FI69051B - Foerfarande foer omvandling av konfigurationen i optiskt aktiva foereningar och haertill erforderliga nya optiskt aktiva mellanprodukter och deras salter - Google Patents
Foerfarande foer omvandling av konfigurationen i optiskt aktiva foereningar och haertill erforderliga nya optiskt aktiva mellanprodukter och deras salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI69051B FI69051B FI792337A FI792337A FI69051B FI 69051 B FI69051 B FI 69051B FI 792337 A FI792337 A FI 792337A FI 792337 A FI792337 A FI 792337A FI 69051 B FI69051 B FI 69051B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- propanol
- acid
- compound
- isopropylamino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004334 oxygen containing inorganic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- -1 hydrocarbon radicals Chemical class 0.000 description 123
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YUFPERPQVJMWEN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylmethoxyphenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YUFPERPQVJMWEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ADUKCCWBEDSMEB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(O)C=C1 ADUKCCWBEDSMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N (-)-norephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N 0.000 description 3
- 125000005978 1-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical group CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005281 alkyl ureido group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NJEIOWSBPCZKTL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-5-methylphenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC(C)=CC=C1Cl NJEIOWSBPCZKTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAGQMIEWAAKMO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-cyclopropylphenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C1CC1 RTAGQMIEWAAKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYOGTFROMBUNKU-UHFFFAOYSA-N 1-(propan-2-ylamino)-3-(2-prop-2-ynoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC#C FYOGTFROMBUNKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRUUGPTUDLVBJC-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(2-chlorophenoxy)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1Cl JRUUGPTUDLVBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(2-cyclopentylphenoxy)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKJQXCVEOBVIML-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[2-(methoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound COCC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)(C)C KKJQXCVEOBVIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKGXKWXYHQTJA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(methoxymethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound COCC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)C MEKGXKWXYHQTJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZOEGNSTSNSPV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]-3-cyclohexylurea Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 NRZOEGNSTSNSPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYJOGYCKRILART-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-methylsulfanylethoxy)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CSCCOC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 MYJOGYCKRILART-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTTFGUYTPJYRBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]benzonitrile Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N YTTFGUYTPJYRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMIMMSLFEMFFNI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenoxyethanol Chemical class NCC(O)OC1=CC=CC=C1 UMIMMSLFEMFFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- XKOHZSGENWGFCX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,4-dimethyl-5-phenyl-1,3-oxazolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1NC(C)(Cl)OC1C1=CC=CC=C1 XKOHZSGENWGFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGBJGPRWGHIFLO-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-oxazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN=CO1 VGBJGPRWGHIFLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKQDKFOTIPJUSV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[2-hydroxy-3-(2-methylphenoxy)propyl]amino]ethoxy]benzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC(O)CNCCOC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 SKQDKFOTIPJUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methyl urea Chemical compound CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N bunitrolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N bupranolol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(OCC(O)CNC(C)(C)C)=C1 HQIRNZOQPUAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical compound CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical class 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WDXYIFGETVGLBZ-UHFFFAOYSA-N hydron;4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(O)C=C1 WDXYIFGETVGLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- JVAMNJSDWFAIOO-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]ethenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC=CC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 JVAMNJSDWFAIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N methyl red Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1C(O)=O CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- BQIPXWYNLPYNHW-UHFFFAOYSA-N metipranolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BQIPXWYNLPYNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N moprolol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)C LFTFGCDECFPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- WEHBLOLHUXXQND-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 WEHBLOLHUXXQND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004708 n-butylthio group Chemical group C(CCC)S* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- UGENBJKPPGFFAT-UHFFFAOYSA-N pamatolol Chemical compound COC(=O)NCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 UGENBJKPPGFFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003198 secondary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CSUNLSYSEQIDMO-UHFFFAOYSA-N tiprenolol Chemical compound CSC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)C CSUNLSYSEQIDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQMNKUGGYNLBY-UHFFFAOYSA-N toliprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 NXQMNKUGGYNLBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
- Lasers (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
[7^71 rRl KUULUTUSJULKAISU 69051
L J UTLÄCGNINGSSKRIFT
C (45) π··"η:- ; lly 13 12 1935 (51) Kv.ik.4/int.ci.4 C 07 B 55/00 // C 07 c 93/06, 87/28, C 07 0 263/08 SUOMI — FINLAND (21) P»tenttll»»k«mus — Patentansfiknfng 792337 (22) Hakemlspilvi — Ansöknlngsdag 26.07.79 * * (23) Alkupäivä — Glltighetsdag 26.07.79 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offentllg Q j Qq
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäviks.panon ja kuul.julkal.un pvm.- 'no'o.
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad 5U.UO.O? (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus— Begird prloritet 28.07.78 Sveitsi-Schweiz(CH) 8145/78-4 ’ (71) Ciba-Geigy AG, CH-4002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Jänos Zerg6nyi, Seltisberg, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (54) Menetelmä konfiguraation muuttamiseksi optisesti aktiivisissa yhdisteissä ja tähän tarvittavat uudet optisesti aktiiviset välituotteet ja niiden suolat - Förfarande för omvandling av konfigurationen i optiskt aktiva föreningar och härti 11 erforder1iga nya optiskt aktiva mellanprodukter och ___deras salter
Keksintö koskee menetelmää konfiguraation muuttamiseksi optisesti aktiivisissa, kaavan I mukaisissa yhdisteissä
OH
Ar1 - O - CH2 - CH - CH2 - NH - R1 (I) jossa Ar^ tarkoittaa mahdollisesti substituoitua naftyyliä tai fe-nyyliä ja tarkoittaa alempialkyyliä, tai niiden suoloissa, sekä uusia, menetelmän suorittamiseen sopivia välituotteita ja niiden suoloja.
Keksinnön mukainen konfiguraation muutos koskee ryhmässä
OH
- O - CH2 - CH - CH2 - NH - R1 olevaa sekundääristä alkoholiryhmää, jonka avaruudellinen järjestys vastaa joko R(+)- tai S(-)-konfiguraatiota.
Yhtäpitävästi muutetaan keksinnön mukaisen menetelmän mukaan 2 69051 yhdiste, jolla on R{+)-konfiguraation yhdisteeksi, jolla on S(-)-konfiguraatio tai vast, yhdiste, jolla on S(-)-konfiguraatio, yhdisteeksi, jolla on R(+)-konfiguraatio. Tällä konfiguraation muutoksella aikaansaadaan optisen kiertosuunnan muuttuminen.
Tähteet Ar^ voivat olla substituoimattomia tai substituoituja, jolloin Ar.j sisältää ensisijassa yhden, mutta myös useampia, erityisesti kaksi substituenttia. Viimemainitut ovat ensisijassa mahdollisesti substituoituja alifaattisia tai sykloalifaattisia hiilivety-tähteitä, mahdollisesti eetteröityjä tai esteröityjä hydroksi- tai merkaptoryhmiä, asyylitähteitä, mahdollisesti funktionaalisesti muunnettuja karboksyyliryhmiä, nitro- tai mahdollisesti substituoituja aminoryhmiä. Ryhmän Ar^ tyydytetyt osat voivat sisältää paitsi edellämainittuja substituentteja myös kaksinkertaisesti sidottuja subs-tituentteja, ensisijassa okson.
Alifaattisia hiilivetytähteitä tähteen Ar^ substituentteina ovat erityisesti alempialkyyli tai alempialkenyyli, lisäksi alempialki-nyyli. Tällaisten tähteiden substituentteja, erityisesti alempialkyy-lin, sekä alempialkenyylin tähteitä ovat mahdollisesti eetteröity tai esteröity hydroksi tai merkapto, esim. alempialkoksi, alempial-kyylitio tai halogeeni, mahdollisesti funktionaalisesti muunnettu karboksyyli, erityisesti mahdollisesti N-substituotu, kuten N-alem-pialkyloitu karbamoyyli, tai mahdollisesti substituoitu amino, erityisesti aseyyliamino, jossa asyyli tarkoittaa jonkin orgaanisen karbonihapon tai jonkin hiilihappopuolijohdannaisen tähdettä, sekä jonkin orgaanisen sulfonihapon tähdettä, kuten alempialkanoyyliaminoa, alempialkoksikarbonyyliamonoa tai mahdollisesti N-substituoitua, kuten N'-alempialkyloitua ureidoa, esim. ureidoa, N'-alempialkyyli-ureidoa tai N',Ν'-dialempialkyyli-ureidoa, lisäksi alempialkyylisul-fonyyliaminoa. Substituoituja alempialkyylitähteitä ovat ensisijassa hydroksialempialkyyli, alempialkoksi-alempialkyyli, alempialkyy-litio-alempialkyyli, halogeeni-alempialkyyli, mahdollisesti N-alempi-alkyloitu karbamoyyli-alempialkyyli, alempialkoanoyyliaminoalempi-alkyyli tai alempialkoksikarbonyyliamino-alempialkyyli, lisäksi alem-pialkanoyyli-aminoalempialkenyyli tai alempialkoksikarbonyyliamino-alempialkenyyli.
