JPH02108677A - テトラゾリル基を含有するスルホンアミド及び該化合物を含有する物質代謝系疾患の治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式Ｉ： 〔式中Ｒは水素、ハロゲン原子、０１〜Ｃ６−アルキル
基、トリフルオルメチル基又はシアノ基を表わし、 ｎは整数１〜３を表わし、 ｍは整数０〜５を表わし、 Ｘは結合、酸素、カルボニル基又は−ＣＨｏＨ−基を表
わし、 Ａは結合又はカルボニル基を表わし、 Ｂは結合又は−ＮＨ−基を表わす〕のスルホン〔式中Ｒ
は水素、ハロゲン原子、０１〜Ｃ６−アルキル基、トリ
フルオルメチル基又はシアノ基を表わし、 ｎは整数１〜６を表わし、 ｍは整数Ｄ〜５を表わし、 Ｘは結合、ｒＲ索、カルボニル基又は−〇ＨＯＨ−基を
表わし、 Ａは結合又はカルボニル基を表わし、 Ｂは結合又は−ＮＨ−、Ｉｉ’に表わす〕のスルホンア
ミド、無機又は有機の塩基とのその生理的に認容性の塩
、その製法並びに該化合物を含有する医薬に関する。

１式の新規化合物が不斉炭素原子を含有する場合には、
光学活性化合物及びラセミ化合物も本発明の目的である
。

一般式Ｉの新規化合物はトロンボキサンＡ２及びプロス
タグランジン−エンドペルオキシげに対して優れた拮抗
作用を示す。本化合物は血ｌＪＳ板の凝集を阻止しかつ
平滑筋の収縮及び気管支収縮を阻止する。更に、腎機能
の病理学的な変化に対する有効な治療剤である。

これらの特性により、本化合物は例えば心臓血管の疾患
及び喘息の治療及びショック肺の予防のための有効な剤
になる。更に、臓器移殖及び腎臓透析で使用することが
でき、両潰瘍の貴兄を抑制するのに好適である。血栓症
に有利に作用しあるいはそれを阻止するという可能性が
特に重要である。末梢動脈閉基疾患の治療に好適であり
かつ例えば脳性虚血性状態に対して使用することができ
る。

Ｒがアルキル基である場合、それは直鎖又は分枝鎖であ
ってよい。メチル基、エチル基、プロピル基、イソゾロ
ビル基、ブチル基、ａｅｃ−ブチル基、ｔａｒｔ−ブチ
ル基、ペンチル基及びヘキシル基である。

ハロデフ原子としては弗素、塩素及び臭素が該当し、塩
素及び臭素が優れている。右側のフェニル環での置換は
殊に３−又は４位で行なわれている。ｎ−２の化合物が
優れている。

本発明の１式を有する化合物の製法は、公知方法で、 ａ）一般式■： 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕の化合物又はその反応
性誘導体を一般弐■： 〔式中Ａ、Ｂ、Ｘ、ｎ及びｍは前記のものを表わす〕の
化合物と反応させるか、又は ｂ）一般式■ｖニ ドである）を式■： 〔式中Ｒ，ＡＸＢ、ＸＸｎ及びｍは前記のものを表わす
〕のニトリルをアジ化水頭ＨＮ３又はその地と反応させ
るか、又は り　ＡがＣＯ基を表わしかつＢがＮＨ基を表わす場合に
は、一般式■： 、ｈ の５−アミノ−１，２，３，４−テトラゾールと、場合
によってはヒトレートとして反応させることを包含する
。

化合物１の他の製法は、 ｄ）　　ＡがＣＯ基でありかつＢがＮ）１基でありかつ
ｍ−ｉである場合、一般式Ｖ…： 〔式中ＲＸＸ、ｎ及びｍは前記のものを表わす〕のカル
ボン酸又はその反応性誘導体（誘導体とはメチル−シア
ンメチル−エチル−及びｐ−ニトロフェニルエステルノ
ヨウナエステル、アンヒドリド、イミダゾリドのような
アミド、酸クロリド又は酸プロミドのような酸ハロデニ
〔式中Ｒ及びｎは前記のものを表わしかっ又は酸素又は
（’ｏを表わす〕の置換マロン酸又は両方のカルボキシ
ル基の一方の反応性誘導体ｋｍ合によりヒトレートの形
の５−アミノ−１，２゜６．４−テトラゾール（ｖｌ）
と反応させ、かつ弓続いて遊離カルボキシル基を脱カル
ざキシル化条件下に除去し、かつ引続いて所望の場合に
は１式の化合物を１式の他の化合物に変換し、かつ得ら
れた１式の化合物を所望の場合には無毒性塩基で中和す
ることによりその生理的認容性の塩に変換することを包
含する。

■式の化合物は文献公知である。■式の化合物の一部は
新規である。例えば公知方法でＸ−０、Ｂ　−ＮＨ及び
Ａ　−Ｃｏを有する化合物は、アミノ基が保護されてい
るアミノアルキルフェノールをハロゲンカルボン酸と反
応させ、次にカルボキシル基を５−アミノ−テトラゾー
ル（■式）と縮合することにより得られる。

更に、一般式ｖｌ： ２に 〔式中ＺＩＺ”ｌＪ−は例えばベンジルオキシカルボニ
ルアミノ基、７タルイミノ基、アシルアミノ基、ベンジ
ルアミノ基又はジベンジルアミノ基、アリールスルホニ
ル−アシルアミノ基又はアリールスルホニル−アルキル
アミノ基を表わしてもよい〕のアミン基が保膿されてい
るアミノアルキルフェノールを一般式■二 〔式中Ｘは反応性基、殊にハロゲンカル又はアルキル（
アリール）−スルホニル基を表わし、ｍは前記のものを
表わしかつｚ３は保護基、殊にベンジル基を表わす〕の
化合物と縮合し、かつ場合により引続いて保護基ｚ　ｌ
　　ｚ　２及びｚ３を除去することにより得られる。

他の生成法はヒドロキシベンズアルデヒドから出発する
：ヒドロキシベンズアルデヒド全式： ％式％ のハロゲンカルボン酸と動合し、相応する式Ｘｌ：の化
合物ｔ−Ｉ　Ｈ−５−アミノテトラゾールと反応させる
ことにより式刈： 全生成する。■の化合物をニトロメタンと縮合しかつ式
Ｘ１ｌｌ： しなければならない。

一般式畢のニトロスチレンと一般式■の化合物とを反応
させ、引続いて水素化／還元にもたらすこともできる。

ｚ３がベンジル基である場合、これも除去する。

化合物ｍｔ−製造するための出発物質は一般式： の生成ニトロスチレンの水素化７Ｍ元により所望の化合
物■が得られる。

別法として、一般式■： のヒドロキシニトロステレンヲ初めにハロゲンカルざン
酸Ｘと、次に１Ｈ−５−７ミノテトラゾールと反応させ
ることができ、その際にここでも化合物層が生成し、こ
れを水素化／還元のヒｒロキシーペンジルシアニドであ
ってもよい。これを初めにハロゲンカルボン酸Ｘと、そ
の後１Ｈ−５−アミノテトラゾールと反応させることに
より化合物ＸＶＩ　（Ｒ３−Ｈ）　’ｊ（生成し、化合
物■との縮合により、窒素が保護基ｚ３を有する化合物
溜が生じる。引続いて、ニトリル基の還元及び場合によ
り保護基ｚ３の脱＊を行なう。

一般式■の化合物もまた新規である。Ｘが０である場合
、化合勧請： が生成し、これはヒげロキシベンズアルデヒドとクロル
マロン酸ジエステルとの反応により化合物ＸＸ： を一般式■のスルホン酸と反応させる。

ｎ−２の化合物Ｘ市はいくつかの方法で得られる： ヒドロキシ−ニトロスチレン■ｅ１Ｍｆのアルカリの存
在においてクロルマロン酸エステルと縮合することによ
り化合動用： に変換し、かつ次にニトロメタンとの縮合により生成す
ることができる。引続いて、このニトロスチレン惠を水
素化／還元する。

数値ｎを限定することなく、化合物■の出発物質として
一般式ｘｘｉ： か得られ、これを水素化によりＸＶｌｌのジエステルに
変換する。

２当量のアルカリの存在では〇−置換二トロステレン恵
： ２に のＮ−保護されたアミノアルキルフェノールを使うこと
ができる。これをハロダンマロン酸エステルと組合し、
引続いて保循基を除去する。

ここでは優れた保禮されているアミン基ＺＩＺ２Ｎ−と
してはベンジルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルア
ミノ基、ジベンジルアミノ基及びア七ｔルアミノ基を挙
げることができる。

Ａが結合を表わす化合物の場合は、相応するニトリルか
ら出発しかつこれをアジ化水素と反応させてテトラゾー
ルに変換する。

Ｘが結合を表わし、Ａ−Ｃｏ及びＢ−’ＮＨを表わす場
合には、文献公知のフェニルアルキルカルボン酸から出
発し、これを５−アミノテトラゾールと組合させる。Ａ
が結合を表わしかつＢ　−Ｎｌ（である場合には、一般
式ＸＸＩＩ：〔式中ｎＸｍ及びＸは前記のものを表わし
かつ２は保護基を表わす〕の相応するＮ−シアン−アラ
ールキルアミンをアジ化水素と反応させて相応するアミ
ノテトラゾール誘導体に変換する。

Ｎ−シアナミノ化合物は相応するアミンとＢｒＣＮとを
反応させることにより得られる。

ｎ式の化合物と上式の化合物との反応ｔｍ剤又は溶剤混
合物、例えばジクロルメタン、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン又はベンゼン中で、場合により酸結
合剤、例えば炭酸ナトＩＪウムあるいは同時に溶剤とし
ても使うことのできるトリエチルアミン又はピリジンの
存在において、酸を活性化するか又は吸水剤、例えば塩
化チオニル又は五塩化リンの存在において実施すると有
利であるが、殊にｎ式の化合物の反応性誘導体、例えば
アンヒトＩＪ　）Ｉ又はハロデニ−と、殊に温度Ｄ〜１
００°Ｃ１例えば室温と５０℃の間の温度で行なう。

