PL161322B1 - Sposób wytwarzania nowych sulfonamidów z grupa tetrazolilowa PL PL PL - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania nowych sulfonamidów z grupa tetrazolilowa o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe C1-C6- alkilowa, grupe trifluorometylowa albo grupe cyjano- wa, n oznacza cala liczbe 1 - 3, m oznacza cala liczbe 0 - 5, X oznacza wiazanie, atom tlenu, grupe karbony- lowa albo grupe - CHOH-, A oznacza grupe karbony- lowa, B oznacza grupe -NH-, ich fizjologicznie tolerowanych soli z nieorganicznymi albo organiczny- mi zasadami oraz ich optycznych izomerów, zna- mienny tym, ze kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 2, w którym R, X, n oraz m maja wyzej podane znaczenie, albo jego reaktywna pochodna, przy czym pod reaktywna pochodna rozumie sie tu estry, jak ester metylowy, cyjanometylowy, etylowy i p-nitrofenylowy, bezwodniki, amidy, jak imidazolidy i halogenki kwasowe, jak chlorki kwasowe albo brom- ki kwasowe, poddaje sie reakcji z 5-amino-1,2,3,4- tetrazolem o wzorze 3 ewentualnie jako wodzianem i nastepnie ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w fizjologicznie tolero- wane sole, a z racematów wyodrebnia sie w zwykly sposób optyczne izomery. W ZÓR 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem o^al^Ku jest sposób ^toarzania eooych sulfonmidóo z grupą tetrazolltwwą o ozorze ogólnym 1, o którym R oznacza atom oodoru, atom chlorooca, grupę C- -C^-alkilową, grupę triflroΓemetyOową albo grupę cyjaeiooą, e oznacza całą liczbę 1 - 3, m oznacza całą liczbę 0 - 5, X oznacza atom tlenu, grupę karbonylooą albo grupę -CHOH-, R oznacza grupę karbonyl^^oą, zaś B oznacza grupę -NH-, ich fizjologicznie tolerewanych soli z nieorganicznymi albo organicznymi zasadmi oraz ich optycznych izomer-óo.

W przypadku, gdy zoiązki o «orze ogólnym 1 zaolerają asymetryczny atom i^gla, przedmiotem wyenrzku Jest także oy twarzowe optycznie czynnych zoiązkóo i racemicznych mieszanin.

Njoe zoiązki o «orze ogólnym ¹ okazują doskonałe działanie antagonist/ozne przecowko trombrksanroi Rj oraz przeciw lndonadtlenkom prostagliMidyny. Hatmją one agregację płytek kroi i przeszkadzają zoężeniu gładkich mięśni oraz zoężeniu oskrzeli. Są one poza tym clrmyel środkami leczniczymi do leczenia patologicznych zmian czynności nerek.

Dzięki tym właściwrścioe ^toarzane sposobem oedług o^r^sa-azku eooe zoiązki o «orze ogólnym 1 są cennymi środkami leczniczymi do leczenia na przykład slrcowo-naczyeiowych schorzeń i astmy oraz do zapobiegania szokool płucnemu. Można Je poza tym stoeGo^ przy przeszczepach narządóo i dializie nerek oraz są odpooiednil do przeszkadzania nawotom o'zodów żołądka. Szczególne znaczenie tych zoiązkóo polega na możlioości oyoerania korzystnego opływ na procesy zrkΓzepowl albo przeszkadzania tym procesom. Mpowoednie są one do leczenia oboodo^ch tętniczych schorzeń eledrożnośctowych 1 można Je stosooać na przykład przeciwko mózgno^ stanom niedokorlennym.

Jeżeli R oznacza grupę alkilową, to Jest ona prosta lub rozgałęziona 1 oznacza korzystnie grupy msltylo^, etylooą, propylom, izopropylooą, butylooą, slc-butyloo^, tlrt-łuιtytową, pentylooą i heksylooą.

Jako atomy chloΓowca ochodzą o rachubę atom fluoru, chloru i bromu, korzystnie chloru i bromu. Podstroienil do praoego pierścienia fenylowego następuje przeważell o pozycję 3 albo 4. Korzystne są zoiązki o «orze ogólnym 1, o m oznacza liczbę 2.