Sykloalifaattisia hiilivetytähteitä esittää erityisesti mono-, sekä polysyklinen sykloalkyyli.
li 3 69051
Eetteröityjä hydroksi- tai merkaptoryhmiä tähteen Ar^ substi-tuentteina ovat ensisijassa mahdollisesti substituoiduilla alifaat-tisilla hiilivetytähteillä eetteröity hydroksi tai merkapto, kuten alempialkoksi tai fenyylialempialkoksi, alempialkenyylioksi tai alem-pialkinyylioksi, lisäksi tetrahydorufryylioksi, alempialkyylitio tai alempialkenyylitio. Tällaisten eetteröityjen alifeattisten hiilive-tytähteiden substituentteja, erityisesti eetteröidyn alempialkyylin substituentteja ovat ensisijassa mahdollisesti eetteröity tai este-röity hydroksi tai merkapto, kuten alempialkoksi, alempialkyylitio tai halogeeni, tai mahdollisesti substituoitu amino, kuten asyyli-amino, esim. alempialkanoyyliamino tai alempialkoksikarbonyyliamino. Vastaavasti substituoiduilla alifaattisilla hiilivetytähteillä eetteröity hydroksi tai merkapto on erityisesti alempialkoksi-alempialkok-si, alempialkyylitio-alempialkoksi tai alempialkoksi-alempialkyyli-tio, lisäksi alempialkanoyyliamino-alempialkoksi tai alempialkoksi-karbonyyliamino-alempialkoksi.
Esteröityjä hydroksi- tai merkaptoryhmiä ryhmien Ar^ substi-tuentteina ovat ensisijassa halogeeni, lisäksi alempialkanoyylioksi.
Asyyliryhmän tähteen Ar^ substituenttina on ensisijassa alempi-alknaoyyli.
Mahdollisesti funktionaalisesti muunnettuja karboksyyliryhmiä Ar^n substituentteina ovat erityisesti esteröity tai amidoitu kar-boksyyli, lisäksi syaani. Esteröity karboksyyli on ensisijassa alem-pialkoksikarbonyyli, kun taas amidoitu karboksyyli tarkoittaa mahdollisesti substituoitua karbamoyyliä, kuten karbamoyyliä, N-alempial-kyyli-karbamoyyliä tai N,N-dialempialkyyli-karbamoyyliä.
Mahdollisesti substituoidut aminoryhmät ryhmien Ar^ substituentteina ovat erityisesti asyyliamino, jossa asyyli tarkoittaa ensisijassa orgaanisen karbonihapon tai hiilihapon puolijohdannaisen, lisäksi jonkin orgaanisen sulfonihapon vastaavaa tähdettä, kuten alem-pialkanoyyliaminoa, alempialkoksikarbonyyliaminoa tai mahdollisesti N'-alempialkyloitua ureidoa, tai N-sykloalkyyli-substituoitua urei-doa, esim. ureidoa, N'-alempialkyyli-ureidoa tai N',N'-dialempial-kyyli-ureidoa tai N'-sykloalkyyli-ureidoa, lisäksi alempialkyylisul-fonyyliaminoa, sekä N-alempialkyloitua aminoa, kuten N-alempialkyy-liaminoa tai Ν,Ν-dialempialkyyliaminoa, mahdollisesti tyydyttämätöntä Ν,Ν-dialempialkyleeniaminoa, N,N-atsa-alempialkyleeniaminoa, N,N-oksa-alempialkyleeniaminoa tai N,N-tia-alempialkyleeniaminoa.
4 69051
Alempialkyyli on erityisesti sidontahiilessä haarautunut alempialkyyli.
Ellei muuten ole erityisesti mainittu, sisältävät edellä sekä seuraavassa "alemmat" tähteet ja yhdisteet mieluimmin enintään 7, yksiarvoiset tähteet ensisijassa mieluimmin enintään 5 ja kaksiarvoiset tähteet 3-6, ensisijassa 4 tai 5 hiiliatomia.
Edellä sekä seuraavassa käytetyt yleiskäsitteet tarkoittavat, ellei muuten ole erityisesti ilmoitettu, mieluimmin seuraavaa:
Alempialkyyli on esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyy-li, n-butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli tai tert.-butyyli, lisäksi n-pentyyli, isopentyyli, neopentyyli, n-heksyyli, isoheksyyli tai n-heptyyli. Sidontahiiliatomissa haarautunut alempialkyyli on ensisijassa isopropyyli tai tert.-butyyli.
Alempialkenyyli on ensisijassa allyyli, lisäksi vinyyli, 2-metyyli-allyyli, 2-butenyyli tai 3,3-dimetyyliallyyli, kun taas alem-pialkinyyli on esim. etinyyli tai propargyyli.
Alempialkoksi on esim. metoksi, etoksi, n-propyylioksi, iso-propyylioksi, n-butyylioksi, isobutyylioksi tai tert.-butyylioksi.
Fenyylialempiälkoksi on esim. bentsyy1ioksi.
69051
Alempialkyylitio on esim. metyylitio, etyylitio, isopropyylitio tai n-butyylitio.
Halogeeni on esim. kloori tai bromi, lisäksi fluori, sekä jodi.
Mahdollisesti N-alempialkyloitu karbamoyyli on esim. karbamoyy-li, lisäksi N-alempialkyylikarbamoyyli, kuten N-metyylikarbamoyyli tai N-etyylikarbamoyyli, tai N,N-dialempialkyylikarbamoyyli, kuten N,N-dimetyylikarbamoyyli tai N,N-dietyylikarbamoyyli.
Alempialkanoyyliamino on esim. formyyliamino, asetyyliamino, propionyyliamino, butyryyliamino tai pivaloyyliamino.
Alempialkoksikarbonyyliamino on esim. metoksikarbonyyliamino, etoksikarbonyyliamino tai tert.-butyylioksikarbonyyliamino, kun taas N1-alempialkyyli-ureido ja N',N'-dialempialkyyli-ureido tarkoittavat esim. N1-metyyliureidoa, N'-etyyliureidoa, N',N'-dimetyyliureidoa tai N',Ν'-dietyyliureidoa, kun taas N'-sykloalkyyliureido tarkoittaa esim. N'-syklopropyyliureidoa, N'-syklopentyyliureidoa, N'-syklohek-syyliureidoa tai N'-sykloheptyyliureidoa.
Alempialkyylisulfonyyliamino on esim. metyylisulfonyyliamino tai etyylisulfonyyliamino.
Hydroksialempialkyyli on esim. hydroksimetyyli, tai 1- tai 2-hydroksietyyli.
Alempialkoksi-alempialkyyli on esim. alempialkoksimetyyli tai etenkin 2-(alempialkoksi)-etyyli, kuten metoksimetyyli, etoksimetyy-li, 2-metoksietyyli, 2-etoksietyyli tai 2-isopropyylioksietyyli.
Alempialkyylitio-alempialkyyli on esim. alempialkyylitiometyy-li, tai erityisesti 2-(alempialkyylitio)-etyyli, esim. metyylitiome-tyyli, etyylitiometyyli, 2-metyylitioetyyli tai 2-etyylitioetyyli.
Halogeeni-alempialkyyli on erityisesti trifluorimetyyli.
Mahdollisesti N-alempialkyloitu karbamoyylialempialkyyli on esim. karbamoyylimetyyli tai 1- tai 2-karbamoyylietyyli, lisäksi N-alempialkyyli-karbamoyyli-alempialkyyli, kuten N-metyylikarbamoyyli-metyyli tai 1- tai 2-N-metyylikarbamoyylietyyli, tai N,N-dialempial-kyyli-karbamoyyli-alempialkyyli, kuten N,N-dimetyylikarbamoyylimetyy-li tai 1- tai 2-N,N-dimetyylikarbamoyyli-etyyli.
Alempialkanoyyliamino-alempialkyyli on esim. alempialkanoyyli-metyyli tai etenkin 2-alempialkanoyyliaminoetyyli, kuten asetyyli-aminometyyli, propionyyliaminometyyli, 2-asetyyliaminoetyyli, 2-pro-pionyyliamino-etyyli tai 2-pivaloyyliamino-etyyli, kun taas alempi-alkoksikarbonyyliamino-aJempialkyyli tarkoittaa esim. alempialkoksi-karbonyyliamino-metyyliä tai etenkin 2-alempialkoksikarbonyyliamino-etyyliä, kuten metoksikarbonyyliaminometyyliä, etoksikarbonyyliamino- 6 69051 metyyliä, 2-metoksikarbonyyliamino-etyyliä, 2-etoksikarbonyyliamino-etyyliä tai 2-tert.-butyylioksikarbonyyliamino-etyyliä.
Alempialkanoyyliamino-alempialkenyyli on erityisesti 2-alempi-alkanoyyliamino-vinyyli, esim. 2-asetyyliamino-vinyyli, 2-propionyy-liamino-vinyyli tai 2-pivaloyyliamino-vinyyli, kun taas alempialkok-sikarbonyyliamino-alempialkenyyli tarkoittaa etenkin 2-alempialkoksi-karbonyyliamino-vinyyliä, kuten 2-metoksikarbonyyliaminovinyyliä, 2-etoksikarbonyyliaminovinyyliä tai 2-tert.-butyylioksikarbonyyliamino-vinyyliä.
Sykloalkyyli, mukaanlukien polysyklinen sykloalkyyli sisältää etenkin 3-10 rengashiiliatomia ja tarkoittaa syklopropyyliä, tai erityisesti syklopentyyliä, sykloheksyyliä, tai sykloheptyyliä, lisäksi adamantyyliä, kuten 1-adamantyyliä.
Alempialkenyylioksi on erityisesti allyylioksi, sekä 2-metyyli-allyylioksi, lisäksi vinyylioksi, 2-butenyylioksi tai 3,3-dimetyyli-allyylioksi, kun taas alempialkinyylioksi tarkoittaa esim. proprar-gyylioksia.
Alempialkenyylitio on esim. allyylitio, lisäksi 2-metyyli-allyy-litio tai 2-butenyylitio.
Alempialkoksi-alempialkoksitähteessä ovat molemmat happiatomit, mieluimmin vähintään kahden, esim. 2-3 hiiliatomin päässä toisistaan; tällaisia tähteitä ovat täten esim. metoksimetoksi tai etoksimetoksi, ensisijassa kuitenkin 2-(alempialkoksi)-etoksi, metoksietoksi tai 2-etoksi-etoksi, sekä 3-(alempialkoksi)-propyylioksi, esim. 3-metoksi-propyylioksi tai 3-etoksipropyylioksi.
