DK164545B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af sulfonylamino- eller sulfonylaminoalkylphenoxyalkylcarbonsyrederivater eller fysiologisk uskadelige salte deraf - Google Patents

Description

i

DK 164545 B

I DE-AS 21 49 070, DE-OS 24 05 622 og DE-OS 25 41 342 er beskrevet phenoxyalkylcarbonsyrederivater med 1ipidsænkende virkning, hvis phenyl gruppe er substitueret med acylami noal -kylrester med forskellig betydning. Det har nu overraskende 5 vist sig, at analoge phenoxyalkylcarbonsyrederivater, hvis phenylgrupper er substitueret med en sulfonamino- eller sulfo-nylaminoalkylrest, ligeledes har en betydelig 1 ipidsænkende virkning, men som dog i det væsentlige udviser en udpræget hæmmende virkning på thrombocytaggregationen.

10

Den foreliggende opfindelse angår derfor en analogif remgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte sulfonylamino- eller sulfonylaminoalkylphenoxyalkylcarbonsyrederivater med den almene formel I 15 i/ ?2 y— O-C-COOH (I), H \=J r3 20 hvor Ri er aryl, hvori aryldelen indeholder fra 6 til 14 C-atomer, og hvor aryldelen eventuelt er substitueret med mindst en substituent valgt blandt halogen, alkyl eller alkanoyl med op til 5 C-atomer, r2 og r3, der er ens eller forskellige, er hydrogen eller en alkylgruppe med op til 6 C-atomer, og n er 25 tallene 0 til 3, eller deres fysiologisk uskadelige salte eller lavere alkylestere deraf.

De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I og deres fysiologisk anvendelige salte og estere udviser in vitro 30 en udpræget hæmning af en induceret thrombocytaggregati on.

De viser sig desuden som virksomme 1 ipidsænkere.

De af carbonsyrerne med den almene formel I afledte estere indeholder som a 1koho1 komponent lavere monovalente alkoholer, 35 hvoraf methanol, ethanol og propanol foretrækkes.

Den ovennævnte definition af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen skal også omfatte alle mulige stereoisomere samt 2

DK 164545 B

deres blandinger.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne af den almene formel I er ejendommelig ved, at man 5

a) omsætter en amin med den almene formel II

y~ 0H (ID, 10 H \=/ hvor n har den ovennævnte betydning, eventuelt under intermediær beskyttelse af aminogruppen eller hydroxy1 gruppen i vilkårlig rækkefølge med en sulfonsyre med den almene formel III 15 r!-S020H (III),

hvor RI har den ovennævnte betydning, eller et halogenid eller 20 en ester deraf og med en forbindelse med den almene formel IV

R2 X - C - Y (IV), 25 ' R3 hvor R2 og R3 har den ovennævnte betydning, X er halogen, og Y er carboxyl- eller carba1koxygrupper, 30

b) omsætter et sulfonamid med den almene formel V

r1-S02-NH (V),

35 H

hvor Ri har den ovennævnte betydning, med en forbindelse med den almene formel VI

3

DK 164545 B

X'iCH2>n-( y- O-C-Y (VI), X=/ R3 5 hvor X, n, R2, r3 og Y har den ovennævnte betydning; hvorpå man om nødvendigt omdanner fremkomne syrederivater af forbindelsen med den almene formel I til den frie syre, eller 10 om nødvendigt forestrer den fremkomne frie syre med den almene formel I, eller om ønsket omdanner den til fysiologisk anvendelige salte.

Fremgangsmåden a) ifølge opfindelsen udføres hensigtsmæssigt i 15 to trin. Kondensationen af forbindelserne med den almene formel II med sul fonsyrerne med den almene formel III eller deres derivater på den ene side og forbindelser med den almene formel IV på den anden side udføres fortrinsvis således, at man først blokerer en af de to reaktionsdygtige grupper i forbin-20 delsen II med en let fraspaltelig beskyttelsesgruppe, omsætter den fremkomne forbindelse med en sulfonsyre med den almene formel III eller et derivat deraf eller med en forbindelse med den almene formel IV fraspalter beskyttelsesgruppen og omsætter det fremkomne reaktionsdygtige mellemprodukt med den endnu 25 ikke anvendte forbindelse med den almene formel henholdsvis IV eller III. Der foretrækkes en fremgangsmåde, ved hvilken den ved aminogruppen beskyttede forbindelse med den almene formel II først bringes til omsætning med en forbindelse med den almene formel IV. Efter fraspaltning af beskyttelsesgruppen sker 30 så reaktionen med en sulfonsyre med den almene formel III eller med et af dens derivater.

I stedet for de frie aminer II kan man også anvende deres salte.

Som reaktionsdygtige derivater af su1 fonsyrerne med den almene formel III er der tale om ha 1ogeniderne samt esterne. Omsæt- 35 4

DK 164545 B

ni ngerne af sulfonsyrehalogeniderne med forbindelserne med den almene formel II sker hensigtsmæssigt under tilsætning af et syrebindende middel, f.eks. a 1ka1 i acetat, natriumbicarbonat, natriumcarbonat, natriumphosphat, calciumoxid, calciumcarbonat 5 eller magniumcarbonat. Denne funktion kan imidlertid også overtages af organiske baser, f.eks. pyridin eller triethyl-amin, idet der fortrinsvis anvendes et indifferent opløsningsmiddel som f.eks. ether, benzol, methylenchlorid, dioxan eller et overskud af den tertiære amin.

10

Ved anvendelse af uorganiske syrebindere anvender man som reaktionsmedium f.eks. vand, vandig ethanol eller vandig dioxan.

Ved omsætning af en forbindelse med den almene formel II med 15 en forbindelse med den almene formel IV har det vist sig fordelagtigt først at omdanne aminogruppen i forbindelsen med den almene formel II til en beskyttet gruppe, f.eks. phthalimid-gruppen, som efter omsætningen let kan fraspaltes igen, f.eks. med hydroxylamin på kendt måde. Der kan også indføres andre 20 fra peptidkemien kendte grupper til beskyttelse af aminogruppen. Foretrukket er blokering af aminogruppen med en acyl-gruppe såsom formyl eller acetylgruppen, som efter omsætningen let kan fraspaltes igen med stærke baser, f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid men også med vandige mineral syrer, 25 f.eks. saltsyre.

Som reakt i onsdygti g forbindelse med den almene formel IV kan der især være tale om de, hvori X er anionen af en stærk syre, f.eks. en halogenbrintesyre. Reaktionen kan endvidere begun-30 stiges ved, at man omdanner den phenoliske hydroxyl gruppe i forbindelsen med den almene formel II til at phenolat f.eks. ved omsætning med natriumalkohol at. Reaktionene af de to komponenter udføres i opløsninger, f.eks. toluol eller xylol, methyl ethyl keton eller dimethyl formamid, fortrinsvis i varme.

Til fremstilling af salte med farmakologisk anvendelige organiske eller uorganiske baser som f.eks. natriumhydroxid, kali- 35 5

DK 164545 B

umhydrox i d, calciumhydroxid, ammoniumhydroxid, methylglukamin, morpholin eller ethanolamin kan carbonsyrerne med den almene formel I omsættes med de tilsvarende baser. Også blandinger af carbonsyrerne med et egnet alkalicarbonat, henholdsvis bicar-5 bonat, kan komme på tale.

Til fremstilling af lægemidler blandes forbindelserne med den almene formel I på i og for sig kendt måde med egnede farmaceutiske bærestoffer, aromastoffer, smagsstoffer og farve-10 stoffer og bliver f.eks. udformet som tabletter eller drageer, eller under tilsætning af passende hjælpestoffer suspenderet eller opløst i vand eller olie, f.eks. olivenolie.

Stofferne med den almene formel 1 kan anvendes i flydende el -15 ler fast form, oralt og parenteralt. Som injektionsmedium kan der fortrinsvis være tale om vand, som indeholder de til injektionsopløsninger sædvanlige stabiliseringsmidler, opløsningsformidlere og/eller stødpuder. Sådanne tilsætninger er f.eks. tartrat- eller boratstødpude, ethanol, dimethylsulfo-20 xid, kompleksdannere (såsom ethylendiamintetraeddikesyre), højmolekylære polymere (såsom flydende polyethylenoxid) til viskositetsregulering eller polyethylenderivater af sorbitan-hydrider.

