HU203085B - Process for producing sulfonamide derivatives comprising tetrazolyl group and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Description

A találmány tetrazolilcsoportot tartalmazó szulfonamidszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

A tetrazolilcsoportot tartalmazó új szulfonamid-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben

R hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metií-csoport vagy cianocsoport, n értéke 1, 2 vagy 3, m értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5,

X vegyértékkötés, oxigénatom, karbonilcsoport vagy

-CHOH- csoport,

A vegyértékkötés vagy karbonilcsoport,

B vegyértékkötés vagy -NH- csoport lehet.

Az eljárás kiterjed az említett vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek készítésére is.

Arra az esetre, ha az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, akkor a találmány szerinti eljárás magában foglalja az optikailag aktív vegyületek és racém elegyek előállítását is.

Az (I) általános képletű új vegyületek kitűnő antagonistahatástmutatnak aThromboxan-A₂, valamint prosztaglandin-endoperoxidok ellen. A vegyületek gátolják a vérlemezkék aggregációját és akadályozzák a sima izomzat összehúzódását, valamint a bronhusz összehú zódását. E vegyületek ezenkívül értékes gyógyszerhatóanyagok a veseműködés kóros változásainak a kezeléséhez.

Ezek a tulajdonságok lehetővé teszik azt, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazzuk, amelyek például szív- és érrendszeri betegségek és asztma gyógyítására, valamint a tüdősokk megelőzésére használhatók. Az ilyen gyógyszerkészítményeket felhasználhatjuk továbbá szervátültetéseknél és vesedializá’ásnál, de alkalmasak a gyomorfekélyek visszalakulásának a meggátlására is. Különös jelentősége van annak, hogy ezek a gyógyszerkészítmények alkalmasak a trombózisos folyamatok kedvező befolyásolására vagy megakadályozására. Felhasználhatók továbbá az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények a perifériás artériás elzáródásból eredő betegségek kezelésére, valamint például az agyi vérellátási zavarok megszüntetésére és gyógyítására.

Az R alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Ezek közül előnyösek a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-csoportok.

Halogénatomokként a fluor-, klór- és biómatomok jönnek számításba, amelyek közül a klór- és a brómatom részesül előnyben. A helyettesítés a jobb fenilgyűrűn előnyösen 3-as vagy 4-es helyzetben van. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben n értéke 2.

Áz (I) általános képletű, tetrazolilcsoportot lartalmazó szulfonamid-származékokat úgy állítjuk elő, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése a fentiekkel egyezd:, vagy ennek reakcióképcs származékát, egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - amelyben A, Β, X, n és m jelentése a fenti reagáltatjuk vagy

b) valamely (IV) általános képletű nilrill, amelyben R, A, Β, X, n és m jelentése a fenti, a HN₃ képletű nitrogénhidrogénsavval vagy sójával reagáltatunk, vagy

c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítáI sára, ahol A jelentése CD- és B jelentése -NH-csoport, valamely (V) általános képletű karbonsavat, amelyben R, X, n és m jelentése a fenti, vagy ennek reakcióképes származékát, azaz valamely észtert, előnyösen metil-, ciano metil-, etil- vagy p-nitro-fenil-észtert, anhidridet, amidot, előnyösen egy imidazolidot vagy savhalogenidet, előnyösen egy savkloridot vagy savbromidot, egy (VI) képletű 5-amino-1,2,3,4-tetrazollal (adott esetben hidráiként) reagáltatunk, vagy

d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítáI sára, ahol A jelentése CO-, B jelentése -NH-csoport és m értéke 1, valamely (VII) általános képletű helyettesített malonsavat, amelyben R és n jelentése a fenti, és X

I oxigénatom vagy CO-csoport, vagy a két karboxilcsoport egyikének valamely reakcióképes származékát egy (VI) képletű 5-amino-1,2,3,4-tetrazollal (adott esetben hidrát formájában) reagáltatjuk és ezt követően a szabad karboxilcsoportot a dekarboxilezésnek megfelelő körülmények között eltávolítjuk, és ezt követően kívánt esetben egy X helyén ŐO csoportot viselő (I) általános képletű vegyületet X helyén CHOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk.

A (II) általános képletű vegyületek ismertek a szakirodalomból. A (III) általános képletű vegyületek részben újak. így például önmagában ismert módon olyan vegyületeket, amelyekben X = Ο, B = J^NH és

A= 22 CO, egy, az aminocsoporton védett aminoalkil-fenolnak egy halogén-karbonsavval való reakciójával és ezt követően a karboxilcsoportnak (VI) általános képletnek megfelelő 5-aminotetrazollal történő kondenzálásával kaphatunk.

Ezeket a vegyületeket továbbá egy, az aminocsoporton védett (VIII) általános képletű aminoalkil-fenolnak, amelyben Z’Z²- például egy benziloxikarbonil-aminocsoporíot vagy egy ftáliminocsoportot vagy egy acilamino- vagy benzilamino- vagy dibenzilaminocsoportot jelent, de képviselhet egy arilszulfonil-acilamino- vagy egy arilszulfonil-alkilamino-csoportot is, egy (IX) általános képletű vegyülettel való kondenzálásával, amely-, ben X’ valamely reakcióképes csoport, előnyösen halogénatom vagy alkil (aril)-szulfonil-csoport, m értéke a fent megadott és 2? valamely védőcsoport, előnyösen benzilcsoport, és adott esetben a megmaradt Z’Z², valamint a Z³ védőcsoportok ezt követő eltávolításával, is előállíthatjuk.

Egy más előállításmód szerint hidroxi-benzaldehidekből indulunk ld, amelynek során valamely (X) általános képletű halogén-karbonsavval kondenzálunk egy hidroxi-benzaldehidet és a (XI) általános képletnek megfelelő vegyületet lH-aminotetrazollal reagáltatjuk és így (XII) általános képletű vegyületet kapunk. A (ΧΠ) képletű vegyületet nitrometánnaí kondenzáljuk és a keletkező (XIH) általános képletű nittosztirolt hidráljuk és redukáljuk, ily módon a kívánt (III) általános képletű vegyületekhez jutunk.

Más változat szerint egy (XIV) képletű hidroxi-nitrosztirolt először egy (X) képletű halogén-karbonsavval és utána ΙΗ-5-aminotctrazollal reagáltatunk, amelynek

HU 203 085 Β során ismét (ΧΠΙ) általános képletű vegyületek keletkeznek, amelyeket hidrálni és redukálni kell.

Lehetséges az is, hogy egy (XIV) képletú nitrosztirolt egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltassunk és ezt követően a kapott terméket hidráljuk és redukáljuk. Abban az esetben, ha Z³ benzilcsoport, akkor ezt is eltávolítjuk.

A kiindulási anyag a (III) általános képletű vegyületek előállításához egy (XV) általános képletű hidroxi-benzilcianid is lehet Ezt a vegyületet egy (X) képletű halogénkarbonsavval, utána pedig ΙΗ-5-aminotetrazollal reagáltatjuk és így (XVI) általános képletű vegyületeket kapunk (Z³ = H); (IX) általános képletű vegyülettel kondenzálva olyan (XVI) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyek a nitrogénatomon egy Z³ védőcsoportot hordanak. Ezt követően történik anitrilcsoport redukálása és adott esetben a Z³ védőcsoport lehasítása.

A (VII) általános képletnek megfelelő vegyületek szintén újak. Abban az esetben, ha X = O, akkor ezeket a vegyületeket úgy kapjuk, hogy valamely (XVII) általános képletíl vegyületet egy (II) általános képletű szulfonsawal reagáltatunk.

Azokat a (XVII) képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 2, többféle módon állíthatjuk elő:

Valamely (XIV) képletű hidroxi-nitrosztirolt klór-malonsav-észterrel kondenzálunk egy egyenértéknyi alkáli jelenlétében, amelynek eredményeként (XVIÓ) általános képletű vegyűlet keletkezik, amely hidrogénezés útján a (XVII) képletű vegyűlet diészterévé alakítható.

Két egyenértéknyi alkáli jelenlétében a (XEX) képletű O-szubsztituált nitrosztirol keletkezik, amely természetesen úgy is előállítható, hogy a hidroxi-benzaldehidet klór-maíonsavdiészterekkel reagáltatjuk (XX) képletű vegyületté és ezt követően nitrometánnal történik a kondenzálás. A (XIX) általános képletű nitrosztirolt ezután hidráljuk és redukáljuk.

Korlátozások nélkül az n szám tekintetében a (XVII) általános képletű vegyületek számára kiindulási anyagként valamely (XXI) általános képletű N-védett aminoalkil-fenol szolgálhat. Ezt a vegyületet halogén-malonészterrel kondenzáljuk és ezt követően a vércsoporttól megszabadítjuk. Előnyös védett Z'Z*N- aminocsoportokként itt a benziloxi-kaibonilamino-, a benzilamino-, a dibenzilamino- és az acetilaminocsoportokat nevezzük meg.

Azoknál a vegyületeknél, amelyekben A = vegyértékkötés, a b, eljárás szerint a megfelelő nitrilekből indulunk ki és ezeket nitrogénhidrogén savval reagáltatjuk és így tetrazollá alakítjuk.

Abban az esetben, ha X = vegyértékkötés, A = 2Z.CO csoport és B =_^NH csoport, akkor az irodalomból ismert, megfelelő fenil-alkil-karbonsavakból indulunk ki, amelyeket 5-aminotetrazollal kondenzálunk. Abban az esetben, ha A = vegyértékkötés és B = ^-NH, akkor a (XXII) általános képletű, megfelelő N-ciano-aralkilaminokat, e képletben n, m és X jelentése az előzőekben megadott és Z védőcsoportot képvisel, nitrogénhidrogénsawal történő reakcióban megfelelő aminotetrazol-származékokká alakítjuk. Az N-cianaminovegyületet a megfelelő aminnak BrCN-nel való reagáltatása útján kapjuk.

