JPS5962588A - トリアゾ−ル系抗真菌剤 - Google Patents

トリアゾ−ル系抗真菌剤

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JPS5962588A
JPS5962588A JP58109081A JP10908183A JPS5962588A JP S5962588 A JPS5962588 A JP S5962588A JP 58109081 A JP58109081 A JP 58109081A JP 10908183 A JP10908183 A JP 10908183A JP S5962588 A JPS5962588 A JP S5962588A
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JP
Japan
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compound
heterocyclic group
chloro
formula
aromatic heterocyclic
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JP58109081A
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English (en)
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ケネス・リチヤ−ドソン
ピ−タ−・ジヨン・ホウイツトル
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Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Corp
Pfizer Inc
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗菌活性を有し、かつ人間を含む動物におけ
る菌の感染の処置において有用である、新規なトリアゾ
ール誘導体に関する。
本発明によれば、式 式中ｊｌｅｔは芳香族複素環式基である、の１−〔２−
ヘテロザイクリル−２−（５−クロロ−２−ヒ’］　）
ル）−２−ヒドロキシ−エチル〕１．２．４−ＭＪアゾ
ール類およびそれらの製薬学的にｉｉ’ｌ−容されつる
塩類に関する。
壕だ、本発明は、式（１）の化合物またはその製薬学的
に許容されうる塩と製薬学的許容されうる希釈剤１だは
担体とからなる製薬学的組成物を提供する。
さらに、本発明は、人間を含む動物における菌の感染の
処置に有用である、式（１）の化合物寸たは製薬学的に
許容されつる塙を提供する。
１１ｅｔという語は、Ｎ、Ｓ−ｉたはＯから選択された
４個まての異種原子を含有する５員および６員の芳香族
複素環式環系を包含し、前記環系は、ベンゼン寸たけそ
れ以上の複素環式環へ融合されていてもよく、そして複
素環式壌寸たは融合環において、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、ヨウド、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ＋　　０４アル
コキシおよびＣＦ３から選択された３個寸での置換基で
置換されていてもよい。
複素環式基の特定の例は、ピリジル、ピリミジニル、チ
ェニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基であり、そ
れらは、ことにハロ葦たはＣ，−Ｃ４アルキル基で、置
換されていてもよい。
Ｉｆ斗しい版木環式基の例は、ピリジル、ことに５−ク
ロロ−２−ピリジル、およびチェニル、こ乏に５−り「
ノロ−２−チェニルてアル。
こうして、不発明の弁才しくは閥々の化合物は、１−〔
２，２−ビス（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ヒド
ロキシエチル］１，２．４−）リアゾールおよび１−（
’２−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−（’５−ク
ロロ、−２−チェニル）−２−■ニドロギノ］ニチル］
　１　、２　、４−　）　リアソ゛−ルである。
式（１）の化合物は、次の反応式に従い式Ｉ＋のオキ／
ランをトリアゾールと反応さ−「ることによって製造て
きる： （１１） 」’ｍ基 一一一一→（＋） 反応は、一般に、反応成分を反応に不活性な有（幾Ｉ’
ｄ　媒、ｋとえげ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドムの
存在下に実施する。反応は加熱により促進することかて
き、そして８０〜９０’Ｃにおいて２時間の期間は反応
を実質的に完結するために一般に十分である。生成物は
、溶媒を蒸発させ、有機溶媒、た吉えげ、酢酸エチルま
たは塩化メチレンで抽出して、生成物を無機固体から分
離することによって、単離される。粗生成物は、必要に
応じて、普１市の手段、だ吉えば、クロマトグラフィー
を用いて、あるいは適当な溶媒からの再結晶化により、
さらに十青製できる。
式（１１）の出発物質は、適当な複素環式化合物から常
法により得ることがてきる。典型的な場合において、そ
れＬｌ，所望の複素環式化合物のハロ置換誘導体（Ｉｌ
＋）をブチルリチウムと反応をせて陰イオンを発生させ
、次いてこれをたとえば２−ブロモ−５−クロロピリジ
ンおよび塩化ジメチルカルバモイルから製造したアミド
（ＩＶ）と反応させ、そして生成物（Ｖ）をオキシラン
（１１）に転化することによって、製造される。この道
筋は次の反応式によって示され、ここてＸはクロロ、ブ
ロモまたはヨードである。
ｒ） ハｒ＋置換複素環式化合物（Ｉｌｌ）、好ましくはブロ
モ誘導体は、一般に商業的に入手てきる既知の化合物で
あるか、あるいは文献に記載される普通の方法に従って
製造される。ある場合において、必要な陰イオンは複素
環式化合物から、たとえばリチウムジイノブロビルアミ
ドとの反応により、直接発生させることができる。
アミド（１ｖ）は、２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン
から、捷ずｎ−ブチルリチウムと反応させ、次いで塩化
ジメチルカルバモイルまたはテトラメチル尿素と反応さ
せるこ（！：ニより、簡単に製造される。この反応は典
型的にはジエチルエーテル中で一７０°Ｃにおいて達成
される。
次いでケトン（Ｖ）は、アミド（１■）をノ唾当な・・
口１従換複素環式誘導体（１１Ｄから誘導された陰イオ
ンと反応させることにより製造される。
ｌｉｅ　ｔ　カ５−クロロー２−ピリジルて化合物の場
合において、これらの２工程は、ジメチルカルバモイル
クロライドとの反応において２倍過剰量の２−ブロモ−
５−クロロピリジンを用いることＹこより結合すること
ができ、そして１ｉｅｔが５−クロロ−２−ピリジルで
あるケトン（Ｖ）は直接単離てきる。