Alempialkyylitio-alempialkoksitähteessä ovat rikki- ja happiatomi mieluimmin ainakin kahden, esim. 2-3 hiiliatomin päässä toisistaan; tällaisia tähteitä ovat täten ensisijassa 2-(alempialkyylitio)-etoksi, esim. 2-metyylitio-etoksi tai 2-etyylitio-etoksi.
Samoin ovat alempialkoksi-alempialkyylitiotähteessä happi- ja rikkiatomi mieluimmin kahden, esim. 2-3 hiiliatomin päässä toisistaan; tällaisia tähteitä ovat ensisijassa 2-(alempialkoksi)-etyyli-tio, esim. 2-metoksi-etyylitio tai 2-etoksi-etyylitio.
Alempialkanoyyliamino-alempialkoksi- ja alempialkoksikarbonyy-liamino-alempialkoksitähteissä ovat typpi- ja sidontahappiatomi mieluimmin vähintään kahden, esim. 2-3 hiiliatomin päässä toisistaan; nämä tähteet ovat ensisijassa 2-alempialkanoyyliamino-etoksi, esim.
2-asetyyliamino-etoksi, 2-propionyyliamino-etoksi tai 2-pivaloyyli- li 69051 amino-etoksi, tai 2-alempialkoksikarbonyyliaminoetoksi, esim. 2-metok-sikarbonyyliamino-etoksi tai 2-etoksikarbonyylietoksi.
Alempialkanoyyli on erityisesti asetyyli, propionyyli tai piva-Xoyyli.
Alempialkanoyylioksi on esim. asetyylioksi, propionyylioksi tai pivaloyylioksi.
Alempialkoksikarbonyyli on esim. metoksikarbonyyli, etoksikar-bonyyli tai tert.-butyylioksikarbonyyli.
N-alempialkyyliamino- tai N,N-dialempialkyyliamino ovat esim. metyyliamino, etyyliamino, dimetyyliamino tai dietyyliamino.
Mahdollisesti tyydyttämätön N,N-alempialkyleeniamino sisältää mieluimmin 5-7 rengasjäsentä ja on erityisesti pyrrolidino tai pipe-ridino, lisäksi 1-pyrryyli, kun taas N,N-atsa-alempialkyleeniamino, N,N-oksa-alempialkyleeniamino ja Ν,Ν-tia-alempialkyleeniamino sisältävät mieluimmin 6 rengasjäsentä, jolloin toinen rengasheteroatomi on kahden hiiliatomin päässä sidontatyppiatomista ja on N,N-atsa-alem-pialkyleeniaminotähteessä mahdollisesti substituoitu esim. alempi-alkyylillä; tällaisia tähteitä ovat esim. 4-metyyli-1-piperidino, 4-morfolino tai 4-tiomorfolino.
Fenyylialempialkyyli on esim. bentsyyli. tai 1- tai 2-fenyyli-etyyli.
Pyridyylioksi on esim. 2-pyridyylioksi, 3-pyridyylioksi tai 4-pyridyylioksi.
Etenkin mahdollisesti N-alempialkyloidun karbamoyylin substi-tuenttina sisältävässä fenyylioksialempialkyyli- tai pyridyylioksi-alempialkyylitähteessä ovat happiatomi ja typpiatomin kanssa sitoutunut sidontahiiliatomi mieluimmin vähintään kahden, esim. 2-3 hiiliatomin päässä toisistaan. Tällaisia substituentteja ovat erityisesti 2-(mahdollisesti N-alempialkyloitu karbamoyyli-fenyylioksi)-alempialkyyli, esim. 2-(2-karbamoyylifenyylioksi)-etyyli, 2-(4-kar-bamoyylifenyyIloksi)-etyyli, 2-(2-N-metyylikarbamoyyli-fenyylioksi)-etyyli, tai 2-(4-N,N-dimetyylikarvamoyyli-fenyylioksi)-etyyli, lisäksi 2-(mahdollisesti N-alempialkyloitu karbamoyylipyridyylioksi)-alempialkyyli, esim. 2-(4-karbamoyyli-2-pyridyylioksi)-etyyli, 2-(2-kar-bamoyyli-4-pyridyylioksi) -etyyli tai 2- (3-karbamoyyli-2-pyrid.yylioksi) -etyyli.
Alempialkoksikarbonyyli-alempialkyyli on esim. alempialkoksi-karbonyylimetyyli tai 1-alempialkoksikarbonyyli-2-propyyli, esim. metoksikarbonyylimetyyli, etoksikarbonyylimetyyli. 1-metoksikarbonyy- 8 69051 li-2-propyyli tai 1-etoksikarbonyyli-2-propyyli.
Mahdollisesti N-alempialkyloitu karbamoyylialempialkyyli on ensisijassa karbamoyylimetyyli, lisäksi N-alempialkyylikarbamoyyli-metyyli tai Ν,Ν-dialempialkyylikarbamoyyli-metyyli, esim. N-metyyli-karbamoyylimetyyli, N-etyylikarbamoyylimetyyli, N,N-dimetyylikarba-noyylimetyyli tai N,N-dietyylikarbamoyylimetyyli, sekä 1-karbamoyy- li-2-propyyli, lisäksi 1-N-alempialkyyli-karbamoyyli-2-propyyli tai 1- N,N-dialempialkyyli-karbamoyyli-2-propyyli, esim. 1-N-metyylikar-bamoyyli-2-propyyli, 1-N-etyyliakrbamoyyli-2-propyyli, 1-N,N-dimetyy-likarbamoyyli-2-propyyli tai 1-N,N-dietyyliarbamoyyli-2-propyyli.
Syaani-alempialkyyli on esim. syaanimetyyli tai 1-syaani-2-propyyli.
Mieluimmin tarkoittaa kaavan I mukaisissa yhdisteissä ryhmä Ar^ naftyyliä, esim. 1-naftyyliä, alempialkyyli-fenyyliä, kuten metyyli-fenyyliä, esim. 2- tai 3-metyyli-fenyyliä, halogeeni-alempialkyyli-fenyyliä, kuten kloorimetyylifenyyliä, esim. 2-kloori-5-metyyli-fe-nyyliä, alempialkenyyli-fenyyliä, kuten allyylifenyyliä, esim. 2-allyylifenyyliä, alempialkinyylifenyyliä, kuten etinyyli-fenyyliä, esim. 2-etinyylifenyyliä, sykloalkyylifenyyliä, esim. 2-syklopropyy- li-fenyyliä tai 2-syklopentyylifenyyliä, hydroksifenyyliä, esim. 4-hydroksifenyyliä, asetoksitrimetyylifenyyliä, esim. 4-asetoksi-2,3,5-trimetyylifenyyliä, hydroksialempialkyylifenyyliä, esim. 2-hydroksi-metyylifenyyliä, alempialkoksialempialkyyli-fenyyliä, kuten alempi-alkoksimetyylifenyyliä tai (2-alempialkoksi-etyyli)-fenyyliä, esim.
2- metoksimetyyli-fenyyliä tai 4-(2-metoksietyyli)-fenyyliä, karbamoyy-lialempialkyyli-fenyyliä, esim. karbamoyylimetyylifenyyliä, alempi-alkoksikarbonyyliaminoalempialkyyli-fenyyliä, kuten (2-alempialkok-sikarbonyyliamino-etyyli)-fenyyliä, esim. 4-(2-metoksikarbonyyliami-no-etyyli)-fenyyliä, alempialkoksikarbonyyliaminoalempialkenyyli-fenyyliä, erityisesti (2-alempialkoksikarbonyyliamino-vinyyli)-fenyyliä, esim. 4-(2-metoksikarbonyyliamino-vinyyli)-fenyyliä, alempial-koksifenyyliä, kuten metoksifenyyliä, esim. 2-metoksi-fenyyliä, fe-nyylialempialkoksi-fenyyliä, kuten bentsyylioksi-fenyyliä, esim. 4-bentsyylioksifenyyliä, alempialkenyylioksi-fenyyliä, kuten allyyli-oksifenyyliä, esim. 2-allyylioksi-fenyyliä tai metallyylioksi-fenyy-liä, esim. 2-(2-metyyliallyylioksi)-fenyyliä, alempialkinyylioksi-fenyyliä, kuten propargyylioksi-fenyyliä, esim. 2-propargyylioksi- n 9 69051 fenyyliä, alempialkyylitio-alempialkoksi-fenyyliä, jossa rikkiatomi on 2-3 hiiliatomin päässä happiatomista, kuten (2-alempialkyylitio-etoksi)-fenyyliä, esim. 4-(2-metyylitio-etoksi)-fenyyliä, alempial-kyylitio-fenyyliä, kuten metyylitio-fenyyliä, esim. 2-metyylitiofe-nyyliä, halogeeni-fenyyliä, kuten kloori-fenyyliä, esim. 2-kloorife-nyyliä, alempialkanoyyli-alempialkanoyyliamino-fenyyliä, esim. 2-asetyyli-4-n-butyryyliamino-fenyyliä, syaani-fenyyliä, esim. 2-syaani-fenyyliä, alempialkanoyyliamino-fenyyliä, kuten asetyyliamino-fenyy-liä, esim. 4-asetyyliamino-fenyyli- ureidofenyyliä, kuten 4-(N'-metyy-liureido)-fenyyliä tai 4-(Ν'-sykloalkyyliureido)-fenyyliä, kuten 4-(N'-sykloheksyyliureido)-fenyyliä, alempialkyylisulfonyyliamino-fe-nyyliä, esim. 4-metyylisulfonyyliamino-fenyyliä, (1-pyrryyli)-fenyyliä, esim. 2-(1-pyrryyli)-fenyyliä, tetrahydrofurfuryylioksifenyyliä, esim. 2-tetrahydrofurfuryylioksi-fenyyliä, ja on ensisijassa alem-pialkyyli, erityisesti sidontahiilessä haarautunut alempialkyyli, esim. isopropyyli tai tert.-butyyli.
