Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenoksyalkilokarboksylowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru albo nizsza grupe alkilowa, Ri oznacza grupe alkilowa albo arylowa, aryloalkilowa, albo aryloal- kenylowa, których reszta arylowa kazdorazowo ewentualnie jest podstawiona jedno albo kilkakrot¬ nie grupa hydroksylowa atomem chlorowca, grupa trójfluorometylowa albo nizsza grupa alkilowa, al- koksylowa albo acylowa, R, i R, sa jednako¬ we lub rózne i oznaczaja atom wodorou albo nizsza grupe alkilowa, a n oznacza liczby 0— 3, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, estrów i amidów.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, ich farmakologicznie dopuszczalne sole oraz ich estry i amidy wykazuja in vitro wybitne dzialanie hamujace indukowanej agregacji trombocytów. Ponadto wykazuja one dzia¬ lanie obnizajace poziom lipidów.Znane z opisów pat. RFN DE-BP 2149070, DE-OS 2405622 i DE-OS 2541342 pochodne kwasu fenoksy- alkilokarboskylowego, których grupa fenylowa pod¬ stawiona jest resztami acyloaminoalkilowymi wy¬ kazuja dzialanie obnizajace poziom lipidów.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze analogiczne po¬ chodne kwasu fenoksyalkilokarboksylowego, których grupa fenylowa jest podstawiona reszta sulfonylo- aminowa albo sulfonyloaminoalkilowa wykazuja równiez znaczne dzialanie obnizajace poziom lipi* dów, ale przede wszystkim silne dzialanie hamuja¬ ce agregacje trombocytów.Grupa alkilowa podstawników Ri posiada lan¬ cuch prosty lub rozgaleziony o 1 — 16 atomach s * wegla. Korzystna jest grupa metylowa, etylowa, ok- tylowa i heksadecylowa. Pod pojeciem grupy arylo- alkilowe rozumie sie takie, których grupa alkilowa posiada lancuch prosty lub rozgaleziony o 1 — 5 atomach wegla, korzystna jest grupa fenyloetylowa 10 i 4-chloro-2-fenyloetylowa. Pod pojeciem grupy ary- loalkenylowe rozumie sie takie których grupa al- kenylowa zawiera 2 — 3 atomy wegla, korzystna jest tu grupa styrylowa i 4-chlorostyrylowa.Grupa arylowa oznacza aromtyczne weglowodo- 18 ry o 6 — 14 atomach wegla, zwlaszcza grupe feny¬ lowa, bifenylowa, naftylowa i fluorenylowa. Wszyst¬ kie te grupy arylowe moga byc podstawione we wszystkich mozliwych pozycjach pojedynczo lub wielokrotnie takimi podstawnikami jak atom chlo- so rowca, grupa alkilowa, aloksylowa, hydroksylowa, trójfluorometylowa oraz acylowa.Jako atom chlorowca rozumie sie zwlaszcza atom fluoru, chloru i bromu.Pod pojeciem grup alkilowa i alkosylowa rozu- ** mie sie we wszystkich przypadkach grupy o lancu¬ chu prostym lub rozgalezionym ol-5 atomach wegla.Jako grupa alkilowa o lancuchu prostym wyste¬ puje zwlaszcza grupa metylowa, o lancuchu rózga* oo lezionym grupa Itt-rzedJfrutylowa, a jako grupa al- 123 364123 364 3 4 koksylowa wystepuje zwlaszcza grupa metyloksylo- wa. Jako szczególnie korzystna grupa acylowa wy¬ stepuje grupa acetylowa.Nizsze grupy alkilowe R, Hf i R3 posiadaja lan¬ cuch prosty lub rozgaleziony o 1 — 6 zwlaszcza o 1 — 4 atomach wegla. Estry wywodzace sie z kwa¬ sów karboksylowych o wzorze ogólnym 1 zawieraja jako skladniki alkoholowe nizsze jednowartosciowe alkohole zwlaszcza metanol, etanol i propanol jak równiez wielowartosciowe alkohole np. glikol lub gliceryna, albo alkohole z innymi grupami funkcyj¬ nymi jak np. etanoloamina albo eter