DE1939139C3 - n-decyl ester of 4-aminobutyric acid and skin-friendly antiseptic, containing an n-alkyl ester of 4-aminobutyric acid - Google Patents
n-decyl ester of 4-aminobutyric acid and skin-friendly antiseptic, containing an n-alkyl ester of 4-aminobutyric acidInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittel, die bakterizide, fungizide und paräsitizide Eigenschaften besitzen und als Wirkstoff einen n-Alkylester der 4-Aminobuttersäure enthalten, der die folgende Formel aufweist:The present invention relates to new drugs that have bactericidal, fungicidal and paresiticidal properties have and contain as an active ingredient an n-alkyl ester of 4-aminobutyric acid, which has the following formula having:
H2N -(CHa)3 - CO - O - (CH2)Tn - CH3 H2N - (CHa) 3 - CO - O - (CH 2 ) Tn - CH 3
in der m eine ganze Zahl von 6 bis 14 bedeutet.in which m is an integer from 6 to 14.
Gemäß der Erfindung können diese Ester entweder in ihrer basischen Form oder in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen, anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden.According to the invention, these esters can either in their basic form or in the form of their salts with Physiologically compatible, inorganic or organic acids can be used.
Die Ester oder ihre Salze können durch Veresterung von 4-Aminobuttersäure mit dem entsprechenden n-Alkanol hergestellt werden, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Veresterungskatalysators. An Stelle von 4-Aminobuttersäure kann auch deren Lactam, Pyrrolidon, verwendet werden, das ein Handelsprodukt darstellt.The esters or their salts can by esterification of 4-aminobutyric acid with the corresponding n-alkanol can be prepared, preferably in the presence an acidic esterification catalyst. Instead of 4-aminobutyric acid, its lactam, Pyrrolidone, which is a commercial product.
Ein anderes Herstellungsverfahren besteht in. der Umsetzung von 2-Alkoxy-4'-pyrrolin mit einer starken Säure, wobei der Pyrrolinring geöffnet und das gewünschte Estersalz gebildet wird.Another manufacturing process consists of reacting 2-alkoxy-4'-pyrroline with a strong one Acid, whereby the pyrroline ring is opened and the desired ester salt is formed.
Gegenstand einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der n-Decylester der 4-Aminobuttersäure oder eines seiner Salze, denen als Wirkstoffe im Rahmen der vorliegenden Erfindung besondere Bedeutung zukommtA preferred embodiment of the invention relates to the n-decyl ester of 4-aminobutyric acid or one of its salts, which are of particular importance as active ingredients in the context of the present invention comes to
Die gemäß der Erfindung verwendeten Ester und deren Salze sind besonders wenig toxisch und wirken wenig reizend auf die Schleimhäute. Im Vergleich mit anderen Desinfektionsmitteln mit kationischen Eigenschaften bieten sie den Vorteil, daß sie keine Nekrosen verursachen und daß sie leichter abgebaut werden, weil sie durch Hydrolasen in 4-Aminobuttersäure und Alkanol aufgespalten werden, die beide vom Stoffwechsel des Organismus aufgenommen werden können. Diese Ester und ihre Salze zeigen eine narbenheilende, beruhigende und analgetische Wirkung, die von ihrem Gehalt an 4-Aminobuttersäure abhängt.The esters used according to the invention and their salts are particularly low-toxic and have an effect not very irritating to the mucous membranes. Compared to other disinfectants with cationic properties they offer the advantage that they do not cause necrosis and that they are more easily broken down because they are split into 4-aminobutyric acid and alkanol by hydrolases, both of which are metabolized of the organism can be absorbed. These esters and their salts show a scar healing, calming and analgesic effect, which depends on its content of 4-aminobutyric acid.
Insbesondere sind die vorstehenden Ester durch ausgeprägte keimtötende Wirkung ausgezeichnet. Überraschenderweise und im Gegensatz zu zahlreichen bekannten bakteriziden Mitteln, insbesondere zu quaternären Ammoniumsalzen, üben sie eine starke Wirkung auf gramnegative Keime und auf Eingeweidewürmer sowie Stechmückenlarven aus.In particular, the above esters are distinguished by a pronounced germicidal effect. Surprisingly and in contrast to numerous known bactericidal agents, in particular to quaternary ammonium salts, they have a strong effect on gram-negative germs and on intestinal worms as well as mosquito larvae.
