RU2014323C1 - Замещенные фенилацетилены, обладающие свойством специфически тормозить 5-липоксигеназу - Google Patents

Замещенные фенилацетилены, обладающие свойством специфически тормозить 5-липоксигеназу

Info

Publication number
RU2014323C1
RU2014323C1 SU915001103A SU5001103A RU2014323C1 RU 2014323 C1 RU2014323 C1 RU 2014323C1 SU 915001103 A SU915001103 A SU 915001103A SU 5001103 A SU5001103 A SU 5001103A RU 2014323 C1 RU2014323 C1 RU 2014323C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
arom
nmr
nch
dmso
ethyl
Prior art date
Application number
SU915001103A
Other languages
English (en)
Inventor
Циммер Освальд
Фолленберг Вернер
Зайпп Ульрих
Энглбергер Вернер
Хауранд Михаель
Йоханна Босман Бригитте
Шнайдер Йоханнес
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Application granted granted Critical
Publication of RU2014323C1 publication Critical patent/RU2014323C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Использование: в медицине, в частности, в качестве средств, способных специфически тормозить 5-липоксигеназу. Сущность изобретения: продукт - замещенные фенилацетилена ф - лы R2-C ≡ C-C6H3(m-R1)(n-R1) , где один из радикалов R1 означает водород, а другой - группу формулы I, где R3 - водород, метил или этил; R4 - метил или аминогруппа; R2 означает а) одно- или двухъядерный ароматический остаток формулы II, где R5 означает водород, линейный или разветвленный алкил (C1-C4) , алконси (C1-C4) , фтор, хлор или трифторметил; n = 1,2 или 3, или б) одно- или двухъядерный гетероциклический остаток, содержащий серу, азот или кислород, формулы III, где R6 означает водород, хлор или метил. Реагент 1: соединение замещенного фенилацетилена, в котором в фенильной части имеются в мета- и пара-положениях радикалы R1. Реагент 2: гидроксиламин. Условия реакции: полученный оксим восстанавливают боргидридом и вводят ацильный остаток. 3 табл. Структура формул I, II, III:
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
или
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
или