本発明方法でニトリルＩＶと反応するアジ化水素の塩は
、例えばアジ化リチウム、アジ化ナトリウム及びアジ化
カリウムのようなアルカリ金属塩、アジ化マグネシウム
、アジ化カルシウム及びアジ化ストロンチウムのような
アルカリ土類金属塩、アジ化アルミニウム、アジ化錫、
アジ化亜鉛及びアジ化チタンのような金属塩、アジ化ア
ンモニウム及びアジ化アニリニウム等のような有機塩基
との塩であってよい。いくつかの場合には、純粋なアジ
ドを使うのではなく、例えば塩化アンモニウム又は塩化
アルキルアンモニウムとの混合物あるいはルイス酸、例
えば塩化アルミニウム、塩化錫、塩化亜鉛又は四塩化チ
タンと組合せて反応させると有利である。

この場合、アジ化水素のアルカリ塩は塩化アンモニウム
、塩化アルキルアンモニウム又はルイス酸と反応して相
応する塩、例えばアジ化アンモニウム、アジ化アル千ル
アンモニウム、アジ化アルミニウム、アジ化錫、アジ化
亜鉛又はアジ化チタンを形成し、これがニトリル（ＩＶ
）と反応する。

アルカリ金属アジドと塩化アンモニウム、塩化アルキル
γンモニクム又はルイス酸との組合せにより特に良好な
収率が得られる。

アジ化水素又はその塩並ひに、アルカリアジドと組合せ
て使用するルイス酸又は塩化アンモニウムもしくは塩化
アルキルアンモニウムはニトリル（ＩＶ）に対して１〜
１０モルの過剰量で使用する。

この反応を有機溶剤、例えば炭化水素、例えばベンゼン
、トルエン及ヒ石油エーテル、エーテル、例えばテトラ
ヒｒロフラン、ジオキサン及びジエチルエーテルもしく
は中性の極性溶剤、例えばジメチルホルムアミｒ１ジメ
チルスルホキシｒ又は１−メチル−２−ピロリジノ／中
で実施すると有利である。

温度、圧力及び時間のような反応条件に特別な制限はな
いが、一般に反応を室温と１８０℃との間の温度、常圧
と１６０バールとの間の圧力及び３０分〜４８時間の反
応時間で行なう。

アジ化水素の塩を使用する場合、生成物はテトラゾリル
基の水素原子の酸度のために相応する塩として析出しか
つそのままで単離することができる。塩酸又は硫酸のよ
うな鉱酸で処理することにより遊離テトラゾリル基を有
する１式の化合物か得られる。

生成物は公知方法で単離しかつ謂製することができ、例
えばテトラゾリル基の水素原子の解離に相応するフラク
ション、クロマトグラフィ又は貴結晶により行なう。

アミノテトラゾール■と一般式■のカルボ／酸とを反応
させるための優れた方法は、はぼ郷モル量のアミンと酸
とを脱水剤の存在において反応させる方法である。

この例としては、同時に溶剤としても有用であるボＩ７
　リン酸又は例えばジメチルホルムアミｒのような中性
極性溶剤の存在におけるクロル蟻酸イソブチルエステル
が該当する。

５０〜２００°Ｃで反応が進行する。一般に、一般式Ｉ
の最終生成物は水もしくは塩酸又は硫酸のような水性鉱
酸の象加後に析出し、かつ濾過後に再結晶又はカラムク
ロマトグラフィにより絹製する。

一般式■の化合物を製造するだめの他の優れた方法は、
はぼ等モル量のアミン■と酸■とを約当量のハロゲン化
剤、例えば三塩化リン、五塩化リン又は塩化チオニルを
含有する好適な溶剤中で、室温と混合物の還流温度との
間の温度で反応させることである。好適な溶剤は塩化メ
チレン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、トルエン、キ
シレン又はクロルベンゼンである。−般に、生成物は溶
液から析出しかつａ遇することにより取得する。必要な
場合には、生成物が溶液から析出し始める時点まで反応
混合物を濃縮することができる。この反応における他の
縮合剤としては、酸性カチオン交換体、スルホニウム塩
、ハロゲン化硫酸、２−ハロケ９ンビリジニウム塩、ホ
スホニウム塩、Ｎ、　　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド及びカルざニルビスイミダゾールが該当する。

カルボン酸の代りにそのエステルを使用する際に、特別
な溶剤の存在又は不存在において２０°Ｃ乃至混合物の
沸点までの温度で操作する。

その際に、はぼ等モル量のアミンとエステルとの反応を
ポリリン酸中５０〜２００℃で行なうと優れているが、
塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、クロルベンゼンの
ような不活性溶剤中で、最も有利には当量よりも若干多
量の塩基、例えばナトリウムメタル−ト又はブチルリチ
ウムもしくは水素化ナトリウムの存在においてジメチル
スルホキシド中で操作することもできる。

カルざン酸Ｖの代りにそのアンヒトＩＪ　１．＋１を使
用する場合、アミン■との反応を若干低い温度で行なう
こともできる。ジクロルメタン、ジエチルエーテル、ベ
ンザ／、トルエンのような不活性溶剤中で、室温と６０
°Ｃとの〜ｊの温度で操作すると優れている。その際に
アミンとアンヒドリドを均等モル量で一緒にし、そのと
き一般に発熱反応が開始する。この反応が衰えた後で、
反応を完結させるためにしばらくの間穏やかに加熱する
。

カルボン酸の代りに酸ハロデニドを使用する場合に、−
１０℃〜室温の温度で操作すると最高である。この場合
、ショツテン・バクマン（８ｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍ
ａｎｎ　）により、水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム又
はピリジンのような塩基を含有するアミンの水溶液に酸
クロリドを水冷下に徐々に滴加し、かつ引続いてしばら
くの間室温で放置して行なうと優れている。この反応は
水中で可能であるばかりでなく、塩化メチレン、エーテ
ル、ベンゼン又はトルエンのような有機溶剤中でも可能
である。酸結合剤なしでも、アミンとカルボン酸りロリ
ｒとを塩化メチレン、ベンゼン又はトルエンのような不
活性溶剤中でガス発生の終結まで煮沸する（これは１〜
２４時間続く）ことによりアミンをカルボン酸クロＩＪ
　）、Ｉによりほぼ定量的にアシル化することができる
。トリエチルアミン又はピリジンのような酸結合剤を少
過剰で添加すると、反応は−１０６０乃至室温の温度で
進行する。

一般式■の化合物は、一般式■のカルボン酸をイミダゾ
リドに変換し、有利には酸をテトラヒドロフラン、トル
エン、ベンゼン又はジエチルエーテルのような有機溶剤
中でＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾールと反応させるこ
とにより変換し、このカルボン酸−イミダゾリドを反応
性エステルに変換し、かつこれをテトラゾリルアミン■
と反応させてカルボン酸−テトラゾリルアミド■に変換
させる。

殊に、Ｘ−Ｑであるｖ式の化合物はヨーロッパ公開特許
第２３９９０７号明細書に記載されているかあるいはそ
こに記載の方法により製造することができる。

一般式■のマロン酸からの化合物Ｉの製造も同様に行な
う： ■とカルボニルイミダゾール１モルとからモノイミダゾ
リドを形成し、これを例えば４−ニトロフェノールと反
応させ【活性モノエステルに変換しかつ１Ｈ−５−アミ
ノテトラゾールを添加する。引続いて温度５０〜８０℃
に加熱すると、アミド形成及び脱カルボキシルが起る。

ここでは溶剤としてＤＭＦ又はＤＭ８０を使用すると優
れている。

しかしテトラゾールアミドへの縮合は他の縮合剤もしく
は他の形のモノ活性マロン酸■、例えば好適なカルボジ
イミドで行なうこともできる。

保譲されているアミノアルキルフェノール■とハロゲン
カルボン酸テトラゾールアミド■とからの化合物■の製
造は、水性アルカリとドロキシドとエタノールとからの
混合物中で行なうと有利である。他の反応条件、例えば
ブタノ／−２のような好適な溶剤中で炭酸カリウムによ
り又はＤＭＦ又はＤＭＥＩＯ中の水素化す）　ＩＪウム
によ′り行なつ縮合もまた好運である。保護基Ｒ３−ベ
ンジルの除去はメタノール又はエタノールのようなアル
コール中で塩化水素（メタノール性塩酸）の存在におい
てパラジウム／活性炭を用いて温度２０〜８０℃及び８
バールまでの圧力で水素化することにより行なう。

化合物■は一般式店のアルデヒｒとニトロメタンとの反
応及び次のニトロスチレン■の水素化／！元によっても
得られる。例えば、■のアルデヒｆとニトロメタンとの
反応は、成分のメタノール性溶液に水性力セイアルカリ
を冷時に滴加して行なう。カセイアルカリの代りに、エ
チレンジアンモニウムジアセテートを縮合剤として使用
しても有利である。ニトロスチレン■の水素化は例えは
氷酢酸中高められた温度及び８バールまでの水素圧でパ
ラジウム／活性炭の存在において行なう。