オキシラン（１１）は、ケトン（Ｖ）から、ジメチルス
ルホキシド中でヨウ化トリメチルスルホキノニウムおよ
び水素化すＩ−ＩＩウムから製造したジメチルオキノス
ルホニウムメチリドとの反応により、あるいは水とトル
エンきの混合物中でセトリミドおよび水酸化ナトリウム
を用いて、得ることができる。
水素化ナトリウムを用いる反応は、典型的には、ジメチ
ルスルホキシド中の水素化ナトリウムの懸／Ｙ１７Ｊ液
へ乾燥ヨウ化トリメチルスルホキノニウム粉末を加える
ことにより、達成きれる。たとえば室１ｉｔｉ’、にお
いて３０分間かき捷ぜた後、ケトン（Ｖ）をほぼ等モル
−散てジメチルスルホキシド中に力日える。
反応混合物を加（１ｍして反応を加速し、５０〜８０’
Ｇ　ＹＣおいて数時間後、生成物は常法により単離でき
る。
セｌ−リミドを用いる反応は、典型的には、トルエン斗
たはトリクロロエタン吉水酸化ナトリウム射液との混合
物中でケトン（Ｖ）、ヨウ化トリメチルスルホキノニウ
ムおよびセトリミドを一緒に約１時間約１００℃までの
高度において激しくかき１ぜることによって、実施する
。次いで、オキシラン生成物は、常法により単離するこ
とができる。
別法ニおいて、オキシランはある場合において２−ブロ
モ−５−クロロピリジンから誘導された陰イオンを直接
ブロモアセチル−複素環式化合物と反応させることによ
り、より容易に得るこ吉がてきる。
生成物（ＩＩ）を単離することは一般に不必要であるが
、それは前述のようにトリアノ゛−ル吉１凸接反応させ
て式（１）の化合物を生成するこ吉ができる。
式（１）の化合物の製薬学的に許容をれうる酸句力１１
塩は、非毒性の酸付加塩を形成する強酸、／ことえげ、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、シュウ酸およびメタン
スルホン酸から形成さ、イｔだ塩類を包含する。
臘類は常法により、たとえば、等モル量の遊離塩基と所
望の酸を含有する溶液を混合することによって得ること
ができ、そして必要な塩は、不溶性の場合、？：ｉＭに
より、あるいは溶媒の蒸発により、集められる。
式（１）の化合物およびその製薬学的に許容されうる塩
は、人間を含む動物における菌の感染を防除するとき有
用な、抗菌剤である。たとえば、それらは、他の有機体
のなかでも、カンジダ属（Ｃａｎ−ｄｉｄａ）、口癖菌
属（’ｌ’ｒｉｃｈ、ｏｐｈｙｔｏｎ）、’Ｊ’ｆｆｍ
子菌属（Ｍｉ　ｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）または表皮菌属（
Ｅｐｉｔｌｅｒｍｏ−ｐｈｙｔｏｎ、）の種により引き
起こされる人間における菌の感染、あるいは鵞口癒カン
ジダ（ＣａｎｄｉｃｌａＣＩＩＩＩＩ〆ａｒＩｓ））こ
より弓Ｉ兵１１屡こされる４′占１］傭の感染（た、１
−．２−　ｋ、１．　、　ｊｊい１拍および膣のカンジ
ダ症）の処置に１・・いてイ］用である。寸だ、そ、１
ｔらに［、たとえげ、ツノ／ジグ・アルビカンス（Ｃａ
、ｒｒ、ｄｉｔｉａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）１、’＋７１
；Ｊ症のｉｊ４原菌ＣＣｒ’／ｐｔｏｃｏｃｃ７Ｌｓ　
ｎ、ｅｏｆｏｒｒｎ、ａｎｓ）、す１月（ｔｌＪＨｌ　
（膚　　り−〕＼　カ　ヒ　（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕ、
ｓ　　　ｆｗｍ、ｉｇａｔｕｓ）、−１夕／ジオイテス