Description

Изобретение относится к новым замещенным фенилацетиленам, обладающим свойством специфически тормозить 5-липоксигеназу.
В то время как простагландины оказывают множество положительных воздействий на организм, о лейкотриенах или SRS-А известно, что они ответственны за возникновение аллергических реакций вплоть до анафилактического шока, сжатия бронхов, воспаления, астмы и массы других нежелательных эффектов. Поэтому было бы желательно иметь в распоряжении химически и метаболически стабильные соединения, которые способствовали бы в организме образованию простагландина, но одновременно по возможности селективно или специфически тормозили 5-липоксигеназу и таким образом препятствовали бы возникновению нежелательных лейкотриенов.
Было обнаружено, что определенные замещенные фенилацетилены, в случае которых речь идет о химически и метаболически (при терапевтическом применении) стабильных соединениях, обладают специфическим тормозящим действием по отношению к 5-липоксигеназе и пригодны, в частности, для использования в качестве антиастматических средств, а также против анафилактического шока.
Эти новые замещенные фенилацетилены соответствуют общей формуле I
R2-C=C
Figure 00000019
R7 (I) в которой один из остатков R1 означает атом водорода, а другой - группу формулы:
-
Figure 00000020
-
Figure 00000021
- CO - R4
Figure 00000022
в которой R3 - атом водорода, метил или этил, и R4 означает метил или аминогруппу.
R2 означает
а) одно- или двухъядерный ароматический остаток из группы формул
Figure 00000023
(R5)n,
Figure 00000024
R5,
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
где R5 - атом водорода, линейный или разветвленный алкил (С1-С4), (С1-С4)-алкокси, атом фтора или хлора, или трифторметильную группу; n - целое число 1-3, или
б) одно- или двухъядерный, содержащий серу, азот или кислород гетероциклический остаток из группы формул
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
(В) где R6 - атом водорода или хлора, или метильная группа.
Если, в частности, остаток R3 отличается от водорода, то у атома углерода, несущего этот остаток, появляется центр асимметрии. Такой центр может появляться также в том случае, если R5 представляет собой 1-метилпропильный остаток (или втор-бутильный остаток). В этих случаях к предмету изобретения относятся как энантиомерные смеси, так и стереоизомеры и, в частности, при наличии только одного центра асимметрии - рацематы, а также оптически активные формы соединений формулы I.
Как уже говорилось выше, соединения формулы I обладают специфическим тормозящим действием по отношению к 5-липоксигеназе, что было определено среди прочего в эксперименте.
Для определения торможения 5-липоксигеназы выращивали базофильные лейкемические лейкоциты крыс (РБЛ-1-клетки) in vitro отделяли центрифугированием от питательной среды, промывали буфером (фосфат калия 50 ммоль, рН 7,4) и непосредственно после этого доводили количество клеток 1 х 107 мл. Соответственно 1 мл этой клеточной суспензии инкубировали с 10 мкмоль индометацина, 2 ммоль СаСl2 и с испытываемым веществом с концентрацией 0,1 мкмоль до 100 мкмоль или соответствующим контрольным веществом с растворителем при комнатной температуре в течение 3 мин и непосредственно после этого инкубировали с 20 мкмоль радиоактивно маркированной арахидоновой кислотой и 20 мкмоль кальций-изофорона А 23187 в течение 10 мин. По прекращении реакции добавлением 20 мкл ледяной уксусной кислоты продукты реакции экстрагировали этилацетатом и разделяли с помощью тонкослойной хроматографии смесью растворителей, подходящей для продуктов липоксигеназы (Jakschik, Biochem. Biophys. Res. Commun. 102, 624 (1981)).
Радиоактивное распределение различных метаболитов арахидоновой кислоты измеряли с помощью ТЛС-линейного анализатора. Из процентных частей образования продуктов 5-липоксигеназы (5-НЕТЕ, LТВ4-изомеры) при контроле (наличие тестовых веществ) и при различных концентрациях используемого соединения формулы I графически были определены из полулогарифмической диаграммы значения IC50 (т.е. концентрации, которые оказывают 50%-ное торможение 5-липоксигеназы). Для стандартизации эти значения были отнесены к определенным в таковом же тесте значениям IC50для стандартного вещества нордигидрогуанаретиновой кислоты. Эти стандартизированные значения IC50 (А) приведены в табл. 1.
Влияние соединений формулы I на активность циклооксигеназы было исследовано с помощью околоплодных микросом овцы, суспендированных в буфере (фосфат калия 50 мкмоль, рН 7,0), в результате инкубирования с тестовым веществом или растворителем (в качестве контроля) и радиоактивно маркированной арахидоновой кислоты. Значение IC50 (В) для торможения циклооксигеназы определяли с помощью тонкослойной хроматографии и ТIC-линейного анализатора.
Так, например, для продуктов, названных в табл. 1 примеров, были найдены соответствующие указанные IC50-значения, из которых был рассчитан коэффициент IC50 (В) IC50 (A)
Из табл. 1 видно, что приведенные IC50 значения, для торможения циклооксигеназы явно более, чем в 1000 раз, выше, чем значения для торможения 5-липоксигеназы, т. е. что тестовые соединения очень специфично оказывают действие только на торможение активности 5-липоксигеназы.
Для охарактеризовывания пригодности in vivo соединений формулы I (после орального принятия) в качестве ингибитора 5-липоксигеназы использовали тестовую модель, описанную Tateson Brit. Pharmacol 94, 528 (1988). Для этой цели мужским особям крыс (штамм Вистар) перорально вводили соединения формулы I. Соответственно через 1 ч после введения вещества у животных после летального СО2-наркоза при добавлении гепарина в качестве антикоагулянта полностью отбирали кровь. Равные количества крови полного состава инкубировали в водяной бане при 37оС в течение 30 мин с кальцийионофором А 23187 с конечной концентрацией 15 мкг/мл. Непосредственно после этого инкубированные количества центрифугировали и в аликвотных частях свободной от клеток плазмы определяли содержание иммунореактивной LTB4 (IL ТВ4) посредством радио-иммун-ассея "RIA" (3H-L ТВ4-RIA, фирма Амерсхам). Содержание IL ТВ4 каждой пробы было определено расчетным путем с помощью определенной с разбавленной плазмой крыс стандартной кривой стандартных концентраций L ТВ4 и рассчитано как нг IL ТВ4/мл плазмы крыс. Параллельно с обработанными испытываемыми веществами формулы I животными были использованы также обработанные соответственно перорально раствором Вехикеля животные в качестве контрольных животных и была исследована их кровь. Средние значения содержания IL ТВ4 плазмы крыс этой контрольной группы служили в качестве 100%-ного значения нормальной активности 5-липоксигеназы. Соответствующие процентные значения торможения Ex vivo L ТВ4-синтеза после орального введения испытываемых веществ были рассчитаны следующим образом: 100 мин 100-кратный коэффициент из среднего значения содержания IL ТВ4 в нг IL ТВ4/мл группы испытываемых веществ и среднее значение содержания ILТВ4 в нг ILТВ4/мл соответствующей контрольной группы. При введении дозы 21,5 мг/кг перорально для приведенных соединений формулы I в табл. 2 были получены следующие значения торможения.
В этом тесте продукт примера 9 при дозе 10 мг/кг уже показал торможение Ex vivo LТВ4-синтеза около 86%.
В качестве тестовой модели для определения действия испытываемых веществ при септическом шоке можно вызвать гепатит, индуцированный у мышей с помощью эндотоксина/галактозамина. При этом с помощью внутривенной инъекции 300 мкг/кг эндотоксина (LPSS. abortus egni) вместе с 700 мг/кг галактозамина бодрствующим мышам, который был доказан через 8 ч после введения эндотоксина с помощью увеличения специфических печеночных энзимов (глютаматпируваттрансаминаза, GPT, сорбитолдегидрогеназа, SДН). Внутрикишечное введение 5-липоксигеназного ингибитора за 30 мин до этого, также как и введение через 2, 4 и 6 ч после инъекции эндотоксина тормозит обусловленное гепатитом увеличение этой активности энзима сыворотки. При 5-кратном введении по 10 мг/кг соединений формулы I были найдены следующие значения торможения увеличения энзима GPT и SДН (считая на значение 100% увеличения энзима в контрольных животных) (см. табл. 3).
Антиастматическое действие соединений формулы I было исследовано на наркотизированных без дыхания морских свинках. Для того, чтобы вызвать астматическую реакцию, животные были пассивно сенсибилизированы антиовалбуминовой сывороткой (0,3 мл внутрикишечно) и через 48 ч астматическую реакцию возбуждали внутривенным введением 0,2 мг/кг овалбумина. Тотчас же наступил спазм бронхов, который измеряли по Концентт-Ресслера методу в зависимости от роста "перелива" через промежуток времени 10 мин. Эффекты, вызванные гистамином, серотонином и симпатическим противорегулированием были выключены с помощью внутривенной предварительной обработки животных 2,15 мг/кг мепирамина, 46,4 мг/кг пропанолола, 4,64 мг/кг атропина и 1 мг/кг метизергида за 5 мин до введения овалбумина.
При оральном введении 100 мг/кг торможение спазмов бронхов для продукта примера 5а получили 54%, а для продукта примера 9 - 67%.
Таким образом, соединения формулы I в соответствии с изобретением благодаря своему селективному торможению 5-липоксигеназы и таким образом образования метаболитов арахидоновой кислоты как 54-гидроксипероксиейкозатетраеновой кислоты (5-НРЕТЕ), 5-гидроксиейкозотетраеновой кислоты (5-НЕТЕ) или SRS-A обладают многочисленными ценными физиологическими свойствами, как, например, антианафилактическими, антиастматическими, антиаллергическими, а также антифлогистическими, снижающими кровяное давление и регулирующими коронарное и церебральное кровообращение, предотвращение агрегации лейкоцитов или образования лейкоцитных тромбов и пр. Так как получаемые в соответствии с изобретением соединения формулы I химически и метаболически стабильны для терапевтического применения и стабильны при хранении, они пригодны для использования в качестве лекарственных препаратов, например, в качестве антиаллергенов, антианафилактиков, противовоспалительных, антиастматических, противогипертонических и противотромботических средств для профилактики или терапии ишемических заболеваний, предотвращения коронарных и/или церебральных артритов и пр.