Da die vorstehenden Verbindungen als Ester von den Enzymen des Verdauungssystems angegriffen werden, sind sie weniger für eine Verabreichung per os geeignet. In erster Linie werden sie äußerlich zur Behandlung von Geweben, zur Hautdesinfektion, zur Behandlung von infektiösen Dermatosen, Mykosen, zur Wund- und 5 Operationsdesinfektion und zur Berieselung von infizierten Muskel- oder Knochengeweben verwendet.Since the above compounds are attacked as esters by the enzymes of the digestive system, they are less suitable for oral administration. First and foremost, they are used to treat externally Tissues, for skin disinfection, for the treatment of infectious dermatoses, mycoses, for wound and 5 Surgical disinfection and used to irrigate infected muscle or bone tissue.
Man kann die vorstehenden Ester in Pulverform, in Lösung oder als Aerosole anwenden. Sie können in Form von Cremes, Salben, Lotionen, Augenwässern, pulverisierbaren Massen, Suppositorien, Vaginaltampons und Verbänden verwendet werden.The above esters can be used in powder form, in solution or as aerosols. You can in In the form of creams, ointments, lotions, eye lotions, pulverizable masses, suppositories, vaginal tampons and associations are used.
Vorzugsweise enthalten diese Lösungen, Cremes, Salben, Pulver, Lotionen, Augenwässer, Aerosole, Suppositorien und andere Präparate 0,01 bis 20 Gewichtsprozent des Wirkstoffes.These preferably contain solutions, creams, ointments, powders, lotions, eye lotions, aerosols, Suppositories and other preparations 0.01 to 20 percent by weight of the active ingredient.
Die Dosierung hängt von der Fläche oder dem Volumen des zu behandelnden Bereiches ab.The dosage depends on the area or volume of the area to be treated.
Herstellung von 4-Aminobuttersäuren-decylester-Hydrochlorid Production of 4-aminobutyric acid decyl ester hydrochloride
30,9 g (0,3 Mol) 4-Aminobuttersäure werden in 250 g n-Decanol suspendiert, das 10 Gewichtsprozent trockenen Chlorwasserstoff enthält. 60 ml wasserfreies Benzol werden der Suspension zugesetzt, und die erhaltene Mischung wird im ölbad auf 120 bis 1300C erhitzt, wobei rasche Auflösung erfolgt. Das bei der Reaktion gebildete Wasser wird azeotrop abdestilliert unter Verwendung einer Vorrichtung nach Dean-Stark. Nach eineinhalbstündigem Erhitzen werden 7,6 ml Wasser erhalten.30.9 g (0.3 mol) of 4-aminobutyric acid are suspended in 250 g of n-decanol which contains 10 percent by weight of dry hydrogen chloride. 60 ml of anhydrous benzene are added to the suspension, and the resultant mixture is heated in an oil bath at 120 to 130 0 C, whereby rapid dissolution takes place. The water formed in the reaction is azeotropically distilled off using a Dean-Stark apparatus. After one and a half hours of heating, 7.6 ml of water are obtained.
Man läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, worauf sich feine Kristalle abscheiden, die abgesaugt und zweimal mit jeweils 500 ml Aceton gewaschen werden.The reaction mixture is allowed to cool, whereupon fine crystals separate out, which are filtered off with suction and twice be washed with 500 ml of acetone each time.
Man erhält 70 g (83%) eines Rohprodukts, aus dem durch Umkristallisieren aus 350 ml Aceton 62 g an reinem 4-Aminobuttersäure-n-decylester-Hydrochlorid mit folgenden Charakteristika erhalten werden:70 g (83%) of a crude product are obtained, from which 62 g are obtained by recrystallization from 350 ml of acetone pure 4-aminobutyric acid n-decyl ester hydrochloride with the following characteristics:
Herstellung von 4-Aminobuttersäuren-decylester-Sulfat Production of 4-aminobutyric acid decyl ester sulfate
CH2 CH2 CH 2 CH 2
2 I I2 I I
CH2 C-O- (CH2V- CH3 + H2SO4 + 2 H2OCH 2 CO- (CH 2 V- CH 3 + H 2 SO 4 + 2 H 2 O
N
*2 [H2N-(CH2),-CO-O-(CH2)9-CH3] · H2SO4 N
* 2 [H 2 N- (CH 2 ), -CO-O- (CH 2 ) 9 -CH 3 ] · H 2 SO 4
11,2 g (0,05 Mol) 2-(n-Decyloxy)-4'-pyrrolin (Kp.i 1090C; vgl. auch FR-PS 6141M) werden mit 5 ml11.2 g (0.05 mol) of 2- (n-decyloxy) -4'-pyrroline (Kp.i 109 0 C;. See also French Patent 6141M) are mixed with 5 ml
16 3916 39
ΙΟΝ-Schwefelsäure versetzt Nach wenigen Minuten wird das erhaltene dicke Gel mit 100 ml Wasser versetzt. Aus der erhaltenen Lösung fällt rasch ein Niederschlag aus, der nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen 13 g wiegt und folgende Eigenschaften aufweist:ΙΟΝ-sulfuric acid added. After a few minutes, the thick gel obtained is mixed with 100 ml of water offset. A precipitate quickly separates out of the resulting solution, which after suctioning off, washing with Water and drying weighs 13 g and has the following properties:
Säurezahl: 188, berechnet: 192 (potentiometrische Bestimmung mit KOH).Acid number: 188, calculated: 192 (potentiometric determination with KOH).