Edelläesitetyn kaavan I mukaiset yhdisteet ovat ensisijassa seu-raavat, jolloin alempialkyyli on haarautunut sidontahiilessä: 1-(naftyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanoli, esim. 3-isopropyy-liamino-1-(1-naftyylioksi)-2-propanoli, 3-alempialkyyliamino-1-(alem-pialkyylifenyylioksi)-2-propanolit, jossa fenyylitähde voi lisäksi olla substituoitu halogeenilla, esim. 3-isopropyyliamino-1-(3-metyy- li-fenyylioksi)-2-propanoli, 1-(2-kloori-5-metyyli-fenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli tai 3-tert.-butyyliamino-1-(2-kloori- 5-metyyli-fenyylioksi)-2-propanoli, 3-(karbamoyylifenyylioksialempi-alkyyliamino)-1-(alempialkyylifenyylioksi)-2-propanolit, esim. 3-(2-(4-karbamoyylifenyylioksi)-etyyliamino)-1 -(2-metyyli-fenyylioksi)-2-propanoli, 1-(alempialkenyyli-fenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim. 1-(2-allyylifenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli, 1-(alempialkinyylifenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propa-nolit, esim. 1-(2-etinyyli-fenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propano-li, 1-(sykloalkyylifenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim. 1-(2-syklopropyyli-fenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli tai 3-tert.-butyyliamino-1-(2-syklopentyyli-fenyylioksi)-2-propanoli, 1-(hydroksifenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim.
1-(4-hydroksifenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli, 1-{hydrok-sialempiälkyyli-fenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim.
1- (2-hydrok- 10 69051 simetyyli-fenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli, 1-asetoksi-trimetyylifenyylioksi-3-alerapialkyyliamino-2-propanoli, esim. 1-(4-asetoksi-2,3,5-trimetyylifenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli, 1- (alempialkoksialempialkyylifenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim. 3-isopropyyliamino-1-(2-metoksimetyyli-fenyyliok-si)-2-propanoli, 3-tert.-butyyliamino-1-(2-metoksimetyylifenyylioksi)- 2- propanoli tai 3-isopropyyliamino-1-(4-(2-metoksietyyli)-fenyyliok- si)-2-propanoli, 1-(karbamoyylialempialkyyli-fenyylioksi)-3-alempi- alkyyliamino-2-propanolit, esim. 1-(4-karbamoyylimetyyli-fenyylioksi)- 3- isopropyyliamino-2-propanoli, 1-(alempialkoksikarbonyyliaminoalem-pialkyyli-fenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim. 3-isopropyyliamino-1-(4-(2-metoksikarbonyyliamino-etyyli)-fenyylioksi)- 2- propanoli, 1~(alempialkoksikarbonyyliamino-vinyyli-fenyylioksi)- 3- alempialkyyliamino-2-propanolit, esim. 3-isopropyyliamino-1- (4-(2-metoksikarbonyyliamino-vinyyli)-fenyylioksi)-2-propanoli, 1-(fenyyli-alempialkoksi-fenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim.
1 -(4-bentsyylioksi-fenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli, 1-(alempialkoksi-fenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim.
3-isopropyyliamino-1-(2-metoksi-fenyylioksi)-2-propanoli, 1-(alempi-alkenyylioksifenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim.
1 -(2-allyylioksifenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli, 1-(2-allyylioksi-fenyylioksi)-3-tert.-butyyliamino-2-propanoli tai 3-iso-propyyliamino-1-(2-metyyliallyylioksi-fenyylioksi)-2-propanoli, 1 -(alempialkinyylioksi-fenyylioksi)-3-alempiälkyyliamino-2-propanolit, esim. 3-isopropyyliamino-1-(2-propargyylioksi-fenyylioksi)-2-propanoli , 3-alempialkyyliamino-1-(alempialkyylitioalempialkoksi-fenyyli-oksi)-2-propanolit, joissa rikkiatomi on 2-3 hiiliatomin päässä happiatomista, esim. 3-isopropyyliamino-1-(4-(2-metyylitioetoksi)-fenyylioksi) -2-propanoli, 1-(halogeeni-fenyylioksi)-3-alempialkyyliamino- 2-propanolit, esim. 3-tert.-butyyliamino-1-(2-kloori-fenyylioksi)-2-propanoli, 1-(alempialkyylitio-fenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim. 3-isopropyyliamino-1-(2-metyylitio-fenyylioksi)-2-propanoli, 1-(alempialkanoyyli-alempialkanoyyliamino-fenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanoli, esim. 1-(2-asetyyli-4-n-butyryyli-amino-fenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli, 1 -(syaani-fenyyli- 11 69051 oksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim. 3-tert.-butyyliamino-1-(2-syaani-fenyylioksi)-2-propanoli tai 1-(2-syaani-fenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli, 1-(alempialkanoyyliamino-fenyylioksi)- 3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim. 1-(4-asetyyliamino-fenyyli-oksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli, 1-(Ν’-alempialkyyli-ureido-N-fenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim. 1-(N'-metyyli-ureido-N-fenyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli, 1 -(N'-syklo-alkyyli-ureido-fenyylioksi)-3-alempialkyyliamino-2-propanolit, esim.
1 -(N'-sykloheksyyli-ureido-fenyylioksi)-3-tert.-butyyliamino-2-pro-panoli, 3-alempialkyyliamino-1-(alempialkyylisulfonyyliamino-fenyy-lioksi)-2-propanolit, esim. 3-isopropyyliamino-1-(4-metyylisulfonyy-liamino-fenyylioksi)-2-propanoli, 3-alempialkyyliamino-1-(1-pyrryyli)-fenyylioksi-2-propanolit, esim. 3-isopropyyliamino-1-(2-(1-pyrryyli))-fenyylioksi-2-propanoli ja niiden suolat.
Saksalaisesta patenttijulkaisusta n:o 585 164 on tunnettu menetelmä optisesti aktiivisten fenyylialkyyliamiinien kiertosuunnan muuttamiseksi kuumentamalla esim. d-m-oksifenyylietanolimetyyliamiinia etikkahappoanhydridin ja väkevän rikkihapon kanssa palautusjäähdyttäen, hydrolysoimalla ylimääräisen etikkahappoanhydridin haihduttamisen jälkeen jäävä jäännös laimella rikkihapolla ja eristämällä hyd-rolysaatista £-m-oksifenyylietanolimetyyliamiini.
Nagai ja Kanao (Liebig's Annalen der Chemie, 470, 157-182 (1929)) esittävät erikoisesti s. 160 että N-bentsoyyli-nor-d,1-efedriinistä syntyy väkevän rikkihapon avulla palautusjäähdyttettäessä renkaan muodostuksen yhteydessä oksatsoliinia, joka hydrolysoidaan keittämällä laimean suolahapon kanssa.
US-patenttijulkaisussa n:o 2 446 192 kuvataan d,1-allotreonii-nin muuttaminen d,1-treoniiniksi, jolloin esim. N-asetyyli- tai N-bentsoyyli-d,1-allotreoniini metyyli- tai etyyliesterin muodossa muutetaan tionyylikloridin avulla vastaavaksi oksatsoliiniksi ja tämä happaman tai alkalisen hydrolyysin avulla d,1-treoniiniksi. Tionyylikloridin sijasta mainitaan dehydratisoivasti ja syklosoivasti vaikuttavina aineina fosforipentakloridi, fosforitrikloridi tai fosfori-pentoksidi, jolloin tionyylikloridi on edullisin.
Julkaisusta J.Amer.Chem.Soc., 70 2297-98 (1948) on edelleen tunnettua muuttaa N-bentsoyyli-d,1-allotreoniini-metyyliesteri tionyylikloridin avulla vastaavaksi oksatsoliini-hydrokloridiksi, josta i · 69051 12 saadaan laimealla suolahapolla hydrolysoimalla d,1-treoniinia. Tähän nojautuu käsitys, että kuvattu oksatsoliini-inversio olisi yleisesti käyttökelpoinen menetelmä diastereomeeristen a,β-aminoalkoholien mo-lemminsuuntaiseen muuttamiseen suurilla saannoilla. Kuvatuissa menetelmissä on lähtöaineena kulloinkin sekundäärisiä N-asyyliaminoalko-holeja, jolloin typpiatomissa oleva vetyatomi eliminoituu oksatsolii-nirenkaan muodostuessa.
Julkaisun Chemical Abstracts 84, 43593 x (1976) mukaan saatetaan fenyyli- ja fenoksietanoliamiinin johdannaiset reagoimaan halo-geenimuurahaishappoestereiden kanssa ja saadut N-alkoksikarbonyyli-yhdisteet syklisoidaan tionyylikloridin tai -bromidin avulla vastaaviksi oksatsolidinoneiksi. Näistä saadaan alkalisella hydrolyysil-lä tai pelkistyksellä litiumalumiinihydridin avulla lähtöaineita vastaavia yhdisteitä, joilla on näihin nähden muuttunut steerinen konfiguraatio .
