichmäßig und maschinell dem Futter zugemischt, das folgende Zusammensetzung hat: 7rO % Dorschmehl 5,9 % Weizenkleie 5,0 % Gerstenschrot 1 ,0% kohlensaurer 18,0 % Sojaschrot, extr. getoastet Futterkalk 41,5 % Maisschrot 1,0 % phosphorsaurer 20,0 % Weizenschrot Futterkalk 1,5 % Vitaminvormischung In 1 kg der fertigen Futtermischung sind folgende Vitamine enthalten: 4000 lE Vitamin A 1,0 mg Vitamin K 3 500 lE Vitamin D 3 5,0 ing Vitamin B 12 2,5 mg Vitamin E 2,25 mg pantothensaures 1,6 mg Vitamin B 2 Calcium Futter und Wasser werden den Küken jeweils zur freien Aufnahme angeboten. Die Küken werden gruppenweise zu vieren in Drahtkäfigen bei einer Temperatur von 30ºC und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 65 % gehalten. Prophylactic treatment begins 2 days before infection and is carried out until the end of the respective test indicated below. The too The active ingredients to be tested are mixed evenly and by machine into the feed has the following composition: 7rO% cod meal 5.9% wheat bran 5.0% barley meal 1.0% carbonate 18.0% soy meal, extr. toasted fodder lime 41.5% corn meal 1.0% phosphoric acid 20.0% wheat meal fodder lime 1.5% vitamin premix In 1 kg of the finished feed mixture contains the following vitamins: 4000 lE vitamin A 1.0 mg vitamin K 3 500 lE vitamin D 3 5.0 ing vitamin B 12 2.5 mg vitamin E 2.25 1.6 mg pantothensate 1.6 mg vitamin B 2 calcium feed and water are the chicks each offered for free admission. The chicks are grouped in groups of four Wire cages at a temperature of 30ºC and relative humidity held by 65%.

Zwecke der Infektion werden den Küken am dritten Tag nach Beginn der prophylaktischen Behandlung jeweils 500 000 sporolierte Oocysten eines Laborstammes von Eimeria tenella mit Hilfe einer Schlundsonde appliziert. Bei dieser Dosierung treten bei den jeweils zur Kontrolle mitgeführten infizierten, aber nicht behandelten Tieren im allgemienen 5 - 6 Tage nach der Infektion manifeste Krankheitserscheinungen wie Blut im Kot, starke Gewichtsabnahme und erste Todesfälle auf-; die Mortalität während der ganzen Versuchsdauer von 13 Tagen beträgt bei dieser Kontrollgruppe 100 %. Der Höhepunkt der Erkrankung zeigt sich 5 - 6 Tage nach der Infektion mit einer entsprechend hohen Mortalität. Uberlebende Küken weisen eine deutliche Gewichtsabnahme im Vergleich mt den nicht infizierten und unbehandelten Küken auf (Null-Kontrolle).Purposes of infection are the chicks on the third day after the start of the prophylactic treatment 500,000 sporolated oocysts from a laboratory strain of Eimeria tenella applied with the help of a stomach tube. At this dosage occur in the infected, but not treated, carried along as controls Animals generally manifest symptoms of disease 5 to 6 days after infection like blood in the feces, strong ones Weight loss and first deaths on-; the mortality during the entire test duration of 13 days is in this case Control group 100%. The peak of the disease shows up 5 - 6 days after the Infection with a correspondingly high mortality. Surviving chicks have one significant weight loss in comparison with the non-infected and untreated Chick up (zero control).

Während der Dauer des Versuches zeigten die Kotbefunde der mit Tris-(4-Chlorbenzylidenamino)-guanidin behandelten Tiergruppen keine Abweichung von der Norm. Dasselbe gilt für die lSTull-Kontrollen. Dagegen zeigten die infizierten aber nicht behandelten Kontrollgruppen 4 bis 7 Tage nach der Infektion starke Blutbeimengungen im dünnflüssigen Kot.During the duration of the experiment, the fecal findings showed those with tris- (4-chlorobenzylideneamino) -guanidine treated groups of animals no deviation from the norm. The same is true for the ISTull controls. In contrast, the infected but not treated control groups showed 4 to 7 days after infection, there was a lot of blood in the thin-bodied faeces.

Die Sektion der behandelten Küken am Ende der Versuche ergab keine pathalogische Veränderung der Blinddärme. Das gleiche gilt für die Null-Kontrollen. Dagegen zeigten die Tiere der infizierten Kontrollgruppen eine ausgeprägte hämorrhagische Entzündung der Blinddärme.Dissection of the treated chicks at the end of the experiments gave none pathological change in the appendix. The same goes for the zero controls. In contrast, the animals of the infected control groups showed pronounced hemorrhagic effects Inflammation of the appendix.