glikolowy.Amidy wywodzace sie z kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 1 wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku zawieraja jako skladnik aminowy zwlaszcza np. amoniak, kwas p-aminobenzoesowy, 0-alanine, etanoloamine i 2-aminopropanol. Mozna stosowac takze alkiloaminy np. dwuetyloamine oraz cykliczne aminy jak np. morfoline albo 4-alkilo- wzglednie 4-aryloalkilo- wzglednie 4-arylopiperazy- ne, np. 4-metylopiperazyne, 4-(4-chlorobenzylo)-pipe- razyne albo 4-(3-metoksyfenylo)-piperazyne.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 obejmuje równiez wytwarzanie wszystkich mozliwych izomerów oraz ich mieszanin.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze amine o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Rin maja wyzej podane znacze¬ nie, ewentualnie przy przejsciowym zabezpieczeniu grupy aminowej wzglednie hydroksylowej, poddaje sie reakcji w dowolnej kolejnosci z kwasem sulfo¬ nowym, o wzorze ogólnym 3 Rt—SOjOH, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, wzglednie jego po¬ chodna i zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym Bi i R| maja wyzej podane znaczenie, X oznacza reaktywna grupe, a Y grupe —COOR4, w której R4 oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, albo Y oznacza grupe amidu kwasowego. Y moze takze oznaczac grupe, która po dokonanej konden¬ sacji zostanie przeprowadzona w grupe amidu kwa- * sowego albo grupe —COOR4, przy czym ewentualnie okreslone podstawniki R4 po kondensacji przeksztal¬ ca sie w znany sposób w inne podstawniki R4 i otrzymane zwiazki przeprowadza w farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole.W przypadku, gdy R* i R| oznaczaja nizsze grupy alkilowe ewentualnie poddaje sie reakcji fenole o wzorze ogólnym 2 albo ich produkty reakcji z kwasem sulfonowym o wzorze ogólnym 3 takze z mieszanina alifatycznego ketonu, chloroformu i wodorotlenku metalu alkalicznego, Wytwarzajac w ten sposób „in situ" zwiazek o wzorze 4. Ko¬ rzystnie ten wariant stosuje sie do wytwarzania pochodnych kwasu izomaslowego, przy czym jako ketonu uzywa sie acetonu (Gazz.Chim.ital. 77 (1977) str. 431).Sposób wedlug wynalazku celowo prowadzi sie w dwóch etapach. Kondensacje zwiazków o wzorze ogólnym 2 z kwasami sulfonowymi 3 albo ich po¬ chodnymi i zwiazkami o wzorze ogólnym 4 przepro¬ wadza sie zwlaszcza tak, ze najpierw obie reaktyw¬ ne grupy zwiazku o wzorze 2 zabezpiecza sie latwo odszczepialna grupa ochronna, otrzymany zwiazek podaje sie sie reakcji z kwasem sulfonowym 3 albo. Jego pochodna wzglednie ze zwiazkiem x wzo¬ rze ogólnym 4, grupe ochronna z powrotem odszcze- pia sie i nastepnie ten reaktywny pólprodukt pod¬ daje sie reakcji z jeszcze nie wprowadzonym zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 4 wzglednie 3.* Korzystna jest droga syntezy, w której najpierw zwiazek o wzorze 2 z zabezpieczona grupa aminowa poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4. Po od- szczepieniu grupy ochronnej nastepuje reakcja z kwasem sulfonowym o wzorze 3 wzglednie jego 10 pochodna. Zamiast wolnych amin o wzorze 2 mozna stosowac takze ich sole.Jako reaktywne pochodne kwasów sulfonowych o wzorze 3 wymienia sie zwlaszcza halogenki oraz estry. Reakcje halogenków kwasów sulfonowych ze 15 zwiazkami o ogólnym wzorze 2 korzystnie przepro¬ wadza przy