Новые замещенные фенилацетатные формулы I обладают незначительной токсичностью, которая становится заметной лишь при значительно больших, чем при применяющихся терапевтических или профилактических дозировках. Поэтому их можно применять как таковые в подходящих фармацевтических готовых препаратах для людей или животных. Поэтому количество активного вещества, которое нужно для лечения пациентов, варьируется в зависимости от массы пациента, от способа применения, индикации и степени заболевания. Принимая во внимание эти факторы, содержание активного вещества в единице дозы, как правило, составляет 0,01-50 мг, а именно в случае готовых форм для парентерального введения 0,01-10 мг, в случае готовых препаратов для орального или ректального введения около 0,1-50 мг.
Лекарства для парентерального введения могут быть как растворами, так и суспензиями, но следует иметь в виду также легко изменяемые сухие готовые препараты.
Очень подходящими формами для орального или носового приема или введения веществ через бронхи являются также аэрозоли.
В случае профилактического или терапевтического применения целесообразно использовать также орально применяемые готовые формы соединений формулы I как таблетки, драже, капсулы, грануляты, капли и соки или сиропы, а также свечи и готовые препараты для введения через кожу, (как, например, активное вещество для хранения в растворимой форме, в соответствующем случае при добавлении пластыря, содержащего средство, необходимое для проникновения в кожу, или подобные этому). Предпочтительно эти оральные, ректально или перкутантно применяемые готовые препараты получают таким образом, чтобы активное вещество выделялось постепенно, чтобы обеспечивалось поступление активного вещества пациенту в течение длительного времени (например 24 ч).
Все вышеупомянутые фармацевтические готовые препараты известны, и так как получаемые в соответствии с изобретением соединения формулы I химически стабильны, и их переработка в готовые препараты для специалистов не представляют никакой проблемы. При получении этих лекарств, само собой разумеется, нужно руководствоваться соответствующими соображениями при выборе вспомогательных веществ как материал носителя, средства для таблетирования и пр. и, в частности, при получении парентерально используемых готовых препаратов следует обратить внимание на стерильность, и если они представляют собой жидкие формы - также на изотоничность.
Получение в соответствии с изобретением соединений формулы I осуществляют таким образом, что
соединение формулы II
R2-C ≡ C
Figure 00000035
R7 II в которой R2 имеет вышеуказанные значения и один из остатков R7 означает водород, а другой - группу формулы -CO-R3, в которой R3 имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с гидроксиламином или одной из его солей до оксима и его восстанавливают до соединения формулы III
R2-C ≡ C
Figure 00000036
R8 III в которой один из остатков R8 означает водород, а другой - группу -СН(R3)-NH-OH.
Это взаимодействие осуществляют следующим образом, например в спиртовом или водном растворе в присутствии основания, например пиридина, карбоната калия или ацетата натрия при температурах, например 20-60оС.
Восстановление проводят с помощью боргидридов, предпочтительно натрийцианоборгидрида, в уксусной кислоте или этанольном растворе соляной кислоты при температурах например 20 и 60оС или в спиртовом растворе с боран-амино-комплексом, например боран-пиридиновым комплексом, или боран-тетрагидрофурановым комплексом, соответственно в присутствии, например, 6 н.соляной кислоты при температурах от 0 до 20оС (см. например J. Med. Chem. 31, 1960 (1988)).
В результате введения ациального остатка формулы -СОR4 получают затем из гидроксиаминосоединения формулы III целевой продукт формулы I.
Для получения соединений формулы I c R4 = NH2 (N-гидроксимочевина) соединение формулы III сначала нагревают с триметилсилилизоцианатом в инертном растворителе, предпочтительно циклическом эфире как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, до температуры от 20оС и температуры кипения растворителя. В результате гидролиза, например, насыщенным раствором хлорида аммония или натрия, получают целевое соединение формулы I c R4-NH2.
Альтернативой этому известному способу может быть также получение в результате взаимодействия соединения формулы III либо с цианатом калия или натрия в кислом растворе или с фосгеном, или низшим алкильным эфиром, или бензиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутствии связывающего кислоту средства, как, например, карбонат натрия или калия, с последующей обработкой аммиаком или, например, карбонатом аммония.
Для получения соединений формулы I c R4-CH3 (ацетоксигидроксамовая кислота) соединение формулы III, в соответствующем случае без предварительного выделения, сначала подвергают взаимодействию с ацилирующим средством, предпочтительно с уксусным ангидридом или ацетилхлоридом, в присутствии акцептора кислоты, как пиридин или хинолин, причем получают соединение формулы в которой один из остатков R9 означает атом водорода, другой - группу формулы
R2-C ≡ C
Figure 00000037
R9 (IY) в которой один из остатков R9 означает атом водорода/ другой - группу формулы
-
Figure 00000038
-
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
из которого затем в результате селективного основного гидролиза в метаноле или этаноле в качестве растворителя при температуре 20-60оС отщепляют 0-ацилирующую группу при образовании целевого продукта формулы I. В качестве основания могут служить, например, при этом гидролизе 0,1- 1 н. гидроксиды калия, натрия или лития, а также карбонат натрия или калия, которые добавляют в соответствующем случае в форме водного раствора щелочных растворов соединения формулы IV.
Кроме того, можно соединения формулы I получать таким образом, что соединение формулы
R
Figure 00000042
R1 (Y) в которой R1 имеет вышеуказанные значения и R10 означает атом брома или йода, подвергают взаимодействию с соединением формулы
R2-C ≡ CH (YI), (VI) в которой R2 имеет вышеуказанные значения, в присутствии приблизительно при 0-80оС вторичного или третичного амина, в частности диалкил- ил триалкиламина с 2 или 3 атомами углерода, в котором алкильный остаток пирролидин или пиперидин, при добавлении каталитического количества (т.е. приблизительно 0,01-3% на моль используемого соединения формулы IV) комплексного палладиевого катализатора, в частности бис-(трифенилфосфин)палладий (II)-хлорида или ацетата или тетракис-(трифенилфосфин)-палладия и в соответствующем случае при добавлении каталитического количества йодида меди (I) при температуре около 20-80оС.
Получение исходных соединений формулы II или V осуществляют следующими методами.
Так, соединения формулы II c хорошими выводами можно получить тем, что
соединение формулы VI вводят в реакцию с соединением формулы
R
Figure 00000043
R7 (YII) в которой R7 и R10 имеют вышеуказанные значения, или соединение формулы VIII: R2-R10, подвергают реакции с соединением формулы IХ
HC≡C
Figure 00000044
R7 IX в которой R2, R7 и R10 имеют вышеуказанные значения, при условиях, названных для взаимодействия соединений формул V и VI.
Получение исходного соединения формулы V можно осуществлять, например, в результате взаимодействия соединения формулы VII с гидроксиламином или одной из его солей, последующим восстановлением образовавшегося оксима до соответствующего соединения гидроксиламина и введения остатка - СОR4 по аналогии с вышеописанным переведением соединения формулы II в соединение формулы I.
В нижеприведенных примерах подробнее поясняется способ в соответствии с изобретением, а также получение исходных продуктов и промежуточных продуктов для синтеза соединений формулы I. Достижение максимальных выходов при их осуществлении не имеет значения.
Все температурные данные приведены без поправок.
1Н-ЯМР-спектры были сняты при 300 мГц и химические сдвиги спектрометрических резонансных значений приведены в ррm.
Если не указаны никакие другие данные, речь идет о используемом в примерах петролейном эфире с т. кип. 50-70оС, в случае использования эфира - о диэтиловом эфире.
В качестве стационарной фазы для колончатой хроматографии, если не упоминается что-либо другое, использовали силикагель 60 (0,040-0,063 мм) фирмы Мерк/Дармштадт.
Исследования с помощью тонкослойной хроматографии проводили с готовыми пластинками НРТLC, силикагель 60 F254 фирмы Мерк, Дармштадт.
Соотношения в смесях элюирующей жидкости для всех хроматографических исследований всегда указаны в об./об.
П р и м е р 1. N-[3/(Нафт-2-ил-этинил)-бензил]-ацетоксигидроксамовая кислота.
а) 3-(Нафт-2-ил-этинил)-бензальдегид.
Раствор 15,3 г нафт-2-ил-ацетилена и 16,65 г 3-бромбензальдегида в 120 мл абсолютного триэтиламина при 50оС температуры бани при перемешивании и пропускании сухого азота смешивают с 1,05 г бис-(трифенилфосфин)-палладий (II)-хлорида и 0,01 г йодида меди (I). При 70-80оС перемешивают (температура бани) и следят за протеканием реакции с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/эфир 5: 1). По окончании взаимодействия нерастворимые продукты отфильтровывают, промывают этилацетатом и фильтрат испаряют в вакууме. Остаток очищают с помощью колончатой хроматографии смесью петролейный эфир/эфир 4:1. Получают таким образом 15,1 г (65,5% от теории) целевого соединения, в виде кристаллов, которые плавятся при 90-92оС.