Sposób oedług ^nalazku w'^twaΓZ;reia zoiązkóo o ozorze ogólnym 1 polega ea tym, że koas karboksylowy o «orze ogólnym 2 o którjra R, X, n i m mają o<^żej podane znaczenie, albo Jego reaktyoeą, pochodną, przy czym pod reaktywną pochodną rozumie się tu estry, Jak ester metylooy, cyjεnlometylowy, etylooy, i p-eitrofenylowy, bezoodnii^i., amidy, Jak Imidazolidy, 1 halogenki

161 322 kwasowe, Jak chlorki kwasowe albo bromki kwasowe, poddaje się reakcji z 5-amino-1,2,3,4-tetrazolem o wzorze 3, ewentualnie Jako wodzlanem 1 następnie ewentualnie otrzymane związki o wzorze ogólnym 1 przez zobojętnienie nietoksycznymi zasadami przekształca się w Ich fizjologicznie toleoowane sole a z racematów l^odrętaia się w z^lkty sposób optyczne izomery.

tyrróniająca się mtoda reakcji aminooetrazolu o wzorze 3 z kwasami karboksylowymi o wzorze ogólnym 2 polega na reakcji milej więcej równomolowych ilości aminy i kwasu w obecności środka odciągającego wodę. Wchodzi tu w rachubę na przykład kwas polifofoooowy, który służy Jednocześnie Jako rozpuszczŁLnlk, albo ester izobutylowy kwasu chlooomrówkowego w obecności aprotonowego polarnego rozpuszczalnika, Jak na przykład dimetylofommamidu. Reakcje prowadzi ^s±ę ^w temperaturze 50 - 200°. Produkt^{y k}ońcowe o wzorze ogólnym ¹ \^^yrącaj^ą się na o^gół po dodaniu wody albo wodnego kwasu mineralnego, Jak kwasu solnego albo kwasu siarlcowego i po odfiltrowaniu oczyszcza się Je przez przekrystalizowanie albo chromatografię kolumnową.

Dalsza wróżniająca się metoda wtwarzsarla związków o wzorze ogólnym 1 polega na reakcji miej więcej równomolowych ilości aminy o wzorze 3 1 kwasu o wzorze ogólnym 2 w odpowiednim rozpuszczalniku z około równoważną ilością środka chlorowcującego, Jak trichlorku fosforu, pentachlorku fosforu albo chlorku tionylu, w temperaturze między temypraturą pokojową 1 temperaturą orosienia mieszaniny. Gipowiednimi rozpuszczalnikami są chlorek mtylenu, tetrachlorek węgla, eter dietylowy, toluen, ksylen albo chlorobenzen. Na ogół produkt wtrąca się z roztworu i uzyskuje się go przez filtrację. Jeżeli potrzeba, mieszaninę reakcyjną ewentualnie zatęża się aż do punktu, w którym rozpoczyna się wtrącać produkt z roztworu. Jako dalsze środki konserwujące przy tej reakcji wchodzą w rachubę kwasowe ^meniacze kationowe, sole sulfoniowe, halogenki kwasu siarkowego, sole ł-chlorowco pirydynowe, sole fosfoniowe, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid oraz karbonylobisimidazol.

Jeżeli zams^jit kwasów karboksylowych użyje się ich estry, wówczas reakcję prowadzi się w obecności albo nieobecności specjalnych rozpuszczalników w tempera turze w zakresk od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny. Korzystna jest przy tym reakcja mniej więcej równomoNowych ilo^ści a^i.n^y i estru w kwasie pol-ifosforoyym w temperaturze ⁵0 - ²00°C, ^jedna^k ewentualnie pracuje się także w obojętnym rozpuszczalniku, Jak chlorku metylenu, benzenie, toluenie, chlorobenzenie, najlepiej w obecności nieco więcej niż równoważnika zasady, Jak etanolanu sodu albo butylolitu, albo wodorku sodu w dimetylosulfotlenku.

Jeżeli zamiast kwasu karboksyfowegf o wzorze ogólnym 2 zastosuje się jego bezwodniki, wówczas reakcję z aminą o w^t^rze 3 prowadzi się ewentualnie Juz w nieco niższych temperaturach. Korzystnie reakcję prowadzi się w obojętaym rozpuszczalniku, jak dichlorometanie, eterze dietyl3w^yo^, benzenie albo toluenie, w temperaturae^h m.ędz^y temperaturą pf^kojow^ą i 60°C. Przyi tym łączy się aminę i bezwodnik w mniej węcej równomolowych ilościach, przy czym na ogół następuje egzotermiczna reakcja. Po ustaniu reakcji dla jej uzupełnienia ogrzewa się lekko jeszcze jakiś czas.

Jeżeli zamiast kwasu karboksyoowego zastosuje się halogenek kwasowy, wówczas reattcję najlepiej prowadzi się w temperaturach między -10 C i temperaturą pokojową. Korzystnie postępuje się w ten sposób, ze według Schoteed-Baumanna do wodnego roztworu aminy, który zawiera jeszcze zasadę, jak woddootlenek alkalicznego, węglan sodu albo pirydynę, wkrapla się oowoli przy chłodzeniu lodem chlorek kwasowy i następnie na pewien czas pozostawia w temperaturze pokojowej. Ta reakcja jest możliwa nie tylko w wodzie, lecz także w organicznych rozpuszczalnikach, jak chlorku metylenu, eterze, benzenie albo toluenie. Również bez środków więżących kwas aminy ewentualnie acyluje się prawie el3Ścfwwo chlorkami kwasów karboksylowych w ten sposób, ze aminę i chlorek kwasu karboksylowego w obojętnym rozpuszczalniku, jak chlorku mtylenu, benzenie albo toluenie ogrzewa się we wrzeniu aż do zakończenia w^dze^nia się gazu, co trwa 1 - 24 godzin. Jeżeli jednak doda się środka więżącego kwas, jak trietylomiiny albo pirydyny, niewielkim radolaΓie^, to rea^kc^ja przebiega ^juz w temperatura^ międ^ ^-1j0C i te.mperatur^ą pokojową.