H.K.Miiller, Ann. 599, 211-221 (1956) mainitsee viitaten edellä lainattuun W.N.Nagai'n ja S.Kanao'n kirjallisuusviitteeseen, että N-bentsoyyli-d,1-norefedriinin uudelleenryhmitys onnistuu paremmilla saannoilla, jos rikkihapon sijasta käytetään tionyylikloridia, ja että syntyvän välituotteen paremman saippuoituvuuden takia N-asetyy- li-d,1-norefedriini sopii lähtöaineeksi d,1-pseudoefedriinille vielä paremmin. Lähtien N-asetyylijohdannaisesta eristetään myös vastaavan oksatsoliinin pysymätön esituote, 2-kloori-2,4-dimetyyli-5-fenyy- li-oksatsolidiini-hydrokloridi, ja sen lisäksi kovetetaan oksatsolii-nirakenne valmistamalla isomeeristä d,l-treo-1-fenyyli-1-kloori-2-asetamido-propaani-hydrokloridia, jolla on selvästi erilaiset ominaisuudet, saattamalla reagoimaan d,1-norefedriini tionyylikloridin kanssa ja suorittamalla tämän jälkeen N-asetylointi.
Tästä tekniikan tasosta on tuloksena, että käytettävissä on edullinen menetelmä primäärisen aminoryhmän sisältävien a-aminoalko-holien konfiguraation muuttamiseksi ennen kaikkea N-asyloinnilla, erityisesti N-asetyloinnilla, muuttamalla N-asyylijohdannaiset vastaaviksi oksatsoliineiksi tionyylikloridin avulla ja, alkalisella hydrolyysillä ja, että muutkin menetelmät tulevat samoin kyseeseen.
Sitävastoin sekundäärisen aminoryhmän sisältävien a-aminoalko-holien konfiguraationmuutos on toistaiseksi toteutettu vain N-asyloinnilla, keittämällä N-asyylijohdannaista väkevän rikkihapon kanssa asetanhydridissä ja hydrolysoimalla rakenteeltaan tuntematon reaktio- 69051 tuote laimealla rikkihapolla. Käytettäessä tätä menetelmää d-pseudo-efedriinille saatiin inversiotuotteen saannoksi vain 65 %, mikä vastasi monostereomeerisen yhdisteen kohdanna vain noin 30 %:n inversiotuotteen saantoa samalla kun ohessa erottuu uudelleen noin 70 % rase-maattia. Lisäksi, ja ensisijassa, N-asyyliyhdisteen muuttaminen ok-satsoliiniksi vaatii varsin energisiä reaktio-olosuhteita. Toisaalta on tunnettua esim. julkaisusta Chemical Reviews 5_4, 614-685, erikoisesti sivuilta 632 ja 633, (1954) ja tässä sitatoidussa kirjallisuudessa, että monet aryylialkyylieetterit lohkeavat jo rikkihapon kanssa keitettäessä jääetikassa. Edelleen havaittiin, että jo aikaisemmin mainitun, Nagai'n ja Kanao'n kuvaaman menetelmän analoginen käyttö johtaa ekhä S(-)-1-(4-bentsyylioksi-fenoksi)-3-isopropyyliami-no-2-propanolin konfiguraation muutokseen, vastaavan R(+)-yhdisteen valmistumisen takia kuitenkin vain yhteen, pääasiallisesti eetterin lohkaisun takia voimakkaasti epäpuhtaaseen tuotteeseen. Tällainen tulos vahvisti käsitystä, että tunnettu menetelmä 3-alkyyliamino-2-propanolin eetterijohdannaisilla johtaa vain epätyydyttäviin tuloksiin .
Tähän katsoen ei voitu odottaa, että optisesti aktiivisissa 1-aryylioksi-3-sekundääriamino-2-propanolien tyyppisissä yhdisteissä voitaisiin suorittaa vastaavankaltainen konfiguraation muutos. a-primääriamino-alkoholien kohdalla lievemmissä reaktio-olosuhteissa hyvällä menestyksellä suoritettavat N-asyylijohdannaisen reaktiovai-heet, oksatsoliiniyhdiste keskimmäisenä menetelmävaiheena ei tuntunut etukäteen tulevan kyseeseen 1-aryylioksi-3-sekundääriamino-2-propa-nolien kohdalla, koska oksatsoliinin muodostuminen vetyatomin puuttumisen takia ei näyttänyt emää mahdolliselta N-asyloidun lähtöaineen typpiatomissa.
Yllättäen keksittiin nyt, että konfiguraation muutos optisesti aktiivissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä voidaan aikaansaada muuttamalla kaavan II mukainen optisesti aktiivinen yhdiste
OH CO
Ar1 - O - CH2 - CH - CH2 - N - R1 II
jolla on R(+)- tai S(-)-konfiguraatio, jossa R2 tarkoittaa alempi-alkyyliä, käsittelemällä vahvalla, happipitoisella epäorgaanisella 69051 14 tai orgaanisella hapolla tai niiden halogenideilla kaavan III mukaiseksi optisesti aktiiviseksi yhdisteeksi
R
0-- C Χθ
Ar1 - O - CH2 - CH - CH2 - N®- R1 III
Θ jossa X tarkoittaa vahvan, happipitoisen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon tai jonkin halogeeniatomin anionia, Ar1 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 tarkoittaa alempiälkyyliä, ja hydrolysoimalla näin saatu kaavan III mukainen yhdiste mahdollisesti vastaava vapaa emäs välivaiheena kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jolla on konfiguraatio, joka on päinvastainen käytetyn lähtöaineen konfiguraation kanssa, ja haluttaessa muuttamalla vapaa kaavan I mukainen yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi.
Vahvoina happipitoisina happoina tulevat kyseeseen esim. väkevä rikkihappo, tai sen halogenidit, ensisijassa kloridit, kuten tionyy-likloridi.
0
Niinmuodoin tarkoittaa X kaavassa III erityisesti kloorin tai rikkihapon anionia.
Syklisoiva kondensaatio suoritetaan, mikäli käytetään jotain mainituista hapoista kondensaatioaineina, tavallisesti lämpötila-alueella noin +50 - 200°C, käytettäessä halogenidia -10 - +70°C, mieluimmin +10 - 50°C.
Hydrolyysi suoritetaan happamassa tai emäksisessä väliaineessa. Sopivia happomia aineita ovat esim. vesipitoiset hapot, esim. vesipitoiset mineraalihapot, esim. vesipitoinen suolahappo, rikkihappo tai fosforihappo. Hapan hydrolyysi suoritetaan lämpötila-alueella 0 - +120°C, tarkoituksenmukaisesti +10 - +50°C. Emäksisiksi väliaineiksi sopivat esim. vesipitoiset lipeät, kuten alkalien tai maa-alkalien lipeät, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi tai kalsiumin tai magnesiumin hydroksidit, jolloin mainittuja reagensse-ja käytetään mieluimmin kohotetussa lämpötilassa, noin +50 - 150°C.
Hydrolyysi voidaan suorittaa myös vaiheittain, hydrolysoimalla kaavan III mukainen yhdiste mahdollisesti vastaava vapaa emäs välivaiheena vesipitoisessa väliaineessa vastaavaksi, kaavan III mukai- 69051 seksi N-asyyliyhdisteeksi, jolla on päinvastainen eteerinen konfiguraatio kulloinkin käytettyyn kaavan II mukaiseen lähtöaineeseen verrattuna, ja tämän jälkeen hydrolysoimalla tämä yhdiste joksikin kaavan I mukaiseksi vastaavaksi yhdisteeksi.
Keksintö koskee erityisesti esimerkeissä kuvattuja kaavan III mukaisia yhdisteitä.
Kulloinkin menetelmäolosuhteiden ja lähtöaineiden mukaan saadaan optisesti aktiivisia kaavan I mukaisia yhdisteitä vapaassa muodossa tai samoin keksinnön käsittämien suolojen muodossa, jolloin uudet yhdisteet tai niiden suolat voivat olla myös niiden hemi-, mono-, seskvi- tai polyhydraatteina. Uusien yhdisteiden happoadditisuolat voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä emäksisillä aineilla, kuten alkalimetallihydroksideilla, -karbonaateilla tai -vetykarbonaateilla tai ioninvaihtajilla vapaiksi yhdisteiksi. Toisaalta voivat saadut vapaat emäkset muodostaa orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa, esim. mainittujen happojen kanssa happoadditiosuoloja, jolloin niiden valmistukseen käytetään erityisesti sellaisia happoja, jotka sopivat farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen muodostukseen.
Uusien yhdisteiden nämä ja muut suolat, erityisesti happoadditio-suolat, kuten esim. pikraatit tai perkloraatit, voivat toimia myös saatujen vapaiden emästen puhdistuksessa siten, että muutetaan vapaat emäkset suoloiksi, erottamalla ja puhdistamalla nämä, ja vapauttamalla saaduista suoloista uudelleen emäkset.
Kaavan I mukaisten optisesti aktiivisten yhdisteiden suolat tarkoittavat happoadditiosuoloja, ja erityisesti farmaseuttisesti käyttökelpoisia, ei-toksisia happoadditiosuoloja sopivien epäorgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon tai fos-forihapon kanssa, tai sopivien orgaanisten, kuten alifaattisten, sykloalifaattisten, aromaattisten, aralifaatisten tai heterosyklis-ten karboni- tai sulfonihappojen suoloja, kuten muurahanshapon, etikkahapon, propionihapon, meripihkahapon, glykolihapon, maitohapon, omenahapon, viinihapon, sitruunahapon, askorbiinihaponm maleiini-hapon, fumaarihapon, palorypälehapon, bentosehapon, antraniilihapon, 4-hydroksibentsoehapon, salisyylihapon, fenyylietikkahapon, emboni- 69051 16 hapon, metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, hydroksietaanisul-fonihapon, etyleenisulfonihapon, 4-klooribentseenisulfonihapon, tolueenisulfonihapon, naftaliinisulfonihapon, sulfaniilihapon tai sykloheksyyliamiinisulfonihapon, sekä askorbiinihapon happoaddi-tiosuoloja. Koska uudet yhdisteet vapaassa muodossaan ja suolojen-sa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, on vapailla yhdisteillä ja suoloilla samanaikaisesti ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti ymmärrettävä myös vastaavia suoloja vast, vapaita yhdisteitä.