（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）、バラ７クシジ刺イデス
（Ｐａ、ｒａｃａｃｃｉｃｌｉｏｉｄｅｓ）、ヒストブ
ラズ−−７Ｊ゛バ（／／１ｓｔｏフッｌ　ａ、　ｓ　ｍ
ａ　）ま／こは分芽閑属（Ｂｌ　ａ、ｓ　ｔ　ｏｍＹ　
−ｔ；　（：　Ｓ）により引き起こされる全身的な菌に
よる感染の処置に有用である。
化合ζ吻の１１ｉ’、　ｕ４活性のインヒドロ評価は、
適当なりハ′工中で９、〒定の微生物が生育てきない試
験化合物の＃ＩＱ小阻１ト儂度（ｍｉｃ　）を決定する
ことによって、ｉＪ４施できる。実際には、各々が試験
化合物を特定のｏ゛１′１′旧Ｗする、一系列の珪天板
に、たとえば、力／ジター・アルビカンス（Ｃａｎ、ｃ
ｌｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）の＋、：ｌ、ｌｉ　７ｉ
（（の培佇物を１妾棟し、次いて各板を３７℃て／１８
１ＩＪｊ間培１区する６、欠いで仮を閑の生育の存在ま
／、−は小倉で「について検査し、適当なンルｉｃを記
録する。このよ・うな試恢において使用する他の微生吻
の例は、酵１り症の病原菌（Ｃｒ　ｙｐ　ｔ　ｏ　ｃ　
ｏ　ｃ　ｃｕ、ｓｎｅｏｆｏｒｍａｎ、ｓ）、白＠ａＷ
＜４虫（’Ｉ’ｒｉｃｈ、ｏｐｈｙｔａｎ、　　５ｐｐ
）：小胞子菌；ｉ車（Ａ４ｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　５ｐ
ｐ）；有毛表皮糸状ｍ　（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈ’／１
ａｒｔ　ｆｌｏｃｃｏｓｕ、ｍ）、コク７ジメイテス°
イミチスＣＣｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ　ｉｍｍ、１ｔｉ
ｓ）おヨヒトルロブシス・ダラプラグ（７゛ｏγ７ｔ、
　１０７）ｓ♂５ｇ１ａｂｒａｌａ、）でル）る。
化合物のインビボかｒ価は、一系列の投与レベルにおい
て、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉ　ｄａ。
ａｌｂｉｃａｎｓ）の株を１妾（重したマウスに、腹（
控内芥たは静脈内Ｖこｉ’−（Ｅ則１−るか、詭）るい
は経Ｉ］的【投与することにより、実施する。活性は、
４８時間観察して、未処置のマウスの群が死んだ後、処
置したマウスの群の生存に基づく。感染の致死効果に対
して５０係の保獲をｌｊＮ供する化合物の１９与レベル
を、記録する。
人間の使用に対して、式（１）の抗菌化合物（まＩ−、
ｉｉ独て投与てきるが、一般に意図する用途および標ｉ
（＋＜の製薬学的実施に関して選択された製薬学的担体
吉ｒｌ＋ｓ　＜’ｉ・し、てｊジグ）される。たとえば
、それらは、賦ハうｉ’ｉｌｌ　Ａ二とえ１２１てん扮
寸／こはラクト−スを含有する錠（、Ｊ　ｌ）・刻Ｃ，
ル）るいは中独て寸たは賦形剤と混合してノノゾ１ヱル
削またはオブル（ｏｖｕｌｅ）の形で、あるいはｊ！［
・すＩＡ、：削１だは着色ｉ１１を會＋ｉするエリキシ
ル・１／、二はｊ’Ｈ％Ｉ、、濁液の形て、経口的に投
与するこ吉がて、′ζる１、そ、Ｉ′ｌ、らは非経口的
に、たとえば、静脈内に、筋肉内にあるいは皮下に投与
するこ吉ができる。
Ｉｆ’　Ｉｆｔ、−ｒ的ｊ・ジＪｊのために、それらは
、他の物質、た、（−Ｘズ−げ、溶液を血液と等脹みす
るために十分な塩ｉ’、＋＋やダルコースを含有する、
無菌の水浴液の形で１１・之もよ＜　＋１１４用される
。