Związki o wzorze ogólnym 1 wytwarza się ewentualnie także w ten sposób, ze kwas karboksylo wy o wzorze ogólnym 2 przeprowadza się w m^azom, korzystnie przez reakcję kwasu z N,N-karbo nylodimmidazolern w ogranicznym rozpuszczalniku, jak tetrahydrofuranie, toluenie, benzenie albo k

161 322 eterze dietylo^ymi, imidazolid kwasu karboksylowego przekształca się w reaktywny ester i ten poddaje się reakcji z tetrazoliOaminą o wiórze 3 otrzymując tetrazoliOamid kwasu karboksylo^go o wzorze 1 ·

Związki o «orze ogólnym 2, w któiym X oznacza atom tlenu, opisane są między innymi w europejski opisie ogłoszenowiym nr BP-OS 239 907 i można Je stwarzać według opisanych tam sposobów.

Przekształcenie związków o worze ogólnym 1 w inne związki o worze ogólnym 1 prowadzi się znanymi metodami.

Redukcję przeprowadza się korzystnie kompleksowymi wodorkami boru, na przykład borowodorkiem sodu, przy czym jako środowisko reakcji służą protonowe rozpuszczalniki, Jak woda, /wodne/ alkohole albo wodny dioksan. W przypadku nieobecności innych dających się redukować grup redukcję przeprowadza się także kompleksowymi wodorkami glinu, Jak LiAiH^ aibo DiBAL /wodorek diizobutyloglinu/, przy czym tu aprotonowe rozpuszczalniki, Jak eter, tetr^iydrofuran albo dioksan służą Jako środowisko reakcji. Redukcję grupy karbonyiowej prowadzi się ewentualnie także katalitycznie pobudzonym wodorem, na przykład układem Raneya, albo przez reakcję ze stopem nikielaalwninlmi w wodnym roztworze wodorotlenku mt^u alkalicznego.

W ceiu ^tworzenia soli z fizjologicznie toleowwenymi organicznymi albo nieorganicznymi zasadami, jaik na przykład wodorotlenkiem sodu, wodorotlenkiem potasu, wodorotlenkiem wapnia, wodoro tleiktiern amonu, mtyloglukaminą, imofoliną, trietioomiiną albo eternoloaminą, związki o w^c^i-ze ogólnym 1 poddaje się reakcji z odpowiednimi zasadami. W rachubę wchodzą także mieszaniny kwasowych związków z odpowiednim węglanem mt^lu alkalicznego względnie wodorowęglanem metalu alkalicz nego.

ti celu w^tw:'^e^nlo środkó*' leczniczych wytwarzane sposobem według w>yalazku związki o wtórze ogólnym 1 miesza się w znany sposób z odpowiednimi faraceutycznymi nośnikami, substancjimi zapachowymi, smakowymi i barwnikami, i prasuje na przykład na tabletki aibo drażetki, aibo z dodatkiem odpowiednich substancji pomocin.iztih rozprasza albo rozpuszcza w wodzie lub oleju, Jak na przykład oleju z oiiwek.

Substancje o worze ogólnym 1 można stosować w postaci ciekłej aibo stałej doustnie i pozajel.iowwo. Jako środowisKo injekcyjne stosuje się przeważnie wodę, która zawiera stosowane zwykle dla roztworów injekcyjnych stabilizatory, środki ułatwiające rozpuszczanie i/albo bufory. Tego rodzaju dodatkami są na przykład bufor wlniamowt aibo boranowy, etano]., dimetylosulfotlenek, czynniki kompleksotwórcze, jak kwas ettlenodlamlnotitraoctowy, ^sotocząsteczkowe polimery, Jak ciekły politlenek etylenu, do regulowania lepkości albo pochodne polietyeenowe bezwodników sorbitu.

Stałymi nośnikami są na przykład skrobie, laktoza, mannit, metyloceluloza, talk, ^sokodysDrsyjny kwas krzemowy, w^żeJcząsteczkowe kwasy tłuszczowe, jak kwas stearynowy, żelatyna, agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, zwierzęce i roślime tłuszcze albo stałe w^rso'kcząsteczkowe polimery, Jak glikoie lolietyienowe. Preparaty odpowiednie do stosowania doustnego mogą ewentualnie zawierać substancje smakowe i słodzące.