一般式■のアミノアルキル−フェノキシ−マロンｍｅＤ
Ｈ造Ｋ”ｋ’）、ヒげロキシー二トロスチレン畢をクロ
ルマロン酸エステル（！Ｚ　１ｍ　合りかつ引続いて水
氷化する。縮合はアルカリ水酸化物の存在において冷時
に行なう。この場合に相聞移動反応の条件が優れている
：水性アルカリと好適な溶剤、例えば塩化メチレンとか
らの激しい攪拌混合物中で第４アンモニウム塩、例えば
テトラブチルアンモニウムプロミドの存在において成分
を反応させる。アルカリ１モルを使用する際に生成する
クロル−ニトロ−アルキル−フェノキシマロ／酸エステ
ルＸｖＩモ、少すくとも２モルのアルキルを使用して生
成するニトロスチレンオキシ−マロン酸エステルも化合
物■に水素化することができる。立−の水素化は２工程
で（初めにＰｄ／Ｃで塩素原子を除去し、次にラニーニ
ッケルを用いてニトロ基を還元する）又は高圧高温の適
用下に１工程でＰｄ／Ｃ’を用いて実施する。

ｎが任意の数値であってよい化合物■の製造に当っては
、一般式店のＮ−保護されたアミノアルキルフェノール
とハロゲンマロン酸エステルとを反応させ、引続いて保
護基を脱離すると特に優れている。胸とハロゲンマロン
酸エステルとの縮合にも相聞移動触媒作用が特に好適で
ある。しかしフェニルエーテル形成に好適である他のす
べての方法を適用することもでき、例えばに２Ｃｏ３／
ブタノン−２を用いる反応又はＤＭＦ’又はＤＭＳＯ中
でＮａＨを用いる反応である。ＺＩＺ２Ｎ−がベンジル
アミノ、ジベンジルアミノ又はベンジルオキシカルボニ
ルアミノを表わす場合、保護基を水素化により除去する
ことができ、アセチルアミノ基が該当する場合、加水分
解を権力セイアルカリを用いて行なう。

一般式Ｉの化合物の一般式Ｉの他の化合物への変換は常
法により行なうことができる。

例えば、Ａがカルボニル基を表わす場合、ヒドロキシ基
への変換にはすべての常用の還元法を適用することがで
きる。

錯体の硼水素化物、例えば硼水素化ナトリウムによる還
元が優れており、このとき水、（水性）アルコール又は
水性ジオキサンのようなプロトン溶剤が反応媒体として
有用である。還元可能な基が他に存在しない場合には還
元をＬｉＡｌＨ，又はＤよりＡＬ　（水素化アルミニウ
ムジインブチル）のような錯体のアルミニウム水素化物
で実施することができ、この場合にはエーテル、ＴＨＦ
又はジオキサンのような中性溶剤が反応性媒体として有
用である。カルボニル還元は接触的に励起された水氷、
例えばＨ２／ラニーニッケルで又は水性アルカリ中のニ
ッケル／アルミニウム合金との反応により行なうことが
できる。

生理的に認容性の有機又は無機の塩基、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化
アンモニウム、メチルグルカミン、モルホリン、トリエ
チルアミン又はエタノールアミンによる塩を製造するた
めには、１式の化合物を相応する塩基と反応させること
ができる。酸性化合物と好適なアルカリ炭酸塩もしくは
アルカリ水素炭酸塩との混合物も該当する。

医薬の製造に当っては、一般式Ｉの化合物を公知方法で
好適な製薬的賦形剤、芳香剤、矯味剤及び色素と混合し
、かつそれを例えば錠剤又は糖衣剤として成形するか又
は相応する助剤の添加１に水又は油、例えばオリーブ油
中に懸濁させるか又は溶解する。

一般式Ｉの物質を液状形又は固形で経口的にかつ腸管外
に投与することができる。注射媒体としては殊に水を使
い、これは注射溶液で常用の安定化剤、溶解助剤及び／
又は緩衝剤を含有する。この鴇の飽加物は、例えは酒石
酸塩−又は硼酸塩緩衝剤、エタノール、ジメチルスルホ
キシド、錯体ビルダー（例えばエチレンジアミンテトラ
酢酸〕、粘度調節するための高分子重合体（例えば液状
ポリエチレンオキシド）又はンルビタンアンヒドリドの
ポリエチレン誘導体である。

固体の賦形剤は、例えばデンプン、ラクトース、マンニ
ット、メチルセルロース、メルク、高分散性珪酸、高分
子脂肪酸（ステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カ
ルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性及び植物
性脂肪又は高分子重合体（例えばポリエチレングリコー
ル）である。経口投与に好適な調剤は所望であれば矯味
剤及び甘味剤を含有していてよい。

投与量は患者の年令、健康及び体重、病気の程度、場合
により同時に行なわれている他の治療の種類、治療の頻
度及び望ましい作用の種類に左右される。一般に、活性
化合物の一用量は０．１〜５０Ｉ！Ｉ９／ｋｌｉ’（体
Ｎ）である。一般に、望ましい結果を得るためには０．
５〜４０〜／ゆ、殊に１．０〜２０〜／ｋｇを１日に１
回で又は数回に分けて適用すると効果的である。

本発明による化合物の薬理データを以下に記載する。

方法 ボーン及びクロス（Ｂｏｒｎ、　Ｃｒｏｓｓ　）の方法
（’　：ｒ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ　　’　　１６８巻、１
７８頁（１９６３年）〕により健康な給血者の血小板分
の多い血しようにおける血小板凝集を試験する。凝固を
阻止するために血液に３．２％−クエン酸塩を容量比１
：９で加える。

血小板凝集を誘発するためにプロスタグランジンエン−
ベルオキシドＰ）ＩＧ　、の安定な類縁体Ｕ　４６６１
９　（ｔｙｐｊｏｈｎ　ｓｃ　Ｃｏ製、ＵＳＡ　。

Ｋａｌａｍａｓｇｏｏ在）を使用する。１７４６６１９
は選択的なトロンざキサン擬態物として特徴付けられた
（　Ｃｏｌｅｍａｎ及びその他共著、’　Ｂｒ１ｔ、　
Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　　６８巻、１２７Ａ以降（１
９８０年）〕。

凝集試験は４チヤンネルアグリゴメータ（４（Ｒ） −Ｋａｎａｌ−Ａｇｇｒａｇｏｍａｔｅｒ　：　Ｐｒｏ
ｆｉｌｅｒ　　、　Ｂｉｏ　／Ｄａｔａ社、ＵＳＡ　、
　Ｈａｔｂｏｒｏ在）中で実施する。

凝集の経過を５分間にわたって追跡する。試験の終結で
達成された凝集度が表示される。濃度の異なる試験物質
の存在において得られる数値をＴＸ拮抗作用に関するＩ
Ｃ５ｏを決定するために適用する。

方法 体重約２５ｇの雄ＮＭＲエマウスを使う。試験物質を１
％−メチルセルロース溶液中に懸濁させかつ食道ゾンデ
を通して試験動物に投与する。

ｔＮ導試験は、対照動物に致死ｊｊｋｃ８０Ｄ〜１００
０μ１１ｋｇ　）のトロンボキサン擬態物（Ｕｐｊｏｈ
ｎ社の０４６６１９）を迅速に尾静脈中に注入して行な
う。動物を異なる試験物質２５■／〜又は１η／ゆで前
処置しかつ４時間後に０４６６１９を注入して特異的な
拮抗作用持続時間を試験する。生存峯は、使った動物の
うちの何匹がトロンボキサン擬態物の注入後に生存して
いるかで記載する。

２　　　　　　１００　　　　　　１００　　　　　　
　６．０３　　　　１００　　　　　２０　　　　　０
．２４　　　　　　１００　　　　　　　８０　　　　
　　　９．０５　　　　　１００　　　　　　　８０　
　　　　　　　Ｕ、９６／Ｉｌｌ　　　　　１００　　
　　　　　１’００　　　　　　５５．０８　　　　　
１００　　　　　　１００　　　　　　　０．０７１５
　　　　１００　　　　　　１００　　　　　　２４．
０１６　　　　　１００　　　　　　　４０　　　　　
　１７．０実施例に記載の１式の化合物釜びにその塩の
外に特に次の化合物が優れている： １）　　４−［２−（４−）ＩＪフルオルメチル−ベン
ゼンスルホンアミド）エチルクーフェニル酢ｍ（ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）アミド、２）３−［：２−（
４−）リフルオルメテルーベンゼンスルホンアミドンエ
チル〕−７エノキシ酢酸（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）アミ３）３−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホ
ンアミド）エチル”］−）Ｊ−（ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）アニリン、 ４）４−Ｃ２−Ｃ４−クロル−ベンゼンスルホンアミド
）エチルクーベンジル−Ｎ−（ｌＨ−テトラゾール−５
−イル）アミン、 ５）３−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホンアミｐ
）エチルクーベンジル−Ｎ−（ｉＨ−テトラゾール−５
−イル）アミン、 ６）４−ＣＣ４−クロル−ベンゼンスルホンアミＶ）メ
チル〕フェノキシ酢ｍ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）アミド、 ７）３−（（４−フルオル−ベンゼンスルホンアミド）
メチル〕フェノキシ酢酸−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）アミド、 ８）４−！：３−（２−クロル−ベンゼンスルホニルア
ミド）プロピル〕フェニル酢酸−（ＩＨ−テトラゾール
−５−イル）アミｒ１ ９）３−（３−（４−）リフルオルメテルーベンゼンス
ルホニルアミド）フロビル〕７エ二ル酢酸−（ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル）アミ　ト？、 １０）　　５−＜４−（２−（４−クロル−ベンゼンス
ルホンアミド）エチル〕ベンゼン＞−ＩＢ−テトラゾー
ル、 １１）　　５−＜３−（２−（４−トリフルオルメチル
−ベンゼンスルホンアミド）エチル〕ベンゼン〉−１Ｈ
−テトラゾール、 １２）　　５−＜４−Ｃ２−（４−クロル−ベンゼンス
ルホンアミド）エチル〕ヘンゾイル〉−１Ｈ−テトラゾ
ール、 １３）　　５−＜３−（２−（４−フルオル−ベンゼン
スルホンアミド）エチル〕ベンゾイル〉−１Ｈ−テトラ
ゾール。