dodaniu srodka wiazacego kwas jak np. octan metalu alkalicznego, wodoroweglan sodowy, weglan sodowy, fosforan sodowy, tlenek wapnia, weglan wapnia albo weglan magnezu. Funkcje te 20 moga spelniac równiez zasady organiczne jak np. pirydyna albo trójetyloamina, przy czym jako obo¬ jetny rozpuszczalnik sluzy np. eter, benzen, chlo¬ rek metylenu, dioksan albo nadmiar trzeciorzedo¬ wej aminy. Przy stosowaniu nieorganicznych zwiaz- 25 ków wiazacych kwasy jako srodowiska reakcji uzy¬ wa sie np. wode, wodny roztwór etanolu albo wodny roztwór dioksanu.Reakcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 4 korzystnie prowadzi sie zabezpieczajac naj- 30 pierw grupe aminowa zwiazku o wzorze 2 przez przeprowadzenie jej np. w grupe ftalimidowa, która po reakcji np. z hydroksyloamina w znany sposób latwo odszczepia sie. Mozna takze do zabezpieczenia grupy aminowej wprowadzac inne grupy znane 35 z chemii peptydów, które po reakcji znów odszcze¬ pia sie. Korzystne jest blokowanie grupy aminowej przez grupe acylowa jak grupa formylowa albo acetylowa, które po reakcji mozna latwo odszcze- pic dzialaniem silnych zasad, jak np. wodorotlenek 40 sodowy albo wodorotlenek potasowy, ale takze dzia¬ laniem wodnych roztworów kwasów mineralnych, jak np. kwas solny.Jako reaktywny zwiazek o wzorze 4 wchodzi w rachube zwlaszcza taki, w którym X oznacza « anion mocnego kwasu np. halogenowodoru lub kwa¬ su sulfonowego. Reakcja przebiega daleko latwiej, jesli grupe fenolowa zwiazku 2 przeprowadzi sie w fenolan np. dzialaniem alkoholanu sodowego. Re¬ akcje obu skladników prowadzi sie w rozpuszczal- 50 niku, jak np. toluen albo ksylen metyloetyloketon albo dwumetyloformamid, krzystnie na cieplo.Jako podstawniki Y ogólnego wzoru 4, które moz¬ na przeksztalcic w grupe —COOR4, wchodza w ra¬ chube np. grupa nitrylowa, karbaldehydowa, hy- 55 droksymetylowa, aminometylowa i formylowa.Ewentualnie pózniejsze N-alkilowanie zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru, mozna przeprowadzic wedlug znanych metod, zwlaszcza dzialaniem na zwiazek w którym R = wo- 60 dór, halogenkiem alkilu albo siarczanem dwualkilu wobec srodka wiazacego kwas jak np. wodorotle¬ nek sodu.Ewentualnie po kondensacji przeksztalcenie pod- stawnika R4 w zwiazku o wzorze ogólnym 1 doko- 68 nuje sie na przyklad przez zmydlenie estru kwasu5 123 364 0 karboksylowego tzn (R4 * alkil do odpowiedniego kwasu karboksylowego czyli R4 « wodór/kwasami mineralnymi albo wodorotlenkami metali alkalicz¬ nych w polarnym rozpuszczalniku jak woda, meta¬ nol, etanol, dioksan albo aceton.Korzystnie zmydlanie prowadzi sie przy uzyciu silnej zasady jak wodorotlenek sodu albo potasu w mieszaninie metanolu z woda w temperaturze pokojowej lub umiarkowanie podwyzszonej. Na od¬ wrót mozna takze kwasy karboksylowe w zwykly sposób estryfikowac, albo estry o okreslonej grupie R4 przeksztalcic przez transestryfikacje w ester o in¬ nej grupie R4.Estryfikacje kwasów karboksylowych korzystnie przeprowadza sie w obecnosci kwasów katalizatora, jak np. .chlorowodoru, kwasu siarkowego, kwasu p-toluensosulfonowego albo silnie kwasnej zywicy jonowymiennej. Transestryfikacje wymagaja doda¬ nia malych ilosci substancji zasadowych np. wodo¬ rotlenków metali alkalicznych albo metali ziem al¬ kalicznych, albo alkoholanów metali alkalicznych.Do estryfikacji