人間の患者への経口的および非経口的投与のたメンコ、
式（１）のｌｙｉ　ｔＷ化合物の１日の投与レベルは、
１′：’Ｈ：　＋　＋的まだは非経口的に投与するとき
、０．１〜ｉ（１＋ＩＩツ／　Ｊｔ：９　（分割された
投与）てあろう。こうして、化合物の錠剤徒たけカプセ
ル剤は、適当な時ｊＨＩ　Ｖこ中−４（ル）るいは２　
＋１：！ｌ　ｔたはそれ以」二の回数で没！Ｊされるよ
うに、５　ｍ９〜０．５ｇの活性化合物を；クイＪてき
る。いずれにしても、医者は個々の患者に最も適当であ
る実際の没ｊｊｈ４Ｈを決定するであろう、そしてそれ
は特定の患者の年令、体ＩＪｉ：ｉ、−よび応答に従っ
て変化するでル必う。上の没−Ｉｊ−牡は平均のｊ、Ｊ
合かある。もちろん、より高いＩＱ　ｌｊ’ｆ代ｋ）る
いはより低段−り量がＩＴ、Ｔ−ｔシい場合が（ｒ：　
、ｒｃ　Ｌ、このような投与量は本発明の１ｌｉｉ’ｊ
囲内【入る。
あるい）；［、式（１）の抗菌化合物は生薬またはにノ
ーナリーの形で投与することかてき、Ｊ、るい（１０−
シヨン、溶液、クリーム、軟膏またはダスチンク１分末
の形で適用できる。たとえば、それら（４ポリエチレン
ダリコ−ル壕だは液状パラフィンの水１生乳濁液から成
るクリーム中に混和することが−Ｃき、あるいは、必要
に応じて安定剤および防塵剤と一緒に白ろう′！、たけ
白色のやわらかいパラフィンの基剤から成る軟骨中に混
和することかできる。
式（［）の化合物およ０・その塩は、種々の植物の病原
菌、／こ吉えげ、種々の銹病、うどん扮病およびかひ病
に対してｌ占１生であり、こうして（１６」勿および種
子を処理してこのような病気を防除する／こめの農莱用
殺菌剤として有用である。
２゛、９１１１例１ ノ゛　ノ′　−ル ２．２−ヒス（５−りＩＪコロ−−ピリジル）オパノシ
ン（０，８ｇ、製造例４か悄ρ徂生成物）、１　、２　
、　’ｌ　−１−リアゾール（１，０，９）および無水
間「・１ｙカリウノ、を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（３０ｎｌ中てかき−まぜ、この混合物を８５℃に
１．５　ｍ１１′間加熱した。溶媒を次いてキシレンを
添加して真空蒸発して、最後の微量のＮ、Ｎ−ジメチル
ポルノ・アミドを共沸蒸留物として除去し、残１、？ｆ
物を水（２ｏ　ｍｔ、）中に溶解し、酢［竣工チル（３
ン、２０７Ｉｌｌ；　）で抽出した。合わせた有（幾抽
出液をＡｉ　ｇ　、’；　０４　て乾燥し、蒸発させた
。残留物をシリカのクロマトグラフィー１’Ｃ（＝ｔｌ
、、酢酸エチルでｍ離し／ξｏ１２ｊ連するフラクショ
ンを蒸発すると、粘（周油かイ１１られ、これは石油エ
ーテル（沸点６Ｏ−Ｌ８０　”Ｃ）てすりつぶすと固化
した。ヘキサンからｔｌｉ結晶すると、表題化合物が白
色結晶として得らイｔだ　（０，４８ｇ　、３８　　％
　）、　　に・ｊ中点　９８〜　ｌ　　ＯＯ”Ｃ０分析
％ υ私（用１直　：　　Ｃ，５０，０：Ｈ，３，３：Ｎ、
２１．６Ｃ１４Ｈｎ　（Ｊ２Ａ’５０〕Ｊｊｌ！論値：
　Ｃ、５０，０：ｊｌ、　３．３　；Ｎ、　２０．８Ａ
、ｉ／ｅ　　３３　Ｇ　（Ａ４−１−１　）実施例 式Ｉの次の化合物を、実施例１の手順に（ルい、式１１
の適当なオキシランを用いて出発して製造した。
菌類の感染を処１歳するためＯ製薬学的組成物を、１り
（Ｖこ例示する。
（１）カプセル剤 ７１重量部の実施例１の化合物を３　ｊｆｊｉのトウモ
ロコシてん（分および２２部のジクトースさ吉もにｊ告
オ立し、（欠いてさらに３部のトウモロコシてん（分と