実施例 例　　１ ５−＜４−Ｃ２−Ｃ４−クロル−ベンゼンスルホンアミ
ド）エチルシフエノキシ−メチル〉−５−（４−（２−
７ミノエチル）フェノキシ−メチルクー１Ｈ−テトラゾ
ール３．５０　ｇ（１６ミリモル）及びカセイソーダ１
．８．！ｉ”ｔ−水１００ｍＪ中ＫＭ濁させ、かつ４−
クロルベンゼンスルホニルクロリ）’３．５５．！ｉ’
（１６ミリモル）を４０〜５０℃で３０分間で添加する
。その際、−測定機を用いて鎧値を５Ｎ−カセイソーダ
の滴加によりｐＨ１０，５に保持する。７０〜８０℃で
１時間攪拌後、室温に冷却し、酸性にしかつ酢酸エステ
ル、で振出する。合した有機相を再度稀炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で抽出し、酸性にし、かつ酢酸エステルで振
出する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
かつ蒸発乾固する。エタノールから無色の結晶６．５ｇ
（５６％）が得られる、融点１６６℃。

出発物質は次のように生成することができる＝ａ）Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−ｐ−ヒドロキシフェネ
チルアミン チラミン３４．２５．９　（０，２５モル）を水４００
ｇ中に溶解し、かつクロル蟻酸ベンジルエステル３５．
５ｄ（０，２５モル）ヲ徐々に滴加する。製炭酸水素ナ
トリウム溶液を同時に添加することにより一値を一測定
機によりｐＨ９に調節する。

生成した沈殿を吸引濾取し、水洗し、２Ｎ−カセイソー
ダ中に取りかつ６回酢酸エステルで振出する。水相を２
Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エステルで３回抽出し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させかつｆｓ縮乾固する。

Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ｐ−ヒドロキシフ
ェネチルアミン５０．３０．９　（７４％）が無色の結
晶として得られる、融点１００〜１０２℃。

１））４−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
エチル〕フェノキシアセトニド前記のａ）で生成したＮ
−（ベンジルオキシカルボニル）−ｐ−ヒドロキシフェ
ネチルアミン４８．８２　、！ｉ’　（０，１８モル）
を、ナトリウム５．１７．＠及びエタノール２７０紅か
ら新しく生成したナトリウムメチラート溶液（Ｕ、２６
モル）中に装入し、クロルアセトニトリル１１．４ｍ（
０，１８モル〕を徐々に滴加しかつ沸騰加熱する。５時
間後に溶剤を除去し、残渣をエーテル中に取り、カセイ
ソーダで２回振出し、中性になるまで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させかつ濃縮乾固する。油状り漬をリク
゛ロイン／エーテル（８：２）から再結晶させる。生成
物４４．７４．９　（８０％）が無色の結晶の形で得ら
れる、融点１１０〜１１５℃。

Ｃ）５−＜４−［２−（ベンジルオキシカルボキシアミ
ン）エチル〕フェノキシメチル〉−１Ｈ−テトラゾール 前記のｂ）で生成した化合物７．６０　／　（２５ミリ
モル）、アジ化ナトリウム５．０　ｙ（７７ミリモル）
及びトリエチルアミン−ヒドロクロリド５．３０　、Ｆ
　（３９ミリモル）ｔ−１−メチル−２−ビロリジノ７
２５０１１１中に溶層し、かつ１５０℃で８時間攪拌す
る。室温に冷勤後、溶剤を８５℃／　１６　ｍｍＢｇで
留去し、油状残渣を２Ｎカセインーダ中に取りかつエー
テルで３回振出する。水相を倍稀釈した塩酸で酸性にし
、かつ酢酸エステルで６回抽出する。合した有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を除去し、かつ油状
残渣をエーテルで結晶させる。

表題化合物８．２０．５２　（９３％）が無色の結晶と
して得られる、１Ｍ１Ａ９５℃（分解）。

ｄ）５−〔４−（２−アミノエチル）フェノＣ）で得ら
れたテトラゾール８．１０．９　（２３ミリモル）をエ
タノール４００　ｍｔ中に溶かしかつパラジウム／活性
炭０．５．９（１０％）の存在で標準条件］に水素化す
る。

表題化合物４．６０．９　（９１％〕が無色の結晶とし
て得られる、融点１６７〜１６８℃。

例　　２ ３−［：　２−（４−クロル−ベンゼンスルホンアミド
）エテル〕フェノキシ酢酸−（ＩＨ−テト例１と同様に
して、相応する５−（３−（２−アミノエテル）フェノ
キシ〕メチルーテトラゾールを４−クロルベンゼンスル
ホクロリドと反応させることにより表題化合物が得られ
る、融点１９０〜１９６°Ｃ（分解、氷酢酸）。

例　　６ ４−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホンアミド）エ
テル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）アニリ
ン ４−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホンアミド）−
エテルコシアンアニリド３．０　、＠　Ｃ９ミ’）モル
ＬａＫ化アンモニウム２．４２　Ｉｌ（４５ミリモル〕
及びアジ化ナトリウム２．９２　、！ｉ’（４５ミリモ
ル）を無水ジメチルホルムアミド２２５属中に溶かしか
つ混合物をオートクレーブ中で１２０℃及び１５０バー
ルで６０時間反応させる。溶剤の留去後、残渣を酢酸エ
ステル中に取りかつ２Ｎカセイソーダで６回振出する。

アルカリ性の水相を２Ｎ塩酸で酸性にしく注意、保護カ
バー）、かつ酢酸エステルで６回抽出する。合した有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥させかつ濃縮乾固する。こ
のようにして得られた１Ａ渣を再び２Ｎカセイソーダ中
に溶かし、不溶分を濾別しかつ２Ｎ塩酸で酸性にする。

生成した沈殿を吸引濾取しかつ乾燥させる。展開剤とし
て塩化メチレン／メタノール（９：Ｌ）ｔ−用いて珪酸
ゲル上でクロマトグラフィ処理した後で、表題化合物か
薄ローズ色の結晶の形で得られる、収ｔ２゜３＆（６８
％）。

出発物質の４−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホン
アミド）エチル〕シアンアニリ（Ｉは次のようにして得
られる： ａ）　　ｐ−二トロンエネチルアミン フエネチルアミン２４．２　、！ｉ’　（０，２０モル
）に水浴中で濃硫酸１２５ゴを注意深く加える。１時間
攪拌した後で、０〜５℃で濃硫酸１２５−中の硝酸アン
モニウム１６．８．９　（０，２１モル）を９０分間で
滴加する。更に１時間後に氷１．５１上に注ぎかつ濃水
酸化アンモニウムで−９に可動する。水相をエーテルで
数回振出し、合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濃縮乾固しかつ残欲を蒸留する。

無色の油状物１４．５．９　（４４％）が得られる、沸
点１１０〜１１５°Ｃ／　０．０１　ｍｍＨｇ　、　　
ＩＨ−ＮＭＲ（６０ＭＨ２，ＣＤＣｌ３．ｐｐｍ）：δ
−２−９９（ｑｔ２Ｈ＋　　Ｊ−２，ＯＨ”＋　　ＣＨ
２）　ｐ　３−０５（ｔｓ　２Ｌ：ｒ　−２，０ａｚ、
　　ＣＨ２）。

１））４−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホンアミ
ド）エチル〕−ニトローベンゼン ａ）で得られたｐ−ニトロ７エネチルアミン１４．１　
ｇｃ　ｓ　ｓミリモル）及びトリエチルアミン３１１／
（３４０ミリモル）を塩化メチレン１７０ａ中に溶かし
、かつ塩化メチレン１７０ｍ１中のｐ−クロルベンゼン
スルホン酸クロリド１７．９　ｆＩ（８５ミリモル）を
０〜５℃１時間で滴加する。０℃で更に１時間攪拌した
後で室温にする。バッチを氷上に注ぎ、２Ｎ塩酸を加え
、かつ塩化メチレンで振出する。有機相を中性になるま
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させかつ濃縮乾固
する。油状残渣全珪酸デル上で展開剤としてリグロイン
／酢酸エステル／氷酢酸（１，５：１　：０．００６）
を用いてクロマトグラフィ処理する。生成物１０．２　
、！ｉ’　（３５％）が無色の油状物として得られる。

’Ｈ−ｋｉＭＦ　（６０ＭＨｚ　、　　ｄ６−ＤＭ８０
　、　　ｐｐｍ　）　：δ昭２−７　３．１　（ｍ、　
　５Ｈ？　　ＣＨ２ｔ　　ＮＨ）　ｔ　７−３５及び８
．１０　（Ａ　Ｂ−系２　ｄ、　Ｊ　ｍ　９．５　Ｈｚ
。

４　Ｈ）　；　７．５５及び７．７５　（Ａ　Ｂ−系、
２ｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ＋　　４Ｈ）　ｐ Ｏ）４−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホンアミｒ
）エチルコアニリン ｂ）で得られた生成物１’　０．ＯＮ　（２９ミリモル
）を氷酢酸６００　ｆｌｉｔ中に溶かし、パラジウム／
活性炭（１０％）１．５．９を加えかつ常圧及び室温で
水素化する。濾過後に溶剤を除去し、残渣をエーテル中
に取り、かつ２Ｎｊｌ１ｍ酸を用いて６回振出する。合
した水相を２Ｎカセイソーダでアルカリ性に調節し、か
つ酢酸エステルで６回抽出する。合した有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥させかつ蒸発乾固する。油状残渣ラ
ニーチル中で加熱しかつ析出した沈殿を吸引濾取する。