Stosowane dawkowanie zaieży od wieku, stanu zdrowia i ciężaru biorcy, od rozmiaru choroby, od rodzaju jednoczesnych ewentualnie przeprowadzanych dalszych postępowań ieczniczych, od częstości leczenia oraz od rodzaju pożądanego działania. Dzienna dawka czynnego związku wynosi zwykle 0,1 - 50m,/kg ciężaru ciała. Aby otrzymać pożądane wyniki z^kle są skuteczne ilości 0,5 - 40, o przeważnie 1,0 - 20 mg/kg, w jećnyym albo kilku podaniach dziennie.

Poza związkami o w^(^i“ze ogólnym 1 wylenionymi w przykładach oraz ich soiami szczególnie korzystne w sensie wyalazku są następujące związki:

1/ /1 H-tetrazol-5-ilo-aarnid kwasu 4-/2-/4-tr-flnrnamitylobenzieosulfonomido/-etylo/-fenylooctowego

2/ /1H-tetrazol-5-ilo-om)id kwasu 3-/2-/4-trifluorametyOobenzenosulfonaaido/-ettlo/-fenokstoctowego

3/ /1 H-tetrazol-S-JLlo/amid kwasu 4-/ /4-chlooobenzeno-suffeomlidoametylo--fenoktnocOwwego 4/ /1H-tetrazol-5-ilo-oamid kwasu 3-/ /4-flnonobenzenosu-Oonamido/-metylo--fenoktnocOwwego

161 322

5/ /lH-tetrazol-5-ilo/-mid kwasu 4/3-/2-chloroberz5eno-8ulfonylomldo/-propylo/-fenylooctowego

6/ /iH/Cetrazol^-Ho/amld kwasu 3//3-/4-tΓlfrooroιnetlrobe^^EenosulfooyloamldoO-proppllr-leoylr/ octowego

Poniższe przykłady objaśniają sposób według ^nalazku.

Przykład I. /iH-Cetrazol^-Ho/aMid kwasu 4//2-/4ochOorobenzeoosullooωaidd/-/eyyo//

-fenrksyootooego.

Do zawiesiny 7,30 g /20 mnoli/kwasu 4-/2-/4-chlorobenzenosulfonamido/-etylo/-fenoksyoctowego/wytwarzanie pndaee w EP-OS 239 907/ 1 2,20 oL 4-oetylioonfoliny w 60 ol suchego chlorku °t^l.^eeu wrapla się ^w temperaturze -1°°C w ciągu 15 minut ²,7^{6 g} /20 rnaol¹/ estru ⁱzo^outyloweg^o kwasu cClooomrówkowego rozpuszczonego w /0 OL suchego chlorku oetyieeu. Po dalszych 15 minutach wlwapla się w ciągu 15 oinut roztwór 2,06 g/20 tonoli/5-aoino-l ,2,3,4-tetrazolu w 20 oL dioetylo-orolamidu. Mesiza si.ę ^pozez ¹ godzinę w te^eratuoze po czyo puzwsCLa ^pozez eoc dojść d^o teoperatury pokojowej, oddestylowuje rozpuszczalnik, oleistą pozostałość przenosi się do octanu etyiu i wstrząsa z 1 N ługiem sodowy™. AksHiczne -azy wodne zakwasza się 2 N kwaseo si^^kowy^o, powstały osad odsącza pod zrniiejszonyrn ciśnieniem i przemywa dokładnie wodą. Z etaeoiu otrzyouje się 20 g /48%/ bezbarwnych kryształów o teoperaturze topnienia 227,5 - 229,5°C.

Przykład II. /^H-tetΓazol-5-ilo--m[)id kwasu 4-/2-/ 4-chloΓobenzieosul-onamedol-4tylo/--enyloortowego.

Do zawiesiny 2,0 g /5 ιμ^Ι./ irnidazolidu kwasu 4-/2-/4-chlorobeezeeosul-on^αedo/-eiyto/--eeylllctowegl w 5 ol dioetylosu-otlenku dodaje się 0,7 g /5 ϊeneli/ /-nitrofenolu, oiesza przez 10 oinut i ogrzewa przy tyo całość, aż utworzy się klarowny roztwór. Do niego dodaje się 0,425 g /5 Mrali/ S-Minotetrozc^u, oiesza się ^przez 30 oinut w teoperaturze 90°^ ochładza ^do teoperatury pokojowej i całość wylewa na wdę. Wytrącony osad od-lltrowuje się, przemywa wodą i przekrystalilowuji z etanolu. Otrzyouje się 1,50 g /72%/ związku ty Uliowego w postaci bezbarwnych luyształów o teoperaturze topⁿⁱeⁿia ^2/8°C.