25 Faste bærestoffer er f.eks. stivelse, lactose, mannit, methyl-cellulose, talkum, højdispers kieselsyre, højmolekylære fedtsyrer (såsom stearinsyre), gelatine, agar-agar, calciumphos-phat, magniumstearat, dyriske og vegetabilske fedtstoffer eller faste højmolekylære polymere (såsom polyethylenglyco-30 ler). Præparater egnede til oralapplikation kan, om ønsket indeholde smagsstoffer og sødestoffer.

Aktiviteten af forbindelserne af formlen (I) til hæmning af thrombocytaggregati on demonstreres af følgende forsøg:

Ved en række bestemmelser under anvendelse af Born-testen blev venøst blod fra metabolisk sunde personer blandet med natrium- 35 6

DK 164545 B

citrat i et forhold på 9:1, og erythrocyterne udfældet ved centrifugering ved 150 G. Filtratet er beriget roed thrombocy-ter, og dette filtrat betegnet blodpladerig plasma (PRP). En portion PRP anbringes i en kuvette i et aggregometer og omrø-5 res med magnetisk omrører. Stoffet, der skal undersøges, tilsættes i form af en vandig opløsning med en pH-værdi på ca. 7. Ændringer i lystransmissionen af suspensionen måles kontinuerligt. Efter at spontan aggregation ophører, induceres yderligere aggregation ved tilsætning af 5 x 10-6 M adrenalin, som 10 danner større thrombocytaggregater og forøger lystransmissionen gennem suspensionen.

Den adrenalininducerede aggregation sker i to faser, dvs. lystransmissionen vokser til at begynde med, stagnerer så mid-15 lertidigt og vokser så igen. Kun den anden fase af aggrega tionen kan påvirkes af aggregationsinhibitorer. Til bedømmelse af resultaterne konstateres først ved et kontrolforsøg, hvor der ikke anvendes nogen forsøgsforbindelse, vinklen af den anden aggregat ionsfase mod horisontalen for adrenalininduceret 20 aggregation, og denne betegnes som 0% hæmning. Under anven delse af samme PRP tilsættes forsøgsforbindelsen, og aggregation induceres med adrenalin, og forløbet af aggregat ionen måles kontinuerligt. Vinklen af den anden aggregationsfase mod horisontalen bestemmes igen, og forholdet mellem denne vinkel 25 og vinklen bestemt ved kontrolforsøget giver den procentiske hæmning af den anden fase af thrombocytaggregat ionen.

Standardmaterialet "Colfarit" (acetylsalicylsyre) giver 100% hæmning i en koncentration på ΙΟ-4 M og 0% hæmning i en kon-30 centration på 5 x 10-5 Μ. I sidstnævnte koncentration gav de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser følgende resultater: 35 7

DK 164545 B

Forsøgsforbindelse % hæmning af thrombo- cytaggregation (ved 5 x 10-5 m).

5 4-[2-(phenylsulfonylamino)-ethyl]- phenoxyeddikesyre 100% 4-[2-(phenylsulfonylamino)-ethyl] phenoxyeddikesyre-isopropyl ester 100% 10 4-[2-(4-f1uorphenylsulfonylamino) - ethyl]-phenoxyeddikesyre 100% 4-[2-(p-to1 uo1 sulfony1 ami no)-ethyl] phenoxyeddikesyre 100% 4-[2-(l-naftalinsulfonylamino)-*5 ethyl]-phenoxyeddikesyre 100% 4-[2-(4-chlorphenylsulfonylamino)- ethyl]-phenoxyeddikesyre 100% 4-(phenylsulfonylamino-methyl)- phenoxyeddikesyre 20% 2-[4-[2-(4-chlorphenylsulfonylamino)- ethyl]-phenoxy]-2-methyl-prop i onsyre 100% 2-[4-[2-(phenylsulfonylamino)-ethyl] phenoxy]-2-methyl-propionsyre 20% 4-[2-(4-acetyl phenyl sulfonylami no)-25 ethyl]-phenoxyeddikesyre 100% 4-[3-(phenylsulfonylamino)-propyl] phenoxyeddikesyre 100% 30 35 8

DK 164545 B

Tabellen viser, at forbindelserne af formlen I er langt bedre end standard-sammenligningsstoffet, acetylsalicylsyre, idet forbindelserne udviser en væsentlig og ofte 100% hæmning i en koncentration, hvor sammenligningsstoffet giver 5 0% hæmning.

Eksempel 1

4-[2-(ohenvlsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre. Fremgangsmåde I

a) Man opvarmer en blanding af 240 g (1,34 mol) N-acetyΙ-ΙΟ tyramin, 370 g (2,68 mol) vandfri pulveriseret kaliumcarbo- nat og 2,5 1 2-butanon under omrøring i 2 timer til tilbagesvaling, tilsætter så 266 g (1,47 mol) bromeddikesyreethyl-ester og 1,5 g kaliumjodid og opvarmer igen til tilbagesvalingstemperatur. Efter ca. 6 timer er omsætningen fuldstæn-^ 15 dig. Man filtrerer reaktionsblandingen, vasker filterkagen med acetone og inddamper de forenede filtrater i vakuum." Remanensen optages i 1,75 1 methylenchlorid. Man vasker me-thylenchloridfasen tre gange med hver 300 ml 0,5 N natronlud og en gang med 300 ml vand, tørrer ved hjælp af natrium-20 sulfat og inddamper i vakuum. Man får derved 321 g (98% af det teoretiske) 4-(2-acetylaminoethyl)-phenoxyeddikesyre-ethylester, smeltepunkt 85°C.

Ad samme vej kan 4-(2-acetylaminoethyl)-phenoxyeddikesyre-ethylester også fremstilles af N-acetyltyramin og chloreddi-25 kesyreethylester. Reaktionstid 9 timer, udbytte kvantitativt, smeltepunkt 83-84,5°C.

b) Man holder en blanding af 489,6 g (1,845 mol) 4-(2-acetylaminoethyl )-phenoxyeddikesyreethylester og 2,77 1 (5,54 mol 2-N saltsyre under omrøring i 8 timer på tilbagesvalings- o

DK 164545 B

temperatur, afkøler så og bibringer opløsningen en pH-værdi på 6 med ca. 460 ml 10 N natronlud. Efter afkøling i isbad frasuges. Man behandler filterkagen to gange med hver 250 ml vand, afsuger skarpt og tørrer ved 50°C i vakuum. Der 5 fremkommer 299,5 g (83% af det teoretiske) 4-(2-aminoethyl)-phenoxyeddikesyre med smeltepunkt 292°C under dekomponering.

c) Man suspenderer 280 g (1,435 mol) 4-(2-aminoethyl)-phenoxyeddikesyre i en opløsning af 2,85 1 vand og 436 g (3,157 mol) vandfri kaliumcarbonat og lader under omrøring 10 i løbet af 45 minutter tilløbe 266 g (1,507 mol) phenyl sulfo-chlorid. Man omrører derefter i 2,5 time ved 80°C. Efter afkøling sætter man til reaktionsblandingen 1 liter eddikesyre-ethylester og syrner under omrøring med 800 ml 6 N saltsyre. Derpå fraskiller man den organiske fase, ekstraherer den 15 vandige fase med 1 liter eddikesyreethylester, forener de organiske faser og ekstraherer dem nu med en til saltdannelse tilstrækkelig mængde mættet natriumbicarbonatopløsning.

Man filtrerer den vandige fase og bibringer den under omrøring en pH-værdi på 1 med 6 N saltsyre, hvorved produktet 20 fremkommer i form af et brunligt granulat. Dette frasuges, vaskes med vand og tørres i luft. Man opløser nu stoffet i ca. 3 1 varm ether. Derved forbliver en fedtet mørkebrun remanens uopløst. Den klare etherfase frahældes og inddampes, hvorved der fremkommer 312 g (65% af det teoretiske) farve-25 løs 4-[2-(phenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre med smeltepunkt 117-118°C. Smeltepunkt efter omkrystallisation af toluol 119-120 °C.

Til fremstilling af den som udgangsprodukt anvendte N-ace-tyltyramin kan man benytte følgende to metoder: 30 1. Under omrøring sættes 200 ml eddikesyreanhydrid til 64,0 g (0,466 mol) tyramin, hvorved der under spontan opvarmning opstår en klar opløsning. Denne opløsning podes med nogle krystaller af N-acetyltyramin, hvorved der straks indtræder krystallisation. Man afkøler hurtigt, frasuger, vasker med 10

DK 164545 B

ether og vand og tørrer.Udbytte 59 g (71% af det teoretiske) N-acetyltyramin med smeltepunkt 124-126°C. Ved ind-dampning af moderluden, opløsning af remanensen i fortyndet natronlud, filtrering og syrning af filtratet får man 5 yderligere 5,5 g (6% af det teoretiske) med smeltepunkt 122-124°C. Omkrystalliseret af eddikeester smelter N-acetyltyramin ved 129-131°C.