Keksintö koskee myös niitä menetelmän suoritusmuotoja, joissa jokin reaktiokomponentti on mahdollisesti jonkin suolansa muodossa.
Lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan, mikäli ne ovat uusia, valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. analogisesti kuten esimerkeissä on kuvattu. Niinpä voidaan kaavan I mukainen yhdiste saattaa reagoimaan kaavan R2~COOH (Ha) mukaisen kar-bonihapon kanssa, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, kuten jonkin sopivan reaktio-kykyisen esterin, esim. alempialkyyli-, kuten metyyliesterin tai jonkin aromaattisen esterin, kuten fenyylin, 4-nitrofenyyli- tai 2,4-dinitrofenyyliesterin kanssa, tai jonkin halogenidin, kuten kloridin tai bromidin kanssa, tai jonkin anhydridin, kuten jonkin symmetrisen tai seka-anhydridin kanssa, sinänsä tunnetulla tavalla vastaavasti asyloiduksi, kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi.
1 7 69051
Keksintö koskee myös menetelmän mukaisesti saatavia, kaavan III mukaisia välituotteita.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä; lämpötilat annetaan Celsius-asteina.
Esimerkki 1: 26,2 g R(+)—1—(4—bentsyylioksi—fenoksi)—3—isopropyyliamino—2-propanolia 78 ml:ssa dimetyyliformamidia sisältävään liuokseen tiputetaan 10°;ssa 18 g asetanhydridiä. Liuosta sekoitetaan 2 tuntia 20°;ssa, tämän jälkeen se kaadetaan 300 ml:aan vettä ja uutetaan 160 ml:lla tolueenia. Tolueeniliuos pestään natriumvetykarbonaatti-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä, jonka jälkeen saadaan raakaa R(+)-1-(4-bentsoyylioksifenoksi)-3-N-isopropyyli-N-asetyyliamino-2-propanolia.
Tämä liuotetaan 40 ml:aan metyleenikloridia ja liuos tiputetaan 5-10°:ssa 45 minuutin kuluessa 6,2 ml tionyylikloridia 18 mlrssa metyleenikloridia sisältävään liuokseen. Liuosta sekoitetaan 2 tuntia 20°:ssa, tämän jälkeen 1 tunti 35°:ssa ja tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin tyhjössä.
Saadaan 32 g (93 %) raakaa S(-)-1-isopropyyli-2-metyyli-5-(4-bentsyylioksi-fenoksimetyyli)-oksatsolinium-kloridia paksuna, pian kiteytyvänä öljynä. Hygroskooppiset kiteet sisältävät yhden moolin kide-kloorivetyä; uudelleenkiteyttämisen jälkeen metyleenikloridin ja etikkahappoetyyliesterin seoksesta sulaa yhdiste 78-82°:ssa.
32 g:aan raakaa S(-)-2-isopropyyli-2-metyyli-5-(4-bentsyylioksi-fenoksimetyyli)-oksatsoliniumkloridia lisätään 25 ml vettä, 100 ml etanolia ja 16 g natriumhydroksidia ja seosta keitetään 1 tunti palautus jäähdyttäen, jonka jälkeen reaktioseos kaadetaan 300 ml:aan vettä ja jäähdytetään 0°:seen. Laskeutuneet kiteet imusuodatetaan ja kuivataan, jonka jälkeen saadaan 23,6 g (90 % teor.) S(-)-1-(4-bentsyylioksifenoksi)-3-isopropyyliamino-2-propanolia.
lähtötuote:^ +25° (1 %:nen liuos 1-n rikkihapossa) (a)^ lopputuote:^ -22° (1 %:nen liuos 1-n rikkihapossa) .
Optinen saanto: 87 %.
R(+)-1-(4-bentsyylioksifenoksi)-3-isopropyyliamino-2-propanolia 1 8 69051 voidaan saada esimerkiksi seuraavasti: a) 4,5 g (±)-1 -(4-hydroksifenoksi)-2-hydroksi-3-(isopropyyli-amino)-propaania liuotetaan 30 mitään metanolia ja seokseen lisätään 8,1 g (-)di-0,0'-p-toluoyyli-L-viinihappoa 25 ml:ssa metanolia sisältävä liuos ja 25 ml vettä. Tämän jälkeen liuos väkevöidään huoneen lämpötilassa vesisuihkutyhjössä, kunnes muodostuu kevyt samentuma ja tämän jälkeen annetaan seistä 0°:ssa 15 tuntia kiteytymiseen asti. Saostuneet kiteet imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen tämän jälkeen kahdesti metanoli-vedestä 1:1. Saadaan R(+)-1-(4-hydroksifenoksi) -2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propaani-(-)-di-0,0’-p-toluoyyli-L-hydrogeentitartaattia; sul.p. 134-137°.
Vapaan enantiomeerisen emäksen eristämiseksi liuotetaan suola 2-n suolahappoon ja ravistellaan etikkahappoetyyliesterin kanssa. Tästä uutteesta voidaan regeneroida (-)-di-0,0'-p-toluoyyli-D-viini-happo. Suolahappohapn liuos säädetään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla, kyllästetään natriumkloridilla ja ravistellaan etikkahappoetyyliesterin kanssa. Orgaaninen faasi pestään soolilla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös kiteytetään etikkahappoetyyliesteristä, jonka jälkeen saadaan puhdasta R(+)-1-(4-hydroksifenoksi)-3-isopropyyliamino-2-propanolia, jonka sul.p. on 129-130°.
(a^°: + 0,9 ± 0,5° (1 %:nen liuos metanolissa).
(af: .20 ,5 ± 0,5° (1 %:nen liuos 1-n rikkihapossa).
b) 52 g R(+)-1-(4-hydroksifenoksi)-3-isopropyyliamino-2-propa-noli-hydrokloridia dimetyyliformamidissa sisältävään liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa 42 g 50 %:sta natriumhydroksidin vesiliuosta. Tähän seokseen tiputetaan 30°:ssa 15 minuutissa 33 g bentsyyli-bromidia ja sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos siirretään 600 ml:aan 0°:seen jäähdytettyä vettä, sekoitetaan seosta 1 tunti 0°:ssa, saostuneet kiteet imusuodatetaan ja kuivataan, jonka jälkeen saadaan R(+)-1-(4-bentsyylioksifenoksi)-3-isopropyyliamino- 2-propanolia, jonka sul.p. on 91-93°.
Esimerkki 2: 25 ml:aan asetanhydridiä lisätään samalla sekoittaen annoksittain 6,5 g S(-)-1 -(4-hydroksifenoksi)-3-isopropyyliamino-2-propano-lia, jonka jälkeen lämmönkehityksen aikana liuos kirkastuu. Kirkkaaseen liuokseen lisätään 3 g rikkihappoa (96 %) 10 ml:ssa asetanhydridiä sisältävä liuos ja kuumennetaan seosta 2 tunnin ajan palautus-jäähdyttäen. Tämän jälkeen väkevöidään saatu liuos tyhjössä. Jään- I! 19 69051 nös sisältää raakaa R(+)-1-isopropyyli-2-metyyli-5-(4-hydroksifenok-simetyyli)-oksatsolinium-sulfaattia, joka liuotetaan 50 ml:aan 1-n rikkihappoa ja jota kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen lisätään 100 g jäätä ja säädetään pH ammoniakilla arvoon 9. Liuos uutetaan neljästi, kulloinkin 100 ml:11a etikkahappoetyylies-teriä, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 5,5 g, 85 % teor. R(+)—1 —(4-hydroksi-fenoksi)-3-isopropyyliamino-2-propanolia.
(a) lähtöaine: -20,5° (1 %:nen liuos 1-n rikkihapossa) (a) ^ lopputuote:+17,3° (1 %:nen liuos 1-n rikkihapossa).
Optinen saanto: 85 %.
Esimerkki 3: 25 ml:aan asetanhydridiä lisätään samalla sekoittaen annoksittain 6,5 g S(-)-1-(4-bentsyylioksifenoksi)-3-isopropyyliamino-2-propanolia, jonka jälkeen lämmönkehityksen aikana syntyy kirkas liuos. Tähän lisätään 3 g rikkihappoa (96 %) 10 ml:ssa asetanhydridiä sisältävä liuos ja seosta kuumennetaan 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen väkevöidään saatu liuos tyhjössä, jäännös liuotetaan 50 ml:aan 1-n rikkihappoa ja sitä kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen lisätään 100 g jäätä ja säädetään pH ammoniakilla arvoon 9. Liuos uutetaan neljästi, kulloinkin 100 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tämän jälkeen kuiviin. Saadaan 3,5 g jäännöstä, joka sisältää erittäin epäpuhdasta R(+)-1-(4-hydroksife-noksi)-3-isopropyyliamino-2-propanolia.