grupy karboksylowej wzglednie do transestryfikacji nadaja sie zasadniczo wszystkie al¬ kohole.Korzystne sa nizsze jednowodorotlenowe alkohole jak metanol, etanol albo propanol oraz wielowo- dorotlenowe alkohole jak glikol albo alkohole z in¬ nymi grupami funkcyjnymi jak etanoloamina albo eter glikolowy.Sposobem wedlug wynalazku amidy wywodzace sie z kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie korzystnie wedlug znanych metod w reakcji kwasów karboksylowych albo ich reak¬ tywnych pochodnych takich jak halogenki kwasów karboksylowych, estry,. azydki, bezwodniki albo bezwodniki mieszane z aminami. Jako skladniki aminowe wchodza w gre np. amoniak, alkiloamina, dwualkiloamina, jak równiez aminoalkohole jak np. etanoloamina i 2-aminopropanol oraz amino¬ kwasy jak np. kwas p-aminobenzoesowy, (5-alanina i inne. Innymi wartosciowymi komponentami ami¬ nowymi sa alkilo- aralkilo- i arylopiperazyny.Sole z farmakologicznie dopuszczalnymi organicz¬ nymi albo nieorganicznymi zasadami takimi jak wo¬ dorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodo¬ rotlenek wapniowy, wodorotlenek amonowy, metylo- glukamina, morfolina albo etanoloamina wytwarza sie poddajac reakcji kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym 1 z odpowiednimi zasadami. Mozna rów¬ niez stosowac do reakcji mieszaniny kwasów karbo¬ ksylowych z odpowiednimi weglanami metali alka¬ licznych wzglednie wodoroweglanami metali alka¬ licznych.Do wytwarzania leków zwiazki o wzorze ogólnym 1 miesza sie w znany sposób ze stosowanymi far¬ maceutycznymi nosnikami, substancjami aromaty¬ zujacymi, smakowymi i barwiacymi i formuje na przyklad w tabletki albo drazetki albo po podaniu odpowiednich substancji pomocniczych rozprasza albo rozpuszcza w wodzie albo oleju, jak np. oleju z oliwek.Substancje o wzorze ogólnym 1 moga byc stoso¬ wane w postaci cieklej lub stalej, doustnie i pozaje¬ litowe. Do roztworów iniekcyjnych stosuje sie zwlaszcza wode, która zawiera, zwykle uzywane w roztworach iniekcyjnych srodki stabilizujace, srodki zwiekszajace rozpuszczalnosc i/albo bufory.Tego rodzaju dodatkami sa np. bufory winianowe albo boranowe, etanol, dwumetylosulfotlenek, sub¬ stancje kompleksujace, jak kwas etylenodwuaniino- czterooctowy, wysokoczastkowe polimery, jak ciekly tlenek polietylenu do regulacji lepkosci albo po¬ chodne polietylenu z bezwodnikami sorbitu.Stalymi nosnikami sa np. skrobia, laktoza, man¬ nit, metyloceluloza, talk, wysokozdyspergowany kwas krzemowy, wyzsze kwasy tluszczowe, jak kwas stearynowy, zelatyna, agar-agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tluszcze roslinne i zwierzece albo stale wysokoczasteczkowe polimery, jak glikole polietylenowe. Formy leków do podawa¬ nia doustnego moga ewentualnie zawierac substan¬ cje smakowe i slodzace.Wplyw na agregacje trombocytów zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku okreslano wedlug testu Borna.Metodyka. Krew zylna osobników badanych o pra¬ widlowej przemianie materii zmieszano z cytrynia¬ nem sodu 9:1. Przez odwirowanie przy 150 g od¬ dzielano erytrocyty. Ciecz odwirowana zostala wzbo¬ gacona w trombocyty czyli w plytki krwi Ciecz ta zostala okreslona jako wzbogacone w plytki osocze (plazma) (PRP). Czesc PRP umieszcza sie w kuwecie agregometru (Universal Aggremometer firmy Braun Melsungen) i tam miesza