2. Til en opløsning af 54,9g(0,4 mol) tyramin og 200 ml pyridin dryppes under omrøring ved 30-35°C 65,8 g (0,84 1° mol) acetylchlorid. Derefter opvarmer man i 15 minutter på kogende vandbad, afkøler så og hælder i en blanding af is og vand. Ved tilsætning af koncentreret saltsyre gøres tydeligt sur, og derefter ekstraheres med chloroform. Chlo-roformfasen vaskes med vand, tørres over calciumchlorid 15 og inddampes. Der fås en remanens på 88,5 g (kvantitativt udbytte) diacetyltyramin med smeltepunkt 99-100°C (af benzol) . Diacetyltyraminen opløses nu i 500 ml methanol. Man tildrypper 800 ml (0,8 mol) 1 N kalilud. Derved stiger tem-^ peraturen til ca. 30°C. og holder derefter i 2 timer ved en 2° indre temperatur på 50°C. Derpå afkøles, gøres svagt sur med koncentreret saltsyre, og methanolen afdampes i vakuum. Det udkrystalliserede produkt frasuges, vaskes grundigt med vand og tørres. Udbytte 58,3 g (81% af det teoretiske), smeltepunkt 131°C (af eddikeester).

25 Fremgangsmåde II

Til en blanding af 15,0 g (0,11 mol) tyramin, 18,0 g (0,22 mol) vandfri natriumacetat og 250 ml 97% ethanol drypper man 19,3 g (0,11 mol) phenylsulfonylchlorid og opvarmer derefter i 2 timer til tilbagesvalingstemperatur. Derefter be-5° fries for ethanol i vakuum, og til remanensen sættes vand, og den vandige fase syrnes med 2 N saltsyre. Man optager det udfældede produkt i ether, ekstraherer flere gange med ether og tørrer de forenede etherfaser med natriumsulfat. Derefter afdestilleres etheren, og remanensen udrives med 11

DK 164545 B

ligroin. Med henblik på rensning opløser man i 2 N natronlud, behandler opløsningen med aktive kul og udfælder igen phenolen med fortyndet saltsyre. Efter udvaskning med vand og tørring får man 23,5 g (77% af det teoretiske) 4-[2-(phe-5 nylsulfonylamino)-ethyl]-phenol, smeltepunkt 131°C.

I kogevarme drypper man til en blanding af 18,0 g (65 mmol) 4-[2-phenylsulfonylamino)-ethyl]-phenol, 8,95 g (65 mmol) vandfri pulveriseret kaliumcarbonat og 250 ml ethanol under omrøring 11,9 g (71,5 mmol) bromeddikesyreethyl-ester og holder i 2 1/2 time ved tilbagesvalingstemperatur. Derpå inddamper man reaktionsblandingen i vakuum, ekstrahe-rer remanensen flere med ether og inddamper etherekstrakter-ne. Det tilbageblevne produkt omkrystalliseres af en blanding af eddikesyreethylester og ligroin. Der fremkommer 9,8 g (42% af det teoretiske) 4-[2-(phenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyreethylester, smeltepunkt 68-70°C.

En blanding af 22,1 g (61 mmol) 4-[2-(phenylsulfonylamino) -ethyl]-phenoxyeddikesyreethylester, 183 ml (183 mmol) 1 N kalilud og 250 ml methanol holdes i 2 timer ved 35°C. Derpå 20 syrnes med 2 N saltsyre. Man afdamper methanolen og ekstra-herer den tilbageblevne vandige fase flere gange med methy-lenchlorid. De forenede methylenchloridfaser vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Man udriver inddampningsremanensen med ligroin og frasuger. Der fremkom-25 med 17,6 g (86% af det teoretiske) 4-[2-(phenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre med smeltepunkt 116-118°C.

Fremgangsmåde III

Til en isafkølet opløsning af 19,5 g (75 mmol) 4-(2-amino-ethyl)-phenoxyeddikesyreethylesterhydrochlorid i 250 ml ab-30 solut pyridin tildryppes i løbet af 1 time under omrøring 13,3 g (75 mmol) phenyl.sulfochlorid. Derpå fjerner man kølebadet og omrører i 2 timer ved stuetemperatur. Derefter hæl- 12

DK 164545 B

der man i isvand og syrner med koncentreret saltsyre, hvorved der udskiller sig en olie, som optages i ether. Man eks-traherer den vandige fase flere gange med ether, tørrer de forenede etherfaser med natriumsulfat og inddamper derefter.

5 Der fås 22,3g(32% af det teoretiske) 4-[2-(phenyl_sulfonyl-amino)-ethyl]-phenoxyeddikesyreethylester med smeltepunkt 76-77°C.

Med henblik på forsæbning af denne ethylester til 4-[2-phe-nyl-sulfonylamino) -ethyl] -phenoxyeddikesyre, se ovenfor.

10 a) 4-[2-(phenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyreiso- propylester.

Man opvarmer en blanding af 7,28 g (20 romol) 4-[-2(phenylsulfonylamino )-ethyl]-phenoxyeddikesyreethylester, 7 5 ml isopropanol og ca. 50 mg natriumisopropylat i 12 timer til 15 tilbagesvalingstemperatur og afdestillerer derefter isopro- panolen. Remanensen behandles med 0,5 N saltsyre og ether, etherfasen tørres og inddampes. Man udriver den tilbageblevne olie med ligroin og får 4,5 g (86% af det teoretiske) 4-[2-(phenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyreisopro-20 pylester, smeltepunkt 56-57°C.

Eksempel 2 4- [2- (4-methoxy’phenylsulfonylamino) -ethyl] -phenoxyeddikesyre.

Til en opløsning af 11,2 g (50 mmol) 4-(2-aminoethyl)-phenoxyeddikesyreethylester i 125 ml absolut pyridin drypper 25 man ved 0-10°C på 5 minutter en blanding af 10,35 g (50 mmol) 4-methoxy'phenylsulfonylchlorid og 50 ml pyridin, lader blandingen nå op på stuetemperatur og holder så i 45 minutter på 60°C. Man inddamper så i vakuum til det halve rumfangy hælder i isvand og syrner med saltsyre. Den udfældede viskose 30 masse opløses i toluol, og toluolfasen ekstraheres i rækkefølge med fortyndet saltsyre, natriumbicarbonatopløsning og 13

DK 164545 B

vand. Efter tørring over CaCl2 inddamper man i vakuum og udriver remanensen med noget ether, hvorved der sker krystallisation. Produktet frasuges og omkrystalliseres af meget lidt ether. Man får derved 13,0 g (66% af det teore-5 tiske) 4-[2-(4-methoxy'phenylsuifonylamino)-ethyl]-phenoxy-eddikesyreethylester med smeltepunkt 82-83°C.

Når 4-[2-(4-methoxyphenylsulfonylamino)-ethylj -phenoxy-eddikesyreethylesteren haves, kan dens frie syre også syntetiseres på følgende måder: 10 Man opløser esteren i den tyvedobbelte vægtmængde absolut ether og tilsætter tør chlorbrintegas fra overfladen indtil næsten mætning, idet temperaturen holdes på 50-60 C. Derefter holdes i yderligere 30 minutter ved 50-60°C og derpå inddampes i vakuum, og den gullige,først olieagtige 15 remanens omkrystalliseres af ether. Udbytte ca. 90% af det teoretiske.

Til en opløsning af 11,8 g (30 mmol) 4-[2-(4-methoxy:phenyl-sulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyreethylester og 70 ml ethanol drypper man 70 ml (70 mmol) 1 N kalilud og holder 20 derefter i 5 timer ved 35-40°C. Derpå afdestilleres ethano- len i vakuum, og den vandige fase ekstraheres med ether. Til^-sætning af 35 ml 2 N saltsyre fører til udskillelse af et farveløst bundfald, som frasuges og omkrystalliseres af fortyndet eddikesyre. Udbytte 8,66 g (79% af det teoretiske) 25 4-[2-(4-methoxy phenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre med smeltepunkt 103°C.

Fremstillingen af den til omsætningen nødvendige 4-(2-amino-ethyl)-phenoxyeddikesyreethylester eller dens hydrochlorid kan ske på to måder: 30 A. Af 4-(2-aminoethyl)-phenoxyeddikesyre og ethanol.