A (Π) általános képletű vegyületeknek (ΠΙ) általános képletű vegyületekkel való reakcióját célszerűen oldószerben vagy oldószerelegyben, így diklór-metánban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy benzolban, adott esetben savmegkötő szer, így nátrium-karbonát, trietil-amin vagy piridín jelenlétében, mimellett a két utóbbi egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, valamely a savat aktiváló vagy vízelvonó szer, így tionilklorid, illetve foszforpentaklorid, felhasználása mellett vitelezzük ki. A reakcióhoz előnyösen a (II) általános képletű vegyűlet valamely reakcióképes származékát, így anhidridjét vagy halogehidjét használjuk. A reakciót előnyösen 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és 50 ’C között, hajtjuk végre.

A nitrogénhidrogénsav sói, amelyeket a találmány szerinti b, eljárásnál a (IV) általános képletű nitrilekkel való reakcióban használunk fel, például alkálifémsók, így lítiumazid, nátriumazid, valamint káliumazid, alkálifóldfémsók, így magnéziumazid, kalciumazid és stronciumazid, vagy más fémsók, így alumíniumazid, ónazid, cinkazid és titánazid, szerves bázisokkal alkotott sók, így ammóniumazid és anilinazid, vagy más sók lehetnie. Egyes esetekben célszerűen nem a tiszta azidokat alkalmazzuk, hanem elegyekben, például ammónium-kloriddal vagy alkil-ammónium-kloriddal, elegyítve, de felhasználhatjuk ezeket a sókat Lewis-savakkal, így alumínium-klóiddal, ón-kloriddal, cink-kloriddal vagy titán-tetrakloriddal kombinációban és így reagáltatjuk azokat

Ebben az esetben a nitrogénhidrogénsav alkálisói ammónium-kloriddal, alkil-ammónium-kloriddal vagy Lewis-sawal reagálnak a megfelelő sóvá, így ammóniumaziddá, alkil-ammóniumaziddá, alumíniumaziddá, ónaziddá, cinkaziddá vagy titánaziddá, amely a (TV) általános képletű nitrillel reagál.

Az alkálifémazidoknak ammónium-kloriddal, alkil-ammónium-kloriddal vagy Lewis-savakkal való kombinációja különösen jó kihozatalokat biztosít.

A nitrogénhidrogénsavat vagy sóit, valamint a Lewis- savat vagy az ammónium-kloridot illetve az alkil-ammónium-kloridot amelyeket az alkáliazidokkal kombinációban használunk, 1-10-szeres mólfeleslegben alkalmazzuk a (TV) állalános képletű nitrilekre vonatkoztatva.

Areakciót célszerűen szerves oldószerekben, például szénhidrogénekben, így például benzolban, toluolban és petroléterben, éterekben, így például tetrahidrofurán bán, dioxánban és dietil-éterben, vagy protonmentes poláros oldószerekben, így például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy l-metil-2-pirrolidonban hajtjuk végre.

A reakciókörülményeket, így a hőmérsékletet, nyomást és a reakcióidőt semmiféle különös korlátozás nem terheli, szokásosan azonban a reakciót szobahőmérséklet és 180 ’C közötti hőmérsékleten, normálnyomás és 160 bar közötti nyomáson, valamint 30 perc és 48 óra közötti reakcióidőben hajtjuk végre.

Abban az esetben, ha a nitrogénhidrogénsav sóját alkalmazzuk, akkor a tennék a tetrazolilcsoport hidrogénatomjának a savassága miatt megfelelő sóként csapódik ki és mint ilyet különíthetjük el. Valamely ásványi savval, így sósavval vagy kénsavval való kezeléssel olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet kapunk, amely szabad tetrazolilcsoporttal rendelkezik.

A termékeket önmagában ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, például frakcionálással a tetrazolilcsoport hidrogénatomja disszociációjának megfelelően, kromatográfiásan vagy átkristályosítással.

Az előnyös módszer a c, eljárásra, azaz a (VI) képletű

HU 203 085 Β aminotetrazol (V) általános képletű karbonsavakkal való reakciójára abban áll, hogy körülbelül mólegyenértékű mennyiségű amint és savat vízelvonó szer jelenlétében reagáltatunk.

Ehhez például polifoszforsavak jönnek számításba, 5 amelyek azután egyidejűleg oldószerként szolgálnak, vagy klórhangyasav-izobutilészterek protonmentes poláros oldószerek, így például dimetil-formamid jelenlétében.

A reakciók 50 *C és 200 ’C közötti hőmérsékleten 10 mennek végbe. Az (I) általános képletnek megfelelő végtermékek víz vagy vizes ásványi sav, így sósav vagy kénsav, hozzáadásával kicsaphatók és szűrés után átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiás úton tisztíthatók. 15

Egy további előnyös módszer az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására abban áll, hogy körülbelül mólegyenértékű mennyiségű (VI) képletű amint és (V) általános képletnek megfelelő savat reagáltatunk valamely alkalmas oldószeiben körülbelül 20 egyenértéknyi mennyiségű halogénező szertel, így foszfortrikloriddal, foszforpentakloriddal vagy tionilkloriddal, szobahőmérséklet és az elegy visszafolyatása közötti hőmérsékleten. Alkalmas oldószerek a metilén-klorid, széntetraklorid, dietiléter, toiuol, xilol vagy a klekben- 25 zol. A tennék általában kicsapódik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Szükség esetén a reakcióelegyet betöményíthetjük addig a pontig, amelynél a termék kezd kicsapódni az oldatból. További kondenzáló szerekként ennél a reakciónál savas kationcserélők, szulfó- 30 niumsók, kénsavhalogenidek, 2-halogén-piridiniumsók, foszíóniumsók, Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiirnid és a karbonil-biszimidazol jönnek számításba.

Abban az esetben, ha a karbonsavak helyett észtereiket alkalmazzuk, akkor speciális oldószerek jelenlété- 35 ben vagy oldószerek nélkül dolgozunk 20 ’C-tól az elegy forrásáig terjedő hőmérséklettartományban. Előnyösen a körülbelül mőlegyenértéknyi mennyiségű amin és észter reakcióját polifoszforsavban 50 ’C és 200 ’C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki, de dolgoz- 40 hatunk valamely közömbös oldószerben, így metilén-kloridban, benzolban, toluolban, klórbenzolban is, a legkedvezőbb valamely bázis, mégpedig egy vagy több egyenértéknyi bázis, így nátrium-etanolát vagy butillítium vagy nátrium-hidrid jelenlétében, dimetil-szulf- 45 oxidban.

Amennyiban az (V) általános képletnek megfelelő karbonsavak helyett azok anhidridjét alkalmazzuk, akkor a (VI) képletű aminnal való reakciót már alacsony hőmérsékleten végezhetjük. Előnyösen valamely kö- 50 zömbös oldószerben, így diklór-metánban, dietil-éterben, benzolban, toluolban, szobahőmérséklet és 60 ’C közötti hőmérséklettartományban dolgozunk. Az amint és az anhidridet körülbelül mőlegyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk, amikoris általában exoterm reak- 55 ció indul meg. A reakció lejátszódása után annak teljessé tétele érdekében a reakcióelegyet egy ideig még enyhén melegítjük.

Abban az esetben, ha a karbonsav helyett savhalogenidet használunk, akkor a legkedvezőbben -10 ’C és 60 szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozunk. Ez esetben előnyösen úgy járunk el, hogy Schotten-Baumann szerint az amin vizes oldatához, amely még valamely bázist, így aikálihidroxidot, nátrium-karbonátot vagy piridint tartalmaz, a savkloridot jéggel való hűtés 65 közben lassan hozzácsepegtetjük és ezt követően még bizonyos ideig állni hagyjuk az elegyet szobahőmérsékleten. Ez a reakció nem csak vízben játszódik le, hanem szerves oldószerekben, így metilén-kloridban, éterben, benzolban vagy toluolban is végbemegy. Savmegkötő szerek adagolása nélkül is közel mennyiségileg lehet az aminokat karbonsav-kloridokkal acilezni, ez esetben az amint és a karbonsav-kloridot közömbös oldószerben, így metilén-kloridban, benzolban vagy toluolban, a gázfejlődés befejeződéséig melegítjük, amely körülbelül 1-24 óra hosszat tart Abban az esetben, ha savmegkötő szert, így trietil-amint vagy piridint adunk kis feleslegben az elegyhez, akkor a reakció már -10 ’C és szobahőmérséklet között is lejátszódik.

Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (V) általános képletű karbonsavakat imidazolidjukká alakítjuk. Az átalakítást célszerűen úgy végezzük, hogy a savat Ν,Ν-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk valamely szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, toluolban, benzolban vagy dietil-éterben, a karbonsav-imidazolidot reakcióképes észterré alakítjuk, majd ezt (VI) képletú tetrazolilaminnal reagáltatjuk és így az (I) képletnek megfelelő karbonsav-tetrazolilamidot kapjuk.

Azok az (V) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben X = O jelentésű, többek között a 239 907. számú közzétett európai találmányi bejelentésben vannak leírva vagy az ott megadott eljárás szerint állíthatókelő.

Az (I) általános képletű vegyületeknek (VB) általános képletű malonsavból való előállítását (d, eljárás) hasonló módon végezzük.

Ennek során a (VII) általános képletű vegyületból és egy mól karbonil-biszimidazolból a monoimidazolidot állítjuk elő, ezt utána például 4-nitrofenollal reagáltatjuk és így aktivált monoésztert kapunk; majd egy mól 1H-5-aminotetrazolt adunk hozzá. Ezután a hőmérsékletet 50-80 ’C tartományban tartjuk, amikoris megtörténik az amidképződés és a dekarboxilezés. Oldószerként ebben az esetben előnyösen DMF-et vagy DMSO-t alkalmazunk.