Związek wejściowy ioidazolid kwasu /-/2-/4-cClorlOenzenosul-leaoido/-ettlo/fietyllctlowego o^zyo^e się w następujący sposób: 7,10 g /20 [eneli/ kwasu /-/2-/4-chOolobenzenosulfonaoido/4itylo/-fe^yyl^ooctowegl w 50 rnl. tetaahydrofuranu zadaje się w teoperaturze 5⁰°^C 3,25 ^g /20 [eneli/ λ, N-kanbonylodiioidazolu, wytrąćmy osad po 15 o^utach odsącza się pod zeniejszonyo ciśnie^em i przemywa go etereo. Otrzteuje się 5,30 g /66%/ produktu w postaci bezbarwnych kryształów o teopenturze topnienia ¹⁶8 - 1⁷°⁰^

Przykł ad III.

Ί/ /iH-tetrazol-S-HoZ-rniid kwasu ⁴-l^kso-4-^4-/²4/beezieosul^-oeaπ]^edo^l~ety^to⁰-^-inylo^J -oasiooigl. Aialogicznie do poz^tk2adu ^I, z ^7,20 ^g /20 rene^li/ kwasu ^/-lkso-4-{4-/2-/biezen^sul^foeao^edo/-4iylo/4 fen^o^ -oasłowe^ i ⁴,1Ί ^g /40 mne^li/ 5-aelno-^1,2,³,^/-^titΓazllu otrzyouje sⁱę ^{2,20 g} /26%/ związku tytulowegl w ^postaci bez^rw^^ ^kr^yształów o teoperaturze topnienia ^2/1 - ^2/2°C.

Odpowoednil wytworzono:

2/ /¹ ^t^ltrazo].-5-110-^-arniid kwasu ^/-okso-4-[^/4/2-/Zł-chlorob9nzeeosulί'lnlIeido^l-etyll/-f^n^tloj 4easłowe^gl, z wydajnością ⁷5% w [wstaci ^z^rwr^^ kr^ztałów o teoperaturze topnienia 23? - 2³9°^C /dle]ityl-loeπlaold/woda/

3/ /¹r-tetrazol-S-iloZ-aoid ^kwasu ^/-okso-^{/ £}4^/_/2-/^-o^ole^lO-^beezenosul^-onloido^o-et^tll/-^eenylo} 4easło^we^go, z wydajności^{ą 6}7% w postać ^zturw^^ kryształów o teepeΓaturzi topnienia 239 -239,5^ /dioe tylof OΓe]lold/ood3/;

/^/ /¹ H-tetO^lzol-54ilo/lemid lkwasu ⁴-pkso-4-^[44/2-/4-cylenobenzieosulί'onlIeido⁰-etylo/-fenyloJ -msIow^ z wydajności^ą 59% w ^postacl. tez^rw^^ k^ształów o teepeΓaturzi topnienia 233 -239°C /dioe tylof oeπ;a.old/woda/

5/ /¹^^-tⁱtr^zli-5-llo^--eπlld kwasu ^okso-⁴-{4-/2-/p-tlⁱl^losulfonaeido/-et^tll/-fenyll^J -easło^we^gl, z .yda^ością 63% w postaci ^bez^o^:!o.el^tce kr^ztałów o teeperatuozi toDaienn 222 ^- 223°C /^eet^nol/^;

Substancję wyjściową kwas 4-oksl4/4£ą_/2-/4-ίi-benzeeo4sulfonaeίdo/-itylo4-ίetylo}-'lałlowy oozna wytwarzać, jak następuje:

a/ .'l-acettll-ieityloaelel. Do roztworu 376 ol /3,0 rnoi/ fenityloaoint w 1,5 1 toluenu wkrapla się 350 oL /3,14 od 1/ bezwodnika kwasu octowego w ciągu 50 omui; teoperatura wr^ista przy tyo do 68°C. Ogrzewa się przez 1 godzinę do lΓlsieela, odparowuje toluen w w/sckiej próżni i pozostałość destyluje przy ciśnieniu 0,20 kPa.

161 322 ^dajr^c^iłć: 475^g /97%/, temperatura mżenia: 162-166°C/o,2o kPa, temperatura topnienia! 5O-52°C. b/ Eator metylowy kwasu ⁴-okso-4- -4-/2-/N-acetyloamino⁰-etylo/-fenylo ^} -masłowego.Do roztworu 11o,97g /0,68 mooa/ N-acetylofenetyoominy i 93 ml chlorku estru metylowego kwasu bursztynow;go /0,75 mooa/ w 1200 ml absolutnego chlorku metylenu wprowadza się w sposób porcjonowany w te^-peraturze 0°^{C 2}72,^7g /2,04 mo^oi/ ACj, ^m^aza Jeszcze ^przez ^{1 g}odzinę w temperaturze 0°^{C i} całość ogrzewa do temperatury pokojowej. Wlewa się na HCC/lodowata woda, oddziela organiczną fazę, suszy Ją nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość -iesza się z gorącj—1 eterem, odsącza pod zmniejszonym ciśnienie* i przemywa małą ilością zimnego eteru.