アミン化合物５．２０９　（５８％）が無色の結晶形で
得られる、融点１６７〜１４０℃。

ｄ）４−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホンアミド
）エチルツーシアンアニリドトルエフ５００Ｍ中のブロ
ムシアン１．７１ｇ（１６ミリモル）及び前記のＣ）で
得られた４−Ｃ２−＜４−クロル−ベンゼンスルホンア
ミド）エチルコアニリン４．９０．９　（１６ミリモル
）の浴液に１Ｎナトリウムメチラ一ト溶ｇ、６２Ｍ（６
２ミリモル）を加えかつ室温で４時間攪拌する。生成し
た沈殿を濾取し、トルエンで洗いかつトルエン相′ｌｉ
−濃縮乾固する。油状残渣に蒸留水を加え、１ＯＮカセ
インーダでアルカリ性に調節し、生成沈殿を厳密に吸引
濾取し、かつ水洗する。エタノールから生成物３．４０
　、！ｉ’（６３％）が薄黄色結晶の形で得られる、融
点１６７〜１４０℃。

例　　４ ４−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホンアミド）エ
チル〕フェノキシ酢酸−（ＩＨ−テト無水地化メチレン
６０１ｄ中の４−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホ
ンアミド）エチル〕フェノキシ酢酸（生成についてはヨ
ーロッパ公開特許第２３９９０７号明地書参照）　７．
３０１１（２０ミリモル）及び４−メチルモルホリン２
．２０１ｄからのＭ濁液に、無水塩化メチレン４０ｍ１
中に溶かしたクロル蟻酸イソブチルエステル２．７６．
９　（２０ミリモル）を−１０℃、１５分間で滴加する
。更に１５分後に、５−アミノ−１，２，３，４−テト
ラゾール２．０６　、！１ｌ（２０ミリモル）及びジメ
チルホルムアミド２０属からの溶液を１５分間で簡加す
る。

−１０℃で１時間攪拌した後で、−晩にわたって室温に
到らしめ、溶剤を留去し、油状残渣を酢酸エステル中に
取り、かつ２Ｎカセイソーダで損出する。アルカリ性の
水相’に２Ｎ５１ｍ酸で酸性にし、生成した沈ｋＲを吸
引濾取し、かつ水で十分に洗浄する。エタノールから無
色の結晶４．２０．９　（４８％）が得られる、融点２
２７．５〜２２９．５℃。

例　　５ ４−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホンアミド）エ
テル〕フェニル酢酸−（１Ｈ−ナト２ジメチルスルホキ
シド５縦中の４−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホ
ンアミド）エチル〕フェニル酢酸−イミダゾリド２．０
．９　（５ミリモル）からの＠濁液に４−二トロフェノ
ール０．７　、！ｉ＋　（５ミリモル）ｔ−加え、１０
分間攪拌し、かつ澄明な浴液が形成するまでバッチを加
熱する。この溶液に、５−アミノ−テトラゾール０．４
２５．９　（５ミリモル）を加え、９０’Ｃで６０分間
攪拌し、室温に冷却し、かつバッチを水に注入する。析
出した沈ｉｔ−ｍ取し、水洗し、かつエタノールから再
結晶させる。表題化合物１．５０　ｙ（、７２％）が無
色の結晶の形で得られる、融点２４８℃。

出発化合物の４−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホ
ンアミド）エチル〕フェニル酢酸−イミダゾールは次の
ようにして得られる：ＴＨＦ　５　Ｑ　ｔｔｔｌ中の４
−［２−（４−クロル−ベンゼンスルホンアミｒ）エチ
ル〕フェニル酢酸７．１０．９　（２０ｉｔモル）に５
０℃でＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール３．２５．９
　（２０ｉｔモル）を加え、１５分後に析出性ｌｉを吸
引濾取しかつエーテルで洗浄する。生成物５．３０　、
！＠（６６％）が無色の結晶の形で得られる、融点１６
８〜１７０℃。

例　　６ ■）４−オキソ−４−＜４−（２−（べ／ゼンスルホン
アミド〕エチル〕フェニル＞ｍｍ−（ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）アミド例６と同様にして、４−オキソ−
４−＜４−（２−（ベンゼンスルホンアミド）エチル〕
フェニル〉酪酸７．２０．９　（２０ｉｔモル）及び５
−アミノ−１，２，３，４−テトラゾール４．１１　、
！ｉ’　（４０ミリモル）から無色結晶の表題化合物２
．２０　、＠　（２６％）が得られる、融点２４１〜２
４２℃。

相応して次のものを生成した： ■）４−オキソ−４−＜４−（２−（４−クロル−ベン
ゼンスルホンアミＰ）エチル〕フェニル〉酪酸−（ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）アミド 収率ニア５％、無色の結晶、融点２３８〜２６９℃（Ｄ
ＭＦ　／　Ｈ２Ｏ）　； １ｉｔ）　　４−オキソ−４−＜４−（２−（４−ブロ
ム−ベンセンスルホンアミド）エチル〕フェニル〉酪酸
−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）アミド 収率：６７％、無色の結晶、融点２６９〜２３９．５℃
（ＤＭＦ　／　Ｈ２Ｏ）　；■）　　４−オキソ−’４
−＜４−（２−（４−シアノ−ベンゼンスルホンアミド
）エチル〕７エ二ル〉酪酸−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）アミド 収率：５９％、無色の結晶、融点２３８〜２６９℃（Ｄ
ＭＦ　／　Ｈ２Ｏ） Ｖ）　　４−オキソ−４−＜４−（２−（ｐ−トリルス
ルホンアミド）エチル〕フェニル＞酪ｅ−収率：６６％
、無色の結晶、融点２２２〜２２６°Ｃ（メタノール）
。

出発物質の４−オキソ−４−＜４−Ｃ２−（４−Ｒ−ベ
ンゼンスルホンアミド）エチル〕フェニル〉酪酸は次の
ように生成することができる： ａ）　　Ｎ−アセチルフェネチルアミントルエン１．５
１中のフェネチルアミン５７６ｍ１（３，０モル）の溶
液に無水酢酸６５０ゴ（３，１４モル）を５０分間で滴
加する。その際に温度は６８℃に上昇する。１時間遠体
加熱し、トルエンを高度Ｘ壁中で蒸発させ、かつ残渣を
ｉ、５ｍｍＨｇで蒸留する。

収ｔ：４７５．９（９７％）、沸点１６２〜１６６℃／
　１．５　ｍｍＨｇ　％融点５０〜５２℃ｂ）４−オキ
ソ−４−＜４−（２−（Ｎ−アセチルアミノ）エチル〕
フェニル〉酪酸メテルエステル 無水塩化メチレン１２００１ｄ中のＮ−アセチルフェネ
チルアミン１１０．９７．９　（０，６８モル）及びコ
ハク酸メチルエステルクロリｒ９６ｇ（０，７５モル）
の溶液に０℃でＡｌＣｌ３２７２．７１１（２，０４モ
ル）を少量ずつ装入し、０℃で１時間攪拌し、かつバッ
チを室温に加温する。

ＨＣ１／氷水に注ぎ、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥させかつ蒸発ｍ縮する。残渣を熱いエーテルと十分
に攪拌し、吸引ｆ１１過しかつ少量の冷いエーテルで後
洗浄する。

収ｆ：１５４．９（８２％）、無色の結晶、融点１１９
．５℃ ｃ）　　４−オキンー４−［，４−（アミノエチルンｂ
）からの化合物１３０　、Ｆ　（０，４７モル）ｔ：（
５Ｎ−）ＩＣ１１２００ＩＬｌ中で８時間還流加熱し、
０℃に冷却し、かつ得られた沈殿を吸引濾取する。

収ｉ　：　１０３．１．９　（９９，６％）、無色の結
晶、融点２３４〜２３５°Ｃ（エタノール）ａ）　　４
−オキソ−４−＜４−（２−（４−Ｒ−ベンゼンスルホ
ンアミｒ）エチル〕フェニル〉酪酸 ２　Ｎ−Ｎａ０）Ｉ　　２２　Ｑｍｔ中のＣ）からの化
合物８．８５　＃　（４０ミリモル）に４−Ｒ−ベンゼ
ンスルホン酸クロリド４０ミリモルｔ−３０分間で添加
し、かつ−値ｔ−５Ｎ　−ＮａＯＨの滴加によりｐ）１
１０．５に保持する。添加の終結後、７０〜８０℃で更
に１時間攪拌し、冷却しかつエーテルで振出する。水相
ｔ−ｐ）１４〜５に調節し、酢酸エステルで６回抽出し
、有機相をＭｇ５Ｏ，上で乾燥させかつ溶剤を留去させ
る。残渣をエーテルから再結晶させる。

１）　　Ｒ−ｕ　；収ｔ　：　９．９９＜　６９％）、
無色の結晶、融点１５６〜１５８℃ ２、ＩＲ−Ｃ１；収量：１１．１＆（７０％）、無色の
結晶、融点１５１〜１５１．５°Ｃ３）ＲｍＢｒ；収量
：　１０．３９（５９％）、無色の結晶、融点１５０〜
１５２℃ ４）Ｅ−ＣＮ；収！：１０．７３．１６９％）、無色の
結晶、融点１４８〜１５０℃ ｐ−シアノ−ベンゼンスルホン酸りロ リＹは４−スルホニル安息香酸と ＰＣＩ、との反応により［：　’　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｏａ、　Ｊａｐａｎ　　　６９巻、４１７頁（１９４
９年）；’　Ｃ，Ａ、　’　　１９５０巻、１９２４頁
〕得られた。

５）　　Ｒ−ＣＨ，；収量：１１．６．９（７７％〕、
薄黄色結晶、融点１６３〜１３５℃ 例　　７ ４−ヒドロキシ−４−＜４−［２−（４−クロル−ベン
ゼンスルホンアミＰ）エチル〕フェニル〉酪酸−（ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）アミｒ ０．６％カセイソーダ８０ν中の例６ｍ）からのケト化
合物３．７．９　（８０ミリモル）の懸濁液に０℃で０
．２Ｎカセイソーダ６．２１中のＮａＢＨ４０，３０ｇ
の溶液を１５分間で滴加する。パッチを室温で６０分間
攪拌し、次に６０℃で２時間攪拌し、冷却しかつエーテ
ルで洗浄する。水相を５ＮＨＣ１で酸性にし、酢酸エス
テルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させかつ濃縮
乾固する。