Til en afkølet (5-10°C) opløsning af 67,2 g 4-(2-aminoethyl) 14

DK 164545 B

-phenoxyeddikesyre og 672 ml absolut ethanol leder man under omrøring tør HCl-gas indtil mætning. Efter henstand natten over inddampes ved 30°C. Med henblik på tørring lader man først den krystallinske remanens henstå i luften, og 5 derefter tørres over kaliumhydroxid. Udbytte 85,6 g (96% af det teoretiske) 4-(2-aminoethyl)-phenoxyeddikesyreethyl-esterhydrochlorid, smeltepunkt 158-160°C (isopropanol). Den frie base, en viskos olie, kondenserer meget hurtigt.

B. Via 4-[2-(phthalimido)-ethyl]-phenol.

10 Man opvarmer en blanding af 137,1 g (1 mol) tyramin, 148,1 g (1 mol) phthalsyreanhydrid, 13 ml triethylamin og 2 1 toluol under tilbagesvaling med vandudskiller, indtil den teoretiske mængde vand er udskilt. Derefter lader man afkøle og frafiltrerer bundfaldet. Man får 259 g (97% af det teore-15 tiske) 4-[2-(phthalimido)-ethyl]-phenol, smeltepunkt 223-226°C. Stoffet smelter efter omkrystallisation af isopropanol ved 228-230°C.

34,7 g (0,13 mol) 4-[2-(phthalimido)-ethyl]-phenol og 35,9 g (Q,26 mol) vandfri pulveriseret kaliumcarbonat bliver i 300 20 ml tør acetone opvarmet i to timer under omrøring og tilbagesvaling. Derefter tilsætter man 31,8 g (0,19 mol) bromeddi-kesyreethylester og 0,2 g kaliumjodid og holder igen i 8 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Man frafiltrerer det uorganiske bundfald, eftervasker med acetone og inddamper de 25 forenede filtrater i vakuum. Remanensen optages i chloroform, opløsningen vaskes med 0,5 N natronlud og vand, tørres og inddampes. Remanensen omkrystalliserer man af isopropanol. Udbytte 38,8 g (83% af det teoretiske) 4-[2-(phthalimido)-ethyl ]-phenoxyeddikesyreethylester, smeltepunkt 104-106°C.

30 35,3 g (0,1 mol) af denne ester opløses ill kogende etha nol, og varmt tilsættes 7,5 g (0,15 mol) hydrazinhydrat. Man lader opløsningen henstå natten over, gør sur med lidt kon- 15

DK 164545 B

centreret saltsyre og inddamper. Remanensen omrører man ill vand, filtrerer det uopløselige fra og inddamper det vandige filtrat. Inddampningsremanensen omkrystalliseres af isopropa-nol under tilsætning af kul. Man får '17,2 g (66% af det 5 teoretiske) 4-(2-aminoethyl)-phenoxyeddikesyreethylester- hydrochlorid, smeltepunkt 157-160°C.

Eksempel 3 4- [2- (4-fluorphenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre.

I en blanding af 160 ml absolut pyridin, 11,1 g (80 mmol) 10 pulveriseret vandfri kaliumcarbonat og 20,8g(80 mmol) 4-(2- aminoethyl)-phenoxyeddikesyreethylesterhydrochlorid drypper man ved 10-15°C 16,35 g (84 mmol) 4-fluorphenylsulfonyl-chlorid. Derefter omrøres i 30 minutter ved 20°C og derefter i 5 minutter ved 80°C, og derpå afkøles og hældes i is-15 vand. Man syrner med koncentreret saltsyre og ekstraherer det udfældede stof med methylenchlorid. Efter tørring over natriumsulfat inddampes methylenchloridfasen, og inddampningsremanensen omkrystalliseres af en blanding af methanol og vand. Man får derved 25,5 g (84% af det teoretiske) 4-[2 20 -(4-fluorphenyLsulfonylamino)-ethylJ-phenoxyeddikesyreethyl- ester med smeltepunkt 75-78°C.

Ved hydrolyse af ethylesteren i analogi med eksempel 2 får man 87% af det teoretiske 4-[2-(4-fluorphenyl.sulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre med smeltepunkt 206-208°C.

Til fremstilling af natriumsaltet suspenderer man 7,46 g (21,1 mmol) af syren i 150 ml methanol, opvarmer til ca.

40°C og tilsætter 21,1 ml 1 N natronlud. Derpå inddampes i vakuum, remanensen udrives med acetone, frasuges og vaskes med acetone. Udbytte 7,8 g, smeltepunkt 260-270°C un-30 der dekomponering.

På analog måde får man ved omsætning af 4-(2-aminoethyl)- 16

DK 164545 B

phenoxyeddikesyreethylesterhydrochlorid med de tilsvarende sulfonylchlorider i nærværelse af pyridin og kaliumcarbonat: a) 4-[2-(methansulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyreethyl-ester 5 som viskos olie, udbytte 65% af det teoretiske.

IR-maksima: 3290 cm 1750 cm \ 1606 cm og deraf ved hydrolyse 4-[2-(methansulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre Smeltepunkt 142-143°C, udbytte 77% af det teoretiske.

10 Natriumsalt: smeltepunkt 330°C under dekomponering.

b) 4-[2-(p-toluolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre-ethylester

Smeltepunkt 66-67°C (ethanol), udbytte 74% af det teoretiske og deraf ved hydrolyse 15 4-[2-(p-toluolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre

Smeltepunkt 119-120°C, udbytte 93% af det teoretiske. Natriumsalt som monohydrat: smeltepunkt 245-247°C.

c) 4-[2-(1-naphthalinsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddike-syreethylester 20 Smeltepunkt 105-106°C (ethanol), udbytte 65% af det teoretiske.

17

DK 164545 B

og deraf ved hydrolyse 4-[2-(1-naphthalinsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre

Smeltepunkt 119-120°C (eddikeester + ligroin), udbytte 92% af det teoretiske. Natriumsalt: smeltepunkt 238-239°C.

5 d) 4-[2-(styrolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre-ethylester

Smeltepunkt 62-63°C (eddikeester + ligroin), udbytte 71% af det teoretiske og deraf ved hydrolyse 4-[2-(styrolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre

Smeltepunkt 141-142°C (acetone + vand), udbytte 85% af det teoretiske.

e) 4-[2-(4-chlorstyrolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddike-syreethylester 15 Smeltepunkt 91-92°C (eddikeester + ligroin), udbytte 76% af det teoretiske og deraf ved hydrolyse 4- [2-(4-chlorstyrolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre Smeltepunkt 147-148°C (eddikeester + ligroin), udbytte 69% 2° af det teoretiske.

f) 4-[2-(4-chlorphenyIsulfonylamino)-ethylj-phenoxyeddikesy-reethylester 18

DK 164545 B

Smeltepunkt 61-62°C (ether), udbytte 66% af det teoretiske og deraf ved hydrolyse 4-[2-(4-chlorphenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre

Smeltepunkt 127-128°C (acetone + vand), udbytte 62% af 5 det teoretiske.

Eksempel 4 4-(phenyl sulf ony laminome thyl) -phenoxyeddikesyre

Til en opløsning af 15,9 g (0,1 mol) 4-hydroxybenzylaminhy-drochlorid i 100 ml absolut pyridin drypper man under afkø-10 ling 15,7 g (0,2 mol) acetylchlorid. Derefter omrøres en time ved 20°C, og derefter opvarmes i 15 minutter på ko-^ gende vandbad, hældes varmt i isvand og syrnes med koncentreret saltsyre. Man ekstraherer nu med chloroform, tørrer chloroformfasen med natriumsulfat og inddamper. Råproduktet 15 opløser man i eddikeester. Efter tilsætning af ligroin udfælder ren eddikesyre-(4-acetaminomethyl-phenyl)-ester. Udbytte 18,86 g (91% af det teoretiske), smeltepunkt 78-79°C.

Man opvarmer en blanding af 106,8 g (0,515 mol) eddikesyre-(4-acetaminomethyl-phenyl)-ester, 800 ml methanol og 1030 20 ml 1 N kalilud i to timer til 50°C, afdestillerer methano-len i vakuum og syrner med saltsyre. Efter inddampning af den vandige fase frasuges og vaskes med ethanol. Man får derved 55,8 g (66% af det teoretiske) 4-(acetaminomethyl)-phenol med smeltepunkt 132-133°C.