A tetrazolilamiddá való kondenzálást azonban más kondenzáló szerekkel, illetve a monoaktivált (VII) általános képletű malonsavak más formáival, például alkalmas karbodiimidekkel, szintén elvégezhetjük.

A (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk (VIII) általános képletű védett aminoalkil-fenolokból és valamely (IX) általános képletű halogén-karbonsav-N-tetrazolilamidból is, célszerűen vizes alkálihidroxid és etanol elegyében. Más reakciókörülmények, például a kondenzálás kálium-karbonáttal, alkalmas oldószerekben, így például butanon-2-ben, vagy nátrium-hidrid segítségével DMF-ben vagy DMSO-ban ugyancsak megfelelnek. A Z³ = bcnzU-védőcsoport eltávolítását hidrogénezéssel végezzük, alkoholokban, így metanolban vagy etanolban, hidrogénklorid (metanolos sósav) jelenlétében palládium/szén katalizátoron 20 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten egészen 8 bárig teijedő nyomáson.

A (ΙΠ) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (XII) általános képletű aldehideket nítrometánnal reagáltatjuk és ezt követően a (ΧΙΠ) általános képletű nitrosztirolt hidráljuk és redukáljuk. A (XII) általános képletű nitrometán reakcióját úgy végezzük például, hogy a komponensek metanolos oldatához hidegen

HU 203 085 Β vizes alkálihidroxid-oldatot csepegtetünk. Alkálihidroxid helyett előnyösen etilén-diammónium-diacetátot is használhatunk kondenzáló szerként. A (ΧΙΠ) általános képletnek megfelelő nitrosztirol hidrogénezését például ecetsavban, emelt liőmérsékleten 8 bárig terjedő hidrogénnyomáson palládium/szén katalizátor jelenlétében végezzük.

A (XVII) általános képletű aminoalkil-fenoxi-malonsavak előállításához egy (XIV) képletű hidroxi-nitrosztirolt klór-malonészterrel kondenzálunk és ezt követően hidrálunk. A kondenzálást alkálihidroxid jelenlétében hidegen végezzük. Előnyösen itt a fázisátvivő reakciók körülményei: a komponenseket vizes alkáliból és alkalmas oldószerből, például metilén-kloridból, álló erősen kevert elegyben és kvatemer ammóniumsó, például tetrabutil-ammónium-bromid, jelenlétében reagáltatjuk. Mind az egy mól alkáli alkalmazásakor keletkező (XVni) képletű klór-nitro-alkil-fenoxi-malonészter, mind a legalább két mól alkáli használatakor keletkező nitro-sztiriloxi-malonsavészter (XVII) általános képletnek megfelelő vegyületekké hidrálható. A (XVIII) képletű vegyület hidiálását vagy két lépésben hajtjuk végre (először Pd/C-vel a klóratom eltávolítása végett, utána pedig Raney-nikkellel a nitrocsoport redukálása céljából), vagy egy lépésben végezzük Pd/C-vel emelt nyomáson és magasabb hőmérsékleten.

Olyan (XVII) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél az n szám tetszőleges lehet, az N-védett (XXI) általános képletű aminoalkil-fenolokat halogén-malonészterrel reagáltatjuk és ezt követően a védőcsoportot lehasítjuk. Ez az eljárásmód különösen előnyös. A (XXI) általános képletű vegyületeknek halogén-malonészterekkel való kondenzálására itt is nagyon alkalmasak a fázisátvivő katalizátorok. Alkalmazhatunk azonban minden más, a fenil-éterek előállítására alkalmas eljárást is, például K₂COj/butanon-2 segítségével vagy NaH-val történő átalakítást DMF-ben vagy DMSO-ban. Abban az esetben, ha a Z'Z² = N- jelentése benzil-amino-, dibenzil-amino- vagy benziloxi-karbonil-amino-csoport, akkor a védőcsoportot hidrálással eltávolíthatjuk. Abban az esetben azonban, ha acetilaminocsoportról van szó, akkor alkálihidioxiddal, előnyösen hígított alkálihidroxid-oldattal való eltávolítás következik.

Az (I) általános képletű vegyületeket más, (I) általános képletnek megfelelő vegyületekké a szokásosan alkalmazott módszerekkel alakítjuk áL

Abban az esetben, ha X jelentése kaibonilcsoport, akkor hidroxilcsoporttá való átalakításhoz minden szokásos redukciós eljárás használható.

A redukciót előnyösen komplex bórhidridekkel, például nátrium-bórhidriddel, végezzük, amelynél oldószerekként protonos oldószerek, így víz, (vizes) alkoholok vagy vizes dioxán szolgálnak. Amennyiben más redukálható csoportok nincsenek jelen, akkor a redukciót komplex alumínium-hidridekkel, így LiALH»-el vagy DIBAL-lal (diizobutil-alumínium-hidriddel) is végezhetjük, amelynél protonmentes oldószerek, így éta vagy dioxán, szolgálnak reakcióközegként. A karbonilcsoport redukálását azonban katalitikusán gerjesztett hidrogénnel, például H^Raney-nikkel alkalmazásával végezhetjük vagy nikkel-alumínium-ötvözettel vizes alkálikus közegben való reakció útján hajtjuk végre.

Gyógyszerkészítmények előállítása érdekében az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket önmagában ismert módon, alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagokkal, illat-, ízesítő vagy színezőanyagokkal összekeverjük és például tablettákká vagy drazsékká formáljuk, vagy a hatóanyagokat megfelelő segédanyagok hozzáadása közben vízben vagy olajban, így például olívaolajban, szuszpendáljuk vagy oldjuk.

Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket folyékony vagy szilárd fámában orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Injekciósközegként előnyösen vizet használunk, amely az injekciós oldatoknál szokásosan alkalmazott stabilizáló szereket, oldásközvetítőket és/vagy a pufferanyagokat tartalmazza. Ilyenfajta adalékok például a tartarát- vagy borátpufferok, az etanol, a dimetil-szulfoxid, a komplexképzők, így az etíléndiamin-tetraecetsav, a nagymolekulájú polimerek, így a folyékony polietilénoxid, a viszkozitás szabályozásához, vagy a szorbitánanhidridek polietilén-származékai.

Szilárd vivőanyag például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagydiszperzitású kovasav, a nagy molekulájú zsírsavak, így a sztearinsav, a zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok vagy szilárd, nagymolekulájú polimerek, így a polietilén-glikol. Orális beadásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak.

A beadásra kerülő adag függ a beteg korától, egészségi állapotától, a betegség mértékétől, az egyidejűleg adott esetben végzett kezelés fajtájától, a kezelések gyakoriságától és a kívánt hatás mértékétől. Szokásosan a hatóanyag napi adagja 0,1-50 mg/kg testsúly. Rendszerint 0,5-40 mg/kg és előnyösen 1,0-20 mg/kg hatóanyag megfelel naponta egyszeri vagy többszöri beadás esetén a kívánt hatás elérésére.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a példákban említett (I) általános képletű vegyületek, illetve a következő vegyületek előnyösek:

1. 4-[2-/4-trifluormetil-benzol-szulfonamido/-etÍl]-fenil-ecetsav-/lH-tetrazol-5-il/-amid,

2. 3-[2-/4-trifluormetil-baizol-szulfonamido/-etil]-fenoxi-ecetsav-/lH-tetrazol-5-il/-amid,

3. 3-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-N-/lH-tet-. razol-5-il/-anilin,

4. 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etiI]-benzil-N-/1 H-tetrazol-5-il/-amin,

5. 3-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-benzil-N-/1 H-tetrazol-5-il/-amin,

6. 4-[4-klór-benzol-szulfonamido/-metil]-fenoxi-ecetsav-/lH-tetrazol-5-il/-amid,

7. 3-[/4-fluor-benzol-szulfonamido/-metil]-fenoxi-ecetsav-/lH-tetrazol-5-il/-amid,

8. 4-[3-/2-klór-benzol-szulfonamido/-propil]-fenil-ecetsav-/l H-tetrazol-5-il/-amid,

9. 3-[3-/4-trifluormetil-benzol-szulfonamido/-propil]-fenil-ecetsav-/lH-tetrazol-5-il/-amid,

10.5- {4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenil) -lH-tetrazol,

11.5- ( 3-(2-/4-trifluormetil-benzol-szulfonamido/-etil] -fenil) -lH-tetrazol,

12.5- {4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-benzoil)-lH-tetrazol.

13.5- {3-[2-/4-fluor-benzol-szulfonamido/-etíl]-benzoil)-lH-tetrazoI.

HU 203 085 Β

I. példa

5-{4-[2-/4-klór-benzol-szufonamido!-etil]-fenoxi-metil}-lH-tetrazol

330 g (16 mmól) 5-[4-/2-aminoetil/-fenoxi-metil]-lH-tetrazolt és 1,8 g nátrium-hidroxidot 100 ml vízben szuszpendálunk és 3,55 g (16 mmól) 4-klór-benzol-szulfonilkloridot adunk a szuszpenzióhoz 40-50 ’C-on 30 perc alatt. Egy pH-mérő segítségével a pH-t 103 áléken tartjuk, 5 normál nátrium-hidroxid hozzácsepegtetésével. Az elegyet 70-80 ’C-on keveijük és utána szobahőmérsékletre lehűtjük, majd megsavanyítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat még egyszer extraháljuk hígított, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, ezután megsavanyítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium- szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot etanolból kikristályosítjuk és így 3,50 g terméket kapuHk színtelen kristályok alakjában.

Op.: 136 ’C.

Kitermelés 56%.

A kiindulási anyagot a következő módon állíthatjuk elő:

a) N-/benziloxi-karbonil/-p-hidroxi-fenetilamin

34,25 g (0,25 mól) tiramint feloldunk 400 ml vízben és lassan hozzácsepegtetünk 35,5 ml (0,25 mól) klórhangyasav-benzilésztert. Egyidejűleg tömény nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk az oldathoz és így annak pH-ját pH-mérő segítségével 9-en tartjuk.