Zur Beurteilung der coccidiostatischen Wirkung wird einerseits die Gewichtsentwicklung der Küken herangezogen. Nach Versuchsende wird das Durchschnittsgewicht pro Versuchsgruppe festgestellt und die prozentuale durchschnittliche Gewichtsveränderung bestimmt. Außerdem wird mikroskopisch bei 125 facher Vergrößerung die Anzahl der im Kot ausgeschiedenen, nicht sporolierten Oocysten bestimmt und wie folgt bewertet: Anzahl der Oocysten Wertungsziffer: pro Gesichtsfeld: 1 1 2 - 10 2 11 - 50 3 - 200 4 201 - 400 5 über 400 6 Die prophylaktische Wirkung des Tris-(4-ChlorbenzylidenamiIlo)-guanidin, das in einer Dosierung von 80 ppm dem vorstehend angegebenen Futter beigemischt war, ist in der nachstehenden Tabelle aufgezeigt: Versuchstiere: Gewichts- Überiebende Oocysten-Index zunahme: Tiere: O - 6 Behandelte Küken 129,9 % 8/8 0,12 Infizierte Kontrolle -- 0/8-Null-Kontrolle 109,2 * 8/8 0 Es ergibt sich, daß bei prophylaktischer Verwendung von 80 ppm Tris-(4-Chlorbenzylidenamino)-guanidin im Futter die Küken trotz Infektion während der Versuchsdauer von 13 Tagen eine Gewichtszunahme aufwiesen, die beträchtlich über der der Null-Kontrolle liegt, und daß sämtliche behandeltenKüken die Infektion überstanden, während die Tiere der nicht behandelten, infizierten Kontrolle ausnahmslos eingingen.To assess the coccidiostatic effect, on the one hand, the Weight development of the chicks used. After the end of the test, the average weight will be determined per test group and the percentage average change in weight certainly. In addition, the number of oocysts excreted in the feces, which were not sporolated, were determined and assessed as follows: Number of oocysts Scoring number: per visual field: 1 1 2 - 10 2 11 - 50 3 - 200 4 201 - 400 5 over 400 6 The prophylactic effect of tris- (4-chlorobenzylidenamiIlo) -guanidine, which is added to the feed specified above in a dosage of 80 ppm is shown in the table below: Test animals: weight-abusers Oocyst index increase: Animals: O - 6 treated chicks 129.9% 8/8 0.12 infected Control - 0/8 zero control 109.2 * 8/8 0 It turns out that with prophylactic Use of 80 ppm tris- (4-chlorobenzylideneamino) -guanidine in the feed the chicks showed weight gain during the trial period of 13 days despite infection, which is significantly above that of the null control and that all chicks treated survived the infection while the animals infected the untreated Control received without exception.

Zur Feststellung der Verträglichkeit des Tris- (4-Chlorbenzylidenamino)-guanidin wurden zwei Gruppen von je vier Küken, die be Versuchsbeginn drei Tage alt waren, 1 000 ppm des genannten Wirkstoffes (I) dem vorstehend genannten Futter beigemischt.To determine the compatibility of tris (4-chlorobenzylideneamino) guanidine two groups of four chicks each, which were three days old at the start of the experiment, 1,000 ppm of the active ingredient (I) mentioned are added to the above-mentioned feed.

Zum Vergleich karden 1 000 ppm des bekannten Bis-(4-Chlorbenzylidenamino)-guanidin (Robenzidene) (II) anderen Gruppen von Küken in gleicher Weise appliziert. Die Ergebnisse nach einer Versuchsdauer von 17 Tagen sind in der nachstehenden Tabelle enthalten: Wirkstoff: Gewichtszunahme: Überlebende Tiere: I 262,0 ffi 8/8 II 35,1 % 1/8 unbehandelte 154,2 % Kontrolle Es ergibt sich, daß sämtliche Tiere die hohe Dosierung des Wirkstoffs I überlebten, während nur 1 von 8 Tieren die gleich hohe Dosierung des Wirkstoffes II überlebte.For comparison, 1,000 ppm of the known bis (4-chlorobenzylideneamino) guanidine card (Robenzidene) (II) applied in the same way to other groups of chicks. The results after a test duration of 17 days the following table contains: Active ingredient: Weight gain: Surviving animals: I 262.0 ffi 8/8 II 35.1% 1/8 untreated 154.2% control It turns out that all animals the high dosage of the active ingredient I survived, while only 1 out of 8 animals received the same dosage of the active ingredient II survived.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e:

T 1) Tris (4-chlorobenzylideneamino) guanidine 2) Process for the preparation of tris (4-chlorobenzylideneamino) guanidine of the formula characterized in that a salt of tris (4-chlorobenzylideneamino) guanidine is treated in solution or in suspension with a base which has a pK value of less than 5.