25 Man opvarmer en blanding af 150,0 g (0,908 mol) 4-(acetaminomethyl) -phenol , 250,9 g (1,816 mol) vandfri pulveriseret kaliumcarbonat og 3 1 2-butanon i 2 timer til tilbagesvalingstemperatur, afkøler noget og tilsætter 5 g kaliumjodid 19

DK 164545 B

og 244,1 g (1,462 mol) bromeddikesyreethylester. Derefter holdes under omrøring i 4 timer på tilbagesvalingstemperatur, og derefter afkøler man, filtrerer og vasker filterkagen med acetone. De forenede filtrater inddampes i vakuum. Ind-5 dampningsremanensen udrives med ether, frasuges og omkry stalliseres af isopropanol. Udbytte 211,2 g (92% af det teoretiske) 4-(acetaminomethyl)-phenoxyeddikesyreethylester med smeltepunkt 93-94°C.

En blanding af 725 ml ethanol, 125 g (0,5 mol) 4-(acetami-10 nomethyl)-phenoxyeddikesyreethylester, 280 g (5,0 mol) ka liumhydroxid og 600 ml vand holdes i 14 timer på tilbagesvalingstemperatur, og derefter afkøles og bibringes en pH-værdi på 4 med koncentreret saltsyre. Man frasuger og vasker filterkagen med vand og omkrystalliserer af vandig ethanol.

15 Der fremkommer 73,4 g (81% af det teoretiske) 4-(aminome- thyl)-phenoxyeddikesyre med smeltepunkt 260°C under dekompo-nering. Hydrochloridet har et smeltepunkt på 252-253°C.

Under afkøling i isbad tilfører man til en blanding af 89,0 g (0,491 mol) 4-(aminomethyl)-phenoxyeddikesyre og 890 ml 20 absolut methanol tør chlorbrinte til mætning. Derefter om røres i 12 timer ved stuetemperatur, hvorved der langsomt opstår en klar opløsning, hvorpå der inddampes i vakuum, hvorved der bliver tilbage 105,3 g (96% af det teoretiske) 4-(aminomethyl)-phenoxyeddikesyreethylester-hydrochlorid, 25 smeltepunkt 189-190°C.

Til en opløsning af 24,57 g (0,10 mol) 4-(aminomethyl)-phe-noxyeddikesyreethylesterhydrochlorid i 250 ml absolut pyri-din drypper man under omrøring ved 0°C 35,32 g (0,2 mol) benzolsulfonylchlorid, omrører derefter i 2 timer ved stue-30 temperatur og hælder i isvand. Den vandige fase syrnes med koncentreret saltsyre og ekstraheres så med ether og chlo^ roform. De forenede ekstrakter vaskes med fortyndet saltsyre, tørres og inddampes i vakuum. Efter omkrystallisation af inddampningsremanensen af isopropanol får man 30,0 g 20

DK 164545 B

(86% af det teoretiske) 4-(phenylsulfonylaminomethyl)-phe-noxyeddikesyreethylester med smeltepunkt 110-111°C.

Man blander 20,96 g (60 mmol) 4-(phenylsulfonylaminomethyl)-phenoxyeddikesyreethylester med 250 ml methanol og 180 ml 5 (0,18 mol) 1 N kalilud. Den mørkerøde opløsning omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og syrnes så med saltsyre. Man afdestillerer nu methanolen i vakuum og afkøler. De udfældede krystaller frasuges, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres til sidst af isopropanlol. Udbytte 13,84 g (72% 10 af det teoretiske) 4-(phenylsulfonylaminomethyl)-phenoxyed-dikesyre, smeltepunkt 142-143°C.

På analog måde får man ved omsætning af 4-aminophenoxyeddikesyre ethylester med de tilsvarende sulfonylchlorider i nærværelse af pyridin: 15 a) 4-(phenylsulfonylamino)-phenoxyeddikesyreethylester

Smeltepunkt 127-128°C (eddikeester), udbytte 74% af det teoretiske, og deraf ved hydrolyse 4-(phenylsulfonylamino)-phenoxyeddikesyre 20 Smeltepunkt 157-158°C (acetone + vand), udbytte 92% af det teoretiske.

Eksempel 5 2- {4- [2-(4-chlorphenylsulfonylamino) -ethyl] -phenoxy }-2-me-^ thylpropionsyre 25 Man opvarmer en blanding af 44,8 g (0,25 mol) N-acetyltyra-min, 69,5 g (0,5 mol) vandfri, pulveriseret kaliumcarbonat og 750 ml absolut 2-butanon i 2 timer under omrøring til 21

DK 164545 B

tilbagesvalingstemperatur, tilsætter så 73,2 g (0,375 mol) 2-brom-2-methyl-propionsyreethylester og 1 g kaliumjodid og opvarmer igen til tilbagesvalingstemperatur.

Efter 40 timers kogning og efter 70 timers kogning tilsættes 5 yderligere 35 g kaliumcarbonat og 36,6 g 2-brom-2-methyl-propionsyreethylester. Efter ialt 130 timers omsætningstid inddamper man i vakuum, hælder på isvand og ekstraherer med ether. Etherekstrakten vaskes tre gange med 0,5 N natronlud, derpå med vand, tørres til sidst over calciumchlorid 10 og inddampes. Tilbage bliver 83,8 g af en olieagtig remanens, som endnu indeholder 2-brom-2-methylprogionsyreethyl-ester. Olien holdes i 5 timer i et vakuum på 0,1 torr på 70°C og afkøles så. Den opståede krystalgrød vaskes med li-groin og tørres. Udbytte 69,8 g (95% af det teoretiske), 15 smeltepunkt af den endnu ikke helt rene 2-[4-(2-acetamino-ethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsyreethylester 51-52°C.

En opløsning af 119,1 g (0,407 mol) 2-[4-(2-acetaminoethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsyreethylester i 750 ml alkohol blandes med en opløsning af 224,4 g (4,0 mol) kaliumhydroxid 20 i 800 ml vand og opvarmes i 8 timer til tilbagesvalingstemperatur. Under afkøling tilsætter man nøjagtigt 4,0 mol chlorbrinte (f.eks. i form af en 2 N saltsyre), afkøler stærk, og frasuger efter nogen tid de udskilte krystaller. Disse vaskes med vand og tørres. 48,4 g (53% af det teore-25 tiske), smeltepunkt 274°C under dekomponering.

Af moderluden får man efter afdestillation af alkoholen og afkøling yderligere 32,5 g (36% af det teoretiske) med smeltepunkt 263-270°C. Den rå 2-[4-(2-aminoethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsyre omkrystalliseres af alkohol + vand 30 (4:1 rumfang) og har så et smeltepunkt på 284°C. Hydrochlo- ridet smelter ved 187-189°C.

Tør chlorbrinte tilføres til mætning fra overfladen af en opløsning af 58 gram (0,26 mol) af denne carbonsyre i 600 22

DK 164545 B

ral absolut ethanol under omrøring og isafkøling. Blandingen henstilles nu i 12 timer tillukket. Derpå fjernes i vakuum alkohol og chlorbrinte. Til remanensen sættes vand, og der ekstraheres tre gange med ether, den vandige fase gøres ty- 5 deligt alkalisk og ekstraheres tre gange med chloroform.

Chloroformekstrakten vaskes med lidt vand, tørres over ca- liumcarbonat og inddampes. Ved destillation af remanensen får man mellem 125 og 128°C/0,1 torr, 53,2 g (82% af det teoretiske) farveløs 2-[4-(2-aminoethyl)-phenoxy]-2-methyl- 10 propionsyreethylester. Det gaskromatografisk rene produkt 20 har brydningsindeks nQ = 1,5075.

Ved omsætning af 2-[4-2-aminoethyl)-phenoxy]-2-methylpropi-onsyreethylester med 4-chlorphenylsulfonylchlorid i analogi med eksempel- 2 får man i et udbytte på 69% af det teoretiske 15 farveløs 2-{4-[2-(4-chlorphenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxy} -2-methyl-propionsyreethylester som en viskos olie, og deraf ved hydrolyse 2-{4-[2-(4-chlor.phenylsulfonanylamino)-ethyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsyre 20 Udbytte 67% af det teoretiske, smeltepunkt 116°C (acetone).