A keletkező csapadékot leszívatással elkülönítjük, vízzel mossuk, 2 noimál nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük és háromszor kirázzuk etil-acetáttal. A vizes fázist 2 normál sósavoldattal megsavanyítjuk, háromszor extraháljuk, etil-acetáttal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk.

Ily módon 5030 g N-/benziloxi-karbonil/-p-hidroxifenetilamint kapunk színtelen kristályok alakjában.

Op.: 100-102 ’C.

Kitermelés 74%.

b) 4-[2-lbenziloxi-karbomlaminol-etil]-fenoxi-acetonitril

48,82 g (0,18 mól) fent előállított N-(benziloxi-karbonil)-p-hidn>xi-fenetil-amint beviszünk 5,17 g nátriumból és 270 ml etanolból frissen készített nátriumetilát-oldatba (0,23 mól) és lassan hozzácsepegtetünk

II, 4 ml (0,18 mól) klóracetonitrilt, majd az egészet forrásig melegítjük.

Az elegyet 5 órai melegítés után az oldószertől megszabadítjuk, a maradékot éterben felvesszük, 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal kétszer kiiázzuk, semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 8 : 2 arányú ligroin/éterelegyből átkristályositjuk. Ily módon 44,74 g terméket kapunk színtelen kristályok alakjában.

Op.: 110-115'C.

Kitermelés 80%.

c) 5-{4-[2-benziloxi-karbonilaminol-etil]-fenoxi-mctil}-IH-tetrazol

7,60 g (25 mmól), b) pont szerint előállított vegyületet, 5,0 g (77 mmól) nátrium-azidot és 5,30 g (39 mmól) trietil-amin-hidrokloridot feloldunk 250 ml l-metil-2-pirrolidonban és az oldatot 150 ’C-on keverjük 8 óra hosszat. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, az oldószert 85 °C/16 torr mellett ledesztilláljuk, az olajos maradékot 2 normál nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük és háromszor kirázzuk éterrel. A vizes fázist féltömény sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és az olajos maradékot éter hozzáadásával kristályosodásra bújuk. Ily módon 8,20 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában.

Op,:95 ’C (bomlik).

Kitermelés 93%.

$)5-l4-l2-aminoetill-fenoxi]-metil-IH-tetrazol

8,10 g (23 mmól), c) pont szerint kapott tetrazolt feloldunk 400 ml etanolban és 03 g palládium/szén (10%-os) jelenlétében normál körülmények között hidrogénezzük.

Ily módon 4,60 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában.

Op.: 167-168 ’C.

Kitermelés 91%.

2. példa

3- [2-/4-klór-benzol-szulfanamido/-etil}-fenoxi-ecetsav-N-llH-tetrazol-5-ill-amid

Az 1. példában leírt módszerhez hasonlóan megfelelő [3-/2-aminoetil/-fenoxi]-ecetsav-N-(lH-tetrazol-5-il)-amidot 4-klór-benzol-szulfokloriddal reagáltatunk és így a cím szerinti vegyülethez jutunk.

Op.: 190-196 ’C (bomlik; jégecet).

3. példa

4- [2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-N-/lH-tetrazol-5-iU-anilin

3,0 g (9 mmól) 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-N-ciano-anilin, 2,42 g (45 mmól) ammónium-kloridot és 2,92 g (45 mmól) nátrium-azidot feloldunk 225 ml száraz dimetil-formamidban és az elegyet 120 ’C-on és 60 bar nyomáson 60 (ka hosszat reagálni hagyjuk autoklávban. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és háromszor kirázzuk 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal. A vizes, alkalikus fázisokat 2 normál sósavval megsavanyítjuk és háromszor extraháljuk etil-acetáttal (védőpajzs használata mellett járunk el). Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot még egyszer feloldjuk 2 normál nátrium-hidroxid-oldatban, az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet 2 normál sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszívatással elkülönítjük és szántjuk, majd kovagélen kromatografáljuk, amelynél 9 : 1 arányú metilén-klorid/metanol-elegyet használunk futtatószerkénL Ily módon a cím szerinti vegyületet Lapjuk gyengén rózsaszínű kristályok alakjában 2,3 g mennyiségben.

Op.: 148,5-150’C.

Kitermelés 68%.

A kiindulási anyagként alkalmazott 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-N-ciano-anilint a következő módon állítjuk elő:

a) p-nitro-fenctil-amin

24,2 g (0,20 mmól) fenetil-aminhoz jeges fürdőben óvatosan hozzáadunk 125 ml tömény kénsavat Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd 0-5 ’C-on hozzácse-611

HU 203 085 Β pegtetünk 16,8 g (0,21 mól) 125 ml tömény kénsavban oldott ammónium-nitrátot 90 perc leforgása alatt. Az elegyet további egy óra elteltével 1,5 liter jégre öntjük és tömény ammónium-hidroxid-oldattal a pH-t 9-re állítjuk be. A vizes fázist többször kirázzuk éterrel, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk és a maradékot desztilláljuk.

Ily módon 14,5 g színtelen olajat kapunk, amely 115 'C/0,01 torr-on forr.

Kitermelés 44%.

'H-NMR (60 MHz, CDC1₃, ppm): δ = 2,99 (q, 2H,

J = 2,0 Hz, -CHr-); 3,05 (t, 2H, J = 2,0 Hz, -CHj-)·

b) 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]nitro-benzol

14,1 g (85 mmól) fenti módon előállított p-nitro-fenetil-amint és 34 ml (340 mmól) trietil-amint feloldunk 170 ml metilén-kloridban és az oldathoz hozzácsepegtetjük 0-5 *C-on egy óra alatt 17,9 g (85 mmól) p-klór-benzol-szulfonsav-klorid 170 ml metilén-kloriddal készített oldatát Az elegyet további egy óra hosszat keverjük 0 *C-on és a hőmérsékletet 0 C-on tartjuk. A reakcióelegyet jégre öntjük, 2 normál sósavoldatot adunk hozzá és metilén-kloriddal kétszer kirázzuk. A szerves fázisokat semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot kovagélen 13:1,0:0,006 arányú ligroin(etil-acetát)jégecet-eleggyel, mint futtató szerrel kromatografáljuk.

Ily módon 103 g terméket kapunk színtelen olaj alakjában. Kitermelés 35%.

'H-NMR (60 MHz, D₆-DMS0, ppm): δ = 2,7-3,1 (m,

5H, -CHr-.^NH); 735 és 8,10 (AB-rendszer 2d,

J = 93 Hz, 4H); 735 és 7,75 (AB-rendszer, 2d,

J = 10 Hz, 4H);

c) 4-[2-l44dór-benzol-szulfonamidol-etil]-anilin

10,0 g (29 mmól), b) pont szerint előállított terméket 600 ml jégecetben oldunk, az oldathoz hozzáadunk 1,5 g palládium/szén katalizátort (10%) és az elegyet légköri nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Szűrés után az oldószert eltávolítjuk, a maradékot éterben felvesszük és háromszor kirázzuk 2 normál sósavoldattal. Az egyesített vizes fázisokat 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éterben melegítjük és a kivált csapadékot leszívatással elkülönítjük.

Ily módon 530 g aminovegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában.

Op.: 137-140’C.

Kitermelés 58%.

<f)4-[2-l4-klór-benzol-szulfonamidol-etil]-N-ciano-anilin

1,71 g (16 mmól) brómcián és 4,90 g (16 mmól) fenti módon előállított 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etilj-anilin 500 ml toluollal készített oldatához hozzáadunk 32 ml (32 mmól) 1 normál nátrium-etilát-oldatot és az elegyet 4 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, toluollal mossuk és a toluolos fázist szárazra pároljuk.

Az olajos maradékhoz desztillált vizet adunk, az elegyet 10 normál nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a keletkező csapadékot alaposan leszívatjuk és vízzel mossuk, majd etanolból kikristályosítjuk. Ily módon 3,40 g terméket kapunk gyengén sárga színű kristályok famájában.

Op.: 137-140’C.

Kitermelés 63%.

4. példa

4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenoxi-ecetsav-N-llH-tetrazol-5-ill-amid

7,30 g (20 mmól) 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-ctil]-fcnoxi-ecetsav (amelynek az előállítása az EP-OS 239 907. számú nyilvánosságra hozott európai találmányi bejelentésben van leírva) és 2,20 ml 4-metiI-morfolin 60 ml száraz metilén-kloriddal készített szuszpenziójához -10 ’C-on hozzácsepegtetünk 2,76 g (20 mmól) klór-hangyasav-izobutilésztert 40 ml száraz metilén-kloridban oldva 15 perc leforgása alatt. További 15 perc elteltével 2,06 g (20 mmól) 5-amino-133,4-tetrazolból és 20 ml dimetil-fonnamidból álló oldatot 15 perc alatt hozzácsepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük -10 ’C-on, utána éjszakán át szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni az elegyet, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban felvesszük és 2 normál nátrium-hidroxidoldattal kirázzuk. A lúgos, vizes fázisokat 2 normál kénsavval megsavanyítjuk, a keletkező csapadékot leszívatással elkülönítjük és vízzel alaposan átmossuk, majd etanolból kikristályosítjuk. Ily módon 430 g színtelen kristályos terméket kapunk.

Op.: 227,5-229 ’C.

Kitermelés 48%.

5. példa

4-[2 -14-klór-benzol-szulfonamidol-etil] -fenil-ecetsav-N-HH-tetrazol-5-ill-amid

2,0 g (5 mmól) 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etilj-fenil-ecetsav-imidazolid 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 0,7 g (5 mmól) 4-nitrofenolt. Az elegyet 10 percig keverjük és addig melegítjük, ameddit átlátszó oldat nem képződik. Az oldathoz hozzáadunk 0,425 g (5 mmól) 5-amino-tetrazolt, az elegyet 30 percig keverjük 90 ’C-on, utána szobahőmérsékletre hűtjük és vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályositjuk. Dy módon 1,50 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.