malenkim magnetycznym mieszadelkiem. Dodaje sie ja do substancji testo-? wanej w wodnym roztworze (pH okolo 7).Zmiany w przepuszczalnosci swiatla przez zawie¬ sine okresla sie natychmiast za pomoca urzadzenia zapisujacego. Po przebiegu samoistnej agregacji wy¬ wolano agregacje za pomoca dodania 5Xl©-* adre¬ naliny. Tworza sie wieksze agregaty trombocytów i dlatego zwieksza sie przepuszczalnosc swiatla przez zawiesine.Ocena. Indukowana przez adrenaline agregacja przebiega w 2 etapach, to znaczy przepuszczalnosc swiatla najpierw zwieksza sie, potem zatrzymuje na krótki okres i powtórnie zwieksza. Hamowanie agre¬ gacji moze nastepowac tylko w drugim etapie agre¬ gacji. Dla udokumentowania wyników oznacza sie kat drugiego etapu agregacji wobec linii poziomej dla której oznaczono indukowana przez adrenaline agregacje i ten okresla sie jako procent hamowania (próba kontrolna).Z ta sama PRP po dodaniu substancji testowanej indukuje sie agregacje adrenalina i rejestruje jej przebieg za pomoca urzadzenia zapisujacego. Ozna¬ cza sie znów kat drugiego etapu agregacji wobec linii poziomej i stosunek tych obydwu katów daje •/• hamowania drugiej fazy agregacji trambocytów.Dla preparatu porównawczego kwasu acetylosalicy¬ lowego hamowanie wynosi przy stezeniu 10~4 m 10(rV#, a przy stezeniu 5X10_* m 0Vt.Wyniki. Wszystkie substancje badano z agregacja 5X10-5 Ponizsze przyklady wyjasniaja blizej wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 4-[2-(benze- nosllfonyloamino)-etylo]-fenoksyoctowego Sposób 1 a) Mieszanine 240 g (1,34 mola) N-acetylotyrami- 10 15 20 2S 30 35 4t 60 65 60123 364 7 8 Przyklad I la) III ni w III c) iii f) IV V V ostatni zwiazek VI b X XII IX c Procent hamowania agregacji 100 1 100 100 100 100 100 20 100 20 100 10 100 100 ny, 370 g (2,68 mola) bezwodnego, sproszkowanego weglanu potasu i 2,5 1 butanonu-2 ogrzewa sie mie¬ szajac 2 godziny do temperatury wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, nastepnie dodaje sie 266 g (1,47 mola) estru etylowego kwasu bromooctowego i 1,5 g jodku potasu i ogrzewa znów do temperatury wrzenia pod chlodnia zwrotna. Po okolo 6 godzinach reakcja konczy sie. Mieszanine reakcyjna saczy sie, przemy¬ wa odfiltrowany osad acetonem i polaczone przesa¬ cze zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc przenosi sie do 1,75 1 chlorku metylenu. War¬ stwe chlorku metylenu przemywa sie trzykrotnie po 300 ml 0,5 N lugu sodowego i raz 300 ml wody, suszy siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Tak otrzymuje sie 321 g, co sta¬ nowi 98*/t wydajnosci teoretycznej estru etylowego kwasu 4-(2-acetyloaminoetylo)-fenoksyoctowego, o temperaturze topnienia 85°C.W taki sam sposób wytwarza sie ester etylowy kwasu 4-(2-acetyloaminoetylo)-fenoksyoctowego z N-acetylotyraminy i estru etylowego kwasu chlo¬ rooctowego. Reakcja trwa 9 godzin, wydajnosc ilos¬ ciowa, temperatura topnienia 83 — 84,5°C. b) Mieszanine zlozona z 489,6 g 1,845 mola) estru etylowego kwasu 4-(2-acetyloaminoetylo)-fenoksy- octowego i 2,77 litra (5,54 mola) 2N kwasu solnego miesza sie przez 8 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, potem oziebia i otrzymany roztwór doprowadza do pH 6 przy uzyciu okolo 460 ml 10N lugu sodowego. Po oziebieniu w lazni lo¬ dowej saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany placek