FI71305C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva fenoxialkylkarboxylsyraderivat - Google Patents

Description

U^-.Ί KUULUTUSJULKAISU π.,λγ

JSw® 11 UTLÄGG NIN G SSKRIFT U D

C <45) v, \;-G

(51) Kv.lk.*/lnt.CI.« C 07 C 143/72 ^|JQ|nj| FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 790727 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 02.03· 79 (23) Alkupäivä — Glltighetsdag 02.03.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 05 >09-79

Patentti- ja rekisterihallitus ^ Nähtäväkslpanon ja kuul.julkaisun pvm. — n no at

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 09.09 .OD

(86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 04.03· 78

Saksan lii ttotasavalta-Förbundsrepubli ken Tyskland(DE) P 2809377.8 (71) Boehr inger Mannheim GmbH., Mannheim-Waldhof, Saksan 1iittotasavaita-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (72) Ernst-Christiän Witte, Mannheim, Hans Peter Wolff, Hirschberg-Grossachsen, Max Thiel, Mannheim, Karlheinz Stegmeier, Schriesheim,

Egon Roesch, Mannheim, Saksan 1iίttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Berggren Oy Ab (5**) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten fenoksi ai kyy likarboksyy1ihappo- johdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av farmakologisi aktiva fenoxialkylkarboxylsyraderivat Tämä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisten fenoksialkyylikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on R2 R1-S02N'(CH2)n^f—Vo-C-COOH (I) K r3 jossa R on vety tai C^-Cg-alkyyliryhmä; R^ on aryyli-, aralkyyli-tai aralkenyyliryhmä, joissa ryhmissä aryylitähde sisältää 6-14 hiiliatomia, alkyylitähde sisältää 1-5 hiiliatomia ja alkenyyli-tähde sisältää 2 tai 3 hiiliatomia, jolloin aryylitähde kulloinkin voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeni-, hydroksyyli-, trifluorimetyyli-, C^-C^-alkyyli-, -C^-alkoksi-tai C2~C,--alkanoyyliryhmällä; R2 on vety tai -C^-alkyyliryhmä; R^ on vety tai -C^-a1kyyliryhmä; ja n on 0, 1, 2 tai 3, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen ja alempi-alkyyliesterien valmistamiseksi.

2 71305

Patenttijulkaisussa DE-C 21 49 070 ja hakemusjulkaisuissa DE-OS 24 05 622 ja DE-OS 25 41 342 on kuvattu lipidejä vähentävän vaikutuksen omaavia fenoksialkyylikarboksyylihappojohdan-naisia, joiden fenyyliryhmässä on substituentteina merkitykseltään erilaisia asyyliaminoalkyylitähteitä. Nyt on yllättäen havaittu, että myöskin kaavan I mukaisilla fenoksialkyylikarb-oksyylihappojohdannaisilla, joiden fenyyliryhmässä on substitu-enttina sulfonyyliamino- tai sulfonyyliaminoalkyylitähde, on merkittävä lipidejä vähentävä vaikutus, pääasiallisesti kuitenkin selväpiirteinen verihiutaleiden kasautumista ehkäisevä vaikutus .

Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla sekä niiden alempialkyyliestereillä on in vitro selväpiirteinen indusoitua verihiutaleiden kasautumista ehkäisevä vaikutus. Sen lisäksi niillä on veren lipidejä vähentävä vaikutus.

Aralkyyliryhmä voi olla suoraketjuinen tai haarautunut ja se on edullisesti fenetyyli- tai 4-kloorifenetyyliryhmä.

Aralkenyyliryhmä on edullisesti styryyli- tai 4-kloori-styryyli-ryhmä.

"Aryylitähteellä" tarkoitetaan erityisesti fenyyli-, bifenylyyli-, naftyyli- ja fluorenyylitähdettä.

Halogeenilla tarkoitetaan lähinnä fluoria, klooria ja bromia.

"Alkyyliryhmällä" ja "alkoksiryhmällä" tarkoitetaan kaikissa tapauksissa suoraketjuista tai haarautunutta ryhmää, jossa on 1-5 hiiliatomia. Suoraketjuinen alkyyliryhmä on edullisesti metyy1iryhmä, haarautunut alkyyliryhmä on edullisesti tert.-butyyliryhmä ja alkoksiryhmä on edullisesti metoksiryhmä.

Alkanoyyliryhmä on edullisesti asetyyliryhmä.

Kaavan I mukaisten karboksyylihappojen esterijohdannaiset sisältävät alkoholikomponenttina edullisesti metanolia, etanolia tai propanolia.

71305

Kaavan I mukaisten yhdisteiden määritelmään katsotaan sisältyvän myös kaikki mahdolliset stereoisomeerit sekä niiden seokset.

Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että a) yhdisteen, jonka kaava on _ R2 HN-(CH2)n-<^ \-0-C-COOR4 (II) R W R3 jossa R, R2, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on vety tai alempi alkyyli, annetaan reagoida sulfonihapon kanssa, jonka kaava on r1-so2oh (III) tai sen johdannaisen, kuten R^S02Cl:n kanssa, joissa kaavoissa R.j tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) yhdisteen, jonka kaava on r1-so2-n- (ch2) 'Voh (iv) r \-=y jossa R, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on R2 X-C-COOR. (V) I ^ R3 jossa R2, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on reaktiokykyinen ryhmä, kuten kloori tai bromi, tai siinä tapauksessa, että R2 ja R^ merkitsevät alkyyliryhmiä, seoksen kanssa, jonka muodostavat alifaattinen ketoni, kloroformi ja alkalihydroksidi, tai c) sulfoniamidin, jonka kaava on r1-so2-nh (VI)

R

4 71305 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on _ r2 Y~(CH2)n~^ ^K)-C-C00R4 (VII) jossa n, R2, R-j ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Y on reaktiokykyinen ryhmä, kuten tolueenisulfonyylioksiryhmä minkä jälkeen mahdollisesti kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa R = vety, N-alkyloidaan tunnetuin menetelmin, tai mahdollisesti saatu kaavan I mukainen happojohdannainen muutetaan vapaaksi hapoksi tai haluttaessa saatu kaavan I mukainen vapaa happo esteröidään tai muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai mahdollisesti saatu kaavan I mukainen esteri uudelleenesteröidään toiseksi alempialkyyliesteriksi.

Kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jonka kaava on HN-(CH,) -V 'VoH (VIII) R n\=/ jossa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoida kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa.

Kaavan (IV) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa antamalla kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (III) mukaisen sulfonihapon tai sen johdannaisen kanssa.

Sitä tapausta silmällä pitäen, että R2 ja R^ merkitsevät alkyyliryhmiä, kaavan VIII mukaisen fenolin tai kaavan II mukaisen yhdisteen voidaan antaa reagoida myös alifaattisen 71305 ketonin, kloroformin ja alkalihydroksidin seoksen kanssa.

Tätä muunnelmaa käytetään lähinnä isovoihappojohdannaisten valmistamiseen, jolloin ketonina käytetään asetonia (vrt. artikkeliin Gazz. Chim. ital. 77 (1947), s. 431).

Kaavojen II ja IV mukaisten lähtöaineiden valmistuksessa kaavan VIII mukaisen yhdisteen kondensointi sulfonihapon III tai sen johdannaisen kanssa tai kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan lähinnä siten, että toinen yhdisteen VIII reaktiokykyisistä ryhmistä suojataan ensin helposti lohkaistavalla suojaryhmällä, saadun yhdisteen annetaan reagoida sulfonihapon III tai sen johdannaisen kanssa tai kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa ja suojaryhmä lohkaistaan sitten pois.

Vapaiden amiinien II ja VIII asemesta voidaan käyttää myös niiden suoloja.

Sulfonihappojen III reaktiokykyisinä johdannaisina tulevat kysymykseen erityisesti halogenidit sekä esterit. Sulfoni-happohalogenidien reaktiot yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden kanssa tapahtuvat tarkoituksenmukaisesti lisäämällä happoa sitovaa ainetta, kuten esim. alkaliasetaattia, nat-riumvetykarbonaattia, natriumkarbonaattia, natriumfosfaattia, kalsiumkloridia, kalsiumkarbonaattia tai magnesiumkarbonaattia. Tämä tehtävä voidaan kuitenkin luovuttaa myös orgaanisille emäksille, kuten esim. pyridiinille tai trietyyli-amiinille, jolloin neutraalina liuottimena käytetään esim. eetteriä, bentseeniä, metyleenikloridia, dioksaania tai ylimäärin käytettävää tertiääristä amiinia.

Epäorgaanista happoa sitovaa ainetta käytettäessä reaktio-väliaineena käytetään esim. vettä, vesipitoista etanolia tai vesipitoista dioksaania.

Kaavan IV mukaisen lähtöaineen valmistuksessa yhdisteen VIII ja yhdisteen V välistä reaktiota varten on osoittautunut edulliseksi muuttaa yhdisteen VIII aminoryhmä ensin suojatuksi ryhmäksi, esim. ftaali-imidiryhmäksi, joka reaktion jälkeen 71305 voidaan esim. hydroksyyliamiinin kanssa tunnetulla tavalla helposti lohkaista uudelleen pois. Aminoryhmän suojaksi voidaan liittää muitakin peptidikemiasta tunnettuja ryhmiä ja lohkaista jälleen reaktion jälkeen pois. Aminoryhmä suojataan lähinnä asyyliryhmällä, kuten formyyli- tai ase-tyyliryhmällä, joka reaktion jälkeen voidaan helposti lohkaista uudelleen pois vahvoilla emäksillä, kuten esim. nat-riumhydroksidillä tai kaliumhydroksidilla, mutta myös vesipitoisilla epäorgaanisilla hapoilla kuten esim. suolahapolla.