Op.: 248 ’C.

Kitermelés 72%.

A kiindulási vegyületként alkalmazott 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenil-ecetsav-imidazolidot a következő módon állítjuk elő:

7,10 g (20 mmól) 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etilí-fenil-ecetsavhoz 50 ml THF-ben 50 ’C-on hozzáadunk 335 g (20 mmól) NN-karbonil-diimidazolt. Ezután a kivált csapadékot 15 perc elteltével leszívatással elkülönítjük és éterrel mossuk. Ily módon 5,30 g terméket kapunk színtelen kristályok alakjában.

Op.: 168-170 ’C.

Kitermelés 66%.

6. példa

I) 4-oxo-4-{4-[2-/benzol-szulfonamido/-etil]-fenil}-vajsav-N-llH-tetrazol-5-ill-amid

A 4. vagy 5. példában leírt módon járunk el és 730 g (20 mmól) 4-oxo-4-{4-[2-/benzol-szulfonamido/-etil]7

-713

HU 203 085 Β

-fenil)-vajsavból és 4,11 g (40 mmól) 5-amino-l,2,3,4-tetrazolból 2,20 g cím szerinti vegyületet állítunk elő színtelen kristályok alakjában.

Op.: 241-242 *C.

Kitermelés 26%.

Hasonló módon állítjuk dő a következő vegyületeket is: K)4-oxű-4-{4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenil}-vajsav-N-llH-tetrazol-5-il/-amid

Kitermelés 75%, színtelen kristályos anyag,

Op.: 238-239 ’C (DMF/H₂0);

ΙΠ) 4-oxo-4-{4-l2-l4-br6m-benzol-szulfonamidol-etil]-fenil}-va)sav-N-llH-tetrazol-5-ill-amid Kitermelés 67%, színtelen kristályos anyag,

Op.: 239-239,5 ’C (DMF/H₂0);

IV) 4-oxo-4-{4-[2-l4-ciano-benzol-szu]fonamidol-etil]-fenil}-vajsav-N-!lH-ietrazol-5-ill-amid Kitermelés 59%, színtelen kristályos anyag,

Op.: 238-239 ’C (DMF/H₂0);

V) 4-oxo-4-{4-[2-lp-tolil-szulfonamidol-etil]-fenil}-vajsav-N-/lH-tetrazol-5-il/-amid

Kitermelés 63%, színtelen kristályos anyag,

Op.: 222-223 ’C (metanol).

A 4-oxo-4-{4-[2-/4-R-benzol-szulfonamido/-etil]- fenil)-vajsav kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

a) N-acetil-fenetilamin

376 ml (3,0 mól) fenetilamin 1,5 liter toluollal készített oldatához hozzácsepegtetünk 350 ml (3,14 mól) ecetsavanhidridet 50 perc alatt. Eközben a hőmérséklet 68 ’C-ra emelkedik. Az elegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána a toluolt nagyvákuumban lepároljuk és a maradékot 1,5 Hgmm-nél desztilláljuk.

Kitermelés 475 g, 97%.

Fp.: 162-166’C/l ,5 Hgmm.

Op.: 50-52 ’C.

b) 4-oxo-4-{4-[2-/N-acetil-amino/-etil]-fenil}-vajsavmetilészter

110,97 g (0,68 mól) N-acetil-fenetilamin és 93 ml borostyánkősav-metilészter-klorid (0,75 mól) 1200 ml abszolút metilén-kloriddal készített oldatához adagonként 0 ’C-on hozzáadunk 272,7 g (2,04 mól) AlCl₃-t. Az elegyet még egy óra hosszat keverjük 0 ’C-on és utána a reakcióelegyet szobahőmérsékleten melegítjük. Ezt követően az degyet HCl/jeges víz-elegybe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük, MgSO₄ felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot forró éterrel keverjük, utána leszívatjuk és kevés hideg éterrel utánamossuk. Kitermelés 154 g, 82%, színtelen kristályos anyag.

Op.: 119,5 ’C.

c) 4-oxa-4-[4-/2-amino-etil/-fenil]-vajsav

130 g (0,47 mól), b) pont szerint előállított vegyületet 1200 ml 6 normál HCl-oldatban 8 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk, utána 0 ’C-ra lehűtjük és a kivált csapadékot leszívatással elkülönítjük.

Kitermelés 103,1 g, 99,6%, színtelen kristályos anyag. Op.: 234-235 ’C (etanol).

d) 4-oxo-4-{4-[2-l4-R-benzol-szulfonamidol-etil]-fenil}-vajsav

8,85 g (40 mmól), c) pont szerint előállított vegyülethez 220 ml 2 normál NaOH-oldatban hozzáadunk mmól 4-R-benzol-szulfonsav-kloridot 30 perc leforgása alatt és az elegy pH-ját 10,5-re állítjuk be 5 normál NaOH-oldathozzácsepegtetésével. A hozzáadás befejezése után az elegyet 70-80 ’C-on keverjük még egy óra hosszat, utána lehűtjük és éterrel kirázzuk. A vizes fázis pH-ját 4-5 értékre állítjuk be és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist MgSO₄ felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig éterből átkristályosítjuk.

1) R = H: kitermelés 9,9 g (69%), színtelen kristályok,

Op.: 156-158 ’C;

2) R = Cl: kitermelés 11,1 g (70%), színtelen kristályok,

Op.: 151-151,5 ’C;

3) R = Br: kitermelés 10,3 g (59%), színtelen kristályok,

Op.: 150-152 ’C;

4) R = CN: kitermelés 10,73 g (69%), színtelen kristályok,

Op.: 148-150 ’C;

Ap-ciano-benzol-szulfonsavkloridot a J. pharm. Soc. Japan 69,417 (1949); C.A. 1950,1924, irodalmi helyen leírtak alapján kaptuk.

5) R = CH₃: kitermelés 11,6 g (77%), gyengén sárga kristályok,

Op.: 133-135 ’C.

7. példa

4- hidroú-4-{4-[2-/4-klór-benzol-szulfonarmd0l-etil]-fenil}-vajsav-N-llH-tetrazol-5-ill-amid

3,7 g (80 mmól), 6 Π) példa szerinti ketovegyiilet 80 ml 0,6 százalékos nátrium-hidroxid-oldattal készített szuszpenziójához 0 ’C-on hozzácsepegtetjük 0,30 g NaBH₄ vegyület 3(2 ml 0,2 normál nátrium-hidroxid-oldattal (80 mmól) készített oldatát 15 perc leforgása alatt. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, utána 2 óra hosszat 60 ’C-on, majd lehűtjük és éterrel hígítjuk. A vizes fázist 5 normál HCl-oldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk.

A maradékot DMF/HjO-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában.

Op.: 194,5-195,5 ’C.

Kitermelés 75%.

5. példa

5- {4-[2-l4-kiór-benzol-szulfonamidot-etil]-fenil-metil}-IH-tetrazol

4,62 g (13,8 mmól) 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenil-acetonitril, 2,94 g (21,3 mmól) trietil-ammónium-klorid és 2,77 g (42,6 mmól) nátrium-azid 150 ml 1-metil-pirrolidonnal készített elegyét 6 óra hosszat melegítjük 150 'C-on. Az 1-metil-pirrolidont ezt követően nagyvákuumban 80-90 ’C-on ledesztilláljuk, a maradékot hígított nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk és etil-acetáttal háromszor kirázzuk. A vizes fázist megsavanyítjuk HQ-oldattal és ugyancsak háromszor extraháljuk etil-acetáttal, nátrium-szulfát felett szárítjuk és aktív szénnel való kezelés után szárazra pároljuk.

A maradékot felvesszük NaHCO₃-oldatban, etil-acetáttal kirázzuk és megsavanyítjuk, amelynek során a tennék kikristályosodik. Ily módon 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában.

-815

HU 203 085 Β

Op.: 168-169’C.

Kitermelés 29%.

A kiindulási anyagként használt 4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenil-acetonitrilt a következő módon állíthatjuk elő:

ti)4-[2-!4-klór-benwl-szulfonamidol-etilJ-benzoesav-etilészter

113 g (50 mmól) 4-/2-amino-etiV-benzoesav-etilészter-hidroklorid [í. Am. Chem. Soc. 65, 2281, 2284 (1943)] és 12,65 g (125 mmól) trietil-amin 150 ml metilén-kloriddal készített szuszpenzióját 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 0 ’C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük 1135 g (50 mmól) 4-klór-benzol-szuIfbnsavklorid 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát lassú ütemben. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet kétszer kirázzuk hígított HCl-oldattal, vízzel mossuk és a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezt követően lepároljuk és így 11,4 g terméket kapunk színtelen kristályok alakjában.

Op.: 88 ’C (etanol).

Kitermelés 62%.

b) 4-[2-l4-klór-benzol-szulfonamido!-etil}-benzil-alkO' hol

11,0 g (30 mmól) fenti benzoesav-származék 100 ml abszolút THF-fel készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 12 g (30 mmól) Li AlH» 100 ml abszolút THF-fel készített oldatát és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük két óra hosszat. A reakcióelegyet ezt követően jeges vú/2 normál H₂SO«eleggyel hidrolizáljuk és a kivált csapadékot leszívatással elkülönítjük. Ily módon 7,0 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában.

Op.: 145-146 ’C (etanol).

Kitermelés 72%.

c) 4-/2-/4-A/dr-áe«zo/-íz«(/önűmídt>/-ett77-ftenziZ-HorKÍ

5,5 g (16,9 mmól) benzil-alkoholt feloldunk 30 ml benzolban, az oldathoz hozzáadunk 3,0 g (25 mmól) tionil-kloridot és 5 csepp piridint, majd az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 30 percig. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot izohexán/éter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 5,6 g terméket kapunk színtelen kristályok alakjában.