Esimerkki 4: 0,9 g D(+)—1-(o—allyylioksifenoksi)-3—isopropyyliamino-2-pro-panolia liuotetaan 5 ml:aan dimetyyliformamidia ja tähän tiputetaan 10°:ssa 0,34 ml asetanhydridiä. Liuosta sekoitetaan 2 tuntia 20°: ssa, se kaadetaan 25 ml:aan vettä ja uutetaan kahdesti, kulloinkin 30 ml:11a tolueenia. Tolueeniliuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen, jonka jälkeen saadaan raakaa D(+)-1-(o-allyylioksifenoksi)-3-N-isopropyyli-N-asetyyliamino-2-propanolia. Tämä liuotetaan 5 ml:aan metyleenikloridia ja tiputetaan 5-10°:ssa 45 minuutin kuluessa 0,6 ml tionyyliklaridia 5 ml:ssa metyleenikloridia sisältävään liuokseen, tämän jälkeen liuosta sekoitetaan 2 tuntia 20°:ssa, tämän jälkeen tunnin 35°:ssa ja tämän jäi- 69051 20 keen haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös sisältää raakaa L(—)—1— isopropyyli-2-metyyli-5-(o-allyylioksi-fenoksimetyyli)-osatsolinium-kloridia. Tätä yhdistettä sisältävään liuokseen, jossa on 1 ml vettä ja 10 ml etanolia, lisätään 1,0 g natriumhydroksidia ja seosta keitetään tunnin ajan palautusjäähdyttäen, tämän jälkeen kaadetaan 25 mlraan vettä, liuos uutetaan kahdesti, kulloinkin 25 ml:lla tolueenia ja yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutetaan kuiviin tyhjössä kuivaamisen jälkeen magnesiumsulfaatilla. Jäännös liuotetaan 2,5 mitään sykloheksanolia ja liuos jäähdytetään; tällöin saostuneet kiteet imu-suodatetaan, jonka jälkeen saadaan 0,7 g (78 % teor.) L(-)-1-(o-allyylioksif enok s i)-3-i sopropyy1iamino-2-propano1ia.
(a)D lähtötuote: +13,5° ± 0,5 (1 %:nen liuos 1-n rikkihapossa) (a)p lopputuote: -12,7° ± 0,5 (1 %:nen liuos 1-n rikkihapossa) Optinen saanto: 94 %.
Lähtöaineena käytetty D(+)-1-(o-allyylioksifenoksi)-3-isopro-pyyliamino-2-propanoli voidaan valmistaa seuraavasti: 265 g (1 mooli) raseemista 1-(o-allyylioksifenoksi)-3-isopro-pyyliamino-2-propanolia ja 140 g (0,95 moolia) L(+)-glutamiinihappoa ((a)^6 = + 36 ± 2°, 5 %:nen liuos 5-n suolahapon vesiliuoksessa) sekoitetaan perusteellisesti huhmareessa ja seos liuotetaan 470 ml: aan 70°:seen lämmitettyä vettä. Lämmin liuos suodatetaan kirkkaaksi, värittömään suodokseen lisätään 2300 ml 96 %:sta etanolia ja liuoksen annetaan seistä 24 tuntia 50°:ssa. Laskeutunut kiteinen saostuma imusuodatetaan, pestään 200 ml :11a etanolia ja kuivataan ilmassa. Saadaan 220 g raakaa D(+)-1-(o-allyylioksifenoksi)-3-iso-propyyliamino-2-propanoli. L ( + )-glutaminaattia, jonka sul.p. on 172— 173° liuotetaaan 100 ml:aan vettä 70° ja liuokseen lisätään 800 ml metanolia. Seisotetaan 15 tuntia 5°:ssa ja tämän jälkeen imusuodatetaan laskeutunut saostuma, jonka jälkeen saadaan 210 g enantiomeeris-ta suolaa, sul.p. 176-178°. Toinen uudelleenkiteytys samoissa olosuhteissa tuottaa 125 g puhdasta D(+)-1-(o-allyylioksifenoksi)-3-isopropyyliamino-2-paonoli-L(+)-glutaminaattia, jolla on kuivauksen jälkeen 60°:ssa/0,03 mmHg 8 tunnin ajan seuraavat ominaisuudet: sul.p. 179-181°; (ot) 313: +34 ± 1° (1 %:nen liuos vedessä) (a)D :+7,2 (1 %:nen liuos vedessä).
Alkuaineanalyysi laskettu yhdisteelle c-| 5H23N03 *C5H9N04 C (laskettu %): 58,2 H (laskettu) : 7,8 (todettu) : 58,2 (todettu) : 7,9
II
21 N (laskettu) : 6,8 690 5”! (todettu) : 6,7.
Lisäämällä D(+)-1-(o-allyylioksifenoksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli-L(+)-glutaminaatin vesiliuokseen ammoniakin vesiliuosta al-kalisen reaktion aikaansaamiseksi, uuttamalla metyleenikloridilla, haihduttamalla tämä kuiviin ja uudelleenkiteyttämällä jäännös eetteristä ja heksaanista saadaan vapaata emästä, jonka sul.p. on 55-56°. Hydrokloridilla on seuraavat ominaisuudet: sul.p. 72-74°;(a)^: +19 ± 1° (1 %:nen liuos etanolissa).
Yhdistetyistä emälipeistä saadaan lisättäessä ammoniakin vesi-liuosta alkaliseen reaktioon asti, uuttamalla metyleenikloridilla ja haihduttamalla tuote, jossa L(-)-antipodi on rikastetussa muodossa. Käyttämällä kuvattua menetelmää analogisesti voidaan tästä tuotteesta D(-)-glutamiinihapolla saada vastaavaa L(-)-1-(o-allyylioksifenoksi) -3-isopropyyliamino-2-propanolia, jonka hydrokloridilla on seuraavat ominaisuudet: sul.p. 73-75°; -19° ± 1° (1 %:nen liuos eta nolissa) .
Esimerkki 5; 0,9 g (-)-1-(1-naftyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli-hydrokloridia liuotetaan 10 ml:aan vettä, lisätään 4 ml 1-n natron-lipeää ja seos uutetaan kolmesti, kulloinkin 25 ml:11a etikkahappo-etyyliesteriä. Orgaaninen liuos haihdutetaan tyhjössä magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen, jäännöksenä saatu vapaa emäs liuotetaan 5 ml:nn dimetyyliformamidia ja tähän liuokseen lisätään tiputtamalla 10°:ssa 0,34 ml asetanhydridiä. Liuosta sekoitetaan 2 tuntia 20°:ssa, se kaadetaan 25 ml:aan vettä ja uutetaan kahdesti, kulloinkin 30 ml:11a tolueenia. Tolueeniliuos haihdutetaan kuiviin magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen, jonka jälkeen saadaan raakaa (-)-1-(1-naftyylioksi)-3-N-isopropyyli-N-asetyyliamino-2-propanolia. Tämä liuotetaan 5 ml:aan metyleenikloridia ja tiputetaan 5-10°:ssa 45 minuutin kuluessa 0,6 ml tionyylikloridia 5 ml:ssa metyleenikloridia sisältävään liuokseen, tämän jälkeen liuosta sekoitetaan 2 tuntia 20°:ssa, sitten tunti 35°:ssa ja tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin tyhjössä. öljymäinen jäännös sisältää raakaa (+)-1-isopropyyli-2-metyyli-5-(1-naftyylioksimetyyli)-oksatsoliniumkloridia. Tämän yhdisteen liuokseen 1 ml:ssa vettä ja 10 ml:ssa etanolia lisätään 1 g natriumhydroksidia ja seosta keitetään 1 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen reaktioseos kaadetaan 25 ml:aan vettä, uutetaan kahdesti, kulloinkin 25 ml:11a tolueenia ja tolueenikerrokset 22 69051 haihdutetaan kuiviin magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen.
Jäännös liuotetaan 5 ml:aan isopropanolia ja neutraloidaan suo-lahappokaasun isopropanoliliuoksella metyylipunaa vastaan. Tällöin laskeutuneet kiteet imusuodatetaan, jonka jälkeen saadaan 0,7 g (78 % teor.) ( + )-1-(1 -naftyylioksi) -3-isopiropyyliamino-2-propanoli-hydro- kloridia.
(a)D lähtötuote: -13,2° ± 0,5 (1 %:nen liuos vedessä, 20°) (a)D lopputuote: +13,7° ± 0,5 (1 %:nen liuos vedessä, 20°)
Optinen saanto: 100 %.
Lähtöaineena käytetty (-)-1-(1-naftyylioksi)-3-isopropyyliami-no-2-propanoli-1-hydrokloridi voidaan saada analogisesti esimerkissä 4 kuvatulla rasemaattierotusmenetelmällä. Näillä lähtöaineilla on seuraavat ominaisuudet: (+)-1-(1-naftyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli-hydrokloridi: sul.p. 192-193°; (a)^: +25 ± 1° (1 %:nen liuos etanolissa); (-)-1-(1-naftyylioksi)-3-isopropyyliamino-2-propanoli-hydrokloridi: sul.p. 1 92-1 93°; (a)^: -25 ± 1^ (1 %:nen liuos etanolissa).
n
Claims (7)
1. Menetelmä konfiguraation muuttamiseksi kaavan I mukaisissa optisesti aktiivissa yhdisteissä: OH Ar1 - O - CH2 - CH - CH2 - NH - R (I) jossa Ar^ tarkoittaa mahdollisesti substituoitua naftyyliä tai fe-nyyliä, ja R1 tarkoittaa alempialkyyliä, tai niiden suoloissa, tunnettu siitä, että muutetaan optisesti aktiivinen, kaavan Il mukainen yhdiste R9 ih ArL - 0 - CK2 - CH - CH2 - N - R (II) jolla on R(+)- tai S(-)-konfiguraatio, jossa R2 tarkoittaa alempialkyyliä, käsittelemällä vahvalla, happipitoisella epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla tai niiden halogenideilla optisesti aktiiviseksi kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi r- R9 0 -i xP (m) 1 n® ArL - 0 - CH2 - CH - CH2 - nF - R 0 jossa X tarkoittaa jonkin vahvan, happipitoisen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon tai halogeeniatomin anionia, Ar1 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 on alempialkyyli, ja hydrolysoimalla näin saatu kaavan III mukainen yhdiste, mahdollisesti vastaava vapaa emäs välivaiheena kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jolla on päinvastainen konfiguraatio kuin lähtöaineella, ja haluttaessa muuttamalla kaavan I mukainen vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vahvana, happipitoisena happona käytetään väkevää rikkihappoa . 24 69051
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vahvan, happipitoisen hapon halogenidina käytetään tio-nyylikloridia.