Im Gegensatz zu dem Hydrochlorid ist das 4-Amino- ίο buttersäure-n-decylester-Sulfat nur spärlich in Wasser löslich.In contrast to the hydrochloride, the 4-amino is ίο butyric acid n-decyl ester sulfate only sparingly in water soluble.
ester-Hydrochlorid (vgl. auch J. med. pharm. Chem, 5 [1962], 470)ester hydrochloride (cf. also J. med. pharm. Chem, 5 [1962], 470)
Die Veresterung mit n-Dodecanol unter den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen ergibt vorstehenden Ester in einer Ausbeute von 73% mit folgenden Eigenschaften:The esterification with n-dodecanol under the conditions given in Example 1 gives the above esters in a yield of 73% with the following Characteristics:
ester-Hydrochlorid (vgl. auch Int J. NeuropharmacoU 7 [1968], 149)ester hydrochloride (cf. also Int J. NeuropharmacoU 7 [1968], 149)
Die Veresterung mit n-Octanol unter den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen ergibt vorstehenden Ester in reiner Form in einer Ausbeute von 80%. Er wird durch ■Einengen der Reaktionsmischung bei 2 bis 5 mm gewonnen und durch Umkristallisieren aus Diisopropyläther gereinigt.The esterification with n-octanol among those in Example 1 given conditions gives the above ester in pure form in a yield of 80%. He is going through ■ Concentration of the reaction mixture obtained at 2 to 5 mm and purified by recrystallization from diisopropyl ether.
GefundenFound
Berechnet für C12H25NO2 HCl Calculated for C12H25NO2 HCl
(nach Kofier)(after Kofier)
(potentiometrisch(potentiometric
bestimmt)definitely)
4040
4545
5050
ssss
6060
Die Verbindungen nach den Beispielen 1 bis 4 sind in kaltem Wasser, Äthylenglykol und Polyalkylenglykolen leicht löslich. Sie sind nur wenig löslich in kaltem Methanol. Äthanol und Aceton und unlöslich in Benzol, Hexan, Diäthyläther und Cyclohexan. Die pH-Werte der 2%igen wäßrigen Lösungen liegen bei 3,9 bis 43.The compounds according to Examples 1 to 4 are in cold water, ethylene glycol and polyalkylene glycols easily soluble. They are only sparingly soluble in cold methanol. Ethanol and acetone and insoluble in benzene, Hexane, diethyl ether and cyclohexane. The pH values of the 2% aqueous solutions are between 3.9 and 43.