残渣をＤＭＦ　／　Ｈ２Ｏから再結晶させる。融点１９
４．５〜１９５．５℃の無色の結晶の表題化合物２．８
．９　（７５％）が得られる。

例　　８ ５−＜４−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホンアミ
ド）エチル〕フェニルメチル＞−Ｉ　Ｈｌ−メチルピロ
リドン１５０ａ中の４−１２−（４−／ロルーベンゼン
スルホンアミト）エチル〕フェニルアセトニトリル４．
６２　＆（１３，８ミ１７モル）、トリエチルアンモニ
ウムクロリド２．９４．９　（２１，３ミリモル）及び
ナトリウムアジド２．７７　Ｆ　Ｃ４２，６ミリモル）
ｔ１５０℃に６時間加熱する。１−メチルピロリドンを
高度真空中８０〜９０℃で留去し、残渣金棒カセイソー
ダ中に洛かし、かつ酢酸エステルで３回振出する。水相
を）Ｉｃｅで酸性にし、これも同様に酢酸エステルで３
回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させかつ活性炭で処
理した後で蒸発乾固する。残渣をＮａＨＣＯ３溶液中に
取り、酢酸エステルで振出しかつ酸性にすると、生成物
が結晶する。無色結晶の表題化合物１．５ｙ（２９％）
が得られる、融点１６８〜１６９℃。

出発物質の４−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホン
アミド）エチル〕フェニルアセトニトリルは次のように
して得られる： ａ）４−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホンアミｒ
）エチル〕安息香酸エチル二塩化メチレン１５０１中の
４−（２−アミツー−ｒ−ｆｌ’）安息香酸エチルエス
テル−ヒドロクロリド［’　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、
　８ｏｃ、　　’　　６５巻、２２８１貞、２２８４負
（１９４３年）〕〕１．５．！ｉ’（５０ミリモル）及
びトリエチルアミン１２．６５　、！ｉｉ’　（１２５
ミリモル）の懸濁液を室温で６０分間攪拌し、０℃に冷
却し、かつ塩化メチレン５０１ｕ中の４−クロルベンゼ
ンスルホン酸りロリ１１．５５．！ｉ？（５０ミリ七ル
）の溶液を徐々に滴加する。反応の終結後、２同権ＨＣ
Ｉで振出し、水洗し、かつ有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥させる。溶剤の蒸発後に無色の結晶ＩＬ４．Ｆ（＜
５２％）が得られる、融点８８℃（エタノール）。

ｂ）４−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホン７ミ）
”）エチル〕ベンジルーアルコ無水ＴＨＦ　１００−中
の安息香酸１１．０Ｎ（６０ミリモル〕の懸濁液に無水
ＴＨＦＩＱＱｄ中のＩＪＩＡＩＨ，１，２、！ｉ’　（
３０ミリモル）を室温で滴加し、かつ２時間還流加熱す
る。引続いて、バッチを氷水／　２　Ｎ−Ｈ２ＳＯ，で
加水分解しかつ析出した沈殿を吸引濾取する。収量は融
点１４５〜１４６℃（エタノール〕の無色の結晶７．Ｏ
ＩＩ（７２％）である。

リ　４−Ｃ２−（４−クロル−ベンゼンスルベンジルア
ルコール５．５　ｇ（１６，９ミリモル）ベンゼン６Ｏ
Ｎ中に溶解し、塩化チオニル３．０．９　（２５ミリモ
ル）及びピリジン５滴を添加し、かつ３０分間還流加熱
する。バッチを蒸発乾固し、かつａｆＩｉｔｌ−イソヘ
キサン／エーテルから再結晶させる。収量は無色の結晶
５．６ｙ（９５％）である、融点９６〜９８℃。

ｄ）　　４−（２−（４−クロル−ベンゼンスル塩化ベ
ンジル５．４３．９　（１５，８ミリモル）及びシアン
化ナトリウム１．１８９（２４ミリモル）を９０％エタ
ノール４Ｑｍ／中に溶解し、かつバッチを８０℃で２時
間攪拌する。溶剤を留去させ、残渣に水を加え、かつ塩
化メチレンで抽出する。無色の油状物５．２．９　（９
９％）が得られる。

ｌＨＮＭＲ（３Ｑ　Ｑ　ＭＢ２．　　ｄ６　ＤＭＳＯ，
ｐｐｍ　）δ謹２．７０　（ｔｔ　　Ｊ−６ＨＩｌｌ　
　２Ｈｔ　　ＣＨ２）　；３−００　（ｑｌ　　Ｊ−６
Ｈ１２Ｈｅ　　ＣＨ２）　ｓ３．２５（８，２Ｈ，Ｃ旦
２　ＣＮ）　ｐ　７．１５及び７．２３　（２ａ、　　
ＡＡ’ＢＢ’−系、　　Ｊ−９Ｈｚ、　４Ｈ。

ｐ−フェニレン）　；　７．６２及び７．７６（２ａ。

ＡＡ　’　ＢＢ　’−系、ＪＩＩＩ１１１０Ｈ２，４Ｈ
９ｐ−クロルフェニレン）； 工ＲＣａｎ−’）　：　ＶＮ　Ｈ−３２４９（ａ）　ｙ
　ＶＣ−Ｎ　−２２００（Ｗン　； 例　　９ ５−＜４−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホンアミ
ド）エチル〕フェニル〉ペンタン酸−生成は例５と同様
に行なう： 無水Ｔ）（Ｆ　１００威中の５−＜４−（２−（４−ク
ロルベンゼンスルホンアミド）エチル〕フェニル〉ペン
タン＠７．０，９（１７，７ミリモル）の溶液にカルボ
ニルジイミダゾール２．９ｇ（１７，７ミリモル）、次
にニトロフェノール２．５　ｇ（１７，７ミリモル）そ
して１０分後にアミノテトラゾール１．５．９　（１７
，７ミリモル）を少量ずつ加える。６０℃に２時間加熱
し、Ｔｌ１ｌＩＰｔ−蒸発させ、かつ残渣を水と一緒に
攪拌する。

沈殿を吸引濾取し、かつエタノールから再結晶させる。

収量：無色の結晶３．７９　（４５％）、融点２２６°
Ｃ 前工程物の５−＜４−（２−（４−クロル−ベンゼンス
ルホンアミド）エチル〕フェニル〉ペンタン酸は次のよ
うにして得られる二ａ）　　５−オキソ−５−１１４−
（２−アセトアミノエテル）フェニル〕ペンタ／酸メチ
／Ｌ／　Ｘ、　ステＡ、（’Ｃ，Ａ、’　　５４巻、２
２４７４ｅ参照） 塩化メチレン６００酎中のアセチル７エネチルアミン〔
生成については’　Ｊ、　Ａｍ、　Ｐｈａｒｍ。

Ａａｓｏｃ、　’　　４７巻、３５３）ｉｆ（１９５８
年）参照〕の：＃ｊ液に、初めにグルタル散メチルエス
テルクロリド３０．０　、Ｆ　（０，１８２モル）ｔ−
滴加し、その後で０〜５℃でＡｌＣｌ３６６−１　、Ｓ
’　（０，４９５モル）を少量ずつ加える。０℃で１時
間攪拌し、室温にし、かつバッチを４時間後に氷／ＨＣ
Ｉ上に注ぐ。有機相を分離し、中性になるまで水洗し、
かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶剤の排出後、無
色の結晶３４＆（７１％）が得られる、融点１０７〜１
０８℃（酢酸エステル）。

ｂ）５−（４−（２−アセトアミノエチル〕水素添加装
置中で前記のクトンをメタノール１００ｍｊ中に溶かし
、かつ室温及び圧力５バールで水１１−　ｆＡｓ加する
。触媒として１０％−Ｐｄ／Ｃ’１．０Ｉｌ及び濃ＭＣ
Ｉ　１Ｍを使用する。Ｈ２１，２１の吸収後中断し、触
媒を吸引濾別しかつメタノールを留去させる。残渣をエ
ーテル中に取り、２Ｎ　　ＮａＨＣＯ３で洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させかつ蒸発濃縮する。無色の結晶６
．６Ｉ（７７％）が得られる、融点５７〜５９℃（リグ
ロイン）。

ｃ）５−（４−（２−アミノエテル）フエニ６　Ｎ　−
ａｃ１４０　Ｍ中のアセトアミノ化合物６．４．９　（
２３，１ミ！７モル）の溶液を８時間還流加熱する。冷
りする際に、５−４４−（２−アミノエチル）フェニル
〕ペンタン敵カヒドロクロリドとして析出する。それを
吸引濾取し、２　Ｎ　−ＨＣＩで後洗浄しかつＫＯＨ上
で乾燥させる。

無色の結晶２．８．９　（４７％）が得られる、融点２
１０〜２１６℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（３Ｑ　Ｑ　ＭＢ２．　　ｄ６−ＤＭＳＯ
、ｐｐｍ、　　Ｄ２０と去盪後）：δ−１，２０（ｔ、
　　Ｊ　−６，Ｉ　Ｈ２゜３ＨＩ　　ＣＨ３）　；　１
．５５　（ｍｅ　　４Ｈ？　　ＣＨ２−ＣＨ２）；２．
３０　（ｔｒ　　Ｊ”’　７　Ｆｌｚ＋　　２　Ｈ＊　
　ＣＨ２−ｃｏｏｇｔ　）　ｐ２．５５　（ｔ、　　Ｊ
−６Ｈｚ、　　２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２）　；２−９０　（
ｑ、Ｊ−６＋Ｈｚ、　　２Ｈ，ＣＨ２）　ｐ　３．０５
（ｔ、　　Ｊ−９Ｈ２，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＩ（２）　；　
４．０５（（１１Ｊ−６，５Ｈ２，２Ｈ，ＣＨ２）　；
　７．１５及び７．１７　（２ａ、　；ｒ　−８Ｈ２，
ＡＡ’ＢＢ’−系４１（。