1Н-ЯМР (CDCl3): 7,50-7,61 (M, 4Н, аром.), 7,81-7,88 (м, 5Н, аром.); 8,08 (с, 2Н, аром.), 10,02 (с, IH, СНО).
b) 3-(Нафт-2-ил-этинил)-бензальдегидроксим.
Раствор 15 г выпавшего в примере 1а продукта в 80 мл метанола смешивают с раствором 6,08 г гидрохлорида гидроксиламина и 5,63 г ацетата натрия в 80 мл воды. Смесь при 60оС (температура бани) перемешивают, осуществляя контроль с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/эфир 4:1). После полного взаимодействия метанол испаряют и водный остаток дважды экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают по одному разу водой и насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом натрия и испарения в вакууме остается 15,4 г (97,2% от теории) целевого соединения в виде порошка песочного цвета (смесь изомеров) Е-изомер:
1Н-ЯМР (CDCl3): 7,34-7,43 (м, 1Н, аром.), 7,51-7,61 (м, 5Н, аром.). 7,78-7,86 (м, 4Н, аром.); 8,07 (м, 1Н, аром)., 8,12 (с, 1Н, N=CH).
с) N-[3-(Нафт-2-ил-этинил)-бензил]-ацетогидроксамовая кислота.
Раствор 15,3 г полученного в примере 1в продукта в 170 мл ледяной уксусной кислоты при 50-55оС (температура бани) при перемешивании и пропускании сухого азота смешивают порциями с 4,45 г натрийцианоборгидридом. Перемешивают еще 1 ч, охлаждают до комнатной температуры, смешивают с 13,4 мл уксусного ангидрида и перемешивают 12 ч. Затем испаряют в вакууме и остаток разбавляют водой. Трижды экстрагируют этилацетатом, экстракты промывают по два раза насыщенными растворами гидрокарбоната натрия или хлорида натрия и высушивают над сульфатом натрия. После испарения из остатка с помощью хроматографии смесью петролейный эфир/эфир 1:1 выделяют дважды ацетилированный промежуточный продукт. Его растворяют в 100 мл метанола, раствор смешивают с 100 мл 10%-ного водного раствора карбоната натрия и смесь при перемешивании 2 ч нагревают до 60о (температура бани). Затем испаряют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан. Получают 11,14 г (62,6% от теории) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, которые плавятся при 144-146оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,21 (c, 3H, NCOCH3), 4,81 (c, 2H, NCH2), 7,34-7,36 (м, 2Н, аром. ), 7,50-7,58 (м, 5Н, аром.), 7,81-7,84 (м, 3Н, аром.), 8,05 (с, 1Н, аром.).
П р и м е р 2. При соблюдении описанных в примере 1 последовательности реакций и условий получают по аналогии.
a) N-{1-[4-(Фенилэтинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота, т.п. 137-138оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,45, 1,48 (д, 3Н, NCCH3), 2,03 (с, 3Н, NCOCH3), 5,58-5,72 (м, 1Н, NCH), 7,32-7,58 (м, 9Н, аром.).
б) N-[3-(Нафт-1-ил-этинил)-бензил] -ацетогидроксамовая кислота, т.пл. 98-100оС.
1Н-ЯМР (ДСО-d6): 2,08 (с, 3Н, NCOCH3), 4,75 (c, 2H, NCH2), 7,32-7,74 (м, 7Н, аром), 7,83, 7,85 (д, 1Н, аром.), 7,95-8,05 (м, 2Н, аром.), 8,35, 8,38 (д, 1Н, аром.).
с) N-{1-[3-(4-Трифторметил)-фенилэтинил]-фенил-этил}-ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 97-98оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,47, 1,49 (д, 3Н, NCCH3); 2,03 (c, 3H, NCOCH3); 5,58-5,69 (м, 1Н, РСН), 7,40-7,53 (м, 4Н, аром.), 7,78 (с, 4Н, аром.).
d) N-{1-[3-(2,4,6-Триметил-фенилэтинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 45-47оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,46, 1,49 (д, 3Н, NCCH3), 2,03 (c, 3H, NCOCH3), 2,27 (c, 3H, CH3); 2,42 (c, 6H, CH3), 5,57-5,68 (м,м 1Н, NCH), 6,95 (с, 2Н, аром.), 7,32-7,45 (м, 4Н, аром.).
П р и м е р 3. N-[3-(Фенилэтинил)]-ацетогидроксамовая кислота.
а) 3-(Фенилэтинил)-бензальдегидроксим.
Опыт проводят по аналогии с примером 1б и получают из 16,5 г 3-(фенилэтинил)-бензальдегида (СА 109, Р 23557у-1988) 8,3 г гидроксиламингидрохлорида и 8,2 г ацетата натрия 16,8 г (94,8% от теории) целевого соединения в виде желтоватого порошка (смесь изомеров).
б) N-[3-(Фенилэтинил)-бензил]-ацетогидроксамовая кислота.
По аналогии с примером 1с, 11,95 г полученного по примеру 3а продукта сначала подвергают взаимодействию с 5,09 г натрийцианоборгидрида, а затем с 12,8 мл уксусного ангидрида. Из полученного таким образом промежуточного соединения получают по аналогии с примером 1в 9,48 г (66,2% от теории) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, которые плавятся при 91-93оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,08 (с, 3Н, NCOCH3), 4,72 (с, 2Н, NCH2); 7,30-7,37 (м, 1Н, аром.), 7,40-7,48 (м, 6Н, аром.), 7,54-7,58 (м, 2Н, аром.).
Продуктом примера 3б можно получить также следующие соединения.
3-Бромбензилацетогидроксамовая кислота.
4,0 г 3-Бромбензальдегидроксима по аналогии с примером 1 с подвергают взаимодействию с 1,80 г натрийцианоборгидридом и 3,8 мл уксусного ангидрида. После обработки водным раствором карбоната натрия выпадает 3,32 г (67,9% от теории) целевого соединения в виде почти бесцветных кристаллов (порошка); т.пл. 63-64оС.
1Н-ЯМР (CDCl3): 2,18 (c, 3H, NCOCH3); 4,78 (c, 2H, NCH2); 7,20-7,50 (м, 4Н, аром.).
N-[3-(Фенилэтинил)-бензил)-ацетогид- роксамовая кислота.
В результате взаимодействия по аналогии с примером 1а 2,20 г полученного по примеру 31 продукта и 1,65 мл фенилацетилена в 30 мл абсолютного триэтиламина под каталитическим воздействием 0,21 г бис-(трифенифосфин)-палладий (II)-хлорида и 0,02 г йодида меди (I) получают после хроматографической очистки смесью метанол/вода 4:1 и перекристаллизации из смеси этилацетата/н-гексан 0,98 г (41,2% от теории) целевого соединения, физические и спектрометрические данные которого совпадают с данными соединения, полученного по примеру 3б.
П р и м е р 4. N-[3-(4-Метоксифенилэтинил)-бензил]-ацетогидроксамовая кислота.
а) 3-(4-Метоксифенилэтинил)-бензальдегид.
4-Метоксифенилацетилен подвергают взаимодействию по аналогии с примером 1а с 3-бромбензальдегидом и таким образом получают целевое соединение в виде белых кристаллов, которые плавятся при 52-53оС.
1Н-ЯМР (CDCl3): 3,84 (с, 3Н, ОСН3), 6,88-6,91 (м, 2Н, аром.), 7,44-7,53 (м, 3Н, аром.), 7,73-7,76 (м, 1Н, аром.), 7,80-7,83 (м, 1Н, аром.), 8,00-8,02 (м, 1Н, аром.), 10,02 (с, 1Н, СНО).
б) 3-(4-Метоксифенилэтинил)-бензальдегидроксим.
Способ осуществляют по аналогии с примером 1б, но применяют раствор полученного по примеру 4а продукта в этаноле, а также пиридин (вместо ацетата натрия) в качестве основания, и затем добавляют гидрохлорид гидроксиламина. Полученный после обработки сырой продукт очищают с помощью хроматографии смесью петролейный эфир/этилацетата 3:1. При этом получают 10,67 г (93,8% от теории) целевого соединения в виде светло-желтых кристаллов, которые плавятся при 90-91оС.
1Н-ЯМР (СDCl3): 3,83 (с, 3Н, ОСН3), 6,87-6,90 (м, 2Н, аром.), 7,33-7,38 (м, 1Н, аром.), 7,45-7,55 (м, 4Н, аром.), 7,70, 7,71 (д, 1Н, аром.), 8,12 (с, 1Н, N=CH).
с) N-Ацетокси-N-[3-(4-метокси-фенилэтинил)-бензил]ацетамид.
По аналогии с примером 1с подвергают взаимодействию 10,23 г полученного по примеру 4б продукта в 120 мл ледяной уксусной кислоты с 3,84 г натрийцианоборгидрида, добавляют 8,8 мл уксусного ангидрида и работают до полного протекания реакции. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), при этом получают 9,98 г (72,2% от теории) целевого соединения в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (CDCl3): 2,13 (c, 3H, NCOCH3), 2,20 (c, 3H. NOCOCH3), 3.82 (c, 3H, OCH3), 4,86 (c, 2H, NCH2), 6,85-6,90 (м, 2Н, аром.), 7,22-7,34 (м, 2Н, аром.), 7,42-7,49 (м, 4Н, аром.).
d) N-[3-(4-Метоксифенилатинил)-бензил]-ацетоксигидроксамовая кислота.
1,0 г полученного по примеру 4с продукта растворяют в 10 мл метанола и после добавления 0,205 г безводного карбоната калия перемешивают при комнатной температуре. По окончании реакции (контроль с помощью тонкослойной хроматографии смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1) подкисляют 5%-ной соляной кислотой и разбавляют этилацетатом. Органическую фазу промывают дополнительно водой, затем испаряют в вакууме. Оставшееся масло кристаллизуется при сушке над пятиокисью фосфора в эксикаторе. Получают таким образом 0,853 г (97,6% от теории) целевого соединения, которое плавится при 124-126оС (белые кристаллы).
1Н-ЯМР (CDCl3): 2,17 (c, 3H, NCOCH3); 3,82 (c, 3H, OCH3); 4,79 (c, 2H, NCH2); 6,86-6,89 (м, 2Н, аром.), 7,24-7,55 (м, 6Н, аром.).
П р и м е р 5. При соблюдении описанного в примере 4 способа проведения опыта по аналогии получают:
a) N-{ 1-[3-(4-Метоксифенилэтинил)-фенил] -этил} -ацетогидроксамовая кислота.
Бесцветное вязкое масло.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,45, 1,48 (д, 3Н, NCOH3); 2,02 (c, 3H, NCOCH3), 3,79 (c, 3H, ОСН3), 3,80 (с, 3Н, ОСН3), 5,53-5,69 (м, 1Н, NCH), 6,96-6,99 (,м 1Н, аром.), 7,10-7,14 (м, 2Н, аром.), 7,31-7,45 (м, 4Н, аром.).
b) N-{ 1-[3-(3,4-Диметоксифенилэтинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 107-108оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,45, 1,48 (d, 3H, NCCH3); 2,02 (c, 3H, NCOCH3); 3,79 (c, 3H, OCH3); 3,80 (c, 3H, OCH3); 5,53-5,69 (м, 1Н, NCH); 6,96-6,99 (м, 1Н, аромат.), 7,10-7,14 (м, 2Н, аромат.); 7,31-7,45 (м, 4Н, аромат.).
с) N-{ 1-[3-(3-Метоксифенилэтинил)фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота.
Бесцветное вязкое масло:
1Н-ЯМР (CDCl3): 1,53-1,56 (д, 3Н, NCCH3), 2,15 (c, 3H, NCOCH3); 3,82 (с, 3Н, ОСН3), 4,99-5,18 и 5,78-5,89 (мм, 1Н, NCH), 6,88-6,92 (м, 1Н, аром. ), 7,05-7,14 (м, 2Н, аром.), 7,23-7,54 (м, 5Н, аром.).
d) N-{ 1-[4-(3,4-Диметоксифенилэтинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 123-124оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,45, 1,47 (д, 3Н, NCOH3); 2,03 (с, 3Н, NCOCH3); 3,79 (с, 3Н, ОСН3); 3,80 (с, 3Н, ОСН3), 5,62-5,64 (м, 1Н, NCH), 6,95-6,98 (м, 1Н, аром. ), 7,07-7,12 (м, 2Н, аром.), 7,32-7,35 (м, 2Н, аром.), 7,45-7,48 (м, 2Н, аром.).