１音じのステアリン酸マダネシウノ、を力１１よる。こ
の混合（吻を内造粒し、ｆ便室ゼラチン、／Ｊプヒル中
に充填する。
（２）　　クリーム ２取量部の実施例１の化合物を１０）ζＩＳのプロピレ
ングリコール中に溶解し、８８部のバニシングクリーム
基剤中に混合する。
（３）　　ベノザリー ２重量部の実施例１■化合物をイ１１．７５かい液化生
薬基剤の９８都中に懸ｌ蜀させ、これを型へ注入し、固
化させる。
一ピリジン ヘキサン中の７Ｌ−ブチルリチウムのＭＭＣ１ｏ□ｒｒ
ｌｉ、１．５５モル）を、乾燥ヘキサン（１８０＋ｎ／
？）中の２−ブロモ−５−クロロピリジン（２９，４ｇ
）のかき斗ぜ／（溶液へ、窒素の雰囲気のも吉して一７
８Ｃｉ、　ｌ（Ｃ：Ｆ、・いて１１Ｒｊ間かけて力１１
え〕ｊ。この混合物をさら１で２０分間−７８°Ｃにお
いてかき寸ぜ、次いてｌ：！２　ｊＮ４ジ上チルエーテ
ル（６０１ｎｇ）中の１トラメヂル１７ｊシ、＋、（２
０、ツ、０．１７モル）の溶液を１５分間ＶＣわたり加
えた１、この混合物を−７０〜−６０′Ｃの／１１．１
冒ＩＬにおいてさらに２１１寺ｊ川かき甘ぜ、ど欠いて
０にニ力＋Ｂ晶した。水（４Ｑ　Ｑ　＋ｌ＋１：　）中
の塩化アンモニラｌ、（６０，７）の溶液を加え、有１
幾相を分離した。
水（１」を蒸発乾固させ、残留物を熱配置酸エチル（３
×５００　ｍｅ　）で抽出した。合わせた有］幾相およ
び４１機抽出液をＡ４　ｇ　Ｓ　Ｏ４て乾燥し、蒸発づ
せて暗色か［：？もれ、これを真空蒸留した。１００〜
１１４″Ｃ／　０．３　ｍｒｎ　Ｉｆｆ　ＹＣおいて沸
とうするフラクション４束め、さらにシリカのクロマト
グラフィーに例し、西′１自依］１チルて梢製し、最後
にシクロヘキサンから７Ｍ結晶化させて、所望生成物（
１０，？）、融点５０〜５３　’Ｃ１を得だ。実測（ｌ
ｆｉ：　Ｃ，５１，８：／／　、　５．０　：　＃　、
　１４−８　ｏＣ８／７ｇＣｅＮ２Ｏの理論値。
Ｃ、５２，０；＃、　４．９　；＃、　１５．２％。
４−［：（５１’ロロ−２−ピリジル）カルボニル］ヘ
キザン中の７フーブチルリチウムの浴液（５ｑ＋／＋、
１．５５モル）　ヲ、弓１ｔ−燥ｙエチルニーデル中の
乾燥ジイノプロビルアミン（　０．８　４ｇ、８．３ミ
リモル）の溶液に、−１０〜−１５℃のｉ１１ｎ！□度
において力［１えた。この混合物を３０分間かき丑ぜ、
次いて一７８℃に冷却し、乾燥ジエチルニーデル中の５
−ブロモピリジン（１．４４，９、９ミリモル）の溶液
を１５分間にわたり加えプζ。溶液を３０分間かき甘ぜ
、乾燥ジエチルエーテル（　２Ｑ　ｍ．ｅ　）中の５−
１０ロー２−Ｎ，Ｎ−）Ｊチルカルバモイル−ピリジン
（　１．３　３　ｇ、７．２ミリモル）の溶液を次いて
１５分間にわたり加えた，、この浴液を−７８”Ｃにお
いてさらに１時間かき捷ぜ、次いて１、５時間かけて０
℃に加温した。四′１酸（　４　ｒｎｌ：　）をＵＩＩ
え、次いで水（　２　０　ｔｒｔｌ）を加えた。水相を
分離し、ジエチルエーテル（２×５０ｍｅ）で抽出した
。
合わせだ有機相およびエーテル抽出液を希炭酸す）・リ
ウノ、水１７肖′（シて、水（目か中・１寸にとど丑る
寸て、（Ａ：　ｒ’イ１し、次いてＡ４　ｇ　ＳＯ４　
　て乾燥し、蒸発させた。
（］１牛成物イ；テアリカのクロマトグラフイーに伺し
、イ１（由−１−　デル（　／ＩＪ１３点６０〜８　０
　”Ｃ　）吉西″１酸エチル吉の３　：　ｌ　’（１＋
−合物て溶証し、生成物を酢酸エチルから（１弓１１、
晶化させて表題化合物（０．２８ｇ）、融点１５６〜１
６０℃を得た。実測値：Ｃ，４０．４：ｉｆ，　１．８