6565
Um ein Präparat mit verzögerter Wirkung zu erhalten, wurde ein wasserunlösliches Salz des 4-Aminobuttersäure-n-decylesters durch doppelte Umsetzung von 1 Mol Natriumpamoat mit 2 Mol 4-Aminobuttersäure-n-decylester-Hydrochlorid hergestellt. Es ist eine gelbe, kristalline, in organischen Lösungsmitteln leichtlösliche Verbindung, deren Wasserlöslichkeit unter 0,009% liegtIn order to obtain a sustained-release preparation, a water-insoluble salt of 4-aminobutyric acid n-decyl ester was prepared by double reaction of 1 mole of sodium pamoate with 2 moles of 4-aminobutyric acid n-decyl ester hydrochloride. It is one yellow, crystalline compound, easily soluble in organic solvents, whose water solubility is below 0.009%
Säurezahl: 121 (berechnet 128) (potentiometrische Bestimmung mit KOH)Acid number: 121 (calculated 128) (potentiometric determination with KOH)
Alkaliwert: 125 (berechnet 128) (potentiometrische Bestimmung mit Perchlorsäure in Essigsäure)Alkali value: 125 (calculated 128) (potentiometric determination with perchloric acid in acetic acid)
Allgemeine physiologische Eigenschaften der Verbindungen gemäß der ErfindungGeneral physiological properties of the compounds according to the invention
Toxizitättoxicity
Die Toxizitätsbestimmung nach der Methode von Behrens und Kärber (vgl. Arch. Exp. Pathol. Pharm., 177 [1935], 379) an Mäusen nach Per-os-Applikation ergab folgende Werte:The toxicity determination according to the method of Behrens and Kärber (cf. Arch. Exp. Pathol. Pharm., 177 [1935], 379) on mice after per os application resulted in the following values:
4-Aminobuttersäure-n-octylester-Hydrochlorid 2,7 g/kg4-aminobutyric acid n-octyl ester hydrochloride 2.7 g / kg
4-Aminobuttersäure-n-decylester-Hydrochlorid 2,9 g/kg4-aminobutyric acid n-decyl ester hydrochloride 2.9 g / kg
4-Aminobuttersäure-n-dodecylester-Hydrochlorid über 3,0 g/kg4-aminobutyric acid n-dodecyl ester hydrochloride over 3.0 g / kg
Untersuchung über das Verhalten von Mäusen im Hinblick auf synergistische und antagonistische EinflüsseStudy of the behavior of mice in terms of synergistic and antagonistic influences
Die drei vorstehenden Verbindungen wurden Mäusen per os in Mengen von 2 g pro kg verabreicht. Dann wurde das Verhalten der Mäuse mit den üblichen Testverfahren geprüft nämlich spontane Aktivität, Informationsvennögen, Geräuschempfindlichkeit, Berührungsempfindlichkeit Passivität Aufrichtungsvermögen, Verhalten beim Rotationsstabtest und Bestimmung der muskulären Kraft Zur Durchführung des Rotationsstabtests wird ein Stab langsam mit gleichmäßiger Geschwindigkeit gedreht Man läßt eine Maus sich an dem Stab anklammern, welche zur Vermeidung eines Sturzes der Drehung folgt Wenn das zu testende Medikament eine depressive Wirkung auf die Maus hat, fällt diese schneller als die unbehandelte Maus herab. Im vorliegenden Fall hielten sich die mit dem 4-Aminobuttersäureester behandelten Mäuse ebensolange an dem Drehstab wie die unbehandelten Mäuse.The above three compounds were administered orally to mice in amounts of 2 g per kg. then the behavior of the mice was tested using the usual test methods, namely spontaneous activity, Information capabilities, sensitivity to noise, sensitivity to touch, passivity, ability to erect, behavior in the rotation bar test and determination of the muscular strength Rotary stick tests a stick is slowly rotated at a steady speed. A mouse is allowed to stand cling to the rod, which follows the rotation to avoid a fall If the one to be tested If the drug has a depressive effect on the mouse, it falls off more quickly than the untreated mouse. in the In the present case, the mice treated with the 4-aminobutyric acid ester persisted for just as long the torsion bar like the untreated mice.
Diese Versuche ließen keine nennenswerte Wirkung auf das Zentralnervensystem erkennen.These experiments did not reveal any significant effect on the central nervous system.
Weiterhin wurde der Synergismus bzw. Antagonismus der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber solchen Substanzen untersucht die bekannte physiologische Wirkungen ausüben, nämlich Strychnin, Pentetrazol, Thiopental, Phenobarbital, Amphetamin, Tremorin, Morphin, Emetin, wobei erstere per os in Mengen von 03 g pro kg verabreicht wurden.Furthermore, the synergism or antagonism of the compounds according to the invention was compared investigated substances that exert known physiological effects, namely strychnine, pentetrazole, thiopental, phenobarbital, amphetamine, tremorin, morphine, emetine, the former in quantities per os of 03 g per kg were administered.
Auch hierbei wurden keine merklichen Wirkungen festgestellt bis auf eine geringfügige Steigerung der Wirkung von Morphin, von Thiopental und Phenobarbital. Diese Ergebnisse können durch das Vorhandensein einer geringen sedativen und beruhigenden Wirkung erklärt werden.Here, too, no noticeable effects were found apart from a slight increase in Effects of morphine, thiopental and phenobarbital. These results can be due to the presence a low sedative and calming effect can be explained.