е) N-[3-(4-Изопропилфенилэтинил)-бензил]-ацетогидроксамовая кислота; т. пл. 120-122оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,20-1,23 (д, 6Н, С(СН3)2), 2,07 (с, 3Н, NCOCH3), 2-87-2,96 (м, 1Н, СН(С)2), 4,70 (с, 2Н, NCH2), 7,26-7,48 (м, 8Н, аром.).
f) N-{ 1-[3-(4-Изопропил)-фенилэтинил] -фенилэтил} -ацетогидроксамовая кислота.
Бесцветное вязкое масло:
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,20, 1,22 (д, 6Н, С(СН3)2), 1,46, 1,48 (д. 3Н, NCOH3), 2,02 (c, 3H, NCOCH3), 2.87-2,97 (м, 1Н, СН(С)2), 5,55-5,69 (м, 1Н, NCH), 7,27-7,49 (м, 8Н, аром.).
g) N-{1-[3-(4-Метоксинафт-1-ил-этинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 70-75оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,51-1,53 (д, 3Н, NCOH3); 2,07 (c, 3H, NCOCH3), 4,03 (c, 3H, OCH3), 5,63-5,76 (м, 1Н, NCH), 7,01, 7,04 (д, 1Н, аром.), 7,38-7,45 (м, 2Н, аром.), 7,55-7,80 (м, 5Н, аром.); 8,23-8,35 (м, 2Н, аром.).
h) N-{1-[4-(Метоксинафт-1-ил-этинил)-этил]}-ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 139-142оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,47, 1,49 (д, 3Н, NCOH3); 2,03 (c, 3H, NCOCH3), 4,03 (с, 3Н, ОСН3). 5,59-5,72 (м, 1Н, NCH), 7,01, 7,04 (д, 1Н, аром.), 7,37-7,40 (, 2Н, аром.), 7,59-7,77 (м, 5Н, аром.), 8,21, 8,24 (д, 1Н, аром.), 8,29, 8,30 (д, 1Н, аром.).
i) N-{1-[3-(2-Метоксифенилэтинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота, вязкий материал.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,46, 1,48 (д, 3Н, NCCH3), 2,03 (c, 3H, NCOCH3), 3,86 (c, 3H, OCH3), 5.57-5,70 (м, 1Н, NCH), 6,94-6,99 (м, 1Н, аром.), 7,06-7,08 (д, 1Н, аром.) 7,35-7,49 (м, 6Н, аром.).
к) N-{1-[3-(2-Метоксинафт-1-ил-этинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 138-140оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,49, 1,51 (д, 3Н, NCOH3), 2,04 (с, 3Н, NCOCH3), 4,02 (с, 3Н, ОСН3), 5,65-5,67 (м, 1Н, NCH), 7,37-7,64 (м, 7Н, аром.), 7,91, 7,94 (д, 1Н, аром.), 8,00, 8,03 (д, 1Н, аром.) 8,21, 8,24 (д, 1Н, аром.).
l) N-{ 1-[3-(3,4,5-Триметоксифенилэтинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 145оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,46, 1,48 (д, 3Н, NССН3), 2,03 (с, 3Н, NСОСН3), 3,70 (с, 3Н, ОСН3), 3,82 (с, 6Н, ОСН3), 5,58-5,63 (м, 1Н, NCH), 6,85 (c, 2H, аром.), 7,35-7,47 (м, 4Н, аром.).
m) N-{1-[3-(4-Метилфениэтинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота, вязкий материал.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,45, 1,48 (д, 3Н, NССН3), 2,02 (с, 3Н, NСОСН3), 2,34 (с, 3Н, СН3), 5,61-5,63 (м, 1Н, NCH), 7,22-7,25 (м, 2Н, аром.), 7,33-7,46 (м, 6Н, аром.).
n) N-[3-(2-Метокси-фенилэтинил)-бензил]-ацетогидроксамовая кислота, вязкое масло.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,19 (с, 3Н, NCOCH3); 3,98 (c, 3H, OCH3), 4,83 (c, 2H, NCH2), 7,08-7,13 (т, 1Н, аром.), 7,20, 7,23 (д, 1Н, аром.), 7,41-7,63 (м, 6Н, аром.).
о) N-[3-(4-Хлорфенилэтинил)-бензил] -ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 149оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,06 (с, 3Н, NCOCH3), 4,70 (c, 2H, NCH2), 7,31-7,60 (м, 8Н, аром.).
П р и м е р 6. N-Гидрокси-N-[3-(нафт-2-ил-этинил)-бензил]-мочевина.
2,07 г продукта в соответствии с примером 1б в 20 мл ледяной уксусной кислоты восстанавливают по аналогии с примером 1с 0,60 г натрийцианоборгидридом до соответствующего гидроксиламина. Его растворяют в 25 мл абсолютного -1,4-диоксана. Раствор смешивают с 2,1 мл триметилсилил-изоцианата и три часа нагревают до температуры кипения флегмы. После охлаждения разбавляют 50 мл этилацетата, добавляют насыщенный раствор хлорида алюминия и отделяют органический слой. Его промывают насыщенным раствором хлорида аммония и дважды насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и затем испаряют в вакууме. Маслянистый остаток очищают с помощью хроматографии смесью этилацетат/метанол 25:1 и продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан. Получают таким образом 1,45 г (61,0% от теории) целевого продукта в виде бесцветных кристаллов, которые плавятся при 184-186оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 4,57 (с, 2Н, NCH2), 6,44 (c, 2H, NH2), 7,32-7,44 (м, 2Н, аром. ), 7,48-7,65 (м, 5Н, аром.), 7,95-7,99 (м, 3Н, аром.), 8,21 (с, 1Н, аром.).
П р и м е р 7. N-Гидрокси-N-[3-(нафт-1-ил-этинил)-бензил]-мочевина.
5,43 г 3-Нафт-1-ил-этинил)-бензальдегидроксима, как описано в примере 1с, подвергают взаимодействию с 1,96 г натрийцианоборгидрида. Полученный таким образом гидроксиламин растворяют в 60 мл абсолютного тетрагидрофурана, раствор смешивают с 4 мл триметилсилилизоцианата и 4 ч перемешивают при температуре бани 50оС. После обработки и очистки по аналогии с примером 6 получают 3,78 г (58,5% от теории) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, которые плавятся при 170-172оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 4,59 (с, 2Н, NCH2), 6,44 (c, 2H, NH2), 7,35-7,48 (м, 2Н, аром. ), 7,55-7,73 (м, аром., 5Н), 7,80-7,84 (м, 1Н, аром.), 7,98-8,02 (м, 2Н, аром.), 8,35-8,39 (м, 1Н, аром.).
П р и м е р 8. При соблюдении описанных в примерах 1 и 7 условий проведения опыта по аналогии получают
а) N-Гидрокси-N-{ 1-[3-(4-метокси-нафт-1-ил-этинил)-фенил] -этил}-мочевина; т.пл. 162-164оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,45, 1,47 (д, 3Н, NССН3), 4,03 (с, 3Н, ОСН3), 5,29-5,40 (м, 1Н, NСН), 6,37 (с, 2Н, NH2), 7,02, 7,05 (д, 1Н, аром.), 7,38-7,40 (м, 2Н, аром.), 7,50-7,80 (м, 5Н, аром.), 8,22-9,33 (м, 2Н, аром. ).
b) N-Гидрокси-N-{1-[3-(4-фторфенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина; т.пл. 143-144оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,42, 1,44 (д, 3Н, NССН3), 5,26-5,36 (м, 1Н, NСН), 7,22-7,28 (м, 2Н, аром.). 7,32-7,43 (м, 3Н, аром.), 7,51 (с, 1Н, аром.), 7,59-7,64 (м, 2Н, аром.).
с) N-Гидрокси-N-{1-[3-(3,4-метилендиоксифенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина; т.пл. 153-155оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,42, 1,44 (д, 3Н, NССН3). 5,26-5,36 (м, 1Н, NСН), 6,08 (с, 2Н, ОСН2О), 6,34 (с, 2Н, NH2), 6,93-6,96 (м, 1Н, аром.), 7,06-7,10 (м, 2Н, аром.), 7,30-7,39 (м, 3Н, аром.), 7,48 (с, 1Н. аром.).
d) N-Гидрокси-N-{1-[3-(4-трет-бутилфенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина; Т.пл. 74-76оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,30 (с, 9Н, трет-С4Н9), 1,43, 1,45 (д, 3Н, NССН3), 5,28-5,36 (м, 1Н, NCH), 6,35 (с, 2Н, NH2), 7,31-7,55 (м, 8Н, аром.).
е) N-Гидрокси-N-{ 1-[3-(2,4,6-триметилфенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина, т.пл. 147-149оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,43, 1,45 (д, 3Н, NCCH3), 2,26 (с, 3Н, СН3), 2,42 (с, 6Н, СН3), 5,28-5,36 (м, 1Н, NCH), 6,35 (c, 2H, NH2), 6,94 (c, 2H, аром. ), 7,31-7,42 (м, 3Н, аром.), 7,49 (с, 1Н, аром.).
f) N-Гидрокси-N-[3-(4-фторфенилэтинил)-бензил] -мочевина, т.пл. 166-168оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 5,44 (с, 2Н, NCH2), 6,42 (c, 2H, NH2), 7,22-7,47 (м, 6Н, аром.), 7,59-7,64 (м, 2Н, аром.).
g) N-Гидрокси-N-[3-(4-фтор-нафт-1-ил-этинил)-бензил] -мочевина; т.пл. 168-170оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 4,61 (с, 2Н, NCH2), 6,47 (c, 2H, NH2), 7,37-7,47 (м, 3Н, аром. ), 7,58-7,63 (м, 2Н, аром.), 7,72-7,86 (м, 3Н, аром.), 8,13, 8,18 (д, 1Н, аром.), 8,40, 8,43 (д, 1Н, аром.).
h) N-Гидрокси-N-{1-[3-(3,4-дихлорфенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина; т. пл. 151-152оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,43, 1,45 (д, 3Н, NCCH3), 5,29-5,36 (м, 1Н, NCH), 6,35 (с, 2Н, NH2), 7,34-7,45 (м, 3Н, аром.), 7,52-7,56 (м, 2Н, аром.), 7,65, 7,68 (д, 1Н, аром.), 7,83, 7,84 (д, 1Н, аром.).
П р и м е р 9. N-Гидрокси-N-{1-[3-(4-метоксифенилэтинил)-фенил]-этил} -мочевина.
Раствор 1,0 г 3-(4-метоксифенилэтинил)-ацетофеноксима (полученного по аналогии с примером 4а(б)) в 10 мл ледяной уксусной кислоты восстанавливают по аналогии с примером 1 с 0,355 г натрийцианоборгидрида. Полученный после обработки гидроксиламин вносят в 10 мл сухого тетрагидрофурана и по капля смешивают с 0,82 мл триметилсилил-изоцианата. По окончании полной реакции разбавляют этилацетатом, добавляют насыщенный раствор хлорида аммония, отделяют органический слой и промывают водой. Полученный после испарения сырой продукт растирают с этилацетатом. При отсасывании получают 0,851 г (72,8% от теории) целевого соединения в виде белых кристаллов, которые плавятся при 141-142оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,41, 1,43 (д, 3Н, NCCH3), 3,79 (c, 3H, OCH3), 5,27-5,35 (м, 1Н, NCH), 6,34 (с, 2Н, NH2), 6,95-6,98 (м, 2Н, аром.), 7,29-7,37 (м, 2Н, аром.), 7,38-7,39 (м, 2Н, аром.), 7,47-7,50 (м, 2Н, аром. ).
П р и м е р 10. Опыт проводят по аналогии с примером 9 и получают из соответствующих исходных соединений.
а) N-Гидрокси-N-{1-[4-(3,4-диметоксифенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевину; т.пл. 167оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,40, 1,42 (д, 3Н, NCCH3), 3,79 (c, 3H, OCH3), 3,80 (c, 3H, OCH3), 5,28-5,32 (м, 1Н, NCH), 6,33 (c, 2H, NH2), 6,96-6,99 (м, 1Н, аром. ), 7,07-7,12 (м, 2Н, аром.), 7,34-7,37 (м, 2Н, аром.), 7,37-7,46 (м, 2Н, аром.).
b) N-Гидрокси-N-{1-[3-(3,4-диметоксифенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина; т.пл. 144-146оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,41, 1,44 (д, 3Н, NCCH3), 3,79 (с, 3Н, ОСН3), 3,80 (с, 3Н, ОСН3), 5,27-5,32 (м, 1Н, NCH), 6,33 (с, 2Н, NH2), 6,96-6,98 (м, 1Н, аром. ), 7,10-7,14 (м, 2Н, аром.), 7,32-7,36 (м, 3Н, аром.), 7,48 (с, 1Н, аром.).