Op.: 96-98’C.

Kitermelés 95%.

d) 4-[2-!4-klór-benzol-szulfonamidot-eúll-benzil-cianid

5,43 g (15,8 mmól) benzil-kloridot és 1,18 g (24 mmól) nátrium-eianidot feloldunk 40 ml 90 százalékos etanolban és az oldatot két óra hosszat keverjük 80 ‘C-on. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk és metilén-kloriddal extraháljuk. By módon 52 g terméket kapunk színtelen olaj alakjában. Kitermelés 99%.

'H-NMR (300 MHz, d«-DMSO, ppm): δ = 2,70 (t,

J = 6 Hz, 2H, -CHj-); 3,00 (q, J = 6 Hz, 2H,

-CH,-); 335 (s, 2H, -C/fy-CN); 7,15 és 7.23 (2d,

AA’BB’-rendszer, J = 9 Hz, 4H, p-fenílén); 7,62 és

7,76 (2d, AA’BB’-rendszer, J = 10 Hz, 4H, p-klór-fenilén);

IR (cm¹): » 3249 (s); V = 2200 (w).

9. példa

5-{4-[2-(4-któr-benzol-szulfonamido/~etill-fenil}-pentánsav-N^:HH-tetrazol-5~iH-anúd

Az előállítás az 5. példában ismertetett módon történik.

7,0 g (17,7 mmól) 5-(4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamidó/-etil]-fenil]-pentánsav 100 ml abszolút THF-fel készített oldatához adagonként hozzáadunk 2,9 g (17,7 mmól) karbonil-diimidazolt, utána 2,5 g (17,7 mmól) nitro-fenolt és 10 perc elteltével 1,5 g (17,7 mmól) aminotetrazolt. Az elegyet 2 óra hosszat 60 ’C-on melegítjük, a THF-fet lepároljuk és a maradékot vízzel elkeverjük. A csapadékot leszívatással elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. Üy módon 3,7 g terméket kapunk színtelen kristályok alakjában.

Op.:226’C.

Kitermelés 45%.

Az 5- {4-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenil}-pentánsav kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő:

a) 5-oxo-5-[4-l2-acetamino-etill-ferüll-pentán$av-meülészter (CA. 54,22474e)

26,9 g (0,165 mól) N-acetil-fenetilamin (amelyet a J. Am. Pharm. assoc. 47, 353 (1958) irodalmi helyen ismertetett módon állítunk elő) 300 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzácsepegtetünk először 30,0 g (0,182 mól) glutársav-metilészter-kloridot és utána 05 ’C-on hozzáadunk 66,1 g (0,495 mól) AlClj-at adagonként. Az elegyet még három óra hosszat keverjük 0 ’C-on, utána szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és az egészet négy óra után jég/HCl-elegybe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Üy módon az oldószer lehajlása után 34 g színtelen kristályos terméket kapunk.

Op.: 107-108 ’C (etil-acetát).

Kitermelés 71%.

b) 5-[4-/2-acetamino-etil/-fenil]-pentánsav-metilészter

Egy hidrogénező készülékben 9,0 g (31 mmól) fenti ketont 100 ml metanolban oldunk és szobahőmérsékleten és 5 bar nyomáson hidrogénezünk. Katalizátorként 1,0 g 10%-os Pd/C-t és 1 ml tömény HCl-t alkalmazunk. A hidrogénezést 12 liter H₂ felvétele után megszakítjuk, a katalizátort leszívatással eltávolítjuk és a metánok ledesztilláljuk. A maradékot éterben felvesszük, 2 normál NaHCOj-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 6,6 g terméket kapunk színtelen kristályok alakjában.

Op.: 57-59’C (ligroin).

Kitermelés 77 %.

i)5-[4-(2-amino-etil)-fenil]-pentá!isav-etiIészter

6,4 g (23,1 mmól) fenti acetamino-vegyiiletet 40 ml normál HCl-oldatban 8 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Ezután az elegyet lehűtjük, amikoris 5-[4-(2-amino-etil)-fenil]-pentánsav válik ki hidrokiorid alakjában. A csapadékot leszívatással elkülönítjük, 2 normál HCl-oldattal mossuk és KOH felett szárítjuk. Ily módon 2,8 g terméket kapunk színtelen kristályok formájában.

Op,: 210-213 ’C.

Kitermelés 47%.

-917

HU 203 085 Β ’H-NMR (300 MHz, de-DMSO, ppm, D₂O-val történt kirázás után): δ « 1/20 (t, J = 6,1 Hz, 3H; CH₃);

1,55 (m, 4H, -CHi-CHj-); 2,30 (t, J = 7Hz, 2H, -CHrOOOEt); 2,55 (t, J = 6Hz, 2H, Ph-CHJ; 2,90 (q, J = 6Hz, 2H, -CHr-); 3,05 (t, J = 9Hz, 2H, Ph-CHj); 4,05 (q, J = 6,5 Hz, 2H, -CHj-);

7,15 és 7,17 (2d, J = 8Hz, AA’BB’-rendszer 4H, p-fenilén);

Az etilészterré való alakításhoz 2,7 g (10,5 mmól) kapott vegyületet feloldunk 100 ml etanolban és körülbelül 2 óra hosszat HCl-gázt vezetünk keresztül az oldaton. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot jéghideg, hígított NaOH-óldattal elegyítjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist még egyszer mossuk vízzel, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 2,4 g szabad bázist kapunk színtelen olaj formájában.

Kitermelés 92%.

A bázis nem stabilis és gyorsan fel kell dolgozni.

IR (cm¹): V_x , ₀ = 1730 (s); V_é._H = 2840-3000 (s);

y^_H= 335O(m). ¹

A) 5-{4-[2-l4-ldór-benzol-szidfonamidol-etil] -fenil}-pentánsav

6,0 g (21 mmól) fenti amino-pentánsav és 5,3 g (52,5 mmól) trietil-amin 100 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához 0 'C-on adagonként hozzáadunk 4,4 g (21 mmól) 4-klór-benzol-szulfonsavkloridot és az egészet még egy-egy óráig keverjük 0 °C-on és szobahőmérsékleten.

Az elegyet 2 normál HCl-oldattal kirázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 9,8 g észtert kapunk gyengén sárga színű olaj alakjában. Az észtert 30 ml 2 normál NaOH-oldattal 30 ml metanolban 50 °C-on melegítjük és ezt követően tömény HCl-oldattal megsavanyítjuk és így szabad savvá alakítjuk. Ily módon 7,4 g terméket kapunk színtelen kristályok alakjában.

Op.: 118-120’C.

Kitermelés 85%.

10. példa

3-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil] -fenőή-ecetsav-N-llH-tetrazol-5-ill-amid

2,07 g (5 mmól), 10 e) példa szerint kapott malonsav 100 ml abszolút THF-fel készített oldatához hozzáadunk 1,03 g (5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, az elegyet 10 percig keverjük és utána hozzáadunk 0,51 g (5 mmól) 5-amino-lH-tetrazol-hidrátoL Ezt követően az elegyet 3 óra hosszat 50 ’C-on keverjük, vákuumban bepároljuk és a maradékhoz 10 mmól nátrium-karbonátot adunk 2 normál Na₂CO₃ oldat formájában. Az elegyet 10 percig keverjük, utána a diciklohexil-karbamidot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet megsavanyítjuk. A kapott szilárd anyagot leszívatással elkülönítjük, szárítjuk és 95 százalékos etanolból álkristályosítjuk. Kitermelés 1,89 g, 87%.

Op.: 184-186 ’C.

A vegyületet a következő eljárásmód szerint is előállíthatjuk:

2,07 g (5 mmól), 10 e) példa szerint kapott malonsav 200 ml DMSO-val készített és 45 *C-ra melegített oldatához hozzáadunk 0,81 g (5 mmól) karbonil-biszimidazolt, az elegyet 10 percig keveijük, majd beviszünk 0,70 g (5 mmól) 4-nitro-fenolt és 0,425 g (5 mmól) vízmentes 5-amino-lH-tetrazolt Az elegyet két óra hosszat 80 ’C-on tartjuk, utána lehűtjük 2 normál HC1oldatba bekeverjük, a kivált csapadékot leszívatással elkülönítjük, szárítjuk és 95 százalékos etanolból átkrístályosítjuk. Ily módon 1,55 g terméket kapunk.

Op.· 186-187 ’C.

Kitermelés 71%.

A kiindulási vegyületként alkalmazott {3-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenoxi}-malonsavat a következő módon állítjuk elő:

a) 3-[2-lbenzil-amino/-etil]-fenol

17,6 g (79,6 mmól) 3-/2-amino-etil/-fenol-tetrahidropiran-2-il-éterből, 150 ml etanolból és 8,9 g (83,5 mmól) benzaldehidből álló elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyhez erőteljes keverés közben 0 ’C-on hozzáadunk 3,5 g (92 mmól) NaBHt vegyületet és az egészet egy óra hosszat keverjük 0 ’Con, majd további egy óra hosszat szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot éterrel és vízzel elegyítjük. Ezután az elegyet éterrel kirázzuk, az éteres fázist elkülönítjük, Na₂SO₄ felett szárítjuk és cseppenként hozzáadunk tömény H₂SO₄-et A kivált szulfátot feloldjuk vízben, kevés 2 normál HCl-oldatot adunk hozzá és 10 percig vízfürdőn melegítjük, majd lehűtjük, utána nátrium-karbonátot adunk hozzá és így a bázist felszabadítjuk. A bázist éténél extraháljuk, az éteres oldatot Na₂SO₄ felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 15,0 g terméket kapunk 83%-os kitermeléssel.

Op.: 86-88 ’C.