I analogi dermed får man 2-{4- [2- (phenyl sulfonylamino) -ethyl] -phenoxy}-2-methyl-pro-pionsyreethylester af 25 2-[4-(2-aminoethyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsyreethylester og phenylsulfonylchlorid smeltepunkt 66-67°C (isopropanol + ligroin), udbytte 71% af det teoretiske, 23

DK 164545 B

og deraf ved hydrolyse 2-{4-[2-(phenyl sulfonylamino)-ethyl]-phenoxy}2-methyl-pro-plonsyre

Smeltepunkt 128-129°C (eddikeester + ligroin), udbytte 85% 5 af det teoretiske.

Eksempel 6 4-[2-(phenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyacetamid

Man opvarmer en blanding af 67 g (0,2 mol) 4-[2-(phenyisul-fonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre, 400 ml benzol og 71,5 10 g (0,6 mol) thionylchlorid i 4 timer til tilbagesvalingstemperatur. Derpå sidestilleres benzol og overskydende thionylchlorid i vakuum. Råudbytte: kvantitativt. Efter omkrystallisation af methylenchlorid får man 61 g (86% af det teoretiske) 4-[2-(phenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyacetylchlo-15 rid med smeltepunkt 78,5-79°C. Her kan man også med godt resultat arbejde uden benzoltilsætning, altså med ren thionylchlorid .

Til en opløsning af 10,6 g (30 mmol) 4-[2-(phenylsulfonyl-amino)-ethyl]-phenoxyacetylchlorid og 100 ml absolut dioxan 20 sættes under omrøring ved stuetemperatur 3,3 ml koncentreret ammoniakopløsning, og der opvarmes kort til 40°C og afkøles. Kolbens indhold hældes så på isvand. Man frasuger, vasker filterkagen med vand og digererer med natriumbicar-bonatopløsning. Efter frasugning og vask med vand omkrystal-25 liseres af acetone. Udbytte 7,2 g (72% af det teoretiske) 4-[2-(phenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyacetamid, smeltepunkt 118-119°C.

Ved omsætning af 4-[2-(phenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyacetylchlorid med de tilsvarende aminer får man følgende amider:

DK 164545 B

-2-4 a) 4-[2-(phenylsulfonylamino) -ethyl] -phenoxyacetanilid

Til en opløsning af 7,08 g (20 mmol) syrechlorid og 35 ml absolut benzol drypper man under omrøring 3,73 g (40 mmol) anilin, opvarmer kort til 40°C og afdestillerer nu benzolen.

5 Til remanensen sætter man methylenchlorid og fortyndet saltsyre, gennemryster kraftigt og adskiller faserne. Methylen-chloridfasen vaskes med 2 N saltsyre og vand, tørres og inddampes. Efter omkrystallisation af eddikeester får man 5,8 g (68% af det teoretiske) produkt med smeltepunkt 123°C.

10 b) 4-[2-( phenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre-(2-ethoxycarbonyl-ethy lamid)

Til en blanding af 4,6 g (30 mmol) β-aminopropionsyreethyl-esterhydrochlorid, 4,1 g (30 mmol) pulveriseret kaliumcar-bonat og 100 ml absolut pyridin drypper man efter 20 minut-15 ters omrøring under isafkøling 10,6 g (30 mmol) syrechlorid.

Derefter lader man komme op på 20°C, opvarmer så i 30 minutter til 50°C , afkøler og hælder i ca. 500 ml isvand. Ved tilsætning af saltsyre bringer man på en pH-værdi af 5,5, og ekstraherer så med methylenchlorid. Methylenchloridfasen 20 vaskes flere gange med fortyndet saltsyre, derpå med natrium- bicarbonatopløsning og vand, tørres med natriumsulfat og inddampes. Tilbage bliver 10,5 g (81% af det teoretiske) olieagtig 4- [2- ( phenylsulfonylamino) -ethyl] -phenoxyeddikesyre-(2- 20 ethoxycarbonyl-ethylamid) med et brydningsindeks nD -= 25 1,5490.

Deraf får man ved hydrolyse i analogi med eksempel 2 4- [2- ('.phenylsulfonylamino) -ethyl] -phenoxyeddikesyre-(2-carboxyethylamid)

Smeltepunkt 64-65°C (acetone + vand), udbytte 86% af det 50 teoretiske.

25

DK 164545 B

c) 4-[2-( phenyjsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre-(4-ethoxycarbonyl-anilid) I analogi med b) af syrechloridet og 4-aminobenzoesyreethyl-esterhydrochlorid 5 Smeltepunkt 157-158°C (eddikeester), udbytte 72% af det teoretiske, og deraf ved hydrolyse 4- [2- ( phenylsulfonylamino)-ethyl] -phenoxyeddikesyre-4-carb-oxyanilid) 10 Smeltepunkt 185-186°C (acetone + vand), udbytte 65% af det teoretiske.

d) 4-[2-(phenyl sulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre-[4-(ethoxycarbonylmethylenoxy)-phenetylamid3 i analogi med b) af syrechloridet og 4-(2-aminoethyl)-phe-15 noxyeddikesyreethylester.

Smeltepunkt 97-98°C (eddikeester), udbytte 68% af det teoretiske, og deraf ved hydrolyse 4-[2-(pbenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre-[4-20 (carboxymethylenoxy)-phenetylamid]

Smeltepunkt 148-149°C (vand + acetone), udbytte 60% af det teoretiske.

Eksempel 7 26

DK 164545 B

4- [2- (n-octansulfonylamino) -ethyl] -phenoxyeddikesyre

Man suspenderer 26,1 g (0,1 mol) 4-(2-aminoethyl)-phenoxy-eddikesyreethylesterhydrochlorid og 21,3 g (0,1 mol) n-octansulfonylchlorid i 400 ml benzol, tildrypper under me-* 5 get kraftig omrøring en opløsning af 27,6 g (0,2 mol) kali- umcarbonat og 400 ml vand, efterrører i 10 minutter og skiller så faserne. Benzolfasen vaskes med vand, tørres (Na2S0^) og inddampes i vakuum. Efter omkrystallisering af eddikeester får man 32,6 g (82% af det teoretiske) 4-[2-(n-octan-sulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyreethylester med smeltepunkt 65-66°C (eddikeester).

En blanding af 15,4 g (38 mmol) ethylester, 38 ml 2 N-KOH og 38 ml ethanol holdes i 3 timer ved 40°C. Derpå afdestil-lerer man i vakuum, syrner med HC1, frasuger og omkrystal-15 liserer af en blanding af vand og dioxan. Der fremkommer 12,4 g( 88% af det teoretiske) 4-[2-(n-octansulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre, smeltepunkt 128-129°C.

Eksempel 8 4-[2-(n-hexadecansulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre 20 Til en blanding af 4,4 g (16,9 mmol) 4-(2-aminoethyl)-phe-noxyeddikesyreethylesterhydrochlorid, 50 ml benzol og 6,8 g (68 mmol) triethylamin drypper man ved 0°C under kraftig omrøring 5,5 g (16,9 mmol) n-hexadecansulfonylchlorid, omrører videre i 2 timer i isbad og lader henstå natten over ved 20° 25 c. Derefter hældes på isvand, gøres sur med saltsyre og eks-traheres med ether. Man vasker etherfasen med vand, tørrer (Na2S04), inddamper og omkrystalliserer remanensen af ethanol. Der fremkommer 5,8 g (67% af det teoretiske) 4-[2-(n-hexadecansulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyreethylester 30 med smeltepunkt 91-92°C.

Hydrolysen af esteren sker i analogi med eksempel 7 ved hjælp 27

DK 164545 B

af vandig kalilud i methanol. Udbytte: 68% af det teoretiske 4-[2-(n-hexadecansulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesy-re med smeltepunkt 137,5-138°C (ethanol).

Eksempel 9 5 På analog måde som i eksempel 3 får man ved omsætning af 4- (2-aminoethyl)-phenoxyeddikesyreethylesterhydrochlorid med de tilsvarende sulfonylchlorider i nærværelse af pyri-din og kaliumcarbonat: a) 4-[2-(2-phenyl-ethansulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddike- 10 syreethylester som viskos olie (råprodukt), udbytte 76% af det teoretiske og deraf ved hydrolyse 4-[2-(2-phenyl-ethansulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre

Smeltepunkt 124-125°C (ethanol + 10% vand), udbytte 74% af 15 det teoretiske.

b) 4—{ 2— [2- (4-chlorphenyl) -ethansulf ony lamino] -ethyl}-phe^-noxyeddikesyreethylester som viskos olie (råprodukt), udbytte 57% af det teoretiske og deraf ved hydrolyse 20 4 — {2—[2-(4-chlorphenyl)-ethansulfonylamino]-ethyl}-phenoxy- eddikesyre

Smeltepunkt 128-130°C (eddikeester + ligroin), udbytte 73% af det teoretiske.