filtracyjny przemywa sie dwu¬ krotnie woda po 250 ml, odsacza szybko pod zmniej¬ szonym cisnieniem i suszy w temperaturze 50°C równiez pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 299,5 g, co stanowi 83*/t wydajnosci teoretycznej, kwasu 4-(2-aminoetylo)-fenoksyoctowego o tempera¬ turze topnienia 292°C, z rozkladem. c) 280 g (1,435 mola) kwasu 4-(2-aminoetylo)-fe- noksyoctowego rozprasza sie w roztworze zlozonym z 2,85 litra wody i 436 g (3,157 mola) bezwodnego weglanu potastowego i dodaje sie przy mieszaniu, w czasie 45 minut, 266 g (1,507 mola) benzenosulfo- chlorku. Nastepnie miesza sie 2,5 godziny w tempe¬ raturze 85°C. Po oziebieniu dodaje sie do mieszani¬ ny reakcyjnej 1 litr octanu etylu i mieszajac zakwa¬ sza 800 ml 6N kwasu solnego. Potem oddziela sie faze organiczna, faze wodna, ekstrahuje 1 litrem octanu etylu, laczy fazy organiczne i ekstrahuje na¬ syconym roztworem wodoroweglanu sodowego w ilosci wystarczajacej do utworzenia soli. Faze wodna saczy sie i przy mieszaniu doprowadza 6N § kwasem solnym do pH 1, przy czym produkt wypa¬ da w postaci brazowawego granulatu. Odsacza sie go, przemywa woda i suszy na powietrzu.Nastepnie rozpuszcza sie substancje w okolo 3 lit¬ rach cieplego eteru, przy czym pozostaje nie roz- io puszczona mazista, ciemnobrazowa pozostalosc. Kla¬ rowna faze eterowa zlewa sie i zateza. Tak otrzy¬ muje sie 312 g, co stanowi 65°/o wydajnosci teore¬ tycznej, bezbarwnego kwasu 4-[2-(benzenosulfonylo- amino)-etylo]-fenoksyoctowego, o temperaturze top- 15 nienia 117 — 118°C. Po przekrystalizowaniu z to¬ luenu produkt topnieje w temperaturze 119 — 120°C.Stosowana jako produkt wyjsciowy N^acetyloty- ramine mozna wytwarzac nastepujacymi dwiema metodami: 20 1. 64 g (0466 mola) tyraminy zadaje sie przy mie¬ szaniu 200 ml bezwodnika octowego, przy sponta¬ nicznym ogrzaniu powstaje klarowny roztwór, któ¬ ry zaszczepia sie kilkoma krysztaltkami N-acetylo¬ tyraminy, po czym nastepuje natychmiastowa krys- 25 talizacja. Calosc szybko schladza sie, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa eterem oraz woda i suszy. Wydajnosc 59 g, co stanowi 71% wydajnosci teoretycznej, N-acetylotyraminy o tem¬ peraturze topnienia 124 — 126°C. Lug macierzysty ao zateza sie, pozostalosc rozpuszcza w rozcienczonym lugu sodowym, saczy, przesacz zakwasza sie i otrzy¬ muje dalsze 5,5 g, czyli 6°/# wydajnosci teoretycznej, o temperaturze topnienia 122—124°C. Po przekrysta¬ lizowaniu z octanu etylu N-acetylotryramina top- 35 nieje w temperaturze 129—131°C. 2. Do roztworu 54,9 g (0,4 mola) tyraminy w 200 ml pirydyny wkrapla sie przy mieszaniu w temperatu¬ rze 30—35°C 65,8 g (0,84 mola) chlorku acetylu. Na¬ stepnie calosc ogrzewa sie w czasie 15 minut na 40 wrzacej lazni wodnej, potem oziebia i wylewa na mieszanie wody z lodem, po czym wyraznie zakwa¬ sza stezonym kwasem solnym i ekstrahuje chloro¬ formem.Warstwe chloroformowa przemywa sie woda i su- 45 szy chlorkiem wapniowym, a nastepnie zateza. Po¬ zostaje 88,5 g, co stanowi wydajnosc ilosciowa, dwu- acetylotyraminy o temperaturze topnienia 99—100°C, po krystalizacji z benzenu. Potem dwuacetylotyra- mine rozpuszcza sie w 500 ml metanolu, do tego 50 wkrapala 800 ml (0,8 mola) IN lugu potasowego, przy czym temperatura wzrasta do okolo 30°C, i na¬ stepnie utrzymuje temperature wewnetrzna 50°C