　；／Ｖ，　１４，４。Ｃ１ｏｌムＣｅＮ３０の計算値
：Ｃ　、　、１　０．２　：Ｈ，　１．７　；＃，　１
　４、■係。
次のケトン類を、同様な方法であるが、１−メチル−］
、］２，３．４ーテトラゾールたは１−メチル−１　、
　２　、　４　−　）　ＩＩアゾールをそれぞれ用いで
製造した。
１−メチル−５−〔（５−クロロ−２−ピリジル）カル
ホーニル ”Ｕｏ］−メチル−５−〔（５−クロロ−２−ピリジル
〕カルボニル）−１．２．４−）リアノ゛−ル、融点１
３３−１３５°Ｃ。
ヘキサン中のループグールリヂウムの＋７４　？ｆ’２
　（　１　６．３ｍｌ、１，５５モル）を、１陀燥ニー
デル（　７　Ｑ　ｙｒｌ．　）中の２−ブロモ−５−ク
ロロピリジン（５．ツ）のかき１ぜた溶液に、窒素雰囲
気のもとに一７０゛″Ｃ罠おいて２０分間かけて加えた
。欠いて乾燥ジエチルエーテル（２５ｍｇ）中のジメチ
ルカルバ七イルクロライド（Ｌ．８Ｊ７）の溶液を、２
０分間にわたりゆっくり力］］えた。この混合物を−７
　０　’Ｃに分いてさらに２０分間かき１ぜ、次いて水
（５（Ｃ＋／４）中の塩化アンモニウム（５Ｉ）の溶液
を加ズ−、溶液を室ｙ＝＋．　Ｋ加温した。エーテル層
を分＋ｌｊ［Ｕ．　ｌ，、水浴液をジエチルエーテル（
　２　ｘ　５　０　ＩＺｌ．ｔ：）て抽出した、。
エーテル抽出液を合わせ、Ｍ　ｇ　ＳＯ４　　て乾燥し
、蒸発させた。残留物をシリカのクロマトダラノイ−に
イ」シ、西’ｌ’　ｌ竣エチル乏石仙エーテル（　？ｊ
ｌｉ　点６　０〜８０°Ｃ）との１°９混合物て溶離し
た。関ｉｉ４するフラクションを合わせ、蒸発させ、残
留物をジエチルエーテルてすりつぶし、乾燥すると、表
題化合物か淡黄色固体（０、８６．７）吉してイ；ｔら
れた。
実測値：　Ｃ　、　５　２．４　；ノｉ　、　２．５　
；Ａ／’，　１　１．０。
ｃｌ、ｌムＣｕｅ２Ｎｏ　（Ｄ理論値：Ｃ、５２，２：
＃、　２．３；＃、Ｉ＋、］、、。
７’、Ｉ、、Ｃ，／ＩＪ’　　（シリカ；内’１ｊ竣エ
チル゛石油工〜チル３ニア）０．３４ すンｔ、／　　ｅ　　　　２５２ 水（１６，ｍｌｉ　）および１，１．１−１１リクロロ
エタン（８０ｍ＋り中のビス−（５−クロロ−２−ピリ
ジル）ケトン（０，８，９）、　　ヨウ化トリメチルス
ルポギノニウム（０，８４ｇ）、セトリミド（０，０８
９）　：Ｉ３−よひ水１″１夕化すトリウム（３９）の
混合物を、７０〜７５℃において２．５時間激しくがき
まぜが′つツノ１１熱し／ｌＣ０さらにヨウ化トリメチ
ルスルポキソーウｌ−（０，８６ｇ）を加え、この混合
物を７５〜８０’ＣＩＣさらＶｃ２時間加熱した。この
混合物を冷苅］シ、水（Ｉ　Ｑ：＋＋ｅ）て希釈し、ジ
クロロメタン（３Ｘ　２０　ｍｌ　）て抽出した。合わ
せた有機抽出液をＩｌｌ　ｇ　Ｓ　０４−ｃ乾燥し、蒸
発させて粗生成物をがっ色味ペースト（０，８，９）と
して得た。これを実姉例Ｉ　において直接１更用した。
Ｔ、Ｌ、Ｃ、Ｒｆ　（プリ力、Ｃ１１２Ｃ（：！２　）
０．２０製造例２からのケトン頌を−１−古同様な方法
てｌ」応するオキフラン誘導体類に転化し、実姉例２〜
４の出発物質さして直接使用した。
ヘギザン中のＵ−プチルリチウｌ、の溶液（９，６ｒｒ
＋１：、　　１．５５　モル）を、乾燥ジエチルエーテ
ル（５゜ｒｒ＋ｂ　）中の２−ブロモ−５−クロロピリ
ジン（３ｇ）の力・き１ぜた（餐液へ、窒素雰囲気のも
とに一７０℃において２５分間ｆ））けて加えた。この
ｆ’？ｆ液をさらに２０分間−７０°Ｃにおいてがき捷
ぜ、次いで乾・醸ジエチルエーテル（５０η１１．　）