Wysjnośtó: l54^g /32%/ ^bezt>arwn^yc^h tayształów o temperaturze to^pnieni.a ¹¹9,5°^C. c/ Kwas 4-okso-4-/4-/aminoet^ylo/ffany0o/-mas0owy. l30g /0,47 moi^ związku z b/ w 1200 ml 6 N kwasu solne^go ogrzewa się ^przez 8 ^godzin do orosienia, ochła^a ^do 0°^C i. otrzyman^y osa^d odsącza pod z—nLejszony- ciśnieniem.

Wyydjnośih ¹O^,^1g /99,6%/ tozbarwn^h ^kryształów o temperaturze to^paiiaia ²³⁴~235°^C /etanol/, d/ Kwas 4-okso-4-£4-/2-/4-R-benzeaosulfonJmido/-etylo/-feny0o}-mas0owy. Do 8,35 g /40 mm-ol/ związku z c/ w 220 ml 2 N NaOH dodaje się w ciągu 30 minut 40' —n-oi chlorku kwasu 4-R-benziaosulfonowego i przez wkraplanie 5 N NjOH utrzymuje wartość pH o 1o,5. Po zakończeniu dodawania miesza się Jeszcze przez 1 godzinę w temperaturze 70 - 80°C, ochładza i w^rząsa z eterem.

Potem fazę wodną ustawia się na pH « 4 - 5, ekstrahuje 3 razy octanem etylu, organiczne fazy suszy nad siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość przekrystalioowuje się z eteru.

1/ R= H: wydajność: 9,5 g /9%/, bezaarwne kryształy o temperaturze topnienia 156 - 153°C

2/ R = Cl: wydajność: 11,1 g ⁷7O%/ , bez^wne kryształy o tempeerturze t<^r^ni^ni^^ 151 - ¹51,5³C

3/ R = 3r : wydajność: 1θ,^: g bezorwwne kryształy o teoΌ0iatuΓie toonierna 15G -¹5²°C

Al Re CN : wydajno^: 10,73 g /⁹°»/ , bebtowwne kryszaały o erniper^iituzee oopniento 143 - 15O°C.

Chlorek kwasu p-^cyJmobenzenosuf onoowego wytworzone orzez reakcję kwasu 4-sulfonylobenzoesowego z PCI/ /Jppharm. Soc.Japan /9, 417 /1949/; C.A. 1950, 1924//.

5/ ^R « Ciy ^dajność: 1¹,^{6 g} /77%/^, słabo żółte kr^yszta^ły o temperaturze topienia 1³3 - 135°^C

Przykł ad IV. /1 -H-tetrazol-S-ioo/amid kwasu 4-hydroksy^4-{4-/2-/J»-^i:^^^c^i^(^l^enzeno — sulfona—ido/—etyło/—feyy1j—małowwego. Do zawiesiny 3,7 g /30 --o i/ ketozwiązku z przykładu III-2 ^w 30 —l ⁰,6% ługu sodowe^go wkrapla się w temperaturze ⁰°C w ciągu 15 minut roztwór ^0,30 ^g NaSó^ w 3,2 ml 0,2 N ługu sodowego /30 -s—li/. Całość miesza się przez 30 minut w temperaturze poko^jo^wej, [potem ^zez ² godzin^y w teoj»raturze ^/0°^C, ochładza i ^ζβ-ιχΜ eterem. Wodną ^faz^ę zakwasza się 5 N kwasem solnj—, ekstrahuje octinem etylu, suszy nad siarzannem majonezu i zatęża do sucha. Pozostałość przekryta! zoowuje się z układu di-etylcic-na-id/woda. Otrzymuje się 2,8 g.

/75%/ 2rίąiku tytutowego w ^eostac¹ totoarmych k^ształów o temperaturze topienia ¹9⁴,5 - ¹95,5°C.

Przykł adV. /1H-tetra^l-Z-ilo-a—lid kwasu 5-(4-/2-/4cch0aozbenzenosulfonamtdo//

-etylo/ffenyloj/eeatanowego.

iWyw^zanie następuje analogicznie do sposobu podanego w przykładzie II. Do roztworu 7,0 g /17,7 —]o°.i/ kwasu 5-(⁴-/2-/4c_Ch⁰oozberi:enosu^lfona-ido/-^it^ylo/-fany⁰oJ-pentanwwego w 1θθ —I absolutnego tetrahydrofuranu dodaje się w sposób por^CHowany 2,9 g /17,7 mnoll/ karbonylodilmidazolu, poteo 2,5 g /17,7 mnoll/ nitrofenolu oraz po 1o minutach 1,5 g /17,7 —mil/ j—Inotetrazolu. Ogrzewa się przez 2 godziny do temperatury /0°C, odparowuje tetrahydrofuran i pozostałość miesza z wodą. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśniene-rn i przekryta!zzowuje z etanolu. Wytoaność: ³,7 g /45%/ ^bei^zarwa^yc^h to^ztałów o temperaturze topienia 2^2/°C.