’H-NMR (300 MHz, d«-DMSO, ppm): δ = 2,62-2,75 (m, 4H, -CH₂CHr-).

b) [3-12-benzilamino-etilt-fenoxi]-malonsav

8,0 g (35,2 mmól) 3-/2-benzilamino-etil/-fenol 100 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk

35,2 mmól nátrium-metilátot metanolos oldat formájában és utána 6,8 g (35,2 mmól) klór-malonsav-dictilésztert. Az elegyet 4 óra hosszat keverjük és utána bepároljuk. A maradékhoz 50 ml étert adunk, majd 1 normál NaOH-oldattal elegyítjük és alaposan kirázzuk. Az éterfázist elkülönítjük, Na₂SO₄ felett szárítjuk és tömény H₂SO₄-et adunk hozzá cseppenként és így a szulfátot kicsapjuk. Ezt a szulfátot leszívatással elkülönítjük és éterrel mossuk. A kapott termék nagyon higroszkópos, kissé ragadós anyag.

Kitermelés 11,7 g, 74%.

’H-NMR (300 MHz, dí-DMSO, ppm): δ = 2,90-2,98 és 1

3,11-3,22 (2 m, 2H, -CHr-); 5,62 (s, 1H, -OCH).

I

c) (3-12-amino-etüt-fenojdJ-malonsav-dieálészter-szulfát

A b) pont szerint előállított vegyületet hidrogénezzük etanolban 60 ’C-on és légköri nyomáson 10 százalékos szénre felvitt palládium jelenlétében a szükséges mennyiségű H₂-felvétel eléréséig. Ezután a katalizátort leszívatással eltávolítjuk és a folyékony fázist bepároljuk. Ily módon mennyiségi kitermeléssel kapjuk a szulfátot színtelen olaj alakjában.

’H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO, ppm): δ = 2,91 (t,

J = 7Hz, 2H, -CHr-); 3,11 (t, J = 7Hz, 2H, -CHr-); I

5,54 (s, 1H, -OCtf);

I

-1019

HU 203085 Β

d) {3-[2-l4-kl6r-benzol-szulfonamidol-etil]-fenoxi}-malonsav-dietilészter

A vegyületet a 3 b) példa szerinti eljárásmódhoz hasonlóan állítjuk elő [3-/2-amino-etil/-fenoxi]-malonsav-dietilészter-szulfátból és 4-klór-benzol-szulfonilkloridból.

Kitermelés 72%.

Op.: 60-62 ’C.

e) {3-[2-/4-klór-benzol-szulfonilamino/-etil]-fenoxi}-malonsav

12,0 g (25,5 mmól), d) pont szerint előállított dietilészterből, 120 ml 2 normál NaOH-oldatból és 120 ml metanolból álló elegyet két óra hosszat keverünk 50 ’Con. Ezután az elegyből a metanolt vákuumban lehajtjuk és a maradékot tömény HCl-oldattal megsavanyítjuk, majd jéghideg vízzel mossuk (a vegyület jól oldható vízben) és szárítjuk. Ily módon színtelen kristályos anyagot kapunk 7,2 g mennyiségben.

Op.: 183 ’C (bomlik).

Kitermelés 68%.

11. példa

3-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenoxi-ecetsav-N-llH-tetrazol-5-ill-amid

Az 5. példában leüt módon járunk el, amelynek során 8,39 g (20 mmól) 3-[2-4-klór-benzol-szulfönamido/-etil]-fenoxi-ecetsav-imidazolidból 1,60 g cím szerinti vegyUletet állítunk elő színtelen kristályok alakjában. Op.: 186 ’C (metanol).

Kitermelés 18%.

Az imidazolidot 7,4 g (20 mmól) 3-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenoxi-ecetsavból és 3,25 g (20 mmól) karbonil-diimidazolből állítjuk elő mennyiségi kitermeléssel.

12. példa

3-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenoxi-ecetsav-N-llH-tetrazol-5-ill-amid

10,0 g (33,5 mmól) 3-/2-amino-etil/-fenoxi-ecetsav-N-/lH-tetrazoI-5-il/-amid-hÍdroklorid, [f) pont szerinti vegyület] és 250 ml víz szuszpenziójához annyi 2 normál NaOH-oldatot adunk, hogy a pH a 10 értéket elérje. Ezután 7,3 g (34,6 mmól) 4-klór-benzol-szulfokloridot adunk hozzá és szabályozzuk 2 normál NaOH hozzáadásával azt, hogy a pH 10,0 értéken maradjon. Ezt követően jég/sósav-elegyet csepegtetünk a reakcióelegyhez, a kivált csapadékot leszívatással elkülönítjük, vízzel mossuk, exszikkátorban szárítjuk' és jégecetből átkristályosítjuk. Ily módon 12,1 g terméket kapunk. Op.: 190-199 ’C (lassú bomlás).

Kitermelés 82,7%.

A tennék azonos a 10. példa szerint előállított termékkel.

A 3-/2-amino-etil/-fenoxi-ccetsav-/lH-tetrazol-5-il/-amid-hidrokloridot a következő módon állítjuk elő:

a) {3-[2-/benziloxi-karbonil-amino/-ctil]-fenil}-tetrahidropiranil-élcr

25,0 g (113 mmól) [3-/2-amino-eiil/-fenil]-tctrahidropiranil-éter, 200 ml metilén-klorid és 60 ml 2 normál NaOIT-oldat szuszpenziójához jeges fürdőben való hűtés és keverés közben lassan hozzácsepegtetjük 118 mmól klórhangyasav-benzilészter 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát. Az elegyet ezt követően még egy óra hosszat a jeges fürdő hőmérsékletén, utána pedig ugyancsak egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a fázisokat szétválasztjuk. A metilén-kloridos fázist vízzel kétszer mossuk, Na₂SO₄ felett szárítjuk és végül vákuumban bepároljuk. A tennék mennyiségi kitermeléssel válik ki színtelen olaj alakjában.

b) 3-[2-/benziloxi-karbonil-amino/-etil]-fenol

16,8 g (47,3 mmól) {3-[2-/benziloxi-karbonil-amino/-etil]-fenilj-tetrahidropiranil-éter, 80 ml etanol és 3 g Amberlyst 15 elegyét két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána szüljük és bepároljuk. Gyenge vákuum alkalmazása közben levegő befúvása útján 70 ’C-on eltávolítjuk az etanol utolsó maradékait. A terméket színtelen olajként kapjuk.

Kitermelés: mennyiségi.

c) 3-[2-benziloxi-karbonil-aminot-etU]-fenoxi-ecetsavetilészter

12,79 g (47,1 mmól) 3-[2-/benziloxi-karbonil-amino/-etil]-fenolból, 120 ml butanon-2-ből és 19,5 g por alakú K₂COrból készült szuszpenziót egy óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten tartunk. Ezután az elegyet lehűtjük, 200 mg por alakú KJ-t és 9,12 g (51,9 mmól) brómecetsavetilésztert adunk hozzá és 18 óra hosszat keverjük 90 ’C-on. Ezt követően az elegyet leszívatjuk és a szűrőpogácsát forró butanon-2-vel mossuk. Az egyesített butanonos-fázisokat bepároljuk, az olajos maradékot éterben felvesszük és az éteres fázist kétszer extraháljuk 2 normál NaOH-oldattal, majd jeges vízzel, ezután Na₂SO₄ felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 15,62 g terméket kapunk színtelen olaj alakjában.

Kitermelés az elméleti hozam 93%-a.

d) 3-[2-lbenziloxi-karbonil-aminol-etil]-fenoxi-ecetsav

15,55 g (43,5 mmól) 3-[2-/benziloxi-karbonil-amino/-etil]-fenoxi-ecetsavetilészterből, 45 ml etanolból és 44 ml 2 normál NaOH-oldatból álló elegyet egy óra hosszat 25 ’C-on keverünk és utána vákuumban megszabadítjuk az etanoltól. A visszamaradó oldatot 160 ml vízzel hígítjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Ezután a vizes fázist tömény HCl-oldattal megsavanyítjuk és a kivált olajos terméket éterben felvesszük. Az éteies oldatot Na₂SO₄ felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 13,28 g savat kapunk színtelen olaj formájában.

Kitermelés az elméleti hozam 93%-a.

e) 3-f2-/benziloxi-karbonil-amino/-etil]-fenoxi-ecetsav-N-ll H-tetrazol-5-ill-amid

13,1 g (39,8 mmól) 3-[2-/benziloxi-karbonil-amino/-etil]-fenoxi-ecetsav 130 ml abszolút THF-fel készített oldatához hozzáadunk 6,48 g (39,9 mmól) karbonil-diimidazolt és az elegyet még 30 percig keverjük 40 ’Con. Ezután 3,39 g (39,9 mmól) vízmentes 5-amino-tetrazolt adunk az elegyhez és az egészet 18 órán át reagálni hagyjuk 60 ’C-on. Ezt követően a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, így színtelen olajat kapunk, amelyet 130 ml 2 normál HCl-oldattal elkeverünk, miközben kristályosodás kezdődik. A kristályos anyagot leszívatással elkülönítjük, hígított HCl-oldattal eldörzsöljük és vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk 80 ’C-on

-1121

HU 203 085 Β

KOH-val és nitrometánból átkristályosítjuk. Ily módon

12,7 g terméket kapunk.

Op.: 164-167 ’C.

Kitermelés 50,5%.

f) 3-l2-amino-etill-fenoxi-ecetsav-N-llH-tetrazol-5-ill-amid-hidroldorid

7,0 g (17,7 mmól) 3-[2-/benziloxi-karbonil-aminoZ-etil]-fenoxi-ecetsav-/lH-tetrazol-5-il/-amidból, 170 ml metanolból, 55 ml vízből, 18 ml 2 normál HCl-ből és 0,2 g 10%-os palládiumszénből álló elegyet 12 óra hosszat 6 bar nyomáson hidrogénezünk. Ezután a katalizátort leszívatással eltávolítjuk és a szürletet bepároljuk. A maradékot 1 : 3 térfogatarányú aceton/étereleggyel elkeverjük, a szilárd anyagot leszívatással elkülönítjük és szárítjuk. Ily módon 4,6 g terméket kapunk hidroklorid alakjában.