中の２−ブロモアセチル−５−クロロ−チオフェン（［
ｇ）の溶液を２０分１ｆ−ｉＪ刀・けて加えた。この混
合物を一７０’ＣｔＣおいてさらに１時間がき１ぜ、次
いで−４０’ＣＫさらに１時間力ロ／Ｍ　Ｌ／た。酢酸
（３ｍＡ）と水（２１）　ＭＬ　）　４ｊ　）Ｊ［１工
、ＣＩＤ　Ｈ谷ｒ夜を室（′晶に力Ｊｌ　？Ｍ　Ｌだ。
イｊ（、引・１／；を分ν；１１シ、水層をジエチルエ
ーテル（２×５（ノーｌｌｒ、　）で（先ａｔ　Ｌ、合
わぜ／コ冶峡層を水（２Ｑ＋ｎ／４）−ｊＥ　ｆｔ１）
どｆｔシ、ノー／　ｑ　ＳＯ２て乾燥し、蒸発させて粗
製オ’、”７ランか暗赤色油乏して得られた。
この生成物を実施例５の出発物質として直接使用　し２
／（一つ 憤、ｆ′ｌ出願人　　　ファイザー・コーポレーション
゛１ ・１ −−１ （外４名） ２１３１００　　　　　　　　　　　７１３８−４　Ｃ
２３９１００６９７０−４Ｃ ２４９１００）　　　　　　　　　　　７１３２−４Ｃ
２４９１００７１３２−４Ｃ ２５７１００）　　　　　　　　　　　　７１３２−４
Ｃ３３３，１００）　　　　　　　　　　　　８２１４
−４Ｃ７≧発　明　者　ビータ−・ジョン・ホウィット
ル イギリス国ゲント州カンタベリ ー・ウィンチェスタ−・ガータ ンズ５ 手続補正書（方式） 昭和、ＳＳ年′２←尋コ９日 ！隅竹ｊ張官若杉利夫殿 １′１１件の表示 昭和じ年Ｖ５″１′：Ｉ−願第　１０’１ｖＢＩ　　号
Ｖ　′ノ　ア　／”　　　’Ｊ　　ｉ・　才ｔ１−テテ
　１９．ｊろ補市をする者 事件との関係　　出　願　人 住所 ノ・　仔・′１　　ファ（ｑ”−二１−．Ｉ°し−レ］
ン４代理人

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 第１項 次式の化合物上その薬学的に許容される塩。 ＣＩ−／ｅｔはうｈ香族複素環基） 第２項 ／ｌｅｔかＮ、Ｓ、０から選択される１又は４個の・＼
    −ｊロ原子を含み、フェニル又その池の複素環式基に縮
    合していてもよく、複素環、縮合環のいづれも、／’、
    　　Ｃ１ｌ、　Ｂｒ、１．Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４
    アルコギノ、ＣＦ３から選択される３個迄の置換基で置
    換されていてもよい５又は６員芳香族複素環式占（であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 第３項 ／ｉｅ（がハロゲン原子かＣ＋〜４アルキルて置換をれ
    ていてもよいピリジル、ピリミジニル、チェニル、トリ
    アゾリル又はテトラノ゛リルである、特許請求の範囲第
    ２項記載の化合物。 第４項 〕１ｅｔが５−クロロ−２−ピリジニルか５−クロロ−
    ２−ヂエニルである、特許請求の範囲第３項記載の化合
    物。 第５項 次式の化合物の製造方法において、 Ｒ ＣＨｅｔは見香族複素環基） 式： Ｃ１１ｅｔは前記定義通りである） て示されるオキシランを有機溶媒中で塩基の存在下、ト
    リアゾリルと反応させることからなる方法。 第６項 次式て示される化合物及び／又はその薬学的に１、′１
    芥される塩からなる抗真菌剤。 （ｌＩｅｔは芳香族複素環基）
JP58109081A 1982-06-17 1983-06-17 トリアゾ−ル系抗真菌剤 Pending JPS5962588A (ja)

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