с) N-Гидрокси-N-{1-[3-(3-метоксифенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина; т. пл. 128-130оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,42, 1,44 (д, 3Н, NCCH3), 3,70 (с, 3Н, ОСН3), 5,30-5,34 (м, 1Н, NCH), 6,34 (c, 2H, NH3), 6,96-7,10 (м, 1Н, аром.), 7,11-7,13 (м, 2Н, аром.), 7,30-7,42 (м, 2Н, аром.), 7,51 (с, 1Н, аром.).
d) N-Гидрокси-N-{1-[3-(4-хлорфенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина; т.пл. 148-149оС.
1Н-ЯМР (CDCl3): 1,42, 1,43 (д, 3Н, NCCH3), 5,28-5,34 (м, 1Н, NCH), 6,34 (c, 2H, NH2), 7,32-7,59 (м, 8Н, аром.).
е) N-Гидрокси-N-[3-(4-изопронилфенилэтинил)-бензил] -мочевина; т. пл. 148-149оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,20, 1,24 (д, 6Н, С(СН3)2), 2,87-2,96 (м, 1Н, СН(С)2), 4,55 (с, 2Н, NCH2), 6,39 (c, 2H, NH2), 7,27-7,48 (м, 8Н, аром.).
f) N-Гидрокси-N-{1-[3-(6-метоксинафт-2-ил-этинилфенил]-этил}-мочевина; т.пл. 150-152оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,43, 1,45 (д, 3Н, NCCH3), 3,89 (c, 3H, ОСН3), 5,29-5,36 (м, 1Н, NCH), 6,35 (c, 2H, NH2), 7,19-7,23 (м, 1Н, аром.), 7,35-7,57 (м, 6Н, аром.), 7,82-7,87 (м, 2Н, аром.), 8,17 (м, 1Н, аром.).
g) N-Гидрокси-N-{ 1-[3-(2-метоксифенилэтинил)-фенил] -этил} -мочевина, вязкий материал.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,42, 1,44 (д, 3Н, NCCH3), 3,86 (c, 3H, NCCH3), 3,86 (c, 3H, ОСН3), 5,27-5,34 (м, 1Н, NCH), 6,34 (с, 2Н, NH2), 6,94-6,99 (м, 1Н, аром. ), 7,06-7,09 (м, 1Н, аром.), 7,30-7,41 (м, 4Н, аром.), 7,46-7,49 (м, 2Н, аром.).
h) N-Гидрокси-N-{ 1-[4-(4-метоксинафт-1-ил-этинил)-фенил]-этил}-мочевина, т.пл. 153-154оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,43, 1,45 (д, 3Н, NCCH3), 4,02 (c, 3H, OCH3), 5,31-5,38 (м, 1Н, NCH), 6,25 (c, 2H, NH2), 7,01, 7,04 (д, 1Н, аром.), 7,40-7,43 (м, 2Н, аром.), 7,57-7,77 (м, 5Н, аром.), 8,21-8,24 (д, 1Н, аром.), 8,29, 8,32 (д, 1Н, аром.).
i) N-Гидрокси-N-{1-[3-(4-метилфенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина; т.пл. 142-143оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6); 1,42, 1,44 (м, 3Н, NCCH3), 2,35 (c, 3H, CH3), 5,26-5,35 (м, 1Н, NCH), 6,35 (c, 2H, NH2), 7,22, 7,25 (д, 2Н, аром.), 7,31-7,50 (м, 6Н, аром.).
к) N-Гидрокси-N-{1-[3-(2-метокси-нафт-1-ил-этинил)-фенил]-этил}-мочевина, вязкий материал.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,44, 1,46 (д, 3Н, NCCH3), 4,02 (c, 3H, OCH3), 5,30-5,37 (м, 1Н, NCH), 6,38 (c, 2H, NH2), 7,38-7,65 (м, 7Н, аром.), 7,92, 7,95 (д, 1Н, аром), 8,00, 8,03 (д, 1Н, аром.), 8,21, 8,23 (д, 1Н, аром.).
l) N-Гидрокси-N-[3-(2-метоксифенилэтинил)-бензил] -мочевина; т. пл. 123-123,5оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 3,86 (с, 3Н, ОСН3), 4,54 (с, 2Н, СН3), 6,40 (с, 2Н, NH2), 6,94-6,99 (т, 1Н, аром.), 7,06, 7,09 (д, 1Н, аром.), 7,29-7,49 (м, 6Н, аром.).
m) N-Гидрокси-N-[3-(4-хлорфенилэтинил)-бензил] -мочевина; т.пл. 165-166оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 4,54 (с, 2Н, NCH2), 6,41 (с, 2Н, NH2), 7,35-7,59 (м, 8Н, аром.).
n) N-Гидрокси-N-[3-(4-метоксифенилэтинил)-бензил] -мочевина; т. пл. 170оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 3,79 (с, 3Н, ОСН3), 4,54 (с, 2Н, NCH2), 6,40 (c, 2H, NH2), 6,95-6,99 (м, 2Н, аром.), 7,28-7,50 (м, 6Н, аром.).
о) N-Гидрокси-N-{ 1-[3-(3,4,5-триметоксифенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина; т.пл. 166,5оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,42, 1,44 (с, 3Н, NCCH3), 3,70 (c, 3H, OCH3), 3,82 (c, 6H, OCH3), 5,28-5,30 (м, 1Н, NCH), 6,33 (c, 2H, NH2), 6,86 (c, 2H, аром.), 7,31-7,41 (м, 3Н, аром.), 7,51 (с, 1Н, аром.).
р) N-Гидрокси-N-{1-[3-(фенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина; т.пл. 136-137оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,41, 1,44 (д, 3Н, NCCH3), 5,28-5,35 (м, 1Н, NCH), 6,34 (c, 2H, NH2), 7,32-7,57 (м, 9Н, аром.).
g) N-Гидрокси-N-[4-(2,6-дихлорфенилэтинил)-бензил] -мочевина; т. пл. 157оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 4,57 (с, 2Н, NCH2), 6,41 (c, 2H, NH2), 7,36-7,45 (м, 3Н, аром.). 7,53-7,60 (м, 4Н, аром.).
П р и м е р 11. N-Гидрокси-N-{1-[3-(4-трифторметилфенилэтинил)-фенил] -этил}-мо- чевина.
а) 3-Этинилацетофенон.
12,53 г 3-бромацетофенона в 11 мл триметилсилилацетилена подвергают взаимодействию по аналогии с примером 1а в присутствии 0,62 г бис-(трифенилфосфин)-палладий (II)-хлорида и 0,05 г йодида меди (I) при 40-50оС. Выделенный с помощью колоночной хроматографии смесью петролейный эфир/эфир 3: 1 3-(триметилсилил/этинил)-ацетофенон растворяют в 100 мл метанола, раствор при охлаждении воды со льдом смешивают с 65 мл раствора гидроксида натрия и перемешивают 1 час. Затем смешивают с 250 мл насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагируют трижды порциями по 150 мл эфира. Экстракты дважды промывают насыщенным раствором хлорида натрия и затем высушивают над сульфатом натрия. После испарения остается 8,60 г (96,2%) от теории целевого соединения в виде слабо-желтого твердого вещества, которое плавится при 53-54оС.
1Н-ЯМР (CDCl3): 2,61 (с, 3Н, COCH3), 3,14 (с, 1Н, -СН), 7,42-7,47 (м, 1Н, аром. ), 7,66-7,70 (м, 1Н, аром.), 7,92-7,96 (м, 1Н, аром.), 8,07-8,08 (м, 1Н, аром.).
в) 3-(4-Трифторметилфенилэтинил)-ацетофенон.
8,60 г полученного в соответствии с примером 11а продукта подвергают взаимодействию с 9,8 мл 4-бромбензотрифторида в присутствии 0,63 г бис(трифенилфосфин)-палладий (II)-хлорида и 0,03 г йодида меди (I) по аналогии с примером 1а. После хроматографии смесью петролейного эфира и эфира 2:1 получают 14,81 г (86,2% от теории) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 72-73оС.
1Н-ЯМР (CDCl3): 2,64 (с, 3Н, СОСН3), 7,46-7,52 (м, 1Н, аром.), 7,61-7,67 (м, 4Н, аром.), 7,72-7,75 (м, 1Н, аром.), 7,94-7,98 (м, 1Н, аром.), 8,13-8,14 (м, 1Н, аром.).
с) 3-(4-Трифторметилфенилэтинил)-ацетофеноноксим.
Получают 12,32 г (96,5% от теории) целевого соединения с т.пл. 117-119оС путем реакции 12,1 г продукта примера 11в с 4,90 г гидрохлоридом гидроксиламина и 4,55 г ацетата натрия по аналогии с примером 1в.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,19 (c, 3H, N-OCH3), 7,45-7,50 (м, 1Н, аром.), 7,58-7,62 (м, 1Н, аром.), 7,83-7,85 (м, 6Н, аром.).
d) N-Гидрокси-N-{ 1-[3-(4-трифторметилфенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина.
По аналогии с примером 7 3,52 г продукта, полученного по примеру 11с, восстанавливают 1,20 г натрийцианоборгидрида и затем полученный таким образом продукт - гидроксиламин, подвергают взаимодействию с 3,2 г триметилсилилизоцианата. При этом получают 3,74 г (67,8% от теории) целевого соединения в виде белых кристаллов, которые плавятся при 151-152оС.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 1,42, 1,44 (д, 3Н, NOCH3), 5,27-5,37 (м, 1Н, NCH), 7,38-7,56 (м, 4Н, аром.), 7,78 (с, 4Н, аром.).
П р и м е р 12. N-{1-[3-(4-Хлорфенилэтинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота.
а) N-Ацетокси-N-{1-[3-(4-хлорфенилэтинил)-фенил]-этил}-ацетамид.
1,0 г 3-(4-Хлорфенилэтинил)-ацетофеноксима в 20 мл этанола растворяют в горячем виде, непосредственно после этого охлаждают до 0оС, при этом часть вещества снова выпадает. Прикапывают 0,82 мл боран-пиридинового комплекса. Через 10 мин медленно добавляют 1,24 мл соляной кислоты (6 н.). Перемешивают 2 ч при 0оС и добавляют медленно еще 3 мл соляной кислоты. Температура в течение 2 ч поднимается до 15оС, при этом происходит растворение и затем перемешивают еще 2 ч при 3оС. Порциями смешивают с карбонатом натрия до достижения значения рН 8 в смеси, разбавляют эфиром и трижды насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом натрия и испарения в вакууме получают в качестве остатка слегка коричневатое масло. Его растворяют в 10 мл безводного тетрагидрофурана и при охлаждении на ледяной бане последовательно смешивают с 1,51 мл пиридина и 1,32 мл хлорангидрида уксусной кислоты. За протеканием реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии (элюирующая смесь петролейный эфир/этилацетат 1:1). По окончании реакции смешивают с этилацетатом и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и затем промывают органический слой насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом натрия и испарения в вакууме остается вязкое масло, которое очищают с помощью хроматографии смесью петролейный эфир/этилацетат 1:1. Получают 1,039 г (83,5% от теории) целевого соединения в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СDCl3): 1,53, 1,56 (д, 3Н, NOCH3), 2,13 (с, 3Н, NOCOCH3), 2,16 (c, 3H, NCOCH3), 5,70-5,85 (м, 1Н, CNH), 7,15-7,54 (м, 8Н, аром.).
в) N-{1-[3-(4-Хлорфенилэтинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота.
Опыт проводят по аналогии с примером 4d и получают из 1,031 г полученного в соответствии с примером 12а продукта, 0,20 г безводного карбоната калия и 11 мл метанола после хроматографии элюирующей смесью петролейный эфир/этилацетат 1: 1 0,786 г (89,2% от теории) целевого соединения в виде белых кристаллов, которые плавятся при 129оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,46, 1,48 (д, 3Н, NOCH3), 2,02 (сб 3Н, NCOCH3), 5,53-5,68 (м, 1Н, NCH), 7,27-7,56 (м, 6Н, аром.), 7,57-7,59 (м, 2Н, аром.).
П р и м е р 13. По аналогии с примером 12 из соответствующих исходных веществ получили:
a) N-{ 1-[4-(4-Изопропилфенилэтинил)-фенил] -этил} -ацетогидроксамовая кислота.
Бесцветные кристаллы, которые плавятся при 142-143оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,20, 1,22 (д, 6Н, С(СН3)2), 1,45, 1,47 (д, 3Н, NOCH3), 2,02 (c, 3H, NCOCH3), 2,87-2,96 (м, 1Н, СН(С)2), 5,57-5,71 (м, 1Н, NCH), 7,20-7,36 (м, 4Н, аром.), 7,44-7,50 (м, 4Н, аром.).
в) N-[4-(2,6-Дихлорфенилэтинил)-бензил]-ацетогидроксамовая кислота; т; пл. 139-139,5оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,06 (с, 3Н, NCOCH3), 4,73 (с, 2Н, NCH2), 7,34-7,45 (м, 3Н, аром.), 7,55-7,60 (м, 4Н, аром.).
П р и м е р 14. N-{1-[4-(Тиен-2-ил-этинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота.