98

DK 164545 B

c)4-[2-(4-acetylphenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddike-syreethylester

Smeltepunkt 113,5-114°C (eddikeester + ligroin), udbytte 52% af det teoretiske 5 og deraf ved hydrolyse 4-[2-(4-acetylphenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre Smeltepunkt 162°C (acetone), udbytte 63% af det teoretiske. Eksempel 10 4-[2-(phenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre-(1-hy-10 droxy-2-propylamid)

Til en blanding af 5,4 g (72 mmol) l-hydroxy-2-aminopropan og 35 ml vand drypper man i løbet af 2 timer ved 0-5°C en opløsning af 6,4 g (18 mmol) 4-[2-(phenyl sulfonylamino) -ethyl]-phenoxyacetylchlorid og 25 ml absolut benzol, hvorved 15 der langsomt dannes et bundfald. Efter henstand natten over ved 20°C frasuger man, vasker filterkagen med fortyndet NaOH, derpå med vand og tørrer. Efter omkrystallisation af eddikeester får man 5,2 g (74% af det teoretiske) med smeltepunkt 90-91°C.

20 Eksempel 11 4-[2-(N-methyl-phenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre.

Til en blanding af 9,1 g (25 mmol) 4-[2-(phenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyreethylester, 50 ml hexamethylphosphor-syretriamid og 50 ml absolut toluol sætter man 0,6 g (25 25 mmol) natriumhydrid (som mineraloliesuspension) og omrører derpå i 2 timer ved 80°C. Derpå afkøles og tilsættes en blanding af 10,6 g (75 mmol) methyljodid og 10 ml hexamethyl- 29

DK 164545 B

phosphorsyretriamid, omrøres i 15 minutter ved 20°C og holdes så i 3 timer ved 80°C. Efter afkøling hælder man på isvand, skaber en pH-værdi på 3 ved hjælp af HC1 og ekstrahe-rer flere gange ved hjælp af toluol. Toluolfasen inddampes, 5 og inddampningsremanensen kromatograferes ved hjælp af kie-selgel/toluol. Man får 3,9 g (41% af det teoretiske) ren 4- [2-(N-methyl-phenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre- 20 ethylester som en farveløs olie med brydningsindeks n^ — 1,5440.

10 Denne forbindelse fås også på følgende måde:

Man opløser 9,25 g (54 mmol) phenylsulfonsyremonomethylamid i 75 ml hexamethylphosphorsyretriamid, tilsætter 1,3 g (54 mmol) natriumhydrid (i form af en mineraloliesuspension), omrører i 20 minutter ved 20°C og tilføjer nu 14,9 g (54 15 mmol) 4-(2-bromethyl)-phenoxyeddikesyreethylester. Man om rører i 24 timer ved 50°C, afkøler og hælder på isvand. Ved hjælp af fortyndet HC1 indstilles til pH 3 og ekstraheres så flere gange med toluol. Toluolfasen vaskes med vand og tørres med natriumsulfat. Man kromatograferer nu på en 20 kieselgelsøjle/toluol og får 9,2 g (45% af det teoretiske) af den ønskede ester.

Deraf får man ved hydrolyse med 1 N-KOH i ethanol: 4-[2-(N-methyl- phenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyeddikesyre, smeltepunkt 103-104°C (eddikeester + ligroin), udbytte 91% 25 af det teoretiske.

Eksempel 12 4- [3- ( phenylsulfonylamino)-propyl]-phenoxyeddikesyre

Man holder en blanding af 14,5 g (75 mmol) 4-(3-acetamino-propyl)-phenol, 16,8 g (122,5 mmol) pulveriseret kaliumcar-30 bonat og 150 ml butanon-2 i 2 timer på tilbagesvalingstempe- 30

DK 164545 B

ratur, tilsætter så 20,6 g (122,5 mmol) bromeddikesyreethyl-ester og en spatelspidskaliumjodid og holder i 6 timer ved 80°C. Derpå frasuges, og filtratet inddampes i vakuum, til slut i oliepumpevakuum for at fraskille overskydende brom-5 eddikeester. Man optager inddampningsremanensen i methylen- chlorid og ekstraherer med kold 0,5 N-NaOH, derpå med vand. Efter tørring ved hjælp af Na2S0^ inddampes, og der bringes til krystallisation ved afkøling under ethertilsætning. Efter omkrystallisation af ether får man 14,9 g (71% af det 10 teoretiske) 4-(3-acetamino-propyl)-phenoxyeddikesyreethyl- ester, smeltepunkt 57-58°C.

En blanding af 16,2 g (58 mmol) 4-(3-acetamino-propyl)-phe-noxyeddikesyreethylester, 100 ml ethanol, 100 ml vand og 32,5 g (0,58 mol) kaliumhydroxid holdes i 16 timer på til-15 bagesvalingstemperatur. Derefter afkøler man, skaber en pH-værdi på 6,5 ved hjælp af 6 N HC1 og frasuger det opståede sandfarvede bundfald. Efter vask med vand og tørring får man 12,0 g (kvantitativt udbytte) 4-(3-aminopropyl)-phenoxyeddikesyre med smeltepunkt 248°C.

20 Man opvarmer en blanding af 9,7 g (46,5 mmol) 4-(3-aminopropyl) -phenoxyeddikesyre, 6,9 g (50 mmol) kaliumcarbonat og 100 ml vand til 80°C og tildrypper ved denne temperatur 8,5 g (48 mmol) phenylsulfochlorid. Derefter holdes ved 80°C i yderligere 2 timer og så afkøles og bibringes en pH-værdi 25 på 2 ved hjælp af 2 N HClj^an frasuger det udfældede bundfald, tørrer det og krystalliserer af eddikeester, derpå omkrystalliserer man af iseddike og får 8,26 g (51% af det teoretiske) 4-[3-(phenylsulfonylamino)-propyl]-phenoxyeddikesyre med smeltepunkt 146-147°C.

30 Eksempel 13 2-{4- [2- (phenylsulfonylamino) -ethyl] -phenoxyl^-methylpro-pionsyre 31

DK 164545 B

(efter "chloroform-acetone-metoden")

Til en blanding af 4,45 g (16,1 mmol) 4-[2-pheny lsulfonyl-amino)-ethyl]-phenol og 77 ml acetone sætter man ved 20°C under omrøring 9,4 g (235 mmol) natriumhydroxid og tildryp-5 per nu i løbet af 2 timer 8,7 g (72,9 mmol) chloroform, idet den indre temperatur ved lejlighedsvis afkøling holdes på 30-35°C. Derpå efterrøres i 30 minutter ved 30°C, og derefter holdes i 2 1/2 time på tilbagesvalingstemperatur.Man afdamper så acetonen i vakuum, optager remanensen i vand og 10 ekstraherer med ether. Den vandige fase syrnes og ekstrahe-res med eddikeester. Eddikeesterfasen tørrer man (Na2S0^) og inddamper i vakuum, sætter 50 ml vand og 5 g natriumbi-carbonat til remanensen og omrører, hvorved der opstår en klar opløsning. Denne ekstraheres igen med ether. Den van-15 dige fase syrner man nu og ekstraherer med eddikeester. Efter inddampning af eddikeesteren omkrystalliserer man af en blanding af eddikeester og ligroin under kultilsætning og får 2,64 g (45% af det teoretiske) af syren, som i alle fysiske egenskaber er identisk med det i eksempel 5 nævnte 20 stof.

Eksempel 14 2- [4- (4-chlor phenyl sul f ony lamino) -phenoxyl -2-methyl propionsyre

Man holder under omrøring en blanding af 139,1 g (1 mol) 4-nitrophenol, 1 1 butanon-2 og 207,3 g (1,5 mol) pulveri-25 seret vandfri kaliumcarbonat i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur, tilsætter så 292,5 g (1,5 mol) 2-brom-2-methyl-propionsyreethylester og holder nu i yderligere 92 timer på tilbagesvalingstemperatur. Efter tilsætning af yderligere 69,1 g (0,5 mol) kaliumcarbonat og 97,5 g (0,5 mol) 2-brom-50 2-methyl-propionsyreethylester omrøres videre i 20 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Derefter frasuger man, inddamper filtratet i vakuum (for at fjerne overskydende bromester til slut i højvakuum), optager inddampningsremanensen i 32

DK 164545 B

ether, filtrerer og ekstraherer etherfasen flere gange med 1 N-NaOH. Efter vask neutral og tørring inddampes, hvorved der fås 153 g (60% af det teoretiske) olieagtigt råprodukt.