1639 1391639 139
Nach der Verdünnungsmethode wurden die bakteriostatischen (Spalte I in Tabelle 1) und die bakteriziden (Spalte II in Tabelle 1) Minimalkonzentrationen für gram-positive Keime (Staphylococcus aureus) und gram-negative Keime (Escherichia coli) festgestellt Als Vergleichssubstanz diente Benzalkoniumchlorid (Merck-Index, 7. Auflage, 1960, S. 128), eine bekannte kationische Substanz mit starken keimtötenden Eigenschaften. In der folgenden Tabelle 1 sind die Verdünnungen in μg/ml angegeben.According to the dilution method, the bacteriostatic (column I in Table 1) and the bactericidal (Column II in Table 1) Minimum concentrations for gram-positive germs (Staphylococcus aureus) and gram-negative germs (Escherichia coli) detected. Benzalkonium chloride was used as the reference substance (Merck Index, 7th edition, 1960, p. 128), a known cationic substance with strong germicidal properties. In the following table 1 the dilutions are given in μg / ml.
Hydrochloride folgender 4-Aminobuttersäureester:Hydrochloride following 4-aminobutyric acid ester:
Diese Resultate zeigen eine größere Homogenität in der Wirkung der vorstehenden Ester. Für die praktische Anwendung sollte eine keimtötende Verbindung in einer Konzentration eingesetzt werden, die gegenüber den am meisten resistenten Keimen wirksam ist, wenn man nicht lediglich eine Selektion bestimmter pathogener Spezies bewirken will.These results show greater homogeneity in the action of the above esters. For the practical Application, a germicidal compound should be used in a concentration that is opposite the most resistant germs is effective, if one does not only want to cause a selection of certain pathogenic species.
Nach der Verdünnungsmethode wurden auch die fungistatische (Spalte I in Tabelle 2) und fungizideAccording to the dilution method, the fungistatic (column I in Table 2) and fungicidal were also used (Spalte II, Tabelle 2) Wirkung von 4-Aminobuttersäuren-decylester-Hydrochlorid gegenüber Candida albicans und Aspergillus niger untersucht. In Tabelle 2 sind die Verdünnungen ebenfalls in μ§/ηι1 angegeben.(Column II, Table 2) Effect of 4-aminobutyric acid decyl ester hydrochloride on Candida albicans and Aspergillus niger examined. In table 2 the dilutions are also given in μ§ / ηι1.
Candida AspergillusCandida Aspergillus
albicans nigeralbicans niger
(I) (H) (I) (II)(I) (H) (I) (II)
4-Aminobuttersäure-ndecylester-Hydrochlorid Benzal koniumchlorid4-aminobutyric acid ndecyl ester hydrochloride Benzalconium chloride
80 125 40 125 100 200 80 20080 125 40 125 100 200 80 200
ι s Wirkung gegen Schmarotzerι s effect against parasites
4-Aminobuttersäure-n-decylester zeigt in Form seines Sulfats oder seines Hydrochloride eine gleichbleibende Wirkung bei der Prüfung nach der Methode von Deschiens (Revue de Pathologie generale, 1954, 663) gegenüber Rhabditis macrocerca und den Larven von Stechmücken (Culex pipiens). Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse dieser Versuche.4-aminobutyric acid-n-decyl ester shows a constant effect in the form of its sulfate or its hydrochloride when tested according to the method of Deschiens (Revue de Pathologie generale, 1954, 663) against Rhabditis macrocerca and the larvae of mosquitoes (Culex pipiens). Table 3 shows the results of these tests.
Diese Daten zeigen eine hohe Wirksamkeit der untersuchten Verbindung.These data show a high effectiveness of the tested compound.
Verdünnung Erforderliche Kontaktzeit zur TötungDilution Contact time required for killing
der Parasiten
(Rhab. macroc.) (Culex pipiens)the parasite
(Rhab. Macroc.) (Culex pipiens)
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR79000492A FR7727M (en) | 1968-09-13 | 1968-09-13 | |
| FR492 | 1968-09-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1939139A1 DE1939139A1 (en) | 1970-05-06 |
| DE1939139B2 DE1939139B2 (en) | 1976-01-29 |
| DE1939139C3 true DE1939139C3 (en) | 1976-09-09 |
Family
ID=
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