а) 4-(Тиен-2-ил-этинил)-ацетофенон.
По аналогии с примером 1а, подвергают взаимодействию 4-бромацетофенон с 2-тиенилацетиленом в триэтиламине в присутствии бис-(трифенилфосфин)-палладий-(II)-хлоридом и йодидом меди (I). Сырой продукт хроматографируют н-гексаном/этилацетатом (9: 1). Таким образом, получают целевое соединение в виде желтоватого масла.
1Н-ЯМР (СDCl3): 2,61 (с, 3Н, СОСН3), 7,05 (дд, 1Н, аром.), 7,34 (м, 2Н, аром.), 7,59 (м, 2Н, аром.), 7,93 (м, 2Н, аром.).
в) 4-(Тиен-2-ил-этинил)-ацетофеноноксим.
Подвергают взаимодействию 4,03 г гидрохлорида гидроксиламина с 6,57 г 4-(тиен-2-ил-этинил)-ацетофенона и 3,07 г карбоната натрия в 150 мл этанол/вода (2: 1) при комнатной температуре. После обычной обработки сырой продукт перекристаллизовывают из этилацетата. Получают таким образом 4,62 г (66,0% от теории) бесцветного твердого вещества; т.пл. 187-188оС.
1Н-ЯМР (CDCl3): 2,25 (с, 3Н, N-CCH3), 7,03 (дд, 1Н, аром.), 7,31 (м, 2Н, аром.), 7,48 (м, 2Н, аром.), 7,66 (м, 2Н, аром.).
с) N-{1-[4-(Тиен-2-ил-этинил)-фенил]-этил}-гидроксиламин.
i) К 0,24 г 4-(тиен-2-ил-этинил)-ацетофеноноксима в 5 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре добавляют 0,252 г натрийцианоборгидрида. Реакционную смесь перемешивают 30 мин, смешивают дополнительно с 0,126 г натрийцианоборгидрида и перемешивают еще 30 мин. Дальнейшую обработку реакционной смеси проводят по аналогии с примером 14d.
ii) К 0,24 г 4-(тиен-2-ил-этинил)-ацетофеноноксима и 0,125 г натрийцианоборгидрида в 5 мл этанола добавляют три капли насыщенного этанольного раствора метилоранжа. Эту смесь при комнатной температуре при перемешивании медленно смешивают с 1,05 мл 10%-ной этанольной соляной кислоты и оставляют стоять 30 с до появления розового окрашивания. Реакционную смесь добавляют к 30 мл насыщенного раствора поваренной соли и трижды встряхивают с порциями по 15 мл этилацетата. Органическую вытяжку промывают 10 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют смесью н-гексан/изопропанол 9:1. Получают 0,088 г (36% от теории) желтоватого масла.
iii) 0,24 г 4-(Тиен-2-ил-этинил)-ацетофеноноксима в 5 мл этанола при 0оС при пропускании азота смешивают с 0,2 мл боранпиридинового комплекса и перемешивают 15 мин. Реакционную смесь смешивают с 1,6 мл 20%-ного раствора этанольной соляной кислоты, перемешивают 1 ч при комнатной температуре, добавляют в 30 мл насыщенного раствора поваренной соли и добавлением карбоната калия доводят рН до 9. Непосредственно после этого трижды встряхивают с порциями по 10 мл этилацетата. Органическую вытяжку высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Получают 0,25 г (практически количественный выход) желтоватого масла.
d) N-Ацетокси-N-{1-[4-(тиен-2-ил-этинил)-фенил]-этил}-ацетамид.
Реакционную смесь из примера 14с(i) при комнатной температуре смешивают с 0,5 мл уксусного ангидрида, перемешивают 16 ч и осторожно добавляют к 7,0 г натрийгидрокарбоната в 100 мл воды. Как только прекращается выделение СО2, трижды встряхивают с порциями по 30 мл этилацетата. Органическую вытяжку сушат над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют смесью н-гексан/этилацетат 4:1. Таким образом получают 0,16 г (49% от теории, считая например 14с)i желтоватого масла.
1Н-ЯМР (CDCl3): 1,46 (д, 3Н, NCCH3), 1,98 (c, 3H, NCOCH3), 2,18 (c, 3H, ОСОСН3), 5,67 (м, 1Н, NCH), 7,13 (дд, 1Н, аром.), 7,41 (м, 3Н, аром.), 7,52 (д. 2Н, аром.), 7,65 (м, 1Н, аром.).
ii) 0,25 г продукта по примеру 14с(iii) в 5 мл толуола смешивают с 1 мл уксусного ангидрида и 0,2 мл пиридина и 2 ч нагревают до температуры кипения флегмы. Охлажденную реакционную смесь добавляют к 25 мл насыщенного раствора поваренной соли и 2 мл соляной кислоты. Органическую фазу отделяют, водную фазу еще 2 раза встряхивают с порциями по 15 мл этилацетата. Органическую вытяжку промывают 5 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Оставшееся масло хроматографируют смесью н-гексан/изопропанол 9:1. Таким образом получают 0,20 г (61% от теории) желтоватого масла.
е) N-{1-[4-(Тиен-2-ил-этинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота.
К 0,145 г полученного по примеру 14d продукта в 2 мл метанола при комнатной температуре добавляют 0,57 мл 1 М раствора гидроксида лития в метаноле. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре, добавляют к 4 мл насыщенного раствора поваренной соли и 1 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и трижды встряхивают с порциями по 2 мл этилацетата. Органическую вытяжку промывают 1 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и испаряют в вакууме. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси н-гексан, этилацетат. Получают 0,065 г (52% от теории) бесцветного твердого вещества; т.пл. 128-129оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,46 (д, 3Н, NCCH3), 2,03 (c, 3H, NCOCH3), 5,63 (м, 1Н, NCH), 7,11 (дд, 1Н, аром.), 7,37 (м, 3Н, аром.), 7,49 (д, 2Н, аром.), 7,64 (м, 1Н, аром.).
П р и м е р 15. N-Гидрокси-N-{1-[4-(тиен-2-ил-этинил)-фенил]-этил}-мочевина.
1,37 г описанного в примере 14с) гидроксиламина в 25 мл тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 1 мл триметилсилилизоцианата по аналогии с примером 7 и затем обрабатывают обычным образом. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси н-гексана с этилацетатом. Получают 0,662 г (46,0% от теории) бесцветного твердого вещества; т.пл. 154-155оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,53 (д, 3Н, NCCH3), 5.48 (к, 1Н, NCH), 5,59 (c, 2H, NH2), 7,02 (дд, 1Н, аром.), 7,29 (м, 2Н, аром.), 7,44 (м, 4Н, аром.).
П р и м е р 16. При соблюдении описанного в примерах 14 и 15 способа проведения опыта получают из соответствующих исходных веществ.
a) N-{1-[4-(Тиен-2-ил-этинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовую кислоту; т.пл. 130-131оС;
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,51 (д, 3Н, NCCH3), 2,09 (с, 3Н, NCOCH3), 5,69 (м, 1Н, NCH), 7,33 (дд, 1Н, аром.), 7,41 (м, 2Н, аром.), 7,56 (м, 2Н, аром.), 7,70 (дд, 1Н, аром), 7,95 (дд, 1Н, аром).
в) N-Гидрокси-N-{ 1-[4-(тиен-2-ил-этинил)-фенил]-этил}-мочевина; т.пл. 156-157оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,42 (д, 3Н, NCCH3), 5,32 (к, 1Н, NCH), 6,33 (c, 2H, NH2), 7,24 (дд, 1Н, аром.), 7,37 (д, 2Н, аром.), 7,45 (д, 2Н, аром.), 7,62 (дд, 1Н, аром.), 7,84 (дд, 1Н, аром.).
с) N-[4-(Тиен-2-ил-этинил)-бензил] -ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 113-114оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,06 (с, 3Н, NCOCH3), 4,71 (c, 2H, NCH2), 7,12 (дд, 1Н, аром.), 7,31 (д, 2Н, аром.), 7,40 (дд, 1Н, аром.), 7,51 (д, 2Н, аром.), 7,64 (дд, 1Н, аром.).
d) N-Гидрокси-N-[4-(тиен-2-ил-этинил)-бензил]-мочевина; т.пл. 177оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 4,57 (с, 2Н, NCH2): 6,44 (с, 2Н, NH2), 7,11 (м, 1Н, аром.), 7,34 (д, 2Н, аром.), 7,40 (д, 1Н, аром.), 7,49 (д, 2Н, аром.), 7,63 (д, 1Н, аром.).
е) N-[4-(Тиен-3-ил-этинил)-бензил] -ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 147-152оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,06 (с, 3Н, NCOCH3), 4,71 (c, 2H, NCH2) 7,25 (д, 1Н, аром. ), 7,30 (д, 2Н, аром.), 7,49 (д, 2Н, аром.), 7,63 (м, 1, аром.), 7,80 (л, 1Н, аром.).
f) N-Гидрокси-N-[4-(тиен-3-ил-этинил)-бензил]-мочевина. Т.пл. 187-188оС (разлагается).
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 4,56 (с, 2Н, NCH2), 6,41 (c, 2H, NH2), 7,25 (д, 1Н, аром. ), 7,33 (д, 2Н, аром), 7,47 (д. 2Н, аром.), 7,62 (м, 1Н, аром.), 7,85 (м, 1Н, аром.).
g) N-Гидрокси-N-{ 1-[4-(5-хлортиен-2-ил-этинил)-фенил]-этил}-мочевина; т.пл. 151-152оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,42 (д, 3Н, NCCH3), 5,34 (к, 1Н, NCH), 6,36 (с, 2Н, NH2), 7,13 (д, 1Н, аром.), 7,28 (д, 1Н, аром.), 7,39 (д, 2Н, аром.), 7,47 (д, 2Н, аром.).
h) N-{ 1-[4-(5-Хлор-тиен-2-ил-этинил)-фенил] -этил}-ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 130-131оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,47 (д, 3Н, NCCH3), 2,04 (c, 3H, NCOCH3), 5,64 (м, 1Н, NCH), 7,13 (д, 1Н, аром.), 7,28 (д, 1Н, аром.), 7,37 (д, 2Н, аром.), 7,50 (д, 2Н, аром.).
i) N-Гидрокси-N-{1-[4-(бензотиен-2-ил-этинил)-фенил]-этил}-мочевина; т. пл. 164-165оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,44 (д, 3Н, NCCH3), 5,35 (м, 1Н, NCH), 6,37 (c, 2H, NH2), 7,35-7,96 (м, 9Н, аром.).
к) N-{1-[4-(Бензотиен-2-ил-этинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота, т.пл. 172-173оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,49 (д, 3Н, NCCH3), 2,06 (c, 3H, NCOCH3). 5,67 (м, 1Н, NCH), 7,39-7,45 (м, 4Н, аром.), 7,56 (д, 2Н, аром.), 7,74 (с, 1Н, аром. ), 7,86 (м, 1Н, аром.), 7,95 (м, 1Н, аром.).
П р и м е р 17. Опыт проводят, как в примере 12, но исходят из соответствующих (пиридин-3-ил-этинил)-ацетофенон- или -бензальдегидроксимов и получают
а) N-[1-(4-Пиридин-3-ил-этинил)-фенилэтил]-ацетогидроксамовую кислоту; т.пл. 121оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,45, 1,48 (д, 3Н, NCCH3), 2,03 (с, 3Н, NCOCH3), 5,63-5,65 (м, 1Н, NCH), 7,37-7,56 (м, 5Н, аром.), 7,94-7,99 (м, 1Н, аром.), 8,57-8,58 (м, 1Н, аром.), 8,73, 8,74 (д, 1Н, аром.).
в) N-[4-(Пиридин-2-ил-этинил)-бензил] -ацетоксигидроксамовую кислоту с т.пл. 125,5оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,06 (с, 3Н, NCOCH3), 4,72 (c, 2H, NCH2), 7,31-7,34 (м, 2Н, аром.), 7,45-7,47 (м, 1Н, аром.), 7,54-7,57 (м, 2Н, аром.), 7,95-7,97 (м, 1Н, аром.), 8,57-8,59 (м, 1Н, аром.), 8,74, 8,75 (д. 1Н, аром.).
с) N-[3-(Пиридин-2-ил-этинил)-бензил] -ацетогидроксамовую кислоту с т. пл. 114,5-115,5оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,07 (с, 3Н, NCOCH3), 4,71 (с, 2Н, NCH2), 7,33-7,51 (м, 5Н, аром.), 7,97-7,99 (м, 1Н, аром.), 8,58-8,60 (м, 1Н, аром.), 8,76, 8,77 (д, 1Н, аром.).