Reaktiokykyisenä yhdisteenä V tulee kysymykseen erityisesti yhdiste, jossa X on vahvan hapon, esim. halogeenivety- tai sulfonihapon anioni. Reaktiota voidaan edelleen edistää muuttamalla yhdisteen IV fenolinen hydroksyyliryhmä, esim. antamalla sen reagoida natriumalkoholaatin kanssa, fenolaa-tiksi. Molempien komponenttien välinen reaktio suoritetaan liuottimissa, esim. tolueenissa tai ksyleenissä, metyyli-etyyliketonissa tai dimetyyliformamidissa, lähinnä lämpimänä.

Sulfonihappoamidien VI alkylointiin käytetään lähinnä yhdisteitä VII, joissa Y on aryylisulfonyylioksiryhmä. Ensisijaisesti Y merkitsee tolueenisulfonyylioksiryhmää. Alky-lointiaineina ovat siis lähinnä aryylisulfonihappoalkyyli-esterit, menetelmä, jonka käyttöä sulfonihappoamidien yhteydessä on selostanut esim. Klamann ym., Monatshefte fiir Chemie Bd. 83^ (1952), s. 871. Reaktiot tapahtuvat alkalisessa ympäristössä, reaktioväliaineena on lähinnä kuuma, väkevä sooda-liuos .

Mahdollisesti myöhemmin suoritettava kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R merkitsee vetyä, N-alkylointi voidaan suorittaa tunnetuin menetelmin, lähinnä antamalla yhdisteen, jossa R = vety, reagoida alkyylihalogenidin tai dialkyylisulfaatin kanssa happoa sitovan aineen, kuten esim. natriumhydroksidin läsnäollessa.

Mahdollisesti kondensoinnin yhteydessä suoritettava substi-tuentin R^ muuttaminen tapahtuu esimerkiksi saippuoimalla 7 71305 karboksyylihappoestereitä (Rj = alkyyli) vastaaviksi karboksyyli-hapoiksi (R4 = vety) epäorgaanisilla hapoilla tai aikaiihydroksi-deilla polaarisessa liuottimessa (kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, dioksaanissa tai asetonissa). Saippuointi suoritetaan edullisesti vahvalla emäksellä (kuten natrium- tai kalium-hydroksidilla) metanolin ja veden seoksessa huoneen lämpötilassa tai kohtuullisissa tätä korkeammissa lämpötiloissa. Kääntäen karboksyylihapot voidaan myöskin esteröidä tavalliseen tapaan tai esterit, joissa on määrätty R^-tähde, voidaan muuttaa, suorittamalla uudelleen esteröinti, esteriksi, jossa on toinen R^-tähde. Karboksyylihappojen esteröinti suoritetaan tarkoituksenmukaisesti happamen katalyytin, kuten esim. kloorivedyn, rikkihapon, p-tolyeenisulfonihapon tai vahvasti happamen ioninvaihto-hartsin läsnäollessa. Uudelleenesteröinnit sitä vastoin edellyttävät pienen emäksisen ainemäärän, esim. alkali- tai maa-alkali-hydroksidin tai alkalialkoholaatin lisäämistä.

Suolojen valmistamiseksi farmakologisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten emästen kuten esim. natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin, kalsiumhydroksidin, ammoniumhydroksidin, met-yyliglukamiinin, morfoliinin tai etanoliamiinin kanssa, karboksyylihappojen voidaan antaa reagoida vastaavien emästen kanssa. Kysymykseen tulevat myös karboksyylihappojen seokset sopivan aikaiikarbonaatin tai -vetykarbonaatin kanssa.

Lääkeaineiden valmistamiseksi yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä sekoitetaan tunnetulla tavalla sopivien farmaseuttisten kantaja-aineiden, aromiaineiden, makuaineiden ja väriaineiden kanssa ja muokataan esimerkiksi tableteiksi tai lääkenapeiksi tai suspen-doidaan tai liuotetaan lisäämällä vastaavia apuaineita tai öljyyn, kuten esim. oliiviöljyyn.

Yleiskaavan I mukaisia aineita voidaan antaa nestemäisessä tai kiinteässä muodossa suun kautta tai parenteraalisesti. Injektio-väliaineena tulee kysymykseen lähinnä vesi, joka sisältää injektioliuoksissa tavallisesti käytettäviä stabilointiaineita, liukenemista välittäviä aineita ja/tai puskureita. Sellaisia lisäaineita ovat esim. tartraatti- tai boraatti-puskurit, etanoli, dimetyylisulfoksidi, komplekseja muodostavat aineet (kuten 8 71305 etyleenidiamiinitetraetikkahappo), suurimolekyyliset polymeerit (kuten nestemäinen polyetyleenioksidi) viskositeetin säätämiseksi tai sorbiittianhydridien polyetyleeni-johdannaiset.

Kiinteitä kantajia ovat esim. tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyyliselluloosa, talkki, hienojakoinen piihappo, suurimolekyyliset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiinit, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvis-rasvat tai kiinteät suurimolekyyliset polymeerit (kuten poly-etyleeniglykolit). Suun kautta annettaviksi soveltuvat valmisteet voivat haluttaessa sisältää maku- ja makeutusaineita.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

Esimerkki 1

4-/2-(bentseenisulfonyyliamino)-etyyli7-fenoksietikkahappo Menetelmä I

a) Seosta, jossa 240 g (1,34 moolia) N-asetyylityramiinia, 370 g (2,68 moolia) vedetöntä, jauhettua kaliumkarbonaattia ja 2,5 litraa 2-butanolia lämmitetään sekoittaen 2 tuntia kiehumislämpötilassa, sitten lisätään 266 g (1,47 moolia) bromietikkahappoetyyliesteriä ja 1,5 g kaliumjodidia ja lämmitetään uudelleen kiehumislämpötilassa. Reaktio on tapahtunut täydellisesti noin 6 tunnin kuluttua. Reaktio-seos suodatetaan, suodatinkakku pestään asetonilla ja yhdistetyt suo-dokset haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan 1,75 litraan metyleenikloridia. Metyleenikloridifaasi pestään kolme kertaa, kullakin kerralla 300 ml :11a 0,5-norm. natronlipeää ja kerran 300 ml :11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Näin saadaan 321 g (98 % teor.) 4-(2-asetyyliaminoetyy-li)-fenoksietikkahappoetyyliesteriä, jonka sp. on 85°C.

Samalla menetelmätavalla voidaan valmistaa 4-(2-asetyyliaminoetyyli)-fenoksietikkahappoetyyliesteriä myös N-asetyylityramiinista ja kloo-rietikkahappoetyyliesteristä. Reaktioaika 9 tuntia, saanto kvantitatiivinen, sp. 83-84,5°C.

b) Seosta, jossa on 489,6 g (1,845 moolia) 4-(2-asetyyliamino-etyyli)-fenoksietikkahappoetyyliesteriä ja 2,77 litraa (5,54 moolia) 2-norm. suolahappoa pidetään sekoittaen 8 tuntia kiehumislämpötilassa, sitten jäähdytetään ja liuoksen pH säädetään noin 460 ml:11a 10-norm. natronlipeää arvoon 6. Jäähauteessa jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan. Suodatinkakkua käsitellään kaksi kertaa, kummallakin kerralla 250 ml :11a vettä, suodatetaan nopeasti ja kuivataan 50° C:ssa vakuumissa. Saadaan 299,5 g (83 % teor.) 4-(2-aminoetyyli)- fenoksietikkahappoa, jonka sp. on 292°C (haj.).

9 71305 c) 280 g (1,435 moolia) 4-(2-aminoetyyli)-fenoksietikkahappoa sus-pendoidaan liuokseen, jossa on 2,85 litraa vettä ja 436 g (3,157 moolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja siihen juoksutetaan sekoittaen 45 minuutin kuluessa 266 g (1,507 moolia) bentseenisulfoklo-ridia. Tämän jälkeen sekoitetaan 2,5 tuntia 80°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisätään litra etikkahappoetyyliesteriä ja tehdään sekoittaen happameksi 800 ml:11a 6-n suolahappoa. Sen jälkeen orgaaninen faasi erotetaan erilleen, vesifaasi uutetaan litralla etikkahappoetyyliesteriä, orgaaniset faasit yhdistetään ja uutetaan nyt suolan muodostamiseen riittävällä määrällä kyllästettyä natrium-vetykarbonaattiliuosta. Vesifaasi suodatetaan ja sen pH säädetään sekoittaen 6-n suolahapolla arvoon 1, jolloin tuote saostuu ruskehtavana granulaattina. Tämä suodatetaan erilleen, pestään pienellä vesimäärällä, ja kuivataan sitten ilmassa. Aine liuotetaan nyt noin 3 litraan lämmintä eetteriä. Tällöin jää jäljelle liukenemattomana öljymäinen, tummanruskea jäännös. Kirkas eetterifaasi kaadetaan pois ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 312 g (65 % teor.) väritöntä 4-/2-(bentseenisulfonyyliamino)-etyyli/-fenoksietikkahappoa, jonka sp. on 117-118°C. Tolueenista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen sp. on: 119-120°C.