Efter destillation ved 155,5-156°C/0,05 torr får man i et 5 udbytte på 46% ren 2-methyl-2-(4-nitrophenoxy)-propionsyre- 20 ethylester som en gul olie med brydningsindeks nD = 1,5288.

En blanding af 50,6 g (0,2 mol) 2-methyl-2-(4-nitrophenoxy)-propionsyreethylester, 500 ml ethanol og ca. 20 g 5%ig palladium på kulstof hydreres i rystemaskine ved stuetempera-10 tur og normaltryk, indtil den nødvendige mængde hydrogen er optaget. Derefter frasuger man, inddamper den flydende fase og får et kvantitativt udbytte rå 2-(4-aminophenoxy)-2-me-thyl-propionsyre-ethylester som destillerbar olie (kogepunkt 134-135°C/0,05 torr) n^° = 1,5034, smeltepunkt af 15 hydrochloridet 153-154°C.

Til en blanding af 13,0 g (50 mmol) 2-(4-aminophenoxy)-2-me-thylpropionsyreethylesterhydrochlorid og 200 ml absolut py-ridin sætter man i løbet af 30 minutter ved 0-5°C 10,6 g _ (50 mmol) 4-chlorphenylsulfochlorid, efterrører en time ved 20 5°C og holder til slut i 2 timer ved 80°C. Derefter afkøler man, indrører i isvand og syrner ved hjælp af HC1 til pH 5,5, hvorved der udskiller sig et olieagtigt produkt. Dette optages i ether. Man vasker etherfasen i rækkefølge med 6N-HC1, vand, NaHCO^-opløsning og igen med vand, tørrer og 25 inddamper i vakuum. Tilbage bliver 18,8 g (95% af det teoretiske) rå 2-[4-(4-chlorphenylsulfonylamino)-phenoxy]-2-methyl-propionsyreethylester som en farveløs olie. Ved forsæbning af den rå ester ved hjælp af 1 N-kalilud i ethanol i analogi med eksempel 2 får man i et udbytte på 91% kry-30 stallinsk 2-[4-(4-chlorphenylsulfonylamino)-phenoxy]-2-me-thylpropionsyre, smeltepunkt 146,5-147°C (eddikeester + ligroin).

På analog måde får man 33

DK 164545 B

a) 2- [4- (4-chlorstyrolsulfonylaiaino) -phenoxy] -2-methyl-pro-pionsyremethylester af p-chlorstyrolsulfonylchlorid og 2-(4-aminophenoxy)-2-me-thylpropionsyreethylester. Smeltepunkt 130-131°C (eddike-5 ester), udbytte 87% af det teoretiske og deraf ved hydrolyse 2-[4-(4-chlorstyrolsulfonylamino)-phenoxy]-2-methylpropion-syre

Smeltepunkt 172-173°C (eddikeester), udbytte 73% af det teo-10 retiske.

b) 2—-Γ4— [2- (4-chlorstyrolsulfonylamino) -ethyl]-phenoxy}-2-methyl-propionsyremethylester af p-chlorstyrolsulfonylchlorid og 2-[4-(2-aminoethyl)-phe- 20 noxy]-2-methylpropionsyreethylester, farveløs olie n^ = 15 1,5625 og deraf ved hydrolyse 2—{4—[2—(4-chlorstyrolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxy}-2-me-thylpropionsyre

Smeltepunkt 148-149°C (benzol), udbytte 76% af det teoretiske .

20 c) 2-{4-(2-[2-(4-chlorphenyl)-ethansulfonylamino]-ethyl}- phenoxy}-2-methyl-propionsyreethylester af 2-(4-chlorphenyl)-ethansulfonylchlorid og 2-[4-(2-aminoethyl) -phenoxy]-2-methylpropionsyreethylester, farveløs olie, udbytte 77% af det teoretiske 34

DK 164545 B

og deraf ved hydrolyse 2-{4-{2- [2- (4-chlorphenyl) - e.thansulfonylamino] -ethyl}-phe-noxy}-2-methylpropionsyre

Smeltepunkt 138-139°C (eddikeester + ligroin), udbytte 53% 5 af det teoretiske.

Eksempel 15 2-(4-[2-(4-chlorphenylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxy}-n-hexansyre

Man omrører en blanding af 17,92 g (0,1 mol) 4-(2-acetami-10 noethyl)-phenol, 17,3 g (0,125 mol) pulveriseret kaliumcar-bonat og 150 ml butanon-2 i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur, tilsætter så 27,9 g (0,125 mol) 2-bromhexansyre-ethylester og en spatelspids kaliumjodid og holder i yderligere 28 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Derpå fra-15 suges, og filtratet inddampes i vakuum. Man optager i ether, ekstraherer etherfasen med 2 N-KC1 vand, 0,5 N-NaOH og igen med vand, tørrer over Na2S04 og inddamper. Der fremkommer 32,1 g (kvantitativt udbytte) 2-[4-(2-acetaminoethyl)-phenoxy] -n-hexansyreethyles ter som en farveløs olie med bryd-20 ningsindeks nj^ = 1,5010.

Man holder en blanding af 25,7 g (80 mmol) 2-[4-(2-acetami-noethyl)-phenoxy]-n-hexansyreethylester, 150 ml vand, 150 ml ethanol og 44,9 g (0,8 mol) kaliumhydroxid i 16 timer ved tilbagesvalingstemperatur og detilllerer derpå alkoho-25 len af i vakuum. Efter tilsætning af 150 ml vand syrnes med saltsyre til pH 4, og det fremkomne bundfald frasuges, vaskes med vand og tørres. Der fremkommer 12,5 g (62% af det teoretiske) 2-[4-(2-aminoethyl)-phenoxy]-n-pentancar-bonsyre med smeltepunkt 274-276°C.

30 ved omsætning af 2-[4-(2-aminoethyl)-phenoxy]-n-pentancar-

Claims (1)

1. DK 164545 B bonsyre med 4-chlorphenylsulfonylchlorid i nærværelse af vandig kaliumcarbonatopløsning i analogi med eksempel får man i et udbytte på 32% 2-{4-[2-(4-chlorphenylsulfonylami-no)-ethyl]-phenoxy}-n-pentancarbonsyre med smeltepunkt 138-5 139°C (eddikeester/cyklohexan). Patentkrav. Analogi fremgangsmåde til fremstil ling af su1fony 1 ami no- eller sulfonylaminoalkylphenoxyalkylcarbonsyrederivater med den almene formel I R1-SO2NHCH2)n_/_\_0.'.COOH (iJ H \=/ J 2q hvor Ri er aryl, hvori aryldelen indeholder fra 6 til 14 C-atomer, og hvor aryldelen eventuelt er substitueret med mindst en substituent valgt blandt halogen, alkyl eller alkanoyl med op til 5 C-atomer, R^ og R3, der er ens eller forskellige, er hydrogen eller en alkylgruppe med op til 6 C-atomer, og n er 25 tallene 0 til 3, eller deres fysiologisk uskadelige salte eller lavere alkylestere deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en amin med den almene formel II 30 _ HN-(CH2)n-(^/ y—OH (II), h \r=n/ 25 hvor n har den ovennævnte betydning, eventuelt under intermediær beskyttelse af aminogruppen eller hydroxy1 gruppen i vil- DK 164545 B kårlig rækkefølge med en sulfonsyre med den almene formel III r!-S020H (III), 5 hvor Ri har den ovennævnte betydning, eller et halogenid eller en ester deraf og med en forbindelse med den almene formel IV R2 10 X - C - Y (IV) , f R3 15 hvor R2 og R3 har den ovennævnte betydning, X er halogen, og Y er carboxyl- eller carbalkoxygrupper, b) omsætter et sulfonamid med den almene formel V r1-S02-NH (V), 20 H hvor R1 har den ovennævnte betydning, med en forbindelse med den almene formel VI 25 X- (CH_) -U 'S- O-C-Y (VI), \=/ 30 0 , hvor X, n, R2, R3 og Y har den ovennævnte betydning; hvorpå man om nødvendigt omdanner fremkomne syrederivater af forbindelsen med den almene formel I til den frie syre, eller 35 5 DK 164545 B om nødvendigt forestrer den fremkomne frie syre med den almene formel I eller om ønsket omdanner den til fysiologisk anvendelige salte. 10 15 20 25 30 35