Op.: 217-220‘C.

Kitermelés az elméleti hozam 86,9%-a.

13. példa

A 12. példában leírt módon állítjuk elő a 3-[2-/4-bróm-benzol-szulfonamido/-etil]-fenoxi-ecetsav-N-/lH-tetrazol-5-il/-amidot is.

Kitermelés az elméleti hozam 91%-a.

Op.: 205-206 *C.

14. példa

5-{3-[2-l4-ídór-benzol-szulfonamidol-eúl]-fenoxi-metil}-lH-tetrazol

1.7 g (4,85 mmól) 3-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenoxi-acetonitril, 1,03 g (7,48 mmól) trietil-amin-hidroklorid és 0,97 g (14,9 mmól) nátrium-azid 50 ml 1-metil-pirrolidonnal készített oldatát 6 óra hosszat keverjük 150 *C-on. Ezután az oldószert nagyvákuumban lepároljuk, a maradékot hígított NaOH-oldatban felvesszük és éterrel kirázzuk. A vizes fázist megsavanyítjuk 6 normál HCl-oldattal, utána etil-acetáttal extraháljuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. Ily módon 1,19 g terméket kapunk színtelen kristályos anyagként

Op: 100-102*C.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

a) 3-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etil]-fenoxi-ecetsavamid

29.7 g (72 mmól) 3-[2-/4-klór-benzol-szulfonamido/-etilj-fenoxi-malonsav (amelyet a 10 e) példában leírt módon állítunk elő), 150 ml abszolút THF-fel készített oldatához hozzáadunk 14,8 g (72 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és az elegyet 10 percig keverjük, majd körülbelül egy óra hosszat gyenge ammóniaáramot vezetünk az elegybe és az egészet 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd szűrjük. Az anyalúgot bepároljuk és a maradékot izohexánból átkristályosítjuk. Ily módon 18,0 g terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.:113’C.

Kitermelés 68%.

b) 5-[2-l4-kl6r-benzol-szulfonamidol-etil]-fenoxi-acetomtril

15,0 g (40 mmól) savamid és 12,8 (80 mmól) foszfor-pentoxid 300 ml toluollal készített oldatát három óra hosszat keverjük 110 *C-on, majd vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, utána az oldószert eltávolítjuk és így

11,2 g terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 92 ’C.

Kitermelés 79%.

75. példa

3-[2-l4-metil-benzol-szulfonarmdol-etil]-fenoxi-ecetsav-N-HH-tetrazol-5-W -amid

A vegyületet a 10. példában leírt módon állítjuk elő oly módon, hogy 4-metil-benzol-szulfonil-kIoridot [3-/2-aminoetil/-fenoxi]-malonsav-dietilészterrel reagáltatunk. A tennék színtelen kristályos anyag.

Op.: 199-201 ’C.

Kitermelés 65%.

76. példa

3-[2-/2-klór-benzol-szulfonamidol-etil]-fenoxi-ecetsav-N-HH-tetrazol-5-Μ-amid

A vegyületet ugyancsak a 10. példában megadott módon állítjuk elő színtelen kristályos anyag alakjában. Op.: 150-153 ’C.

Kitermelés 60%.

Farmakológiai vizsgálati eredmények

1. TX-antagonista hatás

Módszer

A trombocita-aggregációt Bőm és Cross módszere szerint [J. Physiol. 168, 178 (1963)] vizsgáltuk, egészséges véradók vérlemezkékben dús plazmájában. A véralvadás gátlására a vért 3,2%-os citrát-oldattal 1:9 térfogatarányban elegyítettük.

Atrombocita-aggregáció redukálására a prosztaglandin-endo-peroxid PHG₂ stabil analógját, az U 46619-et (Upjohn and Co., Kalamazoo, USA) alkalmaztuk. Az U 46619-et szelektív tromboxán-mimetikumként jellemezték [Coleman és munkatársai, Brit J. Pharmacol.

68,127., (1980)].

Az aggregációs vizsgálatot egy négycsatomás aggregométerben (Profiler®, Bio/Date cég, Hatboro, USA) hajtottuk végre. Az aggregáció alakulását 5 percig követtük. A vizsgálat befejezésekor az aggregáció elért fokát fejeztük ki. Ezek az értékek, amelyeket a vizsgálandó anyag különböző koncentrációi jelenlétében kaptunk, szolgálnak a TX-antagonista hatás számára az ICjo-őrtác meghatározására.

2. Az U-46691 által előidézett tüdőembólia megakadályozása Módszer

Mintegy 25 g súlyú hímnemű NMRI-egereket alkalmaztunk. A vizsgált anyagot 1%-os metil-cellulóz-oldatban szuszpendáltuk, és a kísérleti állatoknak nyelőcső-szonda segítségével adtuk be. A kórtünet-előhívási tesztet úgy indítottuk, hogy a tromboxán-mimetikum (U 46619) kontroli-állatok számára letális dózisát (8001000 rtg/kg) gyorsan a farokvénába injektáltuk. A specifikus antagonista hatás időtartamát oly módon vizsgáltuk, hogy az állatokat a különböző vizsgálati anyagok 25 mg/kg-os vagy 1 mg/kg-os mennyiségével előkezeltük és 4 óra múlva injektáltuk az U 46619-et A túlélési hányad adja meg, hogy az alkalmazott állatok milyen százaléka élte túl a tromboxán-mimetikum injektálását.

Claims (4)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű, tetrazolil-csoportot 20 tartalmazó szulfonamid-származékok racém alakban vagy optikai izomerjeik formájában történő előállítására, a képletben

   R hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy cianocsoport, 25 n értéke 1, 2 vagy 3, m értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5,

   X vegyértékkötés, oxigénatom, karbonilcsoport vagy -CHOH- csoport,

   A vegyértékkötő vagy karbonilcsoport, 30

   B vegyértékkötés vagy -NH-csoport, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése a fenti, vagy e vegyület reakcióképes származékát, egy (III) általános képletű vegyűlettel reagál- 35 tatjuk, amelyben A, Β, X, n és m jelentése a fenti, vagy

   b) valamely (IV) általános képletű nitrilt, amelyben R,

   A, Β, X, n és m jelentése a fenti, a NH₃ képletű nitrogénhidrogénsavval vagy sójával reagáltatunk, vagy

   c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, 40

   I ahol A jelentése CO- és B jelentése -NH-csoport, valamely (V) általános képletű karbonsavat, amelyben R, X, n és m jelentése a fenti, vagy ennek reakcióképes származékát, azaz valamely észtert, előnyösen metil-, cia- 45 ηο-metil-, etil- vagy p-nitro-fenil-észtert, anhidridet, amidot, előnyösen egy imidazolidot vagy savhalogenidet, előnyösen egy savkloridot vagy savbromidot, egy (VI) képletű adott esetben hidrátként alkalmazott 5-amino-1,2,3,4-tetrazollal reagáltatunk, vagy 50

   d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására,

   I ahol A jelentése CO-, B jelentése -NH-csoport, X oxigénatom vagy -CO- csoport és m értéke 1, valamely (VII) általános képletű helyettesített malonsavat, amely- 55 ben R és n jelentése a fenti, és X oxigénatom vagy

   I

   CO-csoport, vagy a két karboxilcsoport egyikének valamely reakcióképes származékát egy (VI) képletű, adott esetben hidrát formájában alkalmazott 5-amino-1,2,3,4- 60 -tetrazollal, reagáltatjuk és ezt követően a szabad karboxilcsoportot a dekarboxilezésnek megfelelő körülmények között eltávolítjuk, és ezt követően kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott, X helyén (<O~c soportot viselő (I) általános képletű vegyületet X helyén 2Z2CHOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk.

   (E: 1989.08.28.)
2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előálb'tására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületekből - a képletben R, n, m X, A és B jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal és/vagy más segédanyagokkal gyógyszerkészítményeket formálunk.

   (E: 1989.08.28.)
3. 3. Eljárás az (I) általános képletű, tetrazolil-csoportot tartalmazó szulfonamid-származékok racém alakban vagy optikai izomerjeik formájában történő előállítására, a képletben

   R hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy cianocsoport, n értőié 1, 2 vagy 3, m értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5,

   X vegyértékkötés, oxigénatom, karbonilcsoport vagy

   -CHOH- csoport,

   A vegyértékkötő vagy karbonilcsoport,

   B vegyértékkötés vagy -NH-csoport, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése a fenti, vagy e vegyület reakcióképes származékát, egy (III) általános képletű vegyűlettel reagáltatjuk, amelyen A, Β, X, n és m jelentése a fenti, vagy

   b) valamely (IV) általános képletű nitrilt, amelyben R, A, Β, X, n ő m jelentése a fenti, a HN₃ képletű nitrogénhidrogénsavval vagy sójával reagáltatunk, vagy

   c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése CO- és B jelentése -NH-csoport, valamely (V) általános képletű karbonsavat, amelyben R, X, n és m jelentése a fenti, vagy ennek reakcióképes származékát, azaz valamely észtert, előnyösen metil-, ciaηο-metil-, etil- vagy p-nitro-fenil-észtert, anhidridet, amidot, előnyösen egy imidazolidot vagy savhalogenidet, előnyösen egy savkloridot vagy savbromidot, egy (VI) képktűadottesetbenhidrátkéntalkalmazott5-amino-1,2,3,4-tetrazollal reagáltatunk, és ezt követően kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott, X helyén

   QO csoportot viselő (I) általános képletű vegyületet X helyén___CHOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk.

   (E: 1988.08.31.)
4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületből - a képletben R, n, m, X, A és B jelentése a 3. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal és/vagy más segédanyagokkal gyógyszerkészítményeket formálunk.