Lähtötuotteena käytettävän N-asetyylityramiinin valmistamiseen voidaan käyttää molempia seuraavia menetelmiä: 1. 64,0 grammaan (0,466 moolia) tyramiinia lisätään sekoittaen 200 ml asetanhydridiä, jolloin lämpöä kehittyen syntyy kirkas liuos.

Tähän liuokseen ympätään muutamia N-asetyylityramiini-kiteitä, minkä jälkeen kiteytyminen tapahtuu heti. Jäähdytetään nopeasti, suodatetaan, pestään eetterillä ja vedellä ja kuivataan. Saanto 59 g (71 % teor.) N-asetyylityramiinia, jonka sp. on 124-126°C. Haihduttamalla emäliuos kuiviin, liuottamalla jäännös laimeaan natronlipeään, suodattamalla ja tekemällä suodos happameksi saadaan vielä 5,5 g (6 % teor.) tuotetta, jonka sp. on 122-124°. Etikkaesteristä suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen N-asetyylityramiini sulaa 129-131°C:ssa.

2. Liuokseen, jossa on 54,9 g (0,4 moolia) tyramiinia ja 200 ml pyridiiniä lisätään 30-35°C:ssa sekoittaen tiputtamalla 65,8 g (0,84 moolia) asetyylikloridia. Tämän jälkeen lämmitetään 15 minuuttia kiehuvalla vesihauteella, sitten jäähdytetään ja seos kaadetaan 10 71 305 jää-vesi-seokseen. Lisäämällä väkevää suolahappoa liuos tehdään selvästi happameksi, minkä jälkeen uutetaan kloroformilla. Klorofor-mifaasi pestään vedellä, kuivataan kalsiumkloridilla ja haihdutetaan sitten kuiviin. Jäljelle jää jäännös, jossa on 88,5 g (saanto kvant.) diasetyylityramiinia, jonka sp. on 99-100°C (bentseenistä). Diase-tyylityramiini liuotetaan nyt 500 ml:aan metanolia. Lisätään tiputtamalla 800 ml (0,8 moolia) 1-norm. kalilipeää (lämpötila kohoaa tällöin noin 30°C:een) ja sen jälkeen sisälämpötila pidetään 2 tuntia 50°C:ssa. Sitten jäähdytetään, tehdään lievästi happameksi väkevällä suolahapolla ja metanoli haihdutetaan pois vakuumissa. Erilleen kiteytynyt tuote suodatetaan erilleen, pestään perusteellisesti vedellä, ja kuivataan sen jälkeen. Saanto 58,3 g (81 % teor.), sp. 131°C (etikkaesteristä).

Menetelmä II

Seokseen, jossa on 15,0 g (0,11 moolia) tyramiinia, 18,0 g (0,22 moolia) vedetöntä natriumasetaattia ja 250 ml 97-prosenttista etanolia tiputetaan 19,3 g (0,11 moolia) bentseenisulfonyylikloridia ja sen jälkeen lämmitetään 2 tuntia kiehumislämpötilassa. Sitten etanoli poistetaan vakuumissa, jäännökseen lisätään vettä ja vesi-faasi tehdään happameksi 2-n suolahapolla. Saostunut tuote liuotetaan eetteriin, uutetaan vielä useaan kertaan eetterillä ja yhdistetyt eetterifaasit kuivataan natriumsulfaatilla. Sitten eetteri tislataan pois ja jäännös hajotetaan ligroiiniin. Puhdistamista varten seos liuotetaan 2-n natronlipeään, liuosta käsitellään aktiivihiilen kanssa ja fenoli saostetaan jälleen laimealla suolahapolla. Vedellä suoritetun pesun ja kuivauksen jälkeen saadaan 23,5 g (77 % teor.) 4-/2-bentseenisulfonyyliamino) -etyyli./-f enolia, jonka sp. on 131°C.

Seokseen, jossa on 18,0 g (65 mmoolia) 4-/2-(bentseenisulfonyyliami-no) -etyyli/-fenolia, 8,95 g (65 nmoolia) vedetöntä, jauhettua kaliumkarbonaattia ja 250 ml etanolia tiputetaan kiehumislämpötilassa sekoittaen 11,9 g (71,5 mmoolia) bromietikkahappoetyyliesteriä ja seosta pidetään vielä 2,5 tuntia kiehumislämpötilassa. Sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännös uutetaan useaan kertaan eetterillä ja eetteriuutteet haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäävä tuote kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyliesterin ja ligroiinin seoksesta. Saadaan 9,8 g (42 % teor.) 4-/2-(bentseenisulfonyyliami-no)-etyyljL/-fenoksietikkahappoetyyliesteriä, jonka sp. on 68-70°C.

11 71305

Seosta, jossa on 22,1 g (61 mmoolia) 4-/2-bentseenisulfonyyliamino)-etyyli./-f enoksietikkahappoetyyliesteriä, 183 ml (183 mmoolia) 1-n kalilipeää ja 250 ml metanolia pidetään 2 tuntia 35°C:ssa. Sen jälkeen tehdään happameksi 2-n suolahapolla. Metanoli haihdutetaan pois ja jäljelle jäävä vesipitoinen faasi uutetaan useaan kertaan mety-leenikloridilla. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös hajotetaan ligroiinin kanssa hiertäen ja suodatetaan. Saadaan 17,6 g (86 % teor.) 4-/2-bentseenisulfonyyliamino)-etyyli/-fenoksi-etikkahappoa, jonka sp. on 116-118°C.

Menetelmä III

Jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 19,5 g (75 mmoolia) 4-(2-aminoetyyli)-fenoksietikkahappoetyyliesterihydrokloridia 250 ml:ssa abs. pyridiiniä lisätään tiputtamalla tunnin kuluessa sekoittaen 13,3 g (75 mmoolia) bentseenisulfokloridia. Sen jälkeen jäähdytys-haude poistetaan ja sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen seos kaadetaan jääveteen ja tehdään happameksi väkevällä suolahapolla, jolloin erottuu öljyä, joka liuotetaan eetteriin. Ve-sifaasi uutetaan vielä useaan kertaan eetterillä, yhdistetyt eette-rifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja lopuksi haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jää 22,3 g (82 % teor. 4-/2-(bentseenisulfonyyliami-no)-etyyli/-fenoksietikkahappoetyyliesteriä, jonka sp. on 76-77°C.

Tämän etyyliesterin saippuoimiseksi 4-/2-(bentseenisulfonyyliamino)-etyyli/-fenoksietikkahapoksi viitataan edellä esitettyyn.

a) 4-/2-bentseenisulfonyyliamino)-etyyli/-fenoksietikkahappo-iso-propyyliesteri

Seosta, jossa on 7,28 g (20 mmoolia) 4-/2-bentseenisulfonyyliamino)-etyyli/-fenoksietikkahappoetyyliesteriä, 75 ml isopropanolia ja noin 50 mg natriumisopropylaattia lämmitetään kiehumislämpötilassa 12 tuntia ja sen jälkeen isopropanoli tislataan pois. Jäännöstä käsitellään 0,5-n suolahapolla ja eetterillä, eetterifaasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäävä öljy hajotetaan ligroiinin kanssa hiertäen ja saadaan 4,5 g (67 % teor.) 4-/2-(bentseenisulfo-nyyliamino)-etyyli/-fenoksietikkahappo-isopropyyliesteriä, jonka sp. on 56-57°C.

71305 12

Esimerkki 2 4-/2-(4-metoksibentseenisulfonyyliamino)-etyyli/-fenoksietikkahappo Liuokseen, jossa on 11,2 g (50 mmoolia) 4-(2-aminoetyyli)-fenoksi-etikkahappoetyyliesteriä 125 ml:ssa abs. pyridiiniä tiputetaan 0-10° C:ssa 5 minuutin kuluessa seos, jossa on 10,35 g (50 mmoolia) 4-metoksibentseenisulfonyylikloridia ja 50 ml pyridiiniä, annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen pidetään 45 minuuttia 60°C:ssa. Sen jälkeen liuos haihdutetaan vakuumissa puoleen tilavuuteensa, kaadetaan jääveteen ja tehdään happameksi suolahapolla. Erilleen laskehtinut vikoosinen massa liuotetaan tolueeniin ja tolueeni-faasi uutetaan perätysten laimealla suolahapolla, natriumvetykarbo-naattiliuoksella ja vedellä. CaC^Jn päällä kuivaamisen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännöstä hierretään pienen eet-terierän kanssa, jolloin tapahtuu kiteytyminen. Tuote suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen hyvin pienestä eetterierästä.

Näin saadaan 13,0 g (66 % teor.) 4-/2-(4-metoksibentseenisulfonyyli-amino)-etyylij-fenoksietikkahappoetyyliesteriä, jonka sp. on 82-83°C.

4-/2-(4-metoksibentseenisulfonyyliamino)-etyyli/-fenoksietikkahapon läsnäollessa sen etyyliesteriä voidaan syntetisoida myös seuraavalla tavalla:

Happo liuotetaan kaksikymmenkertaiseen painomäärään absoluuttista etanolia ja pinnasta alkaen siihen johdetaan kuivaa kloorivetykaasua, jona aikana lämpötila pidetään 50-60°C:ssa, kunnes liuos on lähes kyllästetty. Sen jälkeen liuosta pidetään edelleen 30 minuuttia 50-60°C:ssa, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja kellertävä, aluksi öljymäinen jäännös kiteytetään uudelleen eetteristä. Saanto noin 90 % teoreettisesta.

Liuokseen, jossa on 11,8 g (30 mmoolia) 4-/2-(4-metoksibentseeni-sulfonyyliamino) -etyyli./-fenoksietikkahappoetyyliesteriä ja 70 ml etanolia tiputetaan 70 ml (70 mmoolia) 1-norm. kalilipeää ja sen jälkeen liuosta pidetään 5 tuntia 35-40°C:ssa. Sitten etanoli tislataan pois vakuumissa ja vesifaasi uutetaan eetterillä. Lisättäessä 35 ml 2-n suolahappoa seurauksena on värittömän sakan erottuminen, joka suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen laimeasta etikka-haposta. Saanto 8,66 g (79 % teor.) 4-/2-{4-metoksibentseenisulfo-nyyliamino)-etyyli/-fenoksietikkahappoa, jonka sp. on 103°C.

Reaktiossa tarvittavan 4-(2-aminoetyyli)-fenoksietikkahappoetyyli- esterin tai sen hydrokloridin valmistus voi tapahtua kahta tietä: 71305 A. 4-(2- aminoetyyli)-fenoksietikkahaposta ja etanolista.

Jäähdytettyyn liuokseen (5-10°C), jossa on 67,2 g 4-(2-aminoetyyli)-fenoksietikkahappoa ja 672 ml abs. etanolia johdetaan sekoittaen kuivaaa HCl-kaasua kyllästymiseen asti. Seoksen oltua yön ajan paikoillaan se haihdutetaan kuviin 30°C:ssa. Kiteisen jäännöksen kuivaamiseksi sen annetaan ensin olla paikoillaan ilman vaikutuksen alaisena ja sitten kuivataan kaliumhydroksidin päällä. Saanto 85,6 g (96 % teor.) 4-(2-aminoetyyli)-fenoksietikkahappoetyyliesteri-hydrokloridia, sp. 158-160°C (isopropanoli). Vapaa emäs, viskoosinen öljy, kondensoituu erittäin nopeasti.

B. 4-/2-(ftaali-imido)-etyyli7-fenolin kautta.

Seosta, jossa on 137,1 g (1 mooli) tyramiinia, 148,1 g (1 mooli) ftaalihappoanhydridiä, 13 ml 'trietyyliamiinia ja 2 litraa tolueenia lämmitetään kiehuttaen vedenerotinta käyttäen kunnes vettä on erottunut teoreettinen määrä. Sen jälkeen seoksen annetaan jäähtyä ja sakka suodatetaan erilleen. Saadaan 259 g (97 % teor.) 4-/2-(ftaali-imido)-etyyli/-fenolia, pehm. piste 223-226°C. Isopropanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen aine sulaa 228-230°C:ssa.

Seosta, jossa on 34,7 g (0,13 moolia) 4-/2-(ftaali-imido) -etyyli/-fenolia ja 35,9 g (0,26 moolia) vedetöntä, jauhettua kaliumkarbonaattia 300 ml:ssa kuivaa asetonia lämmitetään sekoittaen 2 tuntia kiehumislämpötilassa. Sitten lisätään 31,8 g (0,19 moolia) bromi-etikkahappoetyyliesteriä ja 0,2 g kaliumjodidia ja pidetään uudelleen 8 tuntia kiehumislämpötilassa. Epäorgaaninen sakka suodatetaan pois, pestään asetonilla ja yhdistetyt suodokset haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan kloroformiin, liuos pestään 0,5-norm. natronlipeällä ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään isopropanolista uudelleen; saanto 38,8 g (83 % teor.) 4-/2- (ftaali-imido) -etyy li./-fenoksietikkahappo-etyyliesteriä, pehm. piste 104-L06°C.

35,3 g (0,1 moolia) tätä esteriä liuotetaan litraan kiehuvaa eta nolia ja kuumaan liuokseen lisätään 7,5 g (0,15 moolia) hydratsiini- hydraattia. Liuoksen annetaan olla paikoillaan yön ajan, tehdään 71 305 14 happameksi pienellä määrällä väkevää suolahappoa ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös sekoitetaan litraan vettä, liukenematon osa suodatetaan pois ja vesipitoinen suodos haihdutetaan kuiviin. Haihdutus-jäännös kiteytetään uudelleen hiiltä lisäten isopropanolista. Saadaan 17,2 g (66 % teoreettisesta) 4-(2-aminoetyyli)-fenoksietikka-happoetyyliesteri-hydrokloridia, pehm. piste 157-160°C.

Esimerkki 3 4-/2-(4-fluoribentseenisulfonyyliamino)-etyyli/-fenoksietikkahappo Seokseen, jossa on 160 ml abs. pyridiiniä, 11,1 (80 mmoolia) jauhettua, vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 20,8 g (80 mmoolia) 4-(2-aminoetyyli) -fenoksietikkahappoetyyliesteri-hydrokloridia tiputetaan 10-15°C:ssa 16,35 g (84 mmoolia) 4-fluoribentseenisulfonyylikloridia. Tämän jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia 20°C:ssa, sitten 5 minuuttia 80°C:ssa, minkä jälkeen jäähdytetään ja kaadetaan jääveteen. Tehdään happameksi väkevällä suolahapolla ja erottunut aine uutetaan metyleenikloridilla. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen metylee-nikloridifaasi haihdutetaan kuiviin ja haihdutusjäännös kiteytetään uudelleen metanoli-vesi-seoksesta. Näin saadaan 25,5 g (84 % teor.) 4-/2- (4-fluoribentseenisulfonyyliamino) -etyyl_i/-fenoksietikkahappo-etyyliesteriä, jonka sp. on 75-78°C.

Hydrolysoimalla etyyliesteri samalla tavalla kuin esimerkissä 2 saadaan 87 % teoreettisesta 4-/2-(4-fluoribentseenisulfonyyliamino)-etyyl_i/-fenoksietikkahappoa, jonka sp. on 206-208°C.

Natriumsuolan valmistamiseksi 7,46 g (21,1 mmoolia) happoa suspen-doidaan 150 ml:aan metanolia, lämmitetään noin 40°C:een ja lisätään 21,1 ml 1-norm. natronlipeää. Sen jälkeen haihdutetaan kuiviin va-kuumissa, jäännöstä hierretään asetonin kanssa, suodatetaan ja pestään asetonilla. Saanto 7,8 g, sp. 260-270°C (haj.).

Samalla tavalla saadaan antamalla 4-(2-aminoetyyli)-fenoksietikka-happoetyyliesteri-hydrokloridin reagoida vastaavien sulfonyvliklo-ridien kanssa pyridiinin ja kaliumkarbonaatin läsnäollessa: 71305 15 a) 4-/2-(p-tolueenisulfonyyliamino)-etyyliT-fenoksietikkahappo-etyyliesteriä sp. 66-67°C (etanolista); saanto 74 % teoreettisesta; ja tästä hydrolysoimalla 4-/2-(p-tolueenisulfonyyliamino)-etyyli/^fenoksietikkahappoa, sp. 119-120°C; saanto 93 % teor; natriumsuola monohydraattina: sp. 245-247°C.

b) 4-/2- (1-naf taleenisulfonyyliamino) ~etyyli7~fenoksietikkahappo-etyyliesteriä sp. 105-106°C (etanolista); saanto 65 % teor; ja tästä hydrolysoimalla 4-/2- (1-naftaleenisulfonyyliamino) -etyylj.7~fenoksietikkahappoa sp. 119-120°C (etikkaesteri + ligroiini); saanto 92 % teor.; natriumsuola: sp. 238-239°C.

c) 4-/2-(styreenisulfonyyliamino)-etyyli/'fenoksietikkahappo-etyyliesteriä sp. 62-63°C (etikkaesteri + ligroiini); saanto 71 % teor.; ja tästä hydrolysoimalla 4-/2-(styreenisulfonyyliamino)-etyyli7~fenoksietikkahappoa sp. 141-142°C (asetoni + vesi); saanto 85 % teor.

d) 4-/2-(4-klooristyreenisulfonyyliamino)-etyyli7~fenoksietikka-happo-etyyliesteriä sp. 91-92°C (etikkaesteri + ligroiini); saanto 76 % teor.; ja tästä hydrolysoimalla 4-/2-(4-klooristyreenisulfonyyliamino)-etyyli7-fenoksietikkahappoa sp. 147-148°C (etikkaesteri + ligroiini); saanto 69 % teor.

e) 4-/2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli7-fenoksietikka-happoetyyliesteriä sp. 61-62°C (eetteri); saanto 66 % teor.; ja tästä hydrolysoimalla 4-/2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)-etyyl/7~fenoksietikkahappoa sp. 127-128°C (asetoni + vesi); saanto 62 % teoreettisesta.

16 . · vv . 71 305

Esimerkki 4 4-(bentseenisulfonyyliaminometyyli)-fenoksietikkahappo Liuokseen, jossa on 15,9 g (0,1 moolia) 4-hydroksibentsyyliamiini-hydrokloridia 100 ml:ssa abs. pyridiiniä tiputetaan jäähdyttäen 15,7 g (0,2 moolia) asetyylikloridia. Tämän jälkeen sekoitetaan tunnin ajan 20°C:ssa, sitten lämmitetään kiehuvalla vesihauteella 15 minuutin ajan, kaadetaan vielä lämpimänä jääveteen ja tehdään happa-meksi väk. suolahapolla. Sitten uutetaan kloroformilla, kloroformi-faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Raaka-tuote liuotetaan etikkaesteriin. Ligroiinin lisäämisen jälkeen saostuu erilleen puhdasta etikkahappo-(4-asetaminometyyli-fenyyli)-esteriä. Saanto 18,86 g (91 % teor.), sp. 78-79°C.

Seosta, jossa on 106,8 g (0,515 moolia) etikkahappo-(4-asetaminometyyli-fenyyli) -esteriä, 800 ml metanolia ja 1030 ml 1-norm. kalili-peää, lämmitetään 2 tuntia 50°C:ssa, metanoli tislataan pois vakuu-missa ja tehdään happameksi suolahapolla. Vesifaasin konsentroinnin jälkeen suodatetaan ja pestään etanolilla. Näin saadaan 55,8 g (66 % teor.) 4-(asetaminometyyli)-fenolia, jonka sp. on 132-133°C.

Seosta, jossa on 150,0 g (0,908 moolia) 4-(asetaminometyyli)-fenolia, 250,9 g (1,816 moolia) vedetöntä, jaihettua kaliumkarbonaattia ja 3 litraa 2-butanonia lämmitetään 2 tuntia kiehumislämpötilassa, jäähdytetään jonkin verran ja lisätään 5 g kaliumjodidia ja 244,1 g (1,462 moolia) bromietikkahappoetyyliesteriä. Tämän jälkeen seos pidetään sekoittaen 4 tuntia kiehumislämpötilassa, sitten jäähdytetään, suodatetaan ja suodatinkakku pestään asetonilla. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Haihdutusjäännöstä kierretään eetterin kanssa, suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saanto 211,2 g (92 % teor.) 4-(asetaminometyyli) -fenoksietikkahappoetyyliesteriä, jonka sp. on 93-94°C.

Seosta, jossa on 725 ml etanolia, 125 g (0,5 moolia) 4-asetaminome-tyyli)-fenoksietikkahappoetyyliesteriä, 280 g (5,0 moolia) kalium-hydroksidia ja 600 ml vettä pidetään 14 tuntia kiehumislämpötilassa, minkä jälkeen jäähdytetään ja pH säädetään väkevällä suolahapolla arvoon 4. Suodatetaan, suodatinkakku pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen vesipitoisesta etanolista. Saadaan 73,4 g (81 % teor.) 4-(aminometyyli)-fenoksietikkahappoa, jonka sp. on 260°C (haj.). Hydrokloridin sp. on 252-253°C.

71305 Jäähauteessa jäähdyttäen seokseen, jossa on 89,0 g (0,491 moolia) 4-(aminometyyli)-fenoksietikkahappoa ja 890 ml abs. etanolia, johdetaan kyllästymiseen saakka kuivaa kloorivetyä. Tämän jälkeen sekoitetaan 12 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin muodostuu hitaasti kirkas liuos, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin jäljelle jää 115,3 g (96 % teor.) 4-(aminometyyli)-fenoksietikka-happoetyyliesteri-hydrokloridia; sp. 189-190°C.

Liuokseen, jossa on 24,57 g (0,10 moolia) 4-(aminometyyli)-fenoksi-etikkahappoetyyliesteri-hydrokloridia 250 ml:ssa abs. pyridiiniä tiputetaan sekoittaen 0°C:ssa 35,52 g (0,2 moolia) bentseenisulfo-nyylikloridia, minkä jälkeen sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadetaan jääveteen. Vesifaasi tehdään happameksi väkevällä suolahapolla, ja uutetaan sitten eetterillä ja kloroformilla. Yhdistetyt uutteet pestään laimealla suolahapolla, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Kun haihdutusjäännös on kiteytetty uudelleen isopropanolista saadaan 30,0 g (86 % teor.) 4-(bentseenisulfo-nyyliaminometyyli)-fenoksietikkahappoetyyliesteriä, jonka sp. on 110-111°C.

20,96 g (60 mmoolia) 4-(bentseenisulfonyyliaminometyyli)-fenoksi-etikkahappoetyyliesteriä sekoitetaan 250 ml:n kanssa metanolia ja 180 ml:n (0,18 moolia) kanssa 1-norm. kalilipeää. Tummanpunaista liuosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se tehdään happameksi suolahapolla. Metanoli tislataan nyt pois vakuumissa ja jäähdytetään. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään lopuksi uudelleen isopropanolista. Saanto 13,84 g (72 % teor.) 4-(bentseenisulfonyyliamino-metyyli)-fenoksietikkahappoa, sp. 142-143°C.

Vastaavalla tavalla saadaan antamalla 4-aminofenoksietikkahappo-etyyliesterin reagoida vastaavien sulfonyylikloridien kanssa pyri-diinin läsnäollessa: a) 4-(bentseenisulfonyyliamino)-fenoksietikkahappoetyyliesteriä, sp. 127-128°C (etikkaesteri); saanto 74 % teor., ja tästä hydrolysoimalla 4-(bentseenisulfonyyliamino)-fenoksietikkahappoa, sp. 157-158°C (asetoni + vesi); saanto 92 % teoreettisesta.

18 v,· . 71 305

Esimerkki 5 2-(4-/2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli/-fenoksi}-2-metyyli-propionihappo

Seosta, jossa on 44,8 g (0,25 moolia) N-asetyylityramiinia, 69,5 g (0,5 moolia) vedetöntä, jauhettua kaliumkarbonaattia ja 750 ml absoluuttista 2-butanonia lämmitetään 2 tuntia sekoittaen kiehumislämpö-tilassa, sitten lisätään 73,2 g (0,375 moolia) 2-bromi-2-metyyli-propionihappoetyyliesteriä ja 1 g kaliumjodidia ja lämmitetään jälleen kiehumislämpötilassa.

40 ja 70 tunnin kiehuttamisen jälkeen lisätään kummallakin kerralla 35 g kaliumkarbonaattia ja 36,6 g 2-bromi-2-raetyyli-propionihappo-etyyliesteriä. Kaikkiaan 130 tunnin reaktioajan jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa, kaadetaan jääveteen ja uutetaan sitten eetterillä. Eetteriuute pestään kolme kertaa 0,5-norm. natronlipeällä ja sitten vedellä, ja kuivataan lopuksi kalsiumkloridilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jää 83,8 g öljymäistä jäännöstä, joka sisältää vielä 2-bromi-2-metyylipropionihappoetyyliesteriä. öljyä pidetään 5 tuntia 0,1 torrin vakuumissa 70°C:ssa; sen jälkeen jäähdytetään. Syntynyt kideliete pestään ligroiinilla ja kuivataan. Saanto 69,8 g (95 % teor.), 2-/4-(2-asetaminoetyyli)-fenoksi/-2-metyyli-propionihappoetyyliesterin, joka ei vieläkään ole täysin puhdasta, sulamispiste on 51-52°C.

Liuos, jossa on 119,1 g (0,407 moolia) 2-/4-(2-asetaminoetyyli)-fenoksi/-2-metyyli-propionihappoetyyliesteriä 750 ml:ssa alkoholia sekoitetaan liuoksen kanssa, jossa on 224,4 g (4,0 moolia) kalium-hydroksidia 800 ml:ssa vettä ja lämmitetään 8 tuntia kiehumislämpötilassa. Jäähdyttäen lisätään tarkalleen 4,0 moolia kloorivetyä (esim. 2-norm. suolahapon muodossa), jäähdytetään voimakkaammin ja jonkin ajan kuluttua erottuneet kiteet suodatetaan erilleen. Nämä pestään vedellä ja kuivataan; 48,4 g (53 % teor.), sp. 274°C (haj.).

Emäliuoksesta saadaan alkoholin tislaamisen ja jäähdyttämisen jälkeen vielä 32,5 g (36 % teor.) tuotetta, jonka sulamispiste on 263-270°C. Raaka 2-/4-(2-aminoetyyli)-fenoksi/-2-metyylipropionihappo kiteytetään uudelleen alkoholi + vesi-seoksesta (til. suhde 4:1) ja sulamispiste on silloin 284°C. Hydrokloridi sulaa 187-189°C:ssa.

Liuokseen, jossa on 58 g (0,26 moolia) tätä karbonihappoa 600 ml:ssa 71 305 1 9 absoluuttista etanolia johdetaan sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen pinnasta alkaen kyllästymiseen saakka kuivaa kloorivetykaasua. Erän annetaan sitten olla suljetussa tilassa 12 tuntia. Tämän jälkeen alkoholi ja kloorivety poistetaan vakuumissa. Jäännökseen lisätään vettä, uutetaan kolme kertaa eetterillä, vesifaasi tehdään selvästi alkaliseksi ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Kloroformi-uute pestään pienellä määrällä vettä, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Tislaamalla jäännös saadaan 125-128°C: ssa 0,1 torrin vakuumissa 53,2 g (82 % teor.) väritöntä 2-/4-(2- aminoetyyli)-fenoksi7-2-metyyli-propionihappoetyyliesteriä. Kaasu- 20 kromatograafisesti puhtaan tuotteen taitekerroin nD = 1,5075.

Antamalla 2-/4-(2-aminoetyyli)-fenoksi7-2-metyyli-propionihappoetyy-liesterin reagoida 4-klooribentseenisulfonyylikloridin kanssa esimerkin 2 mukaisesti saadaan 69 %:n teoreettisin saannoin 2-(4-/2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli7-fenoksi}-2-metyyli-pro-pionihappoetyyliesteriä viskoosisena öljynä, ja tästä hydrolysoimalla 2-(4-/2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli7-fenoksi}-2-metyyli-propionihappoa

Saanto 67% teoreettisesta, sp. 116°C (asetoni).

Samalla tavalla saadaan 2-(4-/2-(bentseenisulfonyyliamino)-etyyli7”fenoksi}-2-metyyli-propionihappoetyy1iesteriä 2-/4-(2-aminoetyyli)-fenoksi7-2-metyyli-propionihappoetyyliesteristä ja bentseenisulfonyylikloridista, sp. 66-67°C (isopropanoli + ligroiini); saanto 71 % teor.; ja tästä hydrolysoimalla 2-(4-/2-(bentseenisulfonyyliamino)-etyyli7~fenoksi}-2-metyyli-propionihappoa, sp. 128-129°C (etikkaesteri + ligroiini); saanto 85 % teoreettisesta. Esimerkki 6

Esimerkin 3 mukaisella tavalla saadaan antamalla 4-(2-aminoetyyli)-fenoksietikkahappo-etyyliesteri-hydrokloridin reagoida vastaavien sulfonyylikloridien kanssa pyridiinin ja kaliumkarbonaatin läsnäollessa; 71 305 20 a) 4-/2-(2-fenyyli-etaanisulfonyyliamino)-etyyli7“fenoksi-etikkahappo-etyyliesteriä viskoosisena öljynä (raakatuote);saanto 76 % teor., ja tästä hydrolysoimalla 4-/2-(2-fenyyli-etaanisulfonyyliamino)-etyyli7“fenoksietikkahappoa sp. 124-125°C (etanoli + 10 % vettä); saanto 74 % teor.

b) 4-(2-/2-(4-kloorifenyyli)-etaanisulfonyyliamino7~etyyli}- fenoksietikkahappo- etyyliesteriä viskoosisena öljynä (raakatuote); saanto 57 % teor., ja tästä hydrolysoimalla 4-(2-/2-(4-kloorifenyyli)-etaanisulfonyyliamino7_etyyli}-fenoksietikkahappoa sp. 128-130°C (etikkaesteri + ligroiini); saanto 73 % teor.

c) 4-/2-(4-asetyylibentseenisulfonyyliamino)-etyyli7“fenoksi-etikkahappoetyyliesteriä sp. 113,5-114°C (etikkaesteri + ligroiini); saanto 52 % teor., ja tästä hydrolysoimalla 4-/2-(4-asetyylibentseenisulfonyyliamino)-etyyli7~fenoksietikkahappoa sp. 162°C (asetoni); saanto 63 % teoreettisesta.

Esimerkki 7 4-/2-(N-metyyli-bentseenisulfonyyliamino)-etyyli7~fenoksietikkahappo

Seokseen, jossa on 9,1 g (25 mmoolia) 4-/2-(bentseenisulfonyyliami-no)-etyyli7~fenoksietikkahappo-etyyliesteriä, 50 ml heksametyyli-fosforihappo-triamidia ja 50 ml abs. tolueenia lisätään 0,6 g (25 mmoolia) natriumhydridiä (mineraaliöljy-suspensiona) ja sen jälkeen sekoitetaan 2 tuntia 80°C:ssa. Sitten jäähdytetään, lisätään seos, jossa on 10,6 g (75 mmoolia) metyylijodidia ja 10 ml heksametyyli- 21 71305 fosforihappo-triamidia, sekoitetaan 15 minuuttia 20°C:ssa ja sen jälkeen pidetään 3 tuntia 80°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan jääveteen, pH säädetään HCl:lla arvoon 3 ja uutetaan useaan kertaan tolueenilla. Tolueenifaasi haihdutetaan kuiviin, haihdutus-jäännös kromatografoidaan piigeelillä tolueenilla eluoiden. Saadaan 3,9 g (41 % teor.) puhdasta 4-/2-(N-metyyli-bentseenisulfonyyliami-no) -etyyli/-f enoksietikkahappoetyyliesteriä värittömänä öljynä, jonka taitekerroin = 1,5440.

Tätä yhdistettä saadaan myös seuraavalla tavalla: 9,25 g (54 mmoolia) bentseenisulfonihappomonometyyliamidia liuotetaan 75 ml:aan heksametyylifosforihappo-triamidia, lisätään 1,3 g (54 mmoolia) natriumhydridiä (mineraaliöljysuspensiona), sekoitetaan 20 minuuttia 20°C:ssa ja sitten lisätään 14,9 g (54 mmoolia) 4-(2-bromietyyli)-fenoksietikkahappo-etyyliesteriä. Sekoitetaan 24 tuntia 50°C:ssa, jäähdytetään ja kaadetaan jääveteen. pH säädetään laimealla HClrllä arvoon 3, ja sitten uutetaan useaan kertaan tolueenilla. Tolueenifaasi pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Sitten kromatografoidaan piigeeli-kolonnissa tolueenilla eluoiden ja saadaan 9,2 g (45 % teoreettisesta) haluttua esteriä.

Tästä saadaan 1-n KOH:n etanoliliuoksella hydrolysoimalla: 4-/2- (N-metyyli-bentseenisulfonyyliamino) -etyyli.7-fenoksietikka-happoa, sp. 103-104°C (etikkaesteri + ligroiini); saanto 91 % teor.).

Esimerkki 8 4-/3-(bentseenisulfonyyliamino)-propyyli7-fenoksietikkahappo Seosta, jossa on 14,5 g (75 mmoolia) 4-(3-asetamino-propyyli)-fenolia, 16,8 g (122,5 mmoolia) jauhettua kaliumkarbonaattia ja 150 ml butanoni-2:ta pidetään 2 tuntia kiehumislämpötilassa, sitten lisätään 20,6 g (122,5 mmoolia) bromietikkahappo-etyyliesteriä ja spaa-telinkärjellinen kaliumjodidia ja seosta pidetään 6 tuntia 80°C:ssa. Sitten suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, ylimääräisen bromietikkaesterin erottamiseksi lopuksi öljypumppuva-kuumissa. Haihdutusjäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja uutetaan kylmällä 0,5-normaalisella NaOH:lla, sitten vedellä. Na2SO^:lla suoritetun kuivauksen jälkeen haihdutetaan kuiviin ja kiteytetään jäähdyttämällä eetteriä lisäten. Eetteristä suoritetun uusintakiteytyk-sen jälkeen saadaan 14,9 g (71 % teor.) 4-(3-asetamino-propyyli)- 71305 fenoksietikkahappo-etyyliesteriä, jonka sp. on 57-58°C.

Seosta, jossa on 16,2 g (58 iranoolia) 4-(3-asetamino-propyyli)-fe-noksietikkahappo-etyyliesteriä, 100 ml etanolia, 100 ml vettä ja 32,5 g (0,58 moolia) kaliumhydroksidia pidetään 16 tuntia kiehumis-lämpötilassa. Sitten jäähdytetään, pH säädetään 6-norm. HCl:llä arvoon 6,5 ja syntynyt hiekanvärinen sakka suodatetaan erilleen. Vedellä pesemisen ja kuivauksen jälkeen saadaan 12,0 g (kvant. saanto) 4-(3-aminopropyyli)-fenoksietikkahappoa, jonka sp. on 248°C.

Seos, jossa on 9,7 g (46,5 mmoolia) 4-(3-aminopropyyli)-fenoksietikkahappoa , 6,9 g (50 mmoolia) kaliumkarbonaattia ja 100 ml vettä lämmitetään 80°C:een ja tässä lämpötilassa siihen lisätään tiputtamalla 8,5 g (48 mmoolia) bentseenisulfokloridia. Sen jälkeen seosta pidetään edelleen 2 tuntia 80°C:ssa, sitten jäähdytetään ja pH säädetään 2-norm. HCl:llä arvoon 2. Alas laskehtinut sakka suodatetaan erilleen, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etikkaesteristä, ja sitten jääetikasta ja saadaan 8,26 g (51 % teor.) 4-/3-(bentsee-nisulfonyyliamino)-propyyli7~fenoksietikkahappoa, jonka sp. on 146-147°C.

Esimerkki 9 2-(4-/2-(bentseenisulfonyyliamino)-etyyli/-fenoksi}-2-metyyli- - Il — - l~T — -- - - - - propionihappo ("Kloroformi-asetoni-menetelmällä")

Seokseen, jossa on 4,45 g (16,1 mmoolia) 4-/2-(bentseenisulfonyyliamino) -etyyli/-fenolia ja 77 ml asetonia lisätään 20°C:ssa sekoittaen 9,4 g (235 mmoolia) natriumhydroksidia ja sitten lisätään tiputtamalla 2 tunnin kuluessa 8,7 g (72,9 mmoolia) kloroformia, jolloin ajoittaen jäähdyttämällä sisälämpötila pidetään välillä 30-35°C.

Sen jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia 30°C:ssa, minkä jälkeen seosta pidetään 2,5 tuntia kiehumislämpötilassa. Asetoni haihdutetaan pois vakuumissa, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan eetterillä. Vesi-faasi tehdään happameksi ja uutetaan etikkaesterillä. Etikkaesteri-faasi kuivataan (Na2SO^) ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jäännökseen lisätään 50 ml vettä ja 5 g natriumvetykarbonaattia ja sekoitetaan, jolloin syntyy kirkas liuos. Tämä uutetaan uudelleen eetterillä. Vesifaasi tehdään sitten happameksi ja uutetaan etikka-esterillä. Kun etikkaesteri on haihdutettu pois kiteytetään uudelleen etikkaesteri-ligroiini-seoksesta hiiltä lisäten ja saadaan 23 71 305 2,64 g (45 % teor.) happoa, joka kaikilta fysikaalisilta ominaisuuksiltaan on identtistä esimerkissä 5 mainitun aineen kanssa.

Esimerkki 10 2-/4-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)-fenoksi7-2-metyyli-propio- - - - — -------- — -----— —-- — —— - - - - - - nihappo

Seosta, jossa on 139,1 g (1 mooli) 4-nitrofenolia, 1 litra butano-ni-2:ta ja 207,3 g (1,5 moolia) jauhettua vedetöntä kaliumkarbonaattia pidetään sekoittaen 2 tuntia kiehumislämpötilassa, sitten lisätään 292,5 g (1,5 moolia) 2-bromi-2-metyyli-propionihappoetyylieste-riä ja seosta pidetään edelleen 92 tuntia kiehumislämpötilassa. Kun on lisätty vielä 69,1 g (0,5 moolia) kaliumkarbonaattia ja 97,5 g (0,5 moolia) 2-bromi-2-metyyli-propionihappo-etyyliesteriä sekoitetaan vielä 20 tuntia kiehumislämpötilassa. Sitten suodatetaan, suo-dos haihdutetaan kuiviin vakuumissa (ylimääräisen bromiesterin poistamiseksi lopuksi suurvakuumissa), haihdutusjäännös liuotetaan eetteriin, suodatetaan ja eetterifaasi uutetaan sitten useaan kertaan 1-normaalisella NaOH:lla. Neutraaliksi pesemisen ja kuivauksen jälkeen haihdutetaan kuiviin, jolloin jäljelle jää 153 g (60 % teor.) öljymäistä raakatuotetta. Tislauksen, 155,5-156°C/0,05 torria, jälkeen saadaan 46 %:n saannoin puhdasta 2-metyyli-2-(4-nitrofenoksi)-propionihappo-etyyliesteriä keltaisena öljynä, jonka taitekerroin n^° = 1,5288.

Seosta, jossa on 50,6 g (0,2 moolia) 2-metyyli-2-(4-nitrofenoksi)-propionihappo-etyyliesteriä, 500 ml etanolia ja noin 20 g 5-prosent-tista palladiumhiiltä hydrataan ravistimessa huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa kunnes tarpeellinen määrä vetyä on sitoutunut. Tämän jälkeen suodatetaan, nestefaasi haihdutetaan kuiviin ja saadaan kvantitatiivisin saannoin raakaa 2-(4-aminofenoksi)-2-metyyli-pro-pionihappo-etyyliesteriä tislautuvana öljynä (kp. 134-135°C/0,05 torria), n^ = 1,5034; hydrokloridin sp.: 153-154°C.

Seokseen, jossa on 13,0 g (50 mmoolia) 2-(4-aminofenoksi)-2-metyyli-propionihappo-etyyliesteri-hydrokloridia ja 200 ml abs. pyridiiniä lisätään 30 minuutin kuluessa 0-5°C:ssa 10,6 g (50 mmoolia) 4-kloo-ribentseenisulfokloridia, sen jälkeen sekoitetaan tunnin ajan 5°C:ssa ja lopuksi seosta pidetään 2 tuntia 80°C:ssa. Sitten jäähdytetään, sekoitetaan jääveteen ja tehdään happamaksi HCl:llä. pH-arvoon 5,5, jolloin erottuu öljymäistä tuotetta. Tämä liuotetaan eetteriin.

24 71305

Eetterifaasi pestään peräkkäin 6-norm. HClrllä, vedellä, NaHCO^-liuoksella ja jälleen vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin va-kuumissa. Jäljelle jää 18,8 g (95 % teor.) raakaa 2-/4-(4-kloori-bentseenisulfonyyliamino) - f enoksi/-2-metyyli-propionihappo-etyylies-teriä värittömänä öljynä. Saippuoimalla raakaesteri 1-norm. kalili-peän etanoliliuoksella esimerkin 2 mukaisesti saadaan 91 %:n saannoin kiteistä 2-/4- (4-klooribentseenisulfonyyliamino) -fenoksi/-2-metyyli-propionihappoa, jonka sp. on 146,5-147°C (etikkaesteri + ligroiini).

Samalla tavalla saadaan a) 2-/4-(4-klooristyreenisulfonyyliamino)-fenoksi/-2-metyyli-propionihappoetyyliesteriä p-klooristyreenj-sulfonyylikloridista ja 2-(4-aminofenoksi)-2-metyy- li-propionihappo-etyyliesteristä, sp. 130-131°C (etikkaesteri); saanto 87 % teoreettisesta, ja tästä hydrolysoimalla 2-/4-(4-klooristyreenisulfonyyliamino)-fenoksi7~2-metyyli-propioni-happoa, sp. 172-173°C (etikkaesteri); saanto 73 % teoreettisesta.

b) 2-(4-/2-(4-klooristyreenisulfonyyliamino)-etyyli/-fenoksi)-2-metyyli-propionihappo-etyyliesteriä p-klooristyreeni-sulfonyylikloridista ja 2-/4-(2-aminoetyyli)- fenoksjL/-2-metyyli-propionihappo-etyy lies teristä, 20 väritöntä öljyä, ηβ = 1,5625, ja tästä hydrolysoimalla 2-(4-/2- (4-klooristyreenisulfonyyliamino) -etyyl/7~fencksi}-2-metyyli-propionihappoa sp. 148-149°C (bentseeni); saanto 76 % teoreettisesta.

c) 2-(4-(2-/2-(4-kloorifenyyli)-etaanisulfonyyliamino7-etyyli}-fenoksi}-2-metyyli-propionihappo-etyyliesteriä 2-(4-kloorifenyyli)-etaanisulfonyylikloridista ja 2-/4-(2-aminoetyy-li)-fenoksi/-2-metyyli-propionihappo-etyyliesteristä, väritöntä öljyä; saanto 77 % teoreettisesta, ja tästä hydrolysoimalla 2-(4-(2-/2-(4-kloorifenyyli)-etaanisulfonyyliamino7-etyyli}-fenoksi}-2-metyyli-propionihappoa, 25 71 305 sp. 138-139°C (etikkaesteri + ligroiini); saanto 53 % teoreettisesta. Esimerkki 11 2-{4-/2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli7~fenoksi}-n-heksaanihappo

Seosta, jossa on 17,92 g (0,1 moolia) 4-(2-asetaminoetyyli)-fenolia, 17,3 g (0,125 moolia) jauhettua kaliumkarbonaattia ja 150 ml buta-noni-2:ta sekoitetaan 2 tuntia kiehumislämpötilassa, sitten lisätään 27.9 g (0,125 moolia) 2-bromiheksaanihappo-etyyliesteriä ja spaatelin-kärjellinen kaliumjodidia ja seosta pidetään edelleen 28 tuntia kiehumislämpötilassa. Sitten suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Liuotetaan eetteriin, eetterifaasi uutetaan 2-n HCl:llä, vedellä, 0,5-norm. NaOH:lla ja jälleen vedellä, kuivataan Na2SC4:lla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 32,1 g (kvant. saannoin) 2-/4-(2- asetaminoetyyli)-fenoksi7-n-heksaanihappo-etyyliesteriä värittömänä 20 öljynä, jonka taitekerroin ηβ = 1,5010.

Seosta, jossa on 25,7 g (80 mmoolia) 2-/4-(2-asetaminoetyyli)-fenok-si/-n-heksaanihappo-etyyliesteriä, 150 ml vettä, 150 ml etanolia ja 44.9 g (0,8 moolia) kaliumhydroksidia pidetään 16 tuntia kiehumislämpötilassa ja sen jälkeen alkoholi tislataan pois vakuumissa. Kun jäännökseen on lisätty 150 ml vettä tehdään happameksi suolahapolla pH-arvoon 4 ja syntynyt sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 12,5 g (62 % teor.) 2-/4-(2-aminoetyyli)-fenok-si7-n-pentaanikarbonihappoa, jonka sp. on 274-276°C.

Antamalla 2-/4-(2-aminoetyyli)-fenoksi7-n-pentaanikarbonihapon reagoida 4-kloori-bentseenisulfonyylikloridin kanssa vesipitoisen kali-umkarbonaattiliuoksen läsnäollessa esimerkin 1 mukaisesti saadaan 32 %:n saannoin 2-{4-/2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli/-fenoksi}-n-pentaanikarbonihappoa, jonka sulamispiste on 138-139°C (etikkaesteri, sykloheksaani).

26

Farmakologiset kokeet 713 0 5

Keksinnön mukaisten yhdisteiden trombosyyttien aggregoitumista estävä vaikutus osoitetaan seuraavassa kokeiden avulla:

Suoritettiin joukko määrityksiä Born-kokeella, jossa aineen vaihdunnaltaan terveiden koehenkilöiden laskimoverta sekoitettiin natriumsitraatin (9:1) kanssa. Sentrifugoimalla nopeudella 150 g sedimentoitiin erytrosyytit. Trombosyytit rikastuivat sakan yläpuolella olevaan nesteeseen, jota nimitetään hiutalerikkaaksi plasmaksi (PRP). PRP:n määräsuuruinen osa sijoitetaan aggregometrin kyvettiin (Universal Aggregometer, valmistaa Braun Melsungen,

Saksan liittotasavalta) ja sekoitetaan pienen magneettisekoittimen avulla. Kokeiltava aine lisätään vesiliuoksena pH-arvossa noin 7. Valon heijastuksen muutokset suspensiossa mitataan jatkuvasti piirtävän mittauslaitteen avulla. Spontaanin aggregoitumisen jäi- _6 keen suoritetaan lisäaggregoituminen lisäämällä 5 x 10 m adrenaliinia, jolloin muodostuu suurempia trombosyyttiaggregaatteja, jolloin valon kulku suspension läpi lisääntyy.

Adrenaliinin avulla aikaansaatu aggregoituminen tapahtuu kahdessa faasissa, so. valon läpikulku lisääntyy ensin, estyy sitten lyhytaikaisesti ja lisääntyy jälleen. Aggregoitumisen estoaineella voidaan vaikuttaa ainoastaan aggregoitumisen toiseen faasiin. Tulosten määräämiseksi määrätään ensin vertailukokeen avulla käyttämättä koeainetta toisen aggregaatiofaasin kulma horison-taalitasoon nähden adrenaliinin avulla aikaansaaduissa aggregaateissa ja tämä katsotaan O-estoprosentiksi. Käyttäen samaa PRP:tä lisätään koeainetta ja aggregoituminen aikaansaadaan adrenaliinin avulla ja aggregoitumisen kulku mitataan jatkuvasti piirtävän mittauslaitteen avulla. Toisen aggregaatiofaasin kulma horison-taalitasoon nähden määrätään jälleen ja tämän kulman ja vertailu-kokeessa määrätyn kulman välinen suhde antaa trombosyyttien aggregoitumisen toisen faasin estoprosentin.

Vertailuaine "Colfarit" (asetyylisalisyylihappo) antaa estoarvon -4 -5 100 % väkevyydessä 10 m ja estoarvon 0 % väkevyydessä 5 x 10 m.

Jälkimmäisessä väkevyydessä keksinnön mukaiset yhdisteet antoivat aavat tulokset: 27 71 305

Koeyhdiste Trombosyyttien aggregoitumisen esto-prosentti _5 (väkevyydessä 5x10 m) 4-/2-(bentseenisulfonyyliamino)- etyyli7~fenoksietikkahappo 100 % 4-/2-(bentseenisulfonyyliamino)- etyyli7-fenoksietikkahappoisopropyyli- esteri 100 % 4-/2-(4-fluoribentseenisulfonyyliamino)-etyyli7_fenoksietikkahappo 100 % 4-/2-(p-tolueenisulfonvyliamino)-etyyli/-fenoksietikkahappo 100 % 4-/2-(|-naftaliinisulfonyyliamino)- etyyli/-fenoksietikkahappo 100 % 4-/2-(4-klooribentseenisulfonyyliamino)-etyyli7-fenoksietikkahappo 100 % 4-(bentseenisulfonyyliamino-metyyli)-fenoksietikkahappo 20 % 2-(4-/2-(4-klooribentseenisulfonyyli-amino7-etyyli/-fenoksi}-2-metyylipropioni-happo 100 % 2- 4-/2-(bentseenisulfonyyliamino)- etyyli7-fenoksi)-2-metyylipropionihappo 20 % 4-/2- (4-asetyylibentseenisulfonyyliamino)-etyyli7_fenoksietikkahappo 100 % 4-/3-(bentseenisulfonyyliamino)-propyyli7_ fenoksietikkahappo 100 %

Yllä olevasta taulukosta ilmenee, että keksinnön mukaiset yh disteet ovat teholtaan ylivoimaisia verrattuna vertailuyhdistee-nä käytettyyn asetyylisalisyylihappoon, sillä keksinnön mukaiset yhdisteet antavat yleensä estoarvon 100 %, kun taas vertailuyh-diste antaa samassa väkevyydessä estoarvon 0 %.

t .

Claims (1)

1. 28 71 305 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti aktiivisten fenoksialkyylikarbok-syylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on — > R1-S02N-(CH2)n-^' \Vo-C-COOH (I) R W h3 jossa R on vety tai C^-C^-alkyyliryhmä, R^ on aryyli-, aralkyyli- tai aralkenyyliryhmä, joissa ryhmissä aryylitähde sisältää 6-14 hiiliatomia, alkyylitähde sisältää 1-5 hiiliatomia ja alkenyylitähde sisältää 2 tai 3 hiiliatomia, jolloin aryylitähde kulloinkin voi olla substi-tuoitu yhdellä tai useammalla halogeeni-, hydroksyyli-, tri-fluorimetyyli-, C1 -C5-alkyyli-, C^-C^-alkoksi- tai C2-C,.-alka-noyyliryhmällä, R_ on vety tai C.-C_-alkyyliryhmä, R0 on vety tai C.-C^-alkyyliryhmä, ja o ib n on 0, 1, 2 tai 3, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen ja alempi-alkyyliesterien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdisteen, jonka kaava on R2 HN-(CH2)n-/ \yo-C-COOR4 (II) R W jossa R, R2, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on vety tai alempi alkyyli, annetaan reagoida sulfonihapon kanssa, jonka kaava on R-j-SC^OH (III) tai sen johdannaisen, kuten R^S02Cl:n kanssa, joissa kaavoissa R.j tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 29 71 305 b) yhdisteen, jonka kaava on R1-S02-N- ^2)n\ ^/~0H (IV) R \=/ jossa R, R.j ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on R2 X-C-COOR. (V) I ^ R3 jossa R21 3a R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on reaktiokykyinen ryhmä, kuten kloori tai bromi, tai siinä tapauksessa, että R2 ja merkitsevät alkyyliryhmiä, seoksen kanssa, jonka muodostavat alifaattinen ketoni, kloroformi ja alkalihydroksidi, tai c) sulfoniamidin, jonka kaava on R1-S02-NH (VI) R jossa R ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on R2 Y-(CH2)n-\3'0-'H00R4 tVII) R3 jossa n, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Y on reaktiokykyinen ryhmä, kuten tolueenisulfonyylioksiryhmä minkä jälkeen mahdollisesti kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa R = vety, N-alkyloidaan tunnetuin menetelmin, tai mahdollisesti saatu kaavan I mukainen happojohdannainen muutetaan vapaaksi hapoksi tai haluttaessa saatu kaavan I mukainen vapaa happo esteröidään tai muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi 30 71 305 suolaksi tai mahdollisesti saatu kaavan I mukainen esteri uudelleenesteröidään toiseksi alempialkyyliesteriksi. Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva fenoxi-alkylkarboxylsyraderivat med formeln ?2 R.-S0oN-(CHo) -ft \U)-C-C00H (I) 1 2 , 2 n \ / | R W R3 väri R betecknar väte eller en C..-C -alkylgrupp, I O R.j betecknar en aryl-, aralkyl- eller aralkenylgrupp, väri arylresten innehäller 6-14 kolatomer, alkylresten innehäller 1-5 kolatomer och alkenylresten innehäller 2 eller 3 kolatomer, varvid arylresten i varje enskilt fall kan vara substituerad med en eller flera halogen-, hydroxyl-, trifluormetyl-, C^-C^-alkyl-, C.|-Cj.-alkoxi- eller C2-Cj--alkanoylgrupper, R2 betecknar väte eller en C^-C^-alkylgrupp, R^ betecknar väte eller en -Cg-al^ylgrupp, och n är 0, 1, 2 eller 3, och fysiologiskt acceptabla salter och lägre alkylestrar därav, kännetecknat av att man a) omsätter en förening med formeln *2 HN-(CH,) -ft 'Vo-C-COOR. (II) . 2 n \_/ , 4 R R3 väri R, R£, R3 och n har de ovan angivna betydelserna och R^ betecknar väte eller lägre alkyl, med en sulfonsyra med formeln R1-S020H (III) 71 305 31 eller med ett derivat därav, säsom med R^-SC^Cl, i vilka formler har den ovan angivna betydelsen, eller b) omsätter en förening med formeln R1-S0o-N- (CH,) (IV) I * n \ / R väri R, R^ och n har de ovan angivna betydelserna, med en förening med formeln *2 X-C-COOR4 (V) *3 väri R2? R-j och R4 har de ovan angivna betydelserna, och X är en reaktiv grupp, sasorn klor eller brom, eller i det fall dä R2 och R^ betecknar alkylgrupper, med en blandning av en alifatisk keton, kloroform och en alkalihydroxid, eller c) omsätter en sulfonamid med formeln r1-so2-nh (VI) R väri R och R1 har de ovan avgivna betydelserna, med en förening med formeln ?2 -(CVn<>H-C00E4 <VII> R3 vari n, R2, R^ och R4 har de ovan angivna betydelserna och Y är en reaktiv grupp, säsom en toluensulfonyloxigrupp, varefter eventuellt föreningar med formeln I, väri R = väte, N-alkyleras medelst kända förfaranden, eller eventuellt ett erhället syraderivat med formeln I överförs till den fria