ｐ−フェニレン）； エチルエステルに変換するために２．７　、！ｉ＋（１
０，５ミリモル）１−エタノール１００１中に静かし、
かつＩ（Ｃｌガスｔ−２時間溶液中に導通する。溶剤を
留去させ、残渣に氷冷権ＮａＯＨを加えかつエーテルで
抽出する。有機相を貴び水洗し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させかつ蒸発凝縮する。遊離塩基（無色の油状物）　
２．４　ｇ（９２％）が得られる。これは不安定であり
、迅速に加工処理しなければならない。

ＩＲＣａｎ−’）　：　ｖＣ−０＝　１７３．　Ｄ　（
８）　；Ｖｏ、＝２８４０〜３００口（Ｓ）； ｖＮ、　−３３５０（ｍ） ａ）　　５−＜４−（２−（４−クロル−ベンゼンスル
ホンアミド）エチル〕フェニル〉ペンタン酸 塩化メチレン１００ｒＬｌ中の７ミノベンタン酸６．０
　、！ｉ’　（２１ミリモル）及びトリエチルアミン５
．３　ｇ（５２，５ミリモル）のＭ濁液に４−クロルベ
ンゼンスルホン酸クロリド４．４ｊｉ（２１ミリモル）
を少量ずつ０℃で添加し、かつ０℃及び室温でそれぞれ
１時間攪拌する。バッチを２　Ｎ　−ＨＣＩで振出し、
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させかつ蒸発譲縮する
。エステル９．８ｇが薄黄色油状物として得られ、これ
を２Ｎ　−ＮａＯＨ３Ｑ　Ｍとメタノール３（ＩＬＡ’
中で５０°Ｃに加熱し、引続いて磯ＨＣＩで酸性にする
ことにより遊離酸に変換する。収量は無色の結晶７．４
　ｇ（８５％）である、融点１１８〜１２０°００例１
０ ３−［２−（４−クロル−ベンゼンスルホンアミド）エ
チルシフエノキシ酢酸−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）アミド 無水ＴＨＦ　３　Ｑ　Ｑ　紅及び）記の例１０ｅ）で得
られるマロン酸２．０７　、？　（５ミリモル）からの
溶液にジシクロへキシルカルボジイミド１．０３．９（
５ミリモル）を加え、１０分間攪拌し、その後５−アミ
ノ−１Ｈ−テトラゾールヒ−レート０．５１　＆　（５
ミリモル）を箔加する。引続いて、５０℃で３時間攪拌
し、真空中で蒸発濃縮し、かつ残渣にソーダを加える（
　２Ｎ　　Ｎａ２ＣＯ３浴液の形で１０ミリモル）。゛
１０分間攪拌し、ジククロヘキフル尿素を濾別し、かつ
濾液を酸性にする。吸引濾過後、乾燥させかつ９５％−
エタノールから再結晶させる。

収ｔ：１．８９．９（８７％）、融点１８４〜１８６°
Ｇ この化合物は次の方法でも得られる： ＤＭ８０２［Ｉ　Ｑ　ｒｔｔｌ及び゛千記の１０ｅ）で
得られたマロン酸２．０７　、ｌｉｔ　（５ミリモル）
からの４５℃の溶液中にカルボニルビスイミダゾールｏ
、ｓｉ　、！１ｌ（５ミリモル）を加え、１０分間攪拌
し、４−二トロフェノール０．７０　、Ｖ　（５ミリモ
ル）及ヒ無水５−アミノー１Ｈ−テトラゾール０．４２
５．９（５ミリモル）を装入し、かつ８０°Ｃに２時間
保持する。その後冷却し、２Ｎ−ＨＣｌ中に攪拌装入し
、吸引１１１通しかつ乾燥後、９５％−エタノールから
再結晶させる。収１ｔ：１．５５．９（７１％）、融点
１８６〜１８７℃ 出発化合物の＜３−Ｃ２−（４−クロル−ベンゼンスル
ホンアミド）エチル〕フェノキシ〉マロン酸は次のよう
にして得られる： ａ）３−（２−ベンジルアミノ−エチル）フロー（２−
アミノエテル）フェノールのテトラヒドロビラン−２−
イルエーテル１７．６．！ｉｉ’（７９，６ミリモル）
、エタ／−ル１５Ｑｍｌ及びベンズアルデヒ）Ｆ　８．
９９　（８３，５ミリモル）からの混合物を室温で１時
間攪拌し、０℃で激しい攪拌下にＮａＢＨ４３，５、！
ｉ’　（９２ミリモル〕を添加し、かつ０℃で１時間及
び室温で１時間後反応させる。その後で、真空中で蒸発
＠縮し、かつ残渣にエーテル及び水を加える。十分に振
盪した後で、エーテル相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、かつ濃Ｈ２Ｓｏ４を滴加する。析出したサルフェ
ートを水中に溶解し、２Ｎ−ＭＣＩ若干量を添加し、水
浴で１０分間加熱しかつ冷却する。

ソーダの添加により塩基を放置する。エーテルで抽出し
、エーテル性溶ａｔ乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発
ＩＩｋ軸する。収量：　１５．０．９　（８３％）、融
点８６〜８８℃ ｌＨ−ＩＪＭＲ（３Ｑ　Ｑ　ＭＨ２，ａ、−ＤＭＳＯ，
ｐｐｍ　）　：δ−２，６２〜２．７５　（ｍ、　　４
　Ｈ，ＣＨ２Ｃ１（２）１：、）［３−（２−ベンジル
アミノ−エチル）３−（２−ベンジルアミノ−エチル）
フェノール８．０．９　（３５，２ミリモル）及びエタ
ノール１００鮮からの溶液にナトリウムメチラート３５
．２　ミリモルをメタノール性溶液の形で、次ニクロル
マロン酸ジエチルエステル６．８　、！ｉ’（３５，２
ミＩＪモル）を添加する。４時間の攪拌後に、蒸発＊給
する。残渣にエーテル５０成及び氷冷１Ｎ−ＮａＯＨｆ
加え、十分に振盪し、かつエーテル相を分離する。乾燥
（Ｎａ２Ｓ０４）後、濃Ｈ２Ｓｏ４の滴加によりサルフ
ェートを析出させ、吸引濾取し、エーテルで洗う。生成
物は非常に吸湿性である。若干指状の物質。収量：１１
．７ｇ（７４％） １Ｈ−ＮＭＲ（３０Ｑ　ＭＨｚ、　　ｄ、−ＤＭＳＯ，
ｐｐｍ　）　ニア　−２，９０〜２．９８及び６．１１
〜３．２２（２ｍ、各２Ｈ，ＣＨ２）　；　５．６２　
（ａｔ　ＩＨ２ＯＣＲ） ｃ）（３−（２−７ミノエチル）フェノキシコマロン酸
−ジエチルエステルサルフェート ｂ）により得られた物＊’ｉエタノール中で６０℃及び
常圧で１０％−Ｐｄ／活性炭の存在において水素添加し
、必要量のＨ２を吸収させる。

触媒の吸引濾別後、蒸発濃縮する。サルフェートが無色
の油状物として定量的収率で得られる。

”Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　　６．−ＤＭＳＯ，ｐ
ｐｍ　）　：δ−２，９１（ｔ、Ｊ−＝７Ｈｚ、２Ｈ，
ＣＨ２）；３．１１　（ｔｔ　　Ｊ−７Ｈ２＋　　２”
ｔ　　”Ｈ２）　ｐ５．５４（８，Ｉ　Ｈ，ＱＣ旦） ｄ）＜３−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホニルア
ミノ）エテル〕フェノキシ〉メタノール１２０ばからの
混合物を５０℃で２時間攪拌する。真空中でメタノール
を蒸発除去し、かつ濃ＨＣ１で酸性にする。氷冷水で洗
い（化合物は水中に良好に溶ける）かつ乾燥させると無
色の結晶が得られる。収ｆｉ：　：　７．２　、！ｉ’
（６８％）、融点１８６℃（分解）。

例１１ ３−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホンアミｒ）エ
チル〕フェノキシ酢酸−（１）１−テトこの化合物は例
３　ｂ）と同様にして［３−（２−アミノエチル）フェ
ノキシコマロン酸−ジエチルエステル−プル７エートと
４−クロル−ベンゼンスルホニルクロリドとから得られ
る。

収率ニア２％、融点６０〜６２℃ θ）＜３−（２−（４−・クロルーベンセ゛ンスルホニ
ルアミノンエチル〕フェノキシ〉マロン酸 ｄ）により生成したジエチルエステル１２．０．Ｆ（２
５，５ミリモル）　、２Ｎ−ＮａＯＨ１２Ｑｍｌ及び例
５と同様にして、３−（２−（４−クロルーベンセゞン
スルホンアミド）エチルシフエノキシ酢酸−イミダゾリ
ド８．３９　＆　（２０ミリモル）から表題化合物１−
６０．？（１８％）か無色の結晶の形で得られる、融点
１８６℃（メタノール）。

＠記のイミダゾリドは、３−（２−（４−クロル−ベン
ゼンスルホンアミド）エチル〕フェノキシ酢ａ１２７．
４ｇ（２０ミリモル）及びカルボニルジイミダゾール３
．２５．９　（２０ミリモル）から定量的収率で得られ
る。

例１２ ３−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホンアミド）エ
チル〕フェノキシ酢酸−（ＩＨ−テトロ−（２−・アミ
ノエテル）フェノキシ酢酸＝（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）アミド−ヒドロクロリド（下記のｆ参照）　１
０．０　ｇＣ３３，５ミリモル〕と水２５０１とからの
Ｍｆｆｉ液に、ＰＨ１０が達成される量の２Ｎ−ＮａＯ
Ｈを加える。その後、４−クロル−ベンゼンスルホクロ
リド７．３．９　（３４，６ミリモル）を加え、かつ２
Ｎ−ＮａＯＨを調節株加することにより、−値が反応の
終結まで−１０，０であるように注意する。