4. Patenttivaatimusten 1-2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että työskennellään käyttäen vahvaa, happipitoista epäorgaanista tai orgaanista happoa lämpötila-alueella +50 - +200°C.
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että työskennellään käyttäen vahvan, happipitoisen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon halogenidia lämpötila-alueella -10 -+70°C.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrolyysi suoritetaan happamassa tai emäksisessä väliaineessa.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukaisten, kaavan I mukaisten OH Ar1 - 0 - CH2 - CH - CH2 - NH - R1 (I) optisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi soveltuvat, kaavan III mukaiset
0. C x® (III), Ar^ - 0 - CH2 - CH - CH2 - N® - Rl «M optisesti aktiiviset välituotteet, joissa symboleilla Ar^, R1, R2 ja Χθ on patenttivaatimuksessa 1 annetut merkitykset, tai tällaiset yhdisteet vapaina emäksinä. 69051 25
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH814578 | 1978-07-28 | ||
| CH814578 | 1978-07-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792337A FI792337A (fi) | 1980-01-29 |
| FI69051B true FI69051B (fi) | 1985-08-30 |
| FI69051C FI69051C (fi) | 1985-12-10 |
Family
ID=4335835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792337A FI69051C (fi) | 1978-07-28 | 1979-07-26 | Foerfarande foer omvandling av konfigurationen i optiskt aktiva foereningar och haertill erforderliga nya optiskt aktiva mellanprodukter och deras salter |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4294966A (fi) |
| EP (1) | EP0007605B1 (fi) |
| JP (2) | JPS5520785A (fi) |
| AT (1) | ATE1547T1 (fi) |
| AU (1) | AU529335B2 (fi) |
| CA (1) | CA1132560A (fi) |
| DE (1) | DE2963675D1 (fi) |
| DK (2) | DK318379A (fi) |
| ES (1) | ES482806A1 (fi) |
| FI (1) | FI69051C (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3125870C2 (de) * | 1980-07-09 | 1994-09-15 | William John Louis | 3-Aminopropoxyphenyl Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
| DE3229046A1 (de) * | 1982-08-04 | 1984-02-16 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur umkehrung der konfiguration optisch aktiver verbindungen und optisch aktive zwischenprodukte dieses verfahrens |
| FR2536390B1 (fr) * | 1982-11-22 | 1986-03-21 | Synthelabo | Isomere s du betaxolol, sa preparation et son application en therapeutique |
| JPH0739394B2 (ja) * | 1985-05-30 | 1995-05-01 | 住友化学工業株式会社 | 含窒素複素環化合物およびそれを有効成分として含有する有害生物防除剤 |
| DE3544172A1 (de) * | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Lentia Gmbh | Neue kristalline salze von aryloxy-propanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US4920134A (en) * | 1987-08-07 | 1990-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-O-pyrimidinyl glycerol derivatives |
| CA1338717C (en) * | 1989-09-25 | 1996-11-12 | Khashayar Karimian | Nadolol |
| JP2002080435A (ja) * | 2000-06-26 | 2002-03-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造法 |
| JP4372538B2 (ja) * | 2001-05-23 | 2009-11-25 | 株式会社カネカ | β−ヒドロキシエチルアミン化合物のオキサゾリジノン誘導体ならびにβ−ヒドロキシエチルアミン化合物の製造法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE585164C (de) | 1932-06-11 | 1933-09-29 | Helmut Legerlotz Dr | Verfahren zur Umkehrung des Drehungssinnes von optisch aktiven Phenylalkaminen |
| US2446192A (en) * | 1946-01-26 | 1948-08-03 | Merck & Co Inc | Preparation of threonine and derivatives thereof |
| GB1069343A (en) * | 1963-09-10 | 1967-05-17 | Ici Ltd | Propanolamine derivatives |
| GB1136919A (en) * | 1965-06-16 | 1968-12-18 | Ici Ltd | Amines |
| US3994917A (en) * | 1965-10-22 | 1976-11-30 | Eli Lilly And Company | Oxazolinium salt process |
| DE1720005A1 (de) * | 1968-03-01 | 1971-05-19 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Oxazolinen |
| BE790569A (fr) * | 1971-10-27 | 1973-04-26 | Syntex Corp | Agents cardiovasculaires a base de thiazoles |
| HU167760B (fi) * | 1972-10-20 | 1975-12-25 | ||
| HU167262B (fi) * | 1972-12-22 | 1975-09-27 | ||
| CH585693A5 (fi) * | 1974-02-08 | 1977-03-15 | Ciba Geigy Ag | |
| US4000282A (en) * | 1974-12-16 | 1976-12-28 | Merck & Co., Inc. | 2-(3-tert. butyl or isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridines |
| US4237304A (en) * | 1978-10-26 | 1980-12-02 | The Dow Chemical Company | Oxazolinium salts and method of preparation |
-
1979
- 1979-07-16 US US06/058,222 patent/US4294966A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-23 EP EP79102592A patent/EP0007605B1/de not_active Expired
- 1979-07-23 DE DE7979102592T patent/DE2963675D1/de not_active Expired
- 1979-07-23 AT AT79102592T patent/ATE1547T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-24 ES ES482806A patent/ES482806A1/es not_active Expired
- 1979-07-26 AU AU49258/79A patent/AU529335B2/en not_active Ceased
- 1979-07-26 FI FI792337A patent/FI69051C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-26 CA CA332,626A patent/CA1132560A/en not_active Expired
- 1979-07-27 DK DK318379A patent/DK318379A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-07-28 JP JP9559979A patent/JPS5520785A/ja active Granted
-
1981
- 1981-05-11 US US06/262,145 patent/US4391980A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-11-18 JP JP62289661A patent/JPS63253078A/ja active Granted
-
1988
- 1988-05-02 DK DK237588A patent/DK237588D0/da unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4391980A (en) | 1983-07-05 |
| ES482806A1 (es) | 1980-04-16 |
| JPS6364408B2 (fi) | 1988-12-12 |
| DK237588A (da) | 1988-05-02 |
| FI792337A (fi) | 1980-01-29 |
| AU4925879A (en) | 1980-01-31 |
| JPS5520785A (en) | 1980-02-14 |
| DK237588D0 (da) | 1988-05-02 |
| AU529335B2 (en) | 1983-06-02 |
| EP0007605A1 (de) | 1980-02-06 |
| JPH0152391B2 (fi) | 1989-11-08 |
| JPS63253078A (ja) | 1988-10-20 |
| DE2963675D1 (en) | 1982-11-04 |
| EP0007605B1 (de) | 1982-09-15 |
| US4294966A (en) | 1981-10-13 |
| DK318379A (da) | 1980-01-29 |
| CA1132560A (en) | 1982-09-28 |
| ATE1547T1 (de) | 1982-09-15 |
| FI69051C (fi) | 1985-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU773445B2 (en) | Substituted phenylpropanoic acid derivatives as agonists to human peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) alpha | |
| US5412145A (en) | P2'-modified hydroxamic acid collagenase inhibitors | |
| DK164545B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af sulfonylamino- eller sulfonylaminoalkylphenoxyalkylcarbonsyrederivater eller fysiologisk uskadelige salte deraf | |
| GB2042503A (en) | Optically active herbicides | |
| FI69051B (fi) | Foerfarande foer omvandling av konfigurationen i optiskt aktiva foereningar och haertill erforderliga nya optiskt aktiva mellanprodukter och deras salter | |
| ES2344454T3 (es) | Derivados de arilalquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. | |
| BR102017014724B1 (pt) | Processos para preparação de 4-alcóxi-3-(acil ou alquil)oxipicolinamidas | |
| BRPI0613029A2 (pt) | processo para a preparaÇço de derivados de sulfonamida | |
| CS271469B2 (en) | Method of phenoxyalkylcarboxyl acid's derivatives production | |
| SU664561A3 (ru) | Способ получени производных 2-/4(ациламиноалкил)-фенокси/-алкилкарбоновой кислоты или их солей | |
| PT1940387E (pt) | Processo para a preparação estereosselectiva de (-)-halofenato e seus intermediários | |
| RU2106339C1 (ru) | Циклогексанолнитраты, способ их получения и лекарственное средство | |
| US3923855A (en) | 2-sulfonyloxyethyl 3-trifluoromethylphenoxy-4{40 -chlorophenyl acetate | |
| JPH0422887B2 (fi) | ||
| AU674779B2 (en) | Novel carboxylate derivatives exhibiting phospholipase A2 inhibitory activity | |
| WO1989001330A2 (en) | W-arylsulphonamidoalkanoic acids for treatment of thromboxane mediated diseases | |
| RU2157363C2 (ru) | Производные валинамида, способ их получения и способы получения промежуточных продуктов | |
| US2906777A (en) | N-acylated hydroxybenzylamino phenols | |
| US6436973B1 (en) | LTA4 hydrolase inhibitors | |
| JPS63203672A (ja) | 新規な複素環化合物 | |
| JPH07110848B2 (ja) | チオエ−テルその製法及びこれを含有するアレルギ−性疾病治療剤 | |
| US4038414A (en) | Amines and processes for their manufacture | |
| AU655237B2 (en) | Synthesis of intermediates in the preparation of ACAT inhibitors | |
| JP4302974B2 (ja) | オキサゾール化合物の製造方法 | |
| SU812172A3 (ru) | Способ получени диуретанов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |