JPS58210064A - ジヒドロピリジン類の製法 - Google Patents
ジヒドロピリジン類の製法Info
- Publication number
- JPS58210064A JPS58210064A JP58087769A JP8776983A JPS58210064A JP S58210064 A JPS58210064 A JP S58210064A JP 58087769 A JP58087769 A JP 58087769A JP 8776983 A JP8776983 A JP 8776983A JP S58210064 A JPS58210064 A JP S58210064A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- methyl
- reacted
- ethyl ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、画値ある治療性質を有する新規な化合物、そ
れらの製法、別のジヒドロピリジン類を製造するだめの
中間体としてのそハ，らの１史用、かかる別のジヒドロ
ピリジン類の新規な製法、人をも含むｌ’ｉｔｉ乳類に
おける心臓血管疾病および平滑筋弛緩が治療上重要であ
るその他の疾病を治療する方法およびこれら化合物を含
有する製剤に関する。
れらの製法、別のジヒドロピリジン類を製造するだめの
中間体としてのそハ，らの１史用、かかる別のジヒドロ
ピリジン類の新規な製法、人をも含むｌ’ｉｔｉ乳類に
おける心臓血管疾病および平滑筋弛緩が治療上重要であ
るその他の疾病を治療する方法およびこれら化合物を含
有する製剤に関する。
本発明の一目的は心臓血管疾病および平滑筋弛緩が治療
上重要であるその他の疾病の新規な治療剤、特に降圧性
を有する薬剤を提供することである。
上重要であるその他の疾病の新規な治療剤、特に降圧性
を有する薬剤を提供することである。
また、本発明の一目的は別のジヒドロピリジン類製造の
ための中間体として有用な化合物を提供することである
。
ための中間体として有用な化合物を提供することである
。
本う６明のさらに別の目的は治療上活性なジヒドロピリ
ジン類の製法を提供することである。
ジン類の製法を提供することである。
（式中 Ｒ１はＮＯ２，０２および低級アルキルからな
る群より選択されるフェニル環上の１個または２個（同
じであるかまたは異なっている）の置換基である）の化
合物は治療作用（降圧作用）を有することが知られてい
る。上ＩＩ己式に包含される一つの化合物は米国特許第
４，２６４，６１１号明細書に開示された式 を有するフエロジピン（ｆθ１０ｄｉｐｉｎθ）でちる
。
る群より選択されるフェニル環上の１個または２個（同
じであるかまたは異なっている）の置換基である）の化
合物は治療作用（降圧作用）を有することが知られてい
る。上ＩＩ己式に包含される一つの化合物は米国特許第
４，２６４，６１１号明細書に開示された式 を有するフエロジピン（ｆθ１０ｄｉｐｉｎθ）でちる
。
式■の化合物の製造にはある補の問題がある。
前記式■の特定化合物を製造するために一般に用いられ
る方法はエステル基土の置換基に関する化合物の混合物
をもたらす。対称性物質および若干の非対称性物質から
なるこの混合物はその種々の成分に分離するのが非常に
困難であり、したがって非常に不純な薬剤をもたらす。
る方法はエステル基土の置換基に関する化合物の混合物
をもたらす。対称性物質および若干の非対称性物質から
なるこの混合物はその種々の成分に分離するのが非常に
困難であり、したがって非常に不純な薬剤をもたらす。
本発明によれば、前記の問題は以下の式！で表わされる
非対称の中間体を製造することにより解決され、そして
その際これは望ましくない副生成物から容易に分離され
得、その後その式■の純粋物質を副生成物を全く生じな
い方法により式■の最終生成物に変暎することにより解
決される。この新規な方法は非常に高度の純度を有する
最終生成物をもたらす。
非対称の中間体を製造することにより解決され、そして
その際これは望ましくない副生成物から容易に分離され
得、その後その式■の純粋物質を副生成物を全く生じな
い方法により式■の最終生成物に変暎することにより解
決される。この新規な方法は非常に高度の純度を有する
最終生成物をもたらす。
本発明の中間体は式Ｉ
（式中、Ｒ１はＮＯ２、ｏｎおよび低級アルキルからな
る群より選択されるフェニル環上の１個捷だは２個（同
じであるかまたは異なっている）のンＢＲ１１ 置換基であり、Ｒは一０Ｈｓ、−０ＨＯ−またけ−ＯＨ
，８□、２（ここでＲ１１およびＲ１２は同じであるか
′または異なっていて直鎖犬または任意に分枝鎖状の低
級アルギルを表わすかまたは両方が一緒になって５〜／
員環の部分を表わす）であるが、ただしＨの一方が一０
Ｈ５である揚合曲方は−０１１０または低級アルキル基
は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、その
例としてはたとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、第２級ブチル、インブチル、第３級ブ
チルがあげられる。
る群より選択されるフェニル環上の１個捷だは２個（同
じであるかまたは異なっている）のンＢＲ１１ 置換基であり、Ｒは一０Ｈｓ、−０ＨＯ−またけ−ＯＨ
，８□、２（ここでＲ１１およびＲ１２は同じであるか
′または異なっていて直鎖犬または任意に分枝鎖状の低
級アルギルを表わすかまたは両方が一緒になって５〜／
員環の部分を表わす）であるが、ただしＨの一方が一０
Ｈ５である揚合曲方は−０１１０または低級アルキル基
は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基であり、その
例としてはたとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、第２級ブチル、インブチル、第３級ブ
チルがあげられる。
５〜ノ員環の部分としてのＲ１１およびＲ１２はとして
定義される。
定義される。
式Ｉの中間体を治療上活性な式■の化合物に変換するに
は本発明による２つの方法がある。
は本発明による２つの方法がある。
Ａ）その方法は式１ａ
ｌ（
（式中、Ｒ１は前述の定義を有しそしてＨＩ３は０Ｈ３
−または−０ＨＯであるが、ただし２個所のうち少なく
とも１岡所のＨＩ３は一〇ＨＯである）の化合物を第１
工程において式 ％式％ （式中、Ｘは水素−または−０ＯＮＨ２−である）の化
合１吻と反１芯させ、ついで第２工程においてナトリウ
ムアルコキシド、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウ
ムから選択されるアルカリと反応させて式■の化合物を
生成することを特徴とする。
−または−０ＨＯであるが、ただし２個所のうち少なく
とも１岡所のＨＩ３は一〇ＨＯである）の化合物を第１
工程において式 ％式％ （式中、Ｘは水素−または−０ＯＮＨ２−である）の化
合１吻と反１芯させ、ついで第２工程においてナトリウ
ムアルコキシド、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウ
ムから選択されるアルカリと反応させて式■の化合物を
生成することを特徴とする。
あるいはまた、この方法は１個の単一工程でも実施され
うる。
うる。
この方法はたとえばエチレングリコール類、オクチルア
ルコール、ベンジルアルコールまたはトリエタノール゛
γミンのような高沸点ｆａ媒中で１８０〜２００℃の温
度で実施するのが適当である。
ルコール、ベンジルアルコールまたはトリエタノール゛
γミンのような高沸点ｆａ媒中で１８０〜２００℃の温
度で実施するのが適当である。
Ｂ）この方法は式１ｂ
よ１
（式中 Ｒ＋は前述の定義を有しそしてＨＩ３は（ここ
でＲ１１およびＨＩ２は前述の定義を有する）である）
の化合物を溶媒中においてラネーニッケルと反応させて
弐Ｈの化合物を生成することを特徴とする。
でＲ１１およびＨＩ２は前述の定義を有する）である）
の化合物を溶媒中においてラネーニッケルと反応させて
弐Ｈの化合物を生成することを特徴とする。
適当な溶媒のレリとしてはたとえばメタノール、エタノ
ール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンビン、ト
ルエン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチルが
あげら・ｈ７る。
ール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンビン、ト
ルエン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチルが
あげら・ｈ７る。
また、ラネーニッケル以外の１山の＃ｊ虫媒たとえばラ
ネーコバルトも１重用されうる。この方法は１５〜ｉ
ｏ ｏ ℃ の霊度で実１亜するのが適当である。
ネーコバルトも１重用されうる。この方法は１５〜ｉ
ｏ ｏ ℃ の霊度で実１亜するのが適当である。
本発明の好ましいり様は前記のＡ法またはＢ法のいずれ
かによる２、６−シメチルー４− （２，３−ジクロロ
フェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジ
カルボン酸−６−メチル−５−エチルエステルの製造で
ある。
かによる２、６−シメチルー４− （２，３−ジクロロ
フェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジ
カルボン酸−６−メチル−５−エチルエステルの製造で
ある。
池の好−ましい本発明の態様は以下の中間体である。
１２−ホルミル−６−メチル−４−（２，３−ジクロロ
フェニル） −１，４−ジヒドロＬ’ ＩＪ ）ノー６
，５−ジカルボンＶ］筺−６−メチル−５−エチルエス
テル、 ２．６−ホルミル−２−メチル−４−（２，５−ジクロ
ロフェニル）−１，４−ｕヒドロヒ１７９７−６．５−
ジカルボン酸−６−メチル−５−エチルエステル、 ３．２−（１，３−ジチアン−２−イル）−６−メチル
−４−（２，６−：）クロロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−：）カルボン酸−３−７１チル
−５−エチルエステル、４．２−ビス（プロピルチオ）
メチル−６−メチル−４−（２，３−ジクロロフェニル
） −１，４−）ヒト゛ロピリジンー６，５−ジカルボ
ン酸−３−メチル−５−エチルエステル。
フェニル） −１，４−ジヒドロＬ’ ＩＪ ）ノー６
，５−ジカルボンＶ］筺−６−メチル−５−エチルエス
テル、 ２．６−ホルミル−２−メチル−４−（２，５−ジクロ
ロフェニル）−１，４−ｕヒドロヒ１７９７−６．５−
ジカルボン酸−６−メチル−５−エチルエステル、 ３．２−（１，３−ジチアン−２−イル）−６−メチル
−４−（２，６−：）クロロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−：）カルボン酸−３−７１チル
−５−エチルエステル、４．２−ビス（プロピルチオ）
メチル−６−メチル−４−（２，３−ジクロロフェニル
） −１，４−）ヒト゛ロピリジンー６，５−ジカルボ
ン酸−３−メチル−５−エチルエステル。
式■の化合物は中間体として有用である以外に降圧剤と
しても有効である。
しても有効である。
これらの物質は前記の心１１１ｍ面管疾病０急性および
慢性の治療のために経口的または非経口的に投与されう
るものである。
慢性の治療のために経口的または非経口的に投与されう
るものである。
式ｌの新規な化合物はそれ自体既知の方法により得られ
る。ずｌわち ａｌ）式 の化合物を第１１醸（Ｊに２ｂ−いて式ＮＨ２０ １ＩＩ Ｖａ ＩＩ ｏａ２Ｈ５ （式中 ＨｊはＮＯ２，ａｆｆｉおよび低級アルキルか
らなる１Ｆ゛トより〕１択さｌ］るノエニル環−トの１
個１７穎は２閘（同じか′！たは異なっている）装置１
典基で２は酸素ｔ ｆｒ、 ｉＪ１υｉｆｉ 畝であり
そしてＲ１１およびＨｊ２は同じであるかまたは異なっ
ていて、直鎖状゛±たは［〔前に分枝鑓状の低級アルギ
ルで必るかあるいは両方が一緒になって５〜７ｉ（１）
、ｔの部分を表わす）であるが、ただし２個所上の少な
物と反応させついで２が酸素の場合には第２工程におい
てＨｅｎと反Ｌ６させて式■ （式中 Ｒ１は前述の定義を有Ｌ７そして１（は−０Ｈ
５、は前述の定義を有する）であるが、ただしＲのうち
の一方が−Ｃ［（３である場合、叱方は−０１（０−ま
た−または ０ の化合物を第１工程において式 ％式％ （式中、Ｒ１およびＡは前述の定義を有する）の化合物
と反応させついで２が酸素の場合には第２工程において
ＨＯ２と反応させて前記式Ｉの化合物を生成させるか、
または の化合物を第１工程において式 の化合物および式ＩＶａ Ｈ２０ １ｕ （式中 Ｒｊおよび八は前述の定義を有する）の化合物
と反応させついで２が酸素の場合には第２工程において
Ｈｅλと反応させて前記式Ｉの化合物を生成させるか、
または ｂ２） 式■の化合物を第１工稈において式の化合物
および式■ｂ （式中、Ｒ１およびＡは前述の定義を有する）の化合物
と反応させついで２が酸素の場合には第２工８において
Ｈｏｎと反応させて前記式■の化合物を生成させるか、
または Ｃ１） 前記式ｌｉｔ ａの化合物をＵＸ１工程にお
いてアンモニアの存在下で式■ａ Ａ Ｏ０２Ｈ５ （式中、Ｒ＋およびＡは前述の定義を有する）の化合物
と反応させついで２が酸素の場合には第２工程において
ＨＯｆｆｉと反応させて□ＩＩ記式Ｉの化汀物を生成さ
せるか、または Ｃ２） 式■の化合物を第１工程においてアンモニア
の存在下で式■ａ （式中 Ｒ＋およびＡｌ’ｊ前述の定義を有する）の化
合物と反応させついで２が酸素の場合には第２工程にお
いてＨｅｎと反応させて前記式Ｉの化合物を生成させる
か、または ｄ）前記式■の化合物を第１工程においてアンモニアの
存在下で式■ａの化合物および式ｖ＋ｂ（式中、Ｒ＋お
よびＡは前述の定義を有する）の化合物と反応させつい
で２が酸素の場合には第２工程においてＨＣμと反シｃ
廻させて式１の化合物を生成させるか、または （式中Ｒ１は前述の定義を有しそしてＲ＋５はＯＨ５ま
たは−ＣＨ０であるが、ただし２個θｉのうちの少なく
とも１個所のＲ１５は一〇ＨＯである）の化合物を直鎖
状または任意に分枝鎖状の低級アルギルメルカプタンま
たはアリールメルカプタンと反応させるかあるいはα、
ω−ジメルカプトアルカンと反応させて弐１ｂ （式中Ｒ１は前述の定義を有しそしてＲｊ４は、−ＢＨ
１＋ ＯＨ４°または−ＯＨ（ここでＲ１１およびＲＩ２＼Ｂ
ＨＳ２ ｅま前述の定義を有する）であるが、ただし２個、５Ｒ
１１ 所のうち少なくとも１個所のＨｊ４は−ｃＨ８ｓＲ１２
である）の化合物を生成させるが、または（式中、Ｒ１
は前述の定義を有しそしてＢｊ５は０Ｒ１１ −Ｃ！Ｈ５゛または−ＯＨ（ここでＲＮおよびＨ＋２＼
□Ｈｊ ２ は前述の定義を有する）であるが、ただし２個所のうち
少なくとも１個所のＲ１・は−、、７０Ｒ＋ ＋＼０１
１（ｊ２ である）の化合物を直鎖状または任意に分枝鎖状の低級
アルキルメルカプタンまたはアリールメルカプタンと反
Ｅ、させるかあるいはα、ω−ジメルカゾトアルカンと
反応させて弐１ｂ（式中Ｒ１およびＲｊ４は前述の定義
を有する）の化合物を生成させることからなる。
る。ずｌわち ａｌ）式 の化合物を第１１醸（Ｊに２ｂ−いて式ＮＨ２０ １ＩＩ Ｖａ ＩＩ ｏａ２Ｈ５ （式中 ＨｊはＮＯ２，ａｆｆｉおよび低級アルキルか
らなる１Ｆ゛トより〕１択さｌ］るノエニル環−トの１
個１７穎は２閘（同じか′！たは異なっている）装置１
典基で２は酸素ｔ ｆｒ、 ｉＪ１υｉｆｉ 畝であり
そしてＲ１１およびＨｊ２は同じであるかまたは異なっ
ていて、直鎖状゛±たは［〔前に分枝鑓状の低級アルギ
ルで必るかあるいは両方が一緒になって５〜７ｉ（１）
、ｔの部分を表わす）であるが、ただし２個所上の少な
物と反応させついで２が酸素の場合には第２工程におい
てＨｅｎと反Ｌ６させて式■ （式中 Ｒ１は前述の定義を有Ｌ７そして１（は−０Ｈ
５、は前述の定義を有する）であるが、ただしＲのうち
の一方が−Ｃ［（３である場合、叱方は−０１（０−ま
た−または ０ の化合物を第１工程において式 ％式％ （式中、Ｒ１およびＡは前述の定義を有する）の化合物
と反応させついで２が酸素の場合には第２工程において
ＨＯ２と反応させて前記式Ｉの化合物を生成させるか、
または の化合物を第１工程において式 の化合物および式ＩＶａ Ｈ２０ １ｕ （式中 Ｒｊおよび八は前述の定義を有する）の化合物
と反応させついで２が酸素の場合には第２工程において
Ｈｅλと反応させて前記式Ｉの化合物を生成させるか、
または ｂ２） 式■の化合物を第１工稈において式の化合物
および式■ｂ （式中、Ｒ１およびＡは前述の定義を有する）の化合物
と反応させついで２が酸素の場合には第２工８において
Ｈｏｎと反応させて前記式■の化合物を生成させるか、
または Ｃ１） 前記式ｌｉｔ ａの化合物をＵＸ１工程にお
いてアンモニアの存在下で式■ａ Ａ Ｏ０２Ｈ５ （式中、Ｒ＋およびＡは前述の定義を有する）の化合物
と反応させついで２が酸素の場合には第２工程において
ＨＯｆｆｉと反応させて□ＩＩ記式Ｉの化汀物を生成さ
せるか、または Ｃ２） 式■の化合物を第１工程においてアンモニア
の存在下で式■ａ （式中 Ｒ＋およびＡｌ’ｊ前述の定義を有する）の化
合物と反応させついで２が酸素の場合には第２工程にお
いてＨｅｎと反応させて前記式Ｉの化合物を生成させる
か、または ｄ）前記式■の化合物を第１工程においてアンモニアの
存在下で式■ａの化合物および式ｖ＋ｂ（式中、Ｒ＋お
よびＡは前述の定義を有する）の化合物と反応させつい
で２が酸素の場合には第２工程においてＨＣμと反シｃ
廻させて式１の化合物を生成させるか、または （式中Ｒ１は前述の定義を有しそしてＲ＋５はＯＨ５ま
たは−ＣＨ０であるが、ただし２個θｉのうちの少なく
とも１個所のＲ１５は一〇ＨＯである）の化合物を直鎖
状または任意に分枝鎖状の低級アルギルメルカプタンま
たはアリールメルカプタンと反応させるかあるいはα、
ω−ジメルカプトアルカンと反応させて弐１ｂ （式中Ｒ１は前述の定義を有しそしてＲｊ４は、−ＢＨ
１＋ ＯＨ４°または−ＯＨ（ここでＲ１１およびＲＩ２＼Ｂ
ＨＳ２ ｅま前述の定義を有する）であるが、ただし２個、５Ｒ
１１ 所のうち少なくとも１個所のＨｊ４は−ｃＨ８ｓＲ１２
である）の化合物を生成させるが、または（式中、Ｒ１
は前述の定義を有しそしてＢｊ５は０Ｒ１１ −Ｃ！Ｈ５゛または−ＯＨ（ここでＲＮおよびＨ＋２＼
□Ｈｊ ２ は前述の定義を有する）であるが、ただし２個所のうち
少なくとも１個所のＲ１・は−、、７０Ｒ＋ ＋＼０１
１（ｊ２ である）の化合物を直鎖状または任意に分枝鎖状の低級
アルキルメルカプタンまたはアリールメルカプタンと反
Ｅ、させるかあるいはα、ω−ジメルカゾトアルカンと
反応させて弐１ｂ（式中Ｒ１およびＲｊ４は前述の定義
を有する）の化合物を生成させることからなる。
・ａｔ）−ｆ）の各反応はＭ媒の存在Ｔ−または不存在
下で実施されるが、水または有俵俗媒の存在下で行なう
のが好ましい。反ｊ心は２０〜２００℃の扇度で実施さ
れる。
下で実施されるが、水または有俵俗媒の存在下で行なう
のが好ましい。反ｊ心は２０〜２００℃の扇度で実施さ
れる。
また、本情明はいずれかの製造工程で中間体としてｇＪ
られたいずｔ’Ｌかの化合物から出発しそして欠除して
いる製造工程を実施ｒる方法またはいずれかの工程でそ
の製造過程を中止する方法または反応条件Ｆで出発物質
を生成する方法または塩形態でありうる反応成分がイチ
在する方法のすべての態様にも関する。
られたいずｔ’Ｌかの化合物から出発しそして欠除して
いる製造工程を実施ｒる方法またはいずれかの工程でそ
の製造過程を中止する方法または反応条件Ｆで出発物質
を生成する方法または塩形態でありうる反応成分がイチ
在する方法のすべての態様にも関する。
出発物質は既知であるかまたは新規ならばそれ自体既知
の方法によシ侍ることがでさる。
の方法によシ侍ることがでさる。
臨床使用にあた゛つては本発明の化合物は通常Ｍ：陥塩
基としての活性成分を！Ｑ学的に許ｄしうる担体と一緒
に汀汀する製剤の形感で独白的にまたは直１腸ｙｃ投与
される。担体は固体状、半面棒状または成体状の希釈剤
またはカプセルであるのがよい。これらの製剤はδらに
本発明の別の目的である。
基としての活性成分を！Ｑ学的に許ｄしうる担体と一緒
に汀汀する製剤の形感で独白的にまたは直１腸ｙｃ投与
される。担体は固体状、半面棒状または成体状の希釈剤
またはカプセルであるのがよい。これらの製剤はδらに
本発明の別の目的である。
通常、活性化合物の臘は製剤の０．１〜９９重量％であ
るが、庄射用装４りではα５〜２ｏ重−％が適当であり
、そして、経口投与用剤では２〜５ｏ重１辻俤が適当で
ある。
るが、庄射用装４りではα５〜２ｏ重−％が適当であり
、そして、経口投与用剤では２〜５ｏ重１辻俤が適当で
ある。
経口投与のための投与瓜単位剤形における本発明の化合
物を含有する製剤の調製では、選択さｎた化合物をたと
えばツクドース、サッカロース、ソルビトール、マンニ
トール、ｌ１ｌ）（りとえば馬綿薯殿粉、コーンスター
チ、アミロペクチン）、セルロースｖｊ得体またはゼラ
チンのような固１＋状粉末状Ｊ′Ｈ体ならひにたとλは
ステアリン１．ｄマク不シウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ポリエチレングリコールワックスなどのような誠摩
削と混合しそして圧縮して錠剤にする。
物を含有する製剤の調製では、選択さｎた化合物をたと
えばツクドース、サッカロース、ソルビトール、マンニ
トール、ｌ１ｌ）（りとえば馬綿薯殿粉、コーンスター
チ、アミロペクチン）、セルロースｖｊ得体またはゼラ
チンのような固１＋状粉末状Ｊ′Ｈ体ならひにたとλは
ステアリン１．ｄマク不シウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ポリエチレングリコールワックスなどのような誠摩
削と混合しそして圧縮して錠剤にする。
被覆錠剤が望まれる場合には前記のＷ・１４製されたコ
ア（錠子）をたとえばアラビアゴム、ゼラチン、タルク
、二ば化チタンなどを含有しうる譲厚糖浴欣でｅｉＬｔ
ｊＪするのがよい。さらにこれらνｄ剤は易揮発性１俵
溶媒援たは溶媒の混合物中に醪解したラッカーで被覆さ
れつる。異なる活性化合物または！４なる−の活性化合
物の存在を容易に区別するために上記のコーティングに
染料を加えることかでさる。
ア（錠子）をたとえばアラビアゴム、ゼラチン、タルク
、二ば化チタンなどを含有しうる譲厚糖浴欣でｅｉＬｔ
ｊＪするのがよい。さらにこれらνｄ剤は易揮発性１俵
溶媒援たは溶媒の混合物中に醪解したラッカーで被覆さ
れつる。異なる活性化合物または！４なる−の活性化合
物の存在を容易に区別するために上記のコーティングに
染料を加えることかでさる。
セラチ／およびたとえばグリセリンからなるノットゼラ
チンカプセル（バール型、密閉カプセル）の調製または
同様の密閉カプセルの調製では活性化合物を４１１ｉ物
性油と混合する。・・−ドゼラチンカプセルはたとえば
ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトー
ル、殿粉（念とえば馬鈴薯殿粉、コーンスターチまたは
アミロペクチン）、セルロース篩傅体またハセンナノの
ような固体粉末用体と一帖に活性化合物の顆枚を含有し
うる。
チンカプセル（バール型、密閉カプセル）の調製または
同様の密閉カプセルの調製では活性化合物を４１１ｉ物
性油と混合する。・・−ドゼラチンカプセルはたとえば
ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトー
ル、殿粉（念とえば馬鈴薯殿粉、コーンスターチまたは
アミロペクチン）、セルロース篩傅体またハセンナノの
ような固体粉末用体と一帖に活性化合物の顆枚を含有し
うる。
直腸投与のための投与鼠小位は中性脂肪基剤との混合物
で活性物質を含有゛する坐朶の形ｊみで−１７製さノ′
Ｌるか、またはそｔＬらは埴二１勿外メ山ま７ｈはパン
フィン？山とのン昆合９勿で活性９勿賀をざ；汀するセ
ラチン直腸カプセルの形ｊ法で調製されうる。
で活性物質を含有゛する坐朶の形ｊみで−１７製さノ′
Ｌるか、またはそｔＬらは埴二１勿外メ山ま７ｈはパン
フィン？山とのン昆合９勿で活性９勿賀をざ；汀するセ
ラチン直腸カプセルの形ｊ法で調製されうる。
経口投与用液体製ｊｆｌｌはシロップまたは懸濁欣たと
えば約［１，２〜約２０．ｉｉ鼠係の前記活性物質、ク
リセロールおよびプロピレンクリコールヲ８有する４峨
の形態で存在しつる。所望によりかかる液体製剤１″Ｌ
４色剤、Ｕ味剤、リーノカリンおヨＵ 増Ｂ Ｍとし−
Ｃのカルボキシメチルセルロースをａ〜有しつる。
えば約［１，２〜約２０．ｉｉ鼠係の前記活性物質、ク
リセロールおよびプロピレンクリコールヲ８有する４峨
の形態で存在しつる。所望によりかかる液体製剤１″Ｌ
４色剤、Ｕ味剤、リーノカリンおヨＵ 増Ｂ Ｍとし−
Ｃのカルボキシメチルセルロースをａ〜有しつる。
ｌ占・匪物買Ｊ） １日当シの投与型は変・比し、しか
も投与のタイプによるが、一般原則として非７：洋口反
与では１ｕ〜ｉ ００ Ｄｉｉｙ／日のｔ占性物員であ
る。
も投与のタイプによるが、一般原則として非７：洋口反
与では１ｕ〜ｉ ００ Ｄｉｉｙ／日のｔ占性物員であ
る。
以下ｖＣ本元明についてしｌ示するが、本発明はこｉｔ
らに限５ｇさＪ上るものではない。
らに限５ｇさＪ上るものではない。
犬ＭＭ し・リ １ （力ｌ）： ａｉ）２−ホ
ルミル−６−メチル−４−（２，５−ツクｒＪ Ｄ フ
ェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−５，５−ジカ
ルボン酸−６−メチル−５−エチルニスデルの製法 ２００＋ｘｉ！のピリジン中における４６．ＯＪＪの２
，６−シクロロペンジリデ／−ジメトギシアセチル酢酸
−メチルエステルおよび１６．７９の６−アミノクロト
ン哉−エチルエステルの混合物を４時間還流しン”ｃ６
ついで混合物な蒸ノろさせそして残留物を５００１ｎｌ
のメチレンクロライド中に俗解した。
ルミル−６−メチル−４−（２，５−ツクｒＪ Ｄ フ
ェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−５，５−ジカ
ルボン酸−６−メチル−５−エチルニスデルの製法 ２００＋ｘｉ！のピリジン中における４６．ＯＪＪの２
，６−シクロロペンジリデ／−ジメトギシアセチル酢酸
−メチルエステルおよび１６．７９の６−アミノクロト
ン哉−エチルエステルの混合物を４時間還流しン”ｃ６
ついで混合物な蒸ノろさせそして残留物を５００１ｎｌ
のメチレンクロライド中に俗解した。
生成−ｒる溶を改を水で２回洸浄した。その肩磯相をｔ
ｉＩＺ燥させついで蒸’ｚｌさせて残゛醒１勿を鞠、こ
れをさらＫ １５００；ｖｌの黒石ｒ由エーテ／Ｌ、
（６０〜８０’）中にＦａ解し、木炭で処理しついで熱
時濾過しそして蒸発させて梢壇した。こｉｔは４６．４
９の２−ジメトキシメチル−６−メチル−４−（２，３
−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−：）カルボン譚−３−メチルー５−エチルエステ
ルを黄邑油状物として与えた。
ｉＩＺ燥させついで蒸’ｚｌさせて残゛醒１勿を鞠、こ
れをさらＫ １５００；ｖｌの黒石ｒ由エーテ／Ｌ、
（６０〜８０’）中にＦａ解し、木炭で処理しついで熱
時濾過しそして蒸発させて梢壇した。こｉｔは４６．４
９の２−ジメトキシメチル−６−メチル−４−（２，３
−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−：）カルボン譚−３−メチルー５−エチルエステ
ルを黄邑油状物として与えた。
５ノの２−ジメトキシメチル−４−（２，３−シクロｏ
フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
６，５−ジカルボン酸−６−メチル−５−エチルエステ
ルヲ６ ｏ ＩＩｔ ノアセトン中に溶解し、こｎに（
５ｍｌの６ＮＨＣ６を加えた。反応混合物を６時１ねｊ
周囲ｉＭ度に放置しついで１（ａＨＯＯ３の７ｎｆ戊で
中和し７′ｃ０ アセトンを蒸発させた鏝その混合物を
ｉｆＪ ＞＋□ωしついで水洗した。こうして３．８２
の表題化合物が□ｆ４Ｊしれ’ｔｆ−１．ｃｏ、ｐ、
１５５℃。
フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
６，５−ジカルボン酸−６−メチル−５−エチルエステ
ルヲ６ ｏ ＩＩｔ ノアセトン中に溶解し、こｎに（
５ｍｌの６ＮＨＣ６を加えた。反応混合物を６時１ねｊ
周囲ｉＭ度に放置しついで１（ａＨＯＯ３の７ｎｆ戊で
中和し７′ｃ０ アセトンを蒸発させた鏝その混合物を
ｉｆＪ ＞＋□ωしついで水洗した。こうして３．８２
の表題化合物が□ｆ４Ｊしれ’ｔｆ−１．ｃｏ、ｐ、
１５５℃。
））１■記の最初の部分と同僚の方法で２− （１，３
−ジチアン−２−イル）−６−メチル−４−（２，３−
ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−６，
５−ジカルボンＩ披−６−メチルー５−二チルエスアル
（ｍ、ｐ、１５８℃）が製造さｔ”Ｌ ｆｃ。
−ジチアン−２−イル）−６−メチル−４−（２，３−
ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−６，
５−ジカルボンＩ披−６−メチルー５−二チルエスアル
（ｍ、ｐ、１５８℃）が製造さｔ”Ｌ ｆｃ。
実施ρ０２ （方法ａ２ ）
６−ホルミル−２−メチル−４−（２，３−ジクロロフ
ェニル） −１，４−ジヒドロピリ：）／−３，５−）
カルボンば−６−メチル−５−エチルエステルの製法 ４１．２ｊｌの２．６−シクロロペンシリテンージエト
キンアセチルα′μ酸エチルエステルおよび１２．６２
の６−アミノクロトン欲メチルエステルを７５＝ｎｌの
第６級ブタノール中に溶解した。この反応混合物を７日
間周囲編度に放置しついで蒸宅させた。これは６８．
Ｏｐの６−ジェトキシメチル−２−メチル−４−（２，
３−ジクロロフェニル）−１，４−：）ヒドロピリジン
−６，５−’）カルボン酸−３−メチル−５−エチルエ
ステルヲｔ＋ｔ＋ 状物として与えた。
ェニル） −１，４−ジヒドロピリ：）／−３，５−）
カルボンば−６−メチル−５−エチルエステルの製法 ４１．２ｊｌの２．６−シクロロペンシリテンージエト
キンアセチルα′μ酸エチルエステルおよび１２．６２
の６−アミノクロトン欲メチルエステルを７５＝ｎｌの
第６級ブタノール中に溶解した。この反応混合物を７日
間周囲編度に放置しついで蒸宅させた。これは６８．
Ｏｐの６−ジェトキシメチル−２−メチル−４−（２，
３−ジクロロフェニル）−１，４−：）ヒドロピリジン
−６，５−’）カルボン酸−３−メチル−５−エチルエ
ステルヲｔ＋ｔ＋ 状物として与えた。
２υ２の６−ジエトヤシノ；チルー２−メチル−４−（
２，６−’）クロロフェニル） −１，４−ジヒドロピ
リジン−５，５−ジカルボンは−６−メチル−５−エチ
ルエステル’；ｒ： ４ ｏ ｒａｔすｆセトン９コン
（浴角イし、こ）′Ｌにａ ５ Ｊの６Ｎ ＨＯｌを刀
［１，ｔた。
２，６−’）クロロフェニル） −１，４−ジヒドロピ
リジン−５，５−ジカルボンは−６−メチル−５−エチ
ルエステル’；ｒ： ４ ｏ ｒａｔすｆセトン９コン
（浴角イし、こ）′Ｌにａ ５ Ｊの６Ｎ ＨＯｌを刀
［１，ｔた。
この混合物を４時間周１）Ｂ己波に放置しついでＮａＨ
Ｌｊ０５の溶１戊で中４日し／こ。蒸発波、残′誼′１
勿なｅ遇しついで水洗した。こうして表題の化計物が・
Ｉｉらｒした。ｍ、ｐ、 １５ＣＪ℃。
Ｌｊ０５の溶１戊で中４日し／こ。蒸発波、残′誼′１
勿なｅ遇しついで水洗した。こうして表題の化計物が・
Ｉｉらｒした。ｍ、ｐ、 １５ＣＪ℃。
尖〃―り０６ （方法で）
ンーヒス（フロビルチオ）メチル−６−メチル−ヒドロ
ピリジン−６、５−ジカルボン鹸ー６ーメチルー５ーエ
チルエステルの製法 ６、０９の２−ンノトキ７メナルー６−メチル− ４
− （ ２．３−ジクロロフェニル） − １．４−ジ
ヒドロピリジン−６、５−ジカルホ７敗〜６ーメチルー
５ーエチルエステル、６０ｍｌのプロピルメルカプタン
お裏ひ２１尚の一保ＩＬばからなる（昆付物を４８時間
逮０１ｔ Ｌ／た。蒸発後、残留１勿をメチレンクロラ
イド中に浴解しそして２Ｎ ＮａＯＨで２回ついで水で
１回洗浄した。これな乾燥させついで蒸発させて６．３
９の表題化合物を侍／ζ。Ｉｎ．ｐ。
ピリジン−６、５−ジカルボン鹸ー６ーメチルー５ーエ
チルエステルの製法 ６、０９の２−ンノトキ７メナルー６−メチル− ４
− （ ２．３−ジクロロフェニル） − １．４−ジ
ヒドロピリジン−６、５−ジカルホ７敗〜６ーメチルー
５ーエチルエステル、６０ｍｌのプロピルメルカプタン
お裏ひ２１尚の一保ＩＬばからなる（昆付物を４８時間
逮０１ｔ Ｌ／た。蒸発後、残留１勿をメチレンクロラ
イド中に浴解しそして２Ｎ ＮａＯＨで２回ついで水で
１回洗浄した。これな乾燥させついで蒸発させて６．３
９の表題化合物を侍／ζ。Ｉｎ．ｐ。
１１５℃。
実施例４ （方法人）
２、６−シメチルー４ − （ ２．３−ジクロロフェ
ニル） − １．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−６−メチル−５−エチルエステルの製法 ２ ０ ・ｔｌのジエチレングリコール中における６．
８２の２−ホルミル−４ − （ ２．３−ジクロロフ
ェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
６．５ − ：）カルホン１夜−６−メチル−５−エチ
ルニスデル、１．９ｊｌの水酵化カリウムおよび１．４
２の８５％ヒドンジン水４ＬＩ物の混合物を１時間遠離
し、生成する水を除去しそして４１ｋｌ＋を間以上還ｖ
ＩＣを、鶏醜しながらそのｆ６欣の温間な１８０℃に上
列せしめる。この溶液を冷却し、こｊｔ’に５０ｍｔ
ｏ） 水で希釈しそし一〇メチレンクロライドＴ’ 抽
出−ｒる。メチレンクロライドを蒸発させた後残貿物を
インプロピルエーテルから、ｌｉ＋結晶させる。
ニル） − １．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−６−メチル−５−エチルエステルの製法 ２ ０ ・ｔｌのジエチレングリコール中における６．
８２の２−ホルミル−４ − （ ２．３−ジクロロフ
ェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
６．５ − ：）カルホン１夜−６−メチル−５−エチ
ルニスデル、１．９ｊｌの水酵化カリウムおよび１．４
２の８５％ヒドンジン水４ＬＩ物の混合物を１時間遠離
し、生成する水を除去しそして４１ｋｌ＋を間以上還ｖ
ＩＣを、鶏醜しながらそのｆ６欣の温間な１８０℃に上
列せしめる。この溶液を冷却し、こｊｔ’に５０ｍｔ
ｏ） 水で希釈しそし一〇メチレンクロライドＴ’ 抽
出−ｒる。メチレンクロライドを蒸発させた後残貿物を
インプロピルエーテルから、ｌｉ＋結晶させる。
こうして７８茅収率で表題比・叶′１勿が侍らｎる。
”−１）、１４４℃。
実施（夕ｕ５ （方法Ｂ）
２．６−シメチルー４− （２，３−ジクロロフェニル
） −１，４−：）ヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン触−６−メチルー５−エチルニスアルの製法 ２、ＧＯ９の２−ヒス（グロピルチオ）メチル−６−メ
ナルー４− （２，３−ツク００フェニル）−１，４−
ジヒ１悄Ｊピリジン−６，５−ジカルボン＝−６−メチ
ル−５−エチルエステルヲ７５ ｍ１Ｃｌ） エフ ／
−ル申に浴屏した。ラネーニッケルを加えそしてその混
合物を１８時間￥渦で攪拌した。コレを戸遇し、蒸発さ
せついでイソプロピルエーテルから丹結晶させて表題化
合物を６５俤収率で傅だ。ｍ、ｐ、１４４℃。
） −１，４−：）ヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン触−６−メチルー５−エチルニスアルの製法 ２、ＧＯ９の２−ヒス（グロピルチオ）メチル−６−メ
ナルー４− （２，３−ツク００フェニル）−１，４−
ジヒ１悄Ｊピリジン−６，５−ジカルボン＝−６−メチ
ル−５−エチルエステルヲ７５ ｍ１Ｃｌ） エフ ／
−ル申に浴屏した。ラネーニッケルを加えそしてその混
合物を１８時間￥渦で攪拌した。コレを戸遇し、蒸発さ
せついでイソプロピルエーテルから丹結晶させて表題化
合物を６５俤収率で傅だ。ｍ、ｐ、１４４℃。
前記実施しｕ１〜５によ）製造された化合物にツイテ＋
Ｈ−ＮＭＲｊ、−、Ｊ：び１５０−ＮＭＲがイ１られた
。
Ｈ−ＮＭＲｊ、−、Ｊ：び１５０−ＮＭＲがイ１られた
。
次に、木兄１９」の条字的組成物の潤製法を例によシ祝
明−ｒる。］活性物質」の用ｉ＝は本発明による化合物
ま／ｎはそれの塩馨意味するが、実施例１による化合物
が好ましい。
明−ｒる。］活性物質」の用ｉ＝は本発明による化合物
ま／ｎはそれの塩馨意味するが、実施例１による化合物
が好ましい。
処方例 人
２係（谷１０の重′ｕ１）の油性物質を葛−付するシロ
ップが以ド０）成分から調製された。
ップが以ド０）成分から調製された。
活゛Ｈ罎１勿質
２．１１９サツカリン
ｏ、６９棚 ３０．Ｏｊｌ
グ リ セ リ ン
５．Ｏｊｌ香 味 剤
［Ｌ１ｊｌエタノール９６％
１ａｏｐ蒸 留 水 全？
Ａ１０（１０ｊｌとする量抛、サッカリンおよびン舌性
９勿゛疏を６０９０箇水中に溶解した。冷却後、クリセ
リン、２よびエタノール中にｍ屏した香味剤のＭ液を加
えた。
２．１１９サツカリン
ｏ、６９棚 ３０．Ｏｊｌ
グ リ セ リ ン
５．Ｏｊｌ香 味 剤
［Ｌ１ｊｌエタノール９６％
１ａｏｐ蒸 留 水 全？
Ａ１０（１０ｊｌとする量抛、サッカリンおよびン舌性
９勿゛疏を６０９０箇水中に溶解した。冷却後、クリセ
リン、２よびエタノール中にｍ屏した香味剤のＭ液を加
えた。
ついでこの混合物に水をカｌえて１ＧＯｔｕｌにした。
処方クリ Ｂ
活性９勿賀（２５０３１）をラクトース（１７５，８ｊ
ｔ）、馬島薯殿粉（１６９，７ｊｌ）およびコロイド性
珪酸（３２９）と混合した。この混合物を１０係のゼラ
チンで湿らせついで１２メツシユ篩な通して顆粒状にし
た。乾燥後、馬鈴署殿粉（１６０ｊｌ）、タルク（５０
９）およびステアリンばマグネシウム（５９）を混合し
、こうして得られた混合物をｌト、ｔ、’ｆｔ’ｉ し
て、６々が２５ ｕｒｙの話牲］勿質をｉ−４−ｊ ル
錠剤（１０，００ｏｈｌｉ！ｉＩ）にし７ｈ０ これら
の錠剤には２５〜以外の別の投与−ｂｉまたはそれの倍
数社を・ｆｏるために破線が付けられている。
ｔ）、馬島薯殿粉（１６９，７ｊｌ）およびコロイド性
珪酸（３２９）と混合した。この混合物を１０係のゼラ
チンで湿らせついで１２メツシユ篩な通して顆粒状にし
た。乾燥後、馬鈴署殿粉（１６０ｊｌ）、タルク（５０
９）およびステアリンばマグネシウム（５９）を混合し
、こうして得られた混合物をｌト、ｔ、’ｆｔ’ｉ し
て、６々が２５ ｕｒｙの話牲］勿質をｉ−４−ｊ ル
錠剤（１０，００ｏｈｌｉ！ｉＩ）にし７ｈ０ これら
の錠剤には２５〜以外の別の投与−ｂｉまたはそれの倍
数社を・ｆｏるために破線が付けられている。
処方例 Ｃ
顆ネ立は活性１勿’Ｎ （２５０ｐ ） 、ラクトース
（ｉ７５．９２）および、ポリビニルピロリドン（２５
９）のアルコールＭ牧から―装された。乾燥工程俵顆粒
をメルク（２５９）、馬鈴壕殿粉（４０９）およびステ
アリン酸マグネシウム（２，５ｏｐ）と混合しついで圧
オイ１喧して両凸である１０，０ＯＯＩＵの錠剤にした
。こｎらの錠剤１よシェラツクの１０％アルコールｍ牧
で被覆されついでザツカロース（４５多）、アラビアゴ
ム（５％）、ゼラチン（４幅）および染料（０，２係）
を官有する水溶液で伏復される。初めの５佃のコーティ
ングの陵にタルクおよび粉末糖を敗扮に１史用した。つ
いでこの下墾シ彼膜を６６優糖シロツプで被後しそして
四１＝化炭、べ中に４・・ける１０優カルナウバワツク
ス溶液で折筋した。
（ｉ７５．９２）および、ポリビニルピロリドン（２５
９）のアルコールＭ牧から―装された。乾燥工程俵顆粒
をメルク（２５９）、馬鈴壕殿粉（４０９）およびステ
アリン酸マグネシウム（２，５ｏｐ）と混合しついで圧
オイ１喧して両凸である１０，０ＯＯＩＵの錠剤にした
。こｎらの錠剤１よシェラツクの１０％アルコールｍ牧
で被覆されついでザツカロース（４５多）、アラビアゴ
ム（５％）、ゼラチン（４幅）および染料（０，２係）
を官有する水溶液で伏復される。初めの５佃のコーティ
ングの陵にタルクおよび粉末糖を敗扮に１史用した。つ
いでこの下墾シ彼膜を６６優糖シロツプで被後しそして
四１＝化炭、べ中に４・・ける１０優カルナウバワツク
ス溶液で折筋した。
％♂「出願人 アクチェポラゲット・ヘラスレ第１頁
の続き ０発 明 者 スティック・オーケー・インゲマル・カ
ールソン スウェーデン国ニス−４３５００ ミヨルンリツケ・ヴアルモヴエ ゲン３
の続き ０発 明 者 スティック・オーケー・インゲマル・カ
ールソン スウェーデン国ニス−４３５００ ミヨルンリツケ・ヴアルモヴエ ゲン３
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （式中Ｒ１はＮＯ２、Ｏｆｉおよび低級アルギルからな
る群より選択されるフェニル環上の１個または２個（同
じかまたは異なっている）の置（ここでＲ１１およびＲ
１２は同じかまたは異なっていて、直鎖状あるいは任意
に枝分れされた低級アルキルを表わすかまたは両方が一
緒になって５〜７員環の部分を表わす）であるが、ただ
しＲの一方が一〇Ｈ５である場合、他方２）下記すなわ
ち （１）２−ホルミル−６−メチル−４−（２，３−’）
クロロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン・−６
，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−エチルエステル
、 （２）６−ホルミル−２−メチル−４−（２，５−ジク
ロロフェニル） −１，４−：）ヒｌ−”ローリジン−
１３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−エチルエス
テル、 （５） ２− （１，３−ジチアン−２−イル）−６
−、Ｉｆルー４− （２，３−ジクロロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボンｅ−５−
＃チルー５−エチルエステル、（４） ２−ビス（ゾ
ロピルチオ）メチル−６−メチル−４−（２，３−）ク
ロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチル−５−エチルエステルである
前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （式中、Ｒ１はＮＯ２、ｏｆ！および低級アルキルから
なる群より選択されるフェニル環上の１個または２閘（
同じかまたは異なっている）のＩＩ￥侯■でありそして
ＨＩ５はＯＨ５または一〇ＨＯであるが、ただし２個所
のうちの少なくとも１蘭所のＲ１５は一〇ＨＯである）
の化合物を第１工程において式 ％式％ （式中、Ｘは水素または−ｃｏｔｎｉ２である）の化合
物と反応させついで第２工程においてアルカリと反応さ
せて戊１１ （式中、Ｒ１はＡ’ｌＪ述の定義を有する）の化合物を
生成することを特徴とする上記式Ｈの化合物の製法。 ４）２．６−：）メチル−４−（２，３−：）クロロフ
ェニル） −１，４−ジヒドロピリノン−６，５−ジカ
ルボン酸−６−メチル−５−エチルエステルが製造され
ることを特徴とする特許請求の範囲第６項記載の方法。 ５）式 ｛式中 ＲｌはＮＯ２、ＯＱおよび低級アルキルからな
る静より選択されるフェニル環上の１叫または２個（同
じかまたは異なっている）の（ここで１｛１１およびＲ
１２は１）１■述の定義を有する）であるが、ただし２
個所のうちの少なくり勿を蒔媒中で２ネ一ｊ強媒と反１
芯させて式■（式中、ｌ｛１は前述の定義を有する）化
合’ｌ’ａを生成することを特徴とする一Ｌ ｔｅｌ：
：式Ｈの化合物の製，去。 ６） ２．６−ジメチル−４ − （ ２．５ −
：）クロロフェニル） − １．４−ジヒドロピリジン
−３，５一ジカルボンｆｔ−３−メチル−５−エチルエ
ステルが・製造さＩｔることを特徴とする前記特許請求
の範囲第５項記載の方法。 δδ の化合物を第１工程において式 ｛式中、Ｒ１はＮｏ２、Ｏｎおよび低級アルキルからな
る群よＩ）選択されるフエニルＩｊμ上の１昭壕たけ２
個（同じかまたは異なっている）（ここで２は酸素祉た
は％ｆ黄でありヤしてＨＮおよびＨＩ３は同じであるか
または異なっていて、直鎖状または任意に分校鎖状の低
級アルキルであるかあるいは両方が一緒になって５〜７
貞環のｈｉ（分會表わす）であるが、たである）・／）
化合物と反し乙させついで２が酸素の場合には第２工程
においてＨｅｎと反応させ（式中 Ｒｊは前述の定義を
有しそしてＲはよびＲ１２は前述の定義を有する）であ
るが、ただしＲのうちの一方が一０Ｈ５である場合、他
生酸させるか、または ０ の化合物を第１工程において式 ％式％ （式中、Ｒ１およびＡは前述の定義を有する）の化合物
と反応させついで２が酸素の場合には第２工程において
ＨＯｆｉと反応させて前記式■の化合物を生成させるか
、または の化合物を第１工程において式 の化合物および式■ａ （式中 Ｒ１およびＡは前述の定義を有する）の化合物
と反応させついで２が酸素の場合には第２工程において
ＨＯＱと反応させて前記式Ｉの化合物を生成させるか、
または Ｒ２） 式■の化合物を第１工程において式の化合物
および式１ｔ／ｂ 八 〇〇Ｊ （式中、Ｒ１およびＡは前述の定義を有する）の化合物
と反応させついで２が酸素の場合には第２工程において
ＨＯＲと反応させて前記式■の化合物を生成させるか、
または ｃｌ） 前ｉ１己式ＩＩＩ ａの化合物を第１工程に
おいてアンモニアの存在下で式■ａ ０ ０ １１１ Ａ ００２Ｈ５ （式中 ＲｊおよびＡは前述の定義を有する）の化合物
と反応させついで２が酸素の場合には第２工程において
ＨＯｎと反応させて前記式Ｉの化合物を生成させるか、
または ｃｌ） 式■の化合物を第１工程においてアンモニア
の存在下で式Ｍａ （式中、Ｒ１およびＡは前述の定義を有する）の化合物
と反応させついで２が酸素の場合には第２工程において
ＨＯＩと反応させて前記式Ｉの化合物を生成させるか、
または ｄ）前記式Ｖの化合物を第１工程においてアンモニアの
存在下で式■ａの化合物および式■ｂ（式中 Ｒ１およ
びＡは前述の定義を有する）の化合物と反応させついで
２が酸素の場合には第２工程においてＨＯＩと反応させ
て式■の化合物を生成させるか、または ― （式中、Ｒ１は前述の定義を有しそしてＨＩ５はＯＨ３
また１ｄ−ＯＨＯであるが、ただし２個所のうちの少な
くとも１個所のＲ” ｉ＞ｔ−０ＨＯである）の化合物
を直鎖状または任意に分枝鎖状の低級アルキルメルカプ
タンまたはアリールメルカプタンと反応させるかあるい
はα、ω−ジメルカゾトアルカンと反応させて弐１ｂ （式中 Ｒ１は前述の定義を有しそしてＲ１４ｉは前述
の定義を有する）であるが、ただし２である）の化合物
を生成させるか、または■■ （式中 Ｒ１は前述の定義を有しそしてＨＩ３はＨＩ３
は前述の定義を有する）であるが、ただし２個所のうち
少なくとも１閏所のＨＩ５は任意に分枝鎖状の低級アル
キルメルカプタンまたはアリールメルカプタンと反応さ
ぜるかあるいはα、ω−ジメルカゾトアルカンと反（己
させて弐ｒｂ（式中、Ｒ１およびＲ１４は前述の定義を
有する）の化合物を生成させる ことを特徴とする前記式Ｉの化合物の製法。 ８）前ｇ己特許請求の範囲 一つに記載の化合物が製造されることを特徴とする前記
特許ｉ１〜求の範囲第７項記載の方法。 ９）活性成分として前記特許請求の範囲第１〜２項のい
ずれか一つに記載の化合物を含有する製剤。 和）投与を単位剤形における前記特許請求の範囲第９項
記載の装＾リ。 １１）活性成分を桑学的に許容しうる担体と共に含有す
る前６己特許請求の範囲第９〜１０項のいずれか一つに
記載の製剤。 １２）活性成分として一定量の化合物を含イ１する製剤
のｎｊ！製のための前記特許請求の範囲第１〜２項のい
ずれか一つにｆｅ載の化合物の使用。 １３）人をも含む哺乳類における心臓血管疾病および平
ｆＦｊ筋弛緩が治療上重要であるその他の疾病、特に高
１ｆｎ圧症の治療を必要とする宿主に有効縫の前記特許
請求の範囲第１〜２項のいずれか一つに記載の化合物を
投与することを％徴とするかかる疾病の治療法。 １４）心１１４１！ １（Ｍ管疾病および平滑筋弛緩が
治療」二重要であるその他の疾病、特に高１ｆｎ圧症を
治療するための薬剤として使用する前記特許請求の範囲
第１〜６項のいずれか一つに記載の化合物。 １５）治療上活性なジヒドロピリジン類を製造するため
の中間体としての前記特許請求の範囲第１〜２項のいず
れか一つに記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE82031774 | 1982-05-21 | ||
| SE8203177 | 1982-05-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58210064A true JPS58210064A (ja) | 1983-12-07 |
Family
ID=20346868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58087769A Pending JPS58210064A (ja) | 1982-05-21 | 1983-05-20 | ジヒドロピリジン類の製法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0095450A3 (ja) |
| JP (1) | JPS58210064A (ja) |
| KR (1) | KR900006116B1 (ja) |
| AU (1) | AU1464483A (ja) |
| CA (1) | CA1242201A (ja) |
| DD (2) | DD216454A5 (ja) |
| DK (1) | DK223783A (ja) |
| ES (4) | ES8600242A1 (ja) |
| FI (1) | FI79300C (ja) |
| GB (1) | GB2120251B (ja) |
| GR (1) | GR78849B (ja) |
| HU (2) | HU193785B (ja) |
| IL (1) | IL68604A0 (ja) |
| IS (1) | IS1380B6 (ja) |
| MW (1) | MW2083A1 (ja) |
| NO (1) | NO162515C (ja) |
| NZ (1) | NZ204284A (ja) |
| PT (1) | PT76734B (ja) |
| ZA (1) | ZA833264B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1204421B (it) * | 1986-06-27 | 1989-03-01 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| WO1987000836A1 (en) * | 1985-08-06 | 1987-02-12 | Boehringer Biochemia Robin S.P.A. | Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines |
| IT1197012B (it) * | 1986-07-29 | 1988-11-25 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| IT1213555B (it) * | 1986-12-11 | 1989-12-20 | Boehringer Biochemia Srl | 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
| IT1213440B (it) * | 1986-12-24 | 1989-12-20 | Boehringer Biochemia Srl | 2-ditioalchil-diidropiridine, un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche chele contengono. |
| IT1204948B (it) * | 1987-03-13 | 1989-03-10 | Boheringer Biochemia Robin S P | 2-tiometil-sostituite-piridine, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
| DE3741540A1 (de) * | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen dihydropyridinen |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| DE2210672C3 (de) * | 1972-03-06 | 1980-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-substituierte unsymmetrische 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| DE2740080A1 (de) * | 1977-09-06 | 1979-03-15 | Bayer Ag | 2-alkylenaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| US4307103A (en) * | 1978-09-08 | 1981-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| GB2050375B (en) * | 1979-05-11 | 1983-02-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 4-cyanophenyl-1,4-dihydropyridine compound processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| SE7910521L (sv) * | 1979-12-20 | 1981-06-21 | Haessle Ab | Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma |
-
1983
- 1983-05-05 IL IL68604A patent/IL68604A0/xx unknown
- 1983-05-06 ZA ZA833264A patent/ZA833264B/xx unknown
- 1983-05-10 CA CA000427859A patent/CA1242201A/en not_active Expired
- 1983-05-13 EP EP83850126A patent/EP0095450A3/en not_active Withdrawn
- 1983-05-18 AU AU14644/83A patent/AU1464483A/en not_active Abandoned
- 1983-05-18 NZ NZ204284A patent/NZ204284A/en unknown
- 1983-05-18 MW MW20/83A patent/MW2083A1/xx unknown
- 1983-05-19 GR GR71399A patent/GR78849B/el unknown
- 1983-05-19 FI FI831779A patent/FI79300C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-19 DK DK223783A patent/DK223783A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-20 HU HU852490A patent/HU193785B/hu unknown
- 1983-05-20 GB GB08314021A patent/GB2120251B/en not_active Expired
- 1983-05-20 JP JP58087769A patent/JPS58210064A/ja active Pending
- 1983-05-20 DD DD83264593A patent/DD216454A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-20 NO NO831807A patent/NO162515C/no unknown
- 1983-05-20 ES ES522573A patent/ES8600242A1/es not_active Expired
- 1983-05-20 IS IS2808A patent/IS1380B6/is unknown
- 1983-05-20 DD DD83251136A patent/DD211554A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-20 PT PT76734A patent/PT76734B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-05-20 HU HU831793A patent/HU188343B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-21 KR KR1019830002236A patent/KR900006116B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-04-12 ES ES542186A patent/ES542186A0/es active Granted
- 1985-04-12 ES ES542185A patent/ES542185A0/es active Granted
- 1985-04-12 ES ES542187A patent/ES542187A0/es active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4154839A (en) | 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine | |
| JP2002047288A (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体 | |
| JPS6121550B2 (ja) | ||
| CZ391091A3 (en) | Crystalline paroxetin hydrochloride hemihydrate, process for producing thereof and pharmaceutical preparations in which it is comprised | |
| JPS5933264A (ja) | ２−置換４−アミノ−６，７−ジメトキシキノリン | |
| US4224322A (en) | 3-Amino-4-phenyl-6-thiomorpholino-1H-pyrazolo-[3,4-b]pyridines and salts thereof | |
| JPS58210064A (ja) | ジヒドロピリジン類の製法 | |
| JPS62230767A (ja) | アセトアミド誘導体、その製造方法およびその医薬への応用 | |
| JPH03503525A (ja) | 腫瘍疾患治療用の光学的に純粋なｒ‐（‐）‐ニグルジピン及びその誘導体 | |
| JPS59206355A (ja) | 新規な５−アシル−２−（１ｈ）ピリジノン類 | |
| JPS62281860A (ja) | アルキレンアミノアルキレン ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト | |
| JPS5962588A (ja) | トリアゾ−ル系抗真菌剤 | |
| HU179951B (en) | Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| JP2640245B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPS584025B2 (ja) | ４；− アルキルジオキシアルキレン −５− ベンジルピリミジン ノ セイホウ | |
| US2704754A (en) | Pharmaceuticals | |
| EP0025965A2 (en) | Organogermanium compounds, a method for producing them and pharmaceutical compositions comprising them | |
| JP3228557B2 (ja) | シクロヘキセノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬 | |
| JPH02240081A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPS58210063A (ja) | 新規なジヒドロピリジン類 | |
| JPS58121214A (ja) | 血小板凝集阻害剤 | |
| US3957998A (en) | Use of 2,6-diamino-4-substituted-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters for effecting coronary vessel dilation and treating hypertension | |
| EP0463407B1 (en) | Use of dihydropyridins in cardiotonic pharmaceutical compositions | |
| US3988458A (en) | Bicyclic derivatives of 1,4-dihydropyridine 3,5-carboxylic acid esters | |
| US3287217A (en) | Compositions and methods for stimulat- ing the central nervous system and in- creasing the blood pressure |