Wł^odulkt ^kwas 5^/{,4-/^2-/4-chlorobeniinosulfoaamido⁰-et^ylo/-ⁱany0oj-pantaorwⁿ stwarza si.ę w następujący sposób:

a/Ester metylowy kwasu 5/okso-5-/4-22Jaeeα-minoetylo/-fenyloPiaenaonoweooeooórwaaJ C.A. 54,

22474e/. Do roztworu 26,9 g /0,165 mola/ Jcetnlofenetyloε—iny /wytwarzanie według J. Ao. Pharo. Assoc. 47, 353 /1958/ / w 300 —l chlorku metylenu wk^^i^la się najpierw 30,0 g /0,132 -ola/ chlorku estru -etylowego kwasu glutaowwego i potem dodaje w sposób porcjowany w te-pp retorze 0 - 5°^{C 66,1} g /0,495 -ola/ Ady Miesza si^ę jeszcze ^zez 1 ^godzinę w te-peraturoe ⁰°^C, [-zwala dojść do temperatury pokojowej i całość wylewa po 4 godzinach na układ lód/HCl. Oddziela się

161 322 fazę organiczną, przemywa Ją wodą do zobojętnienia i suszy nad siarczanem sodu. Otrzymuje się po odciągnięciu roz^puszczalnika 3^{4 g} /71%/ bezbarwm^ych kryształów o temperaturze topnienie 107 - 1<O8°C /octan etylu/ b/ Ester metylowy kwasu 5-/4-/2-acetaminoitylo/ffany0//-pentarowego. W aparacie do wodorowania 9,0 g /31 mmoli/ ketonu rozpuszcza się w 100 ml metanolu 1 wodom je w temperaturze pokojowej i przy ciśnieniu 0,5 MPa. Jako katalizator stosuje się 1,0 g 1o% Pd/C i 1 ml stężonego kwasu solnego. Po pocWtonięciu 1,2 1 wodoru przerywa się, odsącza katalizator pod zmniejszonym ciśnieniem i oddestylowuje metanol. Pozostałość przenosi się do eteru, przemywa 2N roztworem wodorowęglanu sodu, suszy nad si^arzamem sodu i zatęża. Otrzymuje się 6,6 g ΙΤΤΜ bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienl.a 5⁷ - 5⁹°^C /ligroina^/.

c/ Ester etylowy kwasu 5-/i^-/2-^oinoetylo/fianyro/-pantarowego. Roztwór 6,4 g /23,1 mnoli/ związku acetminowego w 40 O 6 N kwasu solnego ogrzewa się przez 8 godzin do orosienia. Po ochłodzeniu wtrąca się kwas 5-/4-/2-Mlaoetylo/fianylo/-iantarowy jako chlorowodorek} odsącza się go pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa 2 N kwasem solnym i suszy nad wodorotlenkiem potasu. Otrzyim.i^je się ^2,8 ^g /47%/ tezbarwny^ ^kryształów o temperaturze topnienia 21o - ²¹³ °C.

'h-NMR /300 Mfe, dg-IMS⁰, ppm^, po wbrząśniento z DjO/: $ - ¹,²⁰ /t, ^J : ⁶,¹ ^^{, 3}H, C^/ f 1,55/o,

4H, CH-C1H/} 2,30 /t, J - 7 ta, 2H, CH~CO0ot/} 2,55 /t, J - 6 Hz, 2H, Fh-CH₂ 2,90 Ą, J - 6 Hz,

2H, 0¾ /} 3,05 /t, J . 9 Hz, 2H, pH-C^/} 4,05 /3, J - 6,5 Hz, 2H, CH>/} 7,15 i 7,17 /2d, J » 8Hz, układ AA**BB*4H, p-fenylen/.

W celu przeprowadzenia w ester etylów rozpuszcza się 2,7 g /10,5 mnoli/ powyższego związku w 100 ml etanolu i przez roztwór Drzepuszcza przez około 2 godziny gazów chlorowodór. Oddestylowuje się rozpuszczalnik, pozostałość zadaje się lodowato zimnym rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem. Fazę organiczną przemywa się jeszcze raz wodą i suszy nad siarczniem sodu, potem zatęza. Otrzymuje się 2,4 g /92%/ wolnej zasady w postaci bezbarwnego oleju. Jest ona nietrwała 1 szybko należy przerabiać ją daLej. LR /cm- /; ν,._θ = 1730 /s/; ^vq__h » 284o - 3000 /s/;

Vⁿ_^h “ 3350 /0/.

d/ Kwas 5-{,4-/2-4--ch0oΓ^ienzenosulfonamldo/-itylo/fianyro $-pantarow· Do zawiesiny 6,0 g /21 mnoli/ kwasu αeiarpeat;a^owigr i 5,3 g /52,5 μ^οΠ^ trietyramιllny w 1θΟ mi chlorku metylenu dodaje się w s^pos^ób porcjonowany w temperaturze °°C ^{4,4 g} /21 onoli./ cłilorku kwasu ⁴-chloro^berzienosuffarowegr 1 miesza Jeszcze ^przez 1 jdzwę w temperaturze ⁰°C i. ^przez 1 godzin^ę w temperaturze ^pokojoweJ. Całość w^trząsa się z 2N kwasem solnym, fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu 1 zatęża. Otrzymuje się 9,8 g estru w postaci słabo żółtego oleju, który przez ogrzewanie do temperatury 50°C z 30 ml 2N wodorotlenku sodu w 30 mi metanolu 1 następnym zakwaszeniu stężonym kwasem solnym przeprowadza się w wolny kwas. Otrzymuje się 7,4 g /85%/ bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 113 12O°C.

Przykł ad VI. /lH-tetrazoi-5-ioo/amid kwasu 3-/2-/4-chl^Γobenzenrsulfonamido/-etyio/-feimksyoctowego.

Analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie II z 8,39 g /20 mnoli/ imidazolidu kwasu 3-/2-/4rchrorobeΓCzenosulforzmldo/-etylo/-fenoksrcttowegr otrzymuje się 1,60 g /18%/ związku tytułowej w postaci bezbarwny^ kryształów o temperaturze topnienia ¹8⁶°C /metanol/.

Imidazolid otrzymuje się z 7,4 g /20 mmoli/ kwasu 3-/2-/4-chlorobenceaosulfonamidar-etylr/-fenrksyoctowego 1 3,25 g /20 mnoli/ karbonylodiimidacolu: w^dajność iloścoowa.

Przykł ad VII. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie II otrzymuje się związek /1 H-tetrazol-5-ilo/amid kwasu 3-/2-4/-bromobeazenosιll.foazoido/-etylo/fiaroksyocOowego o teo^peraturze topnienie 205 - ²⁰⁶°C. ^Wy^yaaność: ⁹¹% wrdajności teoretycznej.

Przykł ad VIII. /1 H-tetrazol-5/ilo/amid kwasu 3-/2-/4-metylobincenosulfonamido/-ity-1o/ffaroksyocrowegr.

Związek otrzymuje się analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie II. Wyydaność: 65% bezbarwny/ch ^kr^yształów o temperaturze to^ienj 1⁹9 - 2o1°C.

Przykł ad IX. /1H-titrazrl-5-ilo/-omid kwasu 3-/2-/2-chloΓobeazeaosulfraamidar-etylo/-fenoksyoctowego.

Związek otrzymuje się również analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie II. tyddaność:

60% bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 150 - 153°C.

Claims (1)

1. SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH SULFONAMIDÓW Z GRUP£ TETRAZOLILOWĄ

   Zastrzeżenie patentowe

   Sposób otoPz^aiia ntoych sultonmidóo z grupą tetrazolitową t ozorze ogólnym 1, o którym R oznacza atom oodorn, atom chlorowca, grupę C-, -Cg-alkilową, grupę triiUuormmetytową albo grupę cyjanooą, n oznacza całą liczbę 1 - 3, m oznacza całą liczbę 0 -5, X oznacza oiązanle, atom tlenu, grupę karbonylooą albo grupę -CHOH-, R oznacza grupę karbonylooą, B oznacza grupę -NH-, ich fizjologicznie tolerowanych soli z eieorgaeiiczonymi albo organicznymi zasadami oraz ich optycznych izomeróo, znamienny tym, że koas karboksyloory o «orze ogólnym 2 o którym R, X, n oraz m mają podane znaczenia, albo Jego reskctyoną pochodną, przy czym pod reakt^ną pochodną rozumie się tu estry, Jak ester metylooy, cyjanometylooy, etylowy i p-nltreeenylowy, bezoadniki, amidy, Jak imidazolidy, i halogenki koasooe, Jak chlorki koasooe albo bromki koasooe, poddaje się reakcji z 5-amino-1,2,3,4-tetrzoolem o «orze 3 e^^nti^faLnle Jako oDdziaiem 1 następnie eoentualnie otrzymany zoiązek o ozorze ogólnym 1 przeprooadza się o fizjologicznie tole^oam sole, a z racematóo ^odrębnia się o z^lkty sposób optyczne izomery.