その後、氷／塩酸−混合物中に滴加し、かつ析出した沈
ｌＲを吸引濾取する。水洗し、デシケータ中で乾燥させ
かつ氷酢酸から再結晶させることにより、融点１９０〜
１９９℃（徐々に分解）の生成物１２．１．９　（埋ｍ
＊の８２．７％）が得られる。生成物は例１０で得られ
たものと同一である。

出発化合物の３−（２−７′ミノエチル）フェノキシ酢
酸−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミドーヒドロ
クロリｒは次のようにして得られる： α）（３−（２−（べ／ジルオキシカルボニルアミノ）
エチル〕フェニル）−テトラ（３−（２−アミノ−エチ
ル）フェニル〕−テトラヒドロピラニルエーテル２５．
０ｇ（１１３ミリモル）、塩化メチレン２０ＯＮ及び２
Ｎ−ＮａＯＨ６ＱＭからの懸１＠液に、水浴中冷却及び
攪拌下にクロル＃酸ベンジルエステル１１８ミリモル及
び塩化メチレン５Ｑｍｌからの溶０＊徐々に簡加する。

引続いて水浴温度１時間、その後室温で１時間攪拌する
。相を分離する。

ＣＨ２Ｃｌ２相は２回水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、最後に真空中で＃発濃縮する。生成物は定量的収率で
無色の油状物として生じる。

ｂ、ｌ　　３−　［２−（ペンジルオキシ力ルポニル（
３−（２−（べ／ジルオキシカルボニルアミノ）エチル
〕フェニル）−テトラヒドロピラニルエーテル１６．８
　ｇ（４７，３ミリモル）、エタノール８０１７及びア
ンバーリュスト（Ａｍｂａｒｌｙａｔ　）　１５　３　
ＩＩからの混合物を室温で２時間攪拌し、ｇ通しかつ蒸
発濃縮する。軽く真空を適用して７０℃で空気を吹込む
ことにより最後の残りのエタノールを除去する。生成物
が無色の油状物の形で得られる。収量：定量的 ｃ）３−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノコフ
ェノキシ酢酸エチルエステル３−［２−（ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）エチル〕フェノール１２．７９　
＆　（４７，１ミリモル）、ブタ／ｙ−２１２０＋１を
及びに２ＣＯ３末１９．５ｇからの懸濁液を１時間ｊｅ
ｔ流温度に保持し、冷却し、Ｋ１宋２００１ｎ９及びブ
ロム酢酸エステル９．１２．？（５１，９ミリモル）′
ｆｔ添加し、かつ９０℃で１８時間攪拌する。引続いて
吸引ａ過し、かつａ過ケーキを熱いブタノール−２で洗
う。合したブタノール相を蒸発濃縮し、油状残渣をエー
テル中に取り、かつエーテル相を氷冷２　Ｎ　−ＮａＯ
Ｈで２回、次に氷水で抽出する。

Ｎａ２５ｏ、で乾燥後、真空中で蒸発濃縮する。生成物
１５．６２．！ｉｉ’（理Ｍｌ量の９３％）が無色の油
状物の形で得られる。

ｄ）３−（２−（ベンジルオキシカルボニル３−Ｃ２−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕フェノキ
シ酢酸エチルエステル１５．５５１１（４３，５ミリモ
ル）、エタノール４５１７及び２Ｎ　−ＮａＯＨ４４ｔ
ｎｌからの混合物を２５℃で１時間攪拌し、その後真空
中でエタノールを除く。残留溶液を水１６０紅で稀釈し
、かつエーテルで６回抽出する。その後、水相を１１ｊ
Ｈｃｌで酸性にしかつ析出した油状生成物をエーテル中
に取る。エーテル性溶液を乾燥させ（Ｎａ２８０４）か
つ真空中で蒸発濃縮すると、酸１３．２８／（３１ＡＭ
ｉｔの９６％）が無色の油状物の形で生じる。

ｅ）３−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エ
チル〕フェノキシ酢酸−（ＩＨ３−（２−（ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エテル〕フェノキシ酢酸１３．
１　＆　（３９，８ミリモル）及び無水ＴＨＦ　１３　
Ｑ　Ｍからの４０℃の溶液にカルボニルビスイミダゾー
ル６．４８　＃（３９，９ミリモル）を加え、かつ４０
℃で３０分間攪拌する。その後無水５−アミノテトラゾ
ール３．３９１１（３９，９ミリモル）を加えかつ６０
℃で１８時間反応させる。テトラヒドロフランの留去後
、無色の油状物が得られ、これを２Ｎ−ａｃ１１３０ｍ
と攪拌すると、結晶が開始する。結晶を吸引濾取し、そ
れを＠　ＭＣＩで擦り、再び吸引１ＩｌＫ遇しかつ水洗
する。８０℃で真空乾燥（ＫＯＨ）及びニトロメタンか
らの再結晶後、融点１６４〜１６７℃の生成物１２．７
９（５０，５％）が得られる。

ｆ）３−（２−７ミノエチル）フェノキシ酢酸−（１Ｂ
−テトラゾール−５−イル）アミドーヒｒロクロリＰ ３−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル
〕フェノキシ酢酸−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
アミ）−’　７．０　ｇ、メタノール１７０！Ｌ１１水
５５ゴ、２　Ｎ−ＨＣｌ　　１８７１１７及び１０％−
パラジウム／活性炭０．２９からの混合物を６バールで
１２時間水素晧加する。その後、触媒を吸引濾別しかつ
蒸発＠鞄する。残渣をアセトン／エーテル−混合物（１
＋６容量）と攪拌し、吸引濾過しかつ乾燥させる。収量
：ヒドロクロリド４．６０９（理論量の８６．９％）、
融点２１７〜２２０°Ｃ 例１６ 例１２と同様にして化合物３−（２−（４−ブロム−ベ
ンゼンスルホンアミド）エチル〕フェノキシ酢酸−（Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミドが得られる。収呂
：埋陶童の９１％、融点２０５〜２０６℃ 例１４ ５−＜３−（２−（４−クロルベンゼンスルホンアミド
）エチル〕フェノキシーメチル〉−１Ｈ−テトラゾール １−メチルピロリｒン５０ゴ中の３−（２−（４−クロ
ルベンゼンスルホン７　ミＩＦ　）　ｘ　ｆ　ル：１フ
ェノキシーアセトニトリル１．７．９　（４，８５ミリ
モル）、トリエチルアミン−ヒドロクロリド１．０３ｇ
（７，４８ミリモル）及びナトリウムアミ）’０．９７
．９　（１４，９ミリモル）の溶液を１５０℃で６時間
攪拌する。その後で、溶剤を高度真壁中で留去させ、残
渣を稀ＮａＯＨ中にとり、かつエーテルで振出する。水
相を（５Ｎ−ＭＣＩで酸性にし、酢酸エステルで抽出し
かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶剤の排除後、無
色の結晶１．１９．Ｆ（６２％）が得られる、１００〜
１０２℃。

前工程物は次のようにして得られる： ａ）３−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホンアミド
）エチルシフエノキシ酢酸アミ　　ｒ 無水ＴＨＦ　１５０紅中の３−［２−（４−クロル−ベ
ンゼンスルホンアミｐ）エチル〕フェノキシーマロン酸
（生成については例１０り参照）　２９．７　ｇ（７２
ミリモル）の溶液にジシクロへキシルカルボジイミド１
４．８　ｇ（７２ミリモル）を加え、１０分間攪拌し、
かつ約１時間ア／モニア流を弱く導通し、２時間放置し
、かつｔ１１遇する。母液ｔ−蒸発濃縮し、かつ残渣を
イソヘキサンから再結晶させる。無色の結晶１８．０．
９　（６８％）か得られる、融点１１６℃。

１））３−（２−（４−クロル−ベンゼンスルホンアミ
ド）エチル〕フェノキシーアセトニトリル トルエン３００ＩＲ１中Ｏ酸７　ミｒ１５．０　、！ｉ
／（４０ミリモル）及び五酸化リン１２．０９（８０ミ
！７モル）の溶液を１１０℃で６時間攪拌し、バッチに
水を加え、かつ酢酸エステルで抽出する。（１４ｃ酸ナ
トリウム上で乾燥させかつ溶剤の除去後に無色の結晶１
１．２．！ｙ’（７９％）が得られる、融点９２℃。

例１５ ３−（２−（４−メチル−ベンゼンスルホンアミｐ）エ
チル〕フェノキシー酢酸−（ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）アミＶ この化合物は例１０と同様にして４−メチル−ベンゼン
スルホニルクロＩＪドｔ−（３−（２−アミノエチル）
フェノキシコマロン酸ジエチルエステルと反応させるこ
とにより得られる。収率：６５％、無色の結晶、融点１
９９〜２０１℃例１６ ３−（２−（２−クロル−ベンゼンスルホンアミＰ）エ
チル〕フェノキシー酢［−（ＩＨ−テこの化合物は例１
０と同様にして得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは水素、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
   キル基、トリフルオルメチル基又はシアノ基を表わし、 ｎは整数１〜３を表わし、 ｍは整数０〜５を表わし、 Ｘは結合、酸素、カルボニル基又は−ＣＨＯＨ−基を表
   わし、 Ａは結合又はカルボニル基を表わし、 Ｂは結合又は−ＮＨ−基を表わす〕のスルホンアミド、
   無機又は有機の塩基とのその生理的に認容性の塩並びに
   その光学異性体。 ２、請求項１記載の化合物を常用の賦形剤及び助剤と一
   緒に含有して成る物質代謝系疾患の治療剤。