Claims (1)

  1. Замещенные фенилацетилены общей формулы
    R2-C=C
    Figure 00000045
    R1
    где один R1 - водород, а другой R1 - группа общей формулы
    -
    Figure 00000046
    -
    Figure 00000047
    - CO - R4
    где R3 - водород, метил или этил;
    R4 - метил или аминогруппа,
    R2 - а) одно- или двухъядерный ароматический остаток общей формулы
    Figure 00000048
    ,,
    Figure 00000049
    R5 ,,
    Figure 00000050
    ,,
    или
    Figure 00000051
    Figure 00000052

    где R5- водород, линейный или разветвленный С1 - С4-алкил, С1 - С4-алкокси, фтор, хлор или трифторметил, N = 1,2 или 3; б) одно- или двухъядерный гетероциклический остаток, содержащий серу, азот или кислород общей формулы
    Figure 00000053
    ,
    Figure 00000054
    ,
    Figure 00000055
    Figure 00000056
    Figure 00000057

    где R6 - водород, хлор или метил,
    обладающие свойством специфически тормозить 5-липоксигеназу.
SU915001103A 1990-07-26 1991-07-25 Замещенные фенилацетилены, обладающие свойством специфически тормозить 5-липоксигеназу RU2014323C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4023742.7 1990-07-26
DE4023742A DE4023742A1 (de) 1990-07-26 1990-07-26 Substituierte phenylacetylene, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2014323C1 true RU2014323C1 (ru) 1994-06-15

Family

ID=6411049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU915001103A RU2014323C1 (ru) 1990-07-26 1991-07-25 Замещенные фенилацетилены, обладающие свойством специфически тормозить 5-липоксигеназу

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5202349A (ru)
EP (1) EP0468281B1 (ru)
JP (1) JP3140494B2 (ru)
KR (1) KR920002530A (ru)
AT (1) ATE119519T1 (ru)
AU (1) AU637513B2 (ru)
CA (1) CA2043823A1 (ru)
DE (2) DE4023742A1 (ru)
DK (1) DK0468281T3 (ru)
ES (1) ES2072487T3 (ru)
FI (1) FI913565A (ru)
GR (1) GR3015350T3 (ru)
HK (1) HK1005180A1 (ru)
HU (1) HUT58047A (ru)
IE (1) IE911904A1 (ru)
IL (1) IL98391A (ru)
NZ (1) NZ238784A (ru)
PT (1) PT98466A (ru)
RU (1) RU2014323C1 (ru)
ZA (1) ZA914386B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4210332C1 (ru) * 1992-03-30 1993-07-15 Gruenenthal Gmbh, 5100 Aachen, De
DE4308535A1 (de) * 1992-03-30 1993-10-07 Volkswagen Ag Brennkraftmaschine mit einem desaktivierbaren Ladungswechselventil
US5288751A (en) * 1992-11-06 1994-02-22 Abbott Laboratories [(Substituted) phenyalkyl]furylalkynyl-and [substituted) phenyalkyl] thienylalkynyl-N-hydroxyurea inhibitors or leukotriene biosynthesis
WO1995012589A1 (en) * 1993-11-05 1995-05-11 Abbott Laboratories Process for the preparation of n-4-[(substituted phenyl)alkylthienyl]-, and n-4-[(substituted phenyl)alkylfuryl]but-3-yn-2-yl]-n-hydroxyurea compounds
WO2001016121A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
US7105467B2 (en) * 2003-07-08 2006-09-12 Pharmacore, Inc. Nickel catalyzed cross-coupling reactions between organomagnesium compounds and anisole derivatives
US7105707B2 (en) * 2003-12-17 2006-09-12 Pharmacore, Inc. Process for preparing alkynyl-substituted aromatic and heterocyclic compounds
RU2470910C9 (ru) 2007-06-29 2013-05-20 Акьюсела, Инк. Соединения, представляющие собой алкинилфенильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств
JP2014091025A (ja) * 2012-10-31 2014-05-19 Jet's Co Ltd アクセサリー用の玉、及びこれを用いたアクセサリー

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4406691A (en) * 1979-12-18 1983-09-27 Ciba-Geigy Corporation Herbicidal ethynyl-phenylureas
DE3686733T2 (de) * 1985-03-16 1993-02-11 Wellcome Found Aryl-derivate.
DE3515278A1 (de) * 1985-04-27 1986-10-30 Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg Neue benzoesaeurederivate, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel
GB8619593D0 (en) * 1986-08-12 1986-09-24 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US4897422A (en) * 1987-02-10 1990-01-30 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
ES2053609T3 (es) * 1987-04-24 1994-08-01 Abbott Lab Derivados de urea inhibidores de lipoxigenasa.
US5068251A (en) * 1988-12-16 1991-11-26 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
JPH04504261A (ja) * 1989-03-30 1992-07-30 アボツト・ラボラトリーズ 尿素系リポキシゲナーゼ阻害化合物

Also Published As

Publication number Publication date
FI913565A0 (fi) 1991-07-25
ZA914386B (en) 1992-04-29
DK0468281T3 (da) 1995-05-22
HK1005180A1 (en) 1998-12-24
HU912296D0 (en) 1991-12-30
ES2072487T3 (es) 1995-07-16
IL98391A (en) 1995-05-26
AU637513B2 (en) 1993-05-27
PT98466A (pt) 1992-05-29
FI913565A (fi) 1992-01-27
CA2043823A1 (en) 1992-01-27
DE59104848D1 (de) 1995-04-13
IE911904A1 (en) 1992-01-29
HUT58047A (en) 1992-01-28
EP0468281B1 (de) 1995-03-08
JP3140494B2 (ja) 2001-03-05
JPH04243856A (ja) 1992-08-31
EP0468281A1 (de) 1992-01-29
GR3015350T3 (en) 1995-06-30
AU8033391A (en) 1992-01-30
ATE119519T1 (de) 1995-03-15
IL98391A0 (en) 1992-07-15
US5202349A (en) 1993-04-13
DE4023742A1 (de) 1992-01-30
KR920002530A (ko) 1992-02-28
NZ238784A (en) 1993-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0607373B1 (en) Trisubstituted phenyl derivatives as selective phosphodiesterase iv inhibitors
GB2210368A (en) 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and anti-inflammatory agents
JP2690006B2 (ja) 糖尿病及び肥満の治療のための選択的β３作働薬としての置換フェニルスルホンアミド
US4861891A (en) Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds
US5604261A (en) Arylalkyl (thio)amides
EP0248523B1 (en) Pyrazoles
US5681842A (en) Prostaglandin synthase-2 inhibitors
NZ237566A (en) Substituted amide and hydroxyamine derivatives and pharmaceutical compositions
US4698344A (en) 1-Heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-ones for use as medicaments
RU2014323C1 (ru) Замещенные фенилацетилены, обладающие свойством специфически тормозить 5-липоксигеназу
US4829058A (en) Substituted bis-(4-aminophenyl)-sulfones
WO2009109998A1 (en) Novel protein tyrosine phosphatase - ib inhibitors
KR100806603B1 (ko) 아미노알킬아미드 치환된 사이클로헥실 유도체
JP4094955B2 (ja) 置換アミノ基を有するテルフェニル化合物
WO1994010148A1 (en) Aryl and heteroarylmethoxyphenyl inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5140047A (en) Lipoxygenase inhibitors
US4886898A (en) Intermediates for circulation-active substituted aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxy-acetic acids
JP3163173B2 (ja) 置換された３，４− ジヒドロナフタリン、これを化合物を含有する薬剤並びにこの化合物及び薬剤を製造する方法
EP0378991A1 (en) Certain pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
US4971985A (en) Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it
US5356921A (en) Imidazolylphenol compounds, pharmaceutical compositions containing them, and processes for preparing such compounds and compositions
US5808144A (en) Benzene derivatives
US5756822A (en) Aminoethanethiol derivative