w ciagu 2 godzin. Calosc oziebia sie, slabo zakwasza stezonym kwasem solnym i metanol oddestylowuje 59 pod zmniejszonym cisnieniem. Wykrystalizowany produkt odsacza sie, przemywa dokladnie woda i su¬ szy. Wydajnosc 58,3 g, czyli 81f/o wydajnosci teore¬ tycznej; temperatura topnienia 131°C, po krystaliza¬ cji z octanu etylu. oo Sposób 2 Do mieszaniny zlozonej z 15,0 g (0,11 mola) tyra¬ miny, 18,0 g (0,22 mola) bezwodnego octanu sodo¬ wego i 250 ml 97*/* etanolu wkrapla sie 19,3 g (0,11 mola) benzenosulfochlorku, po czym ogrzewa przez os 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica123 364 9 10 zwrotna. Nastepnie oddestylowuje sie etanol pod zmnieszonym cisnieniem, do pozostalosci dodaje wode i faze wodna zakwasza 2N kwasem solnym.Wytracony produkt przenosi sie do eteru, ekstrahuje jeszcze kilkakrotnie eterem i polaczone fazy etero¬ we suszy siarczanem sodowym. Eter oddestylowuje sie, a pozostalosc rozciera sie ligroina.W celu oczyszczenia produkt rozpuszcza sie w 2N lugu sodowym, dodaje wegla aktywowanego i wy¬ traca znów rozcienczonym kwasem solnym. Po prze¬ myciu woda i wysuszeniu otrzymuje sie 23,5 g, co stanowi 77°/§ wydajnosci teoretycznej, 4-[2-(benze- nosulfonyloamino)-etylo]-fenolu o temperaturze top¬ nienia 131°C.Do mieszaniny skladajacej sie z 18,0 g (65 mmoli) 4-[2-(benzenosulfonyloamino)-etylo]-fenolu, 8,95 g (65 mmoli) bezwodnego, sproszkowanego weglanu potasowego i 250 ml etanolu wkrapla sie przy mie¬ szaniu w temperaturze wrzenia 11,9 g (71,5 mmola) bromooctanu etylu i utrzymuje przez dalsze 2,5 go¬ dziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Potem mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc ekstrahuje kil¬ kakrotnie eterem i ekstrakty eterowe zateza. Pozo¬ staly produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i ligroiny. Tak otrzymuje sie 9,8 g, czyli 42°/o wydajnosci teoretycznej, estru etylowego kwasu 4-[2-(benzenosulfonyloamino)-etylo]-fenoksy- octowego o temperaturze topnienia 68—70°C.Mieszanine skladajaca sie z 22,1 g (61 mmoli) estru etylowego kwasu 4-[benzenosulfonyloamino)-etylo]- -fenoksyoctowego, 183 ml (183 mmoli) IN lugu po¬ tasowego i 250 ml metanolu ogrzewa sie w czasie 2 godzin w temperaturze 35°C, po czym zakwasza 2N kwasem solnym. Nastepnie oddestylowuje sie metanol i pozostala faze wodna ekstrahuje kilka¬ krotnie chlorkiem metylenu. Polaczone fazy chlorku metylenu przemywa woda, suszy siarczanem sodo¬ wym i zateza. Pozostalosc rozciera sie z ligroina i od¬ sacza pod zmniejszonym cisnieniem .Otrzymuje sie 17,6 g, co stanowi 86°/o wydajnosci teoretycznej, kwa¬ su 4-[2-(benzenosulfonyloamino)-etylo]-fenoksyocto- wego o temperaturze topnienia 116—118°C.Sposób 3 Do oziebionego lodem roztworu 19,5 g (75 mmoli) chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-(2-amino- etylo)-fenoksyoctowego w 250 ml absolutnej piry¬ dyny wkrapla sie w czasie 1 godziny, przy miesza¬ niu 13,3 g (75 mmoli) benzenosulfochlorku. Potem usuwa sie laznie chlodzaca i miesza przez 2 godziny w temperaturze pokojowej.Nastepnie calosc wylewa sie na wode z lodem i za¬ kwasza stezonym kwasem solnym, przy czym wy¬ dziela sie olej, który przenosi sie do eteru. Faze wodna ekstrahuje sie jeszcze kilkakrotnie eterem, polaczone fazy eterowe suszy siarczanem sodowym i zateza. Pozostaje 22,3 g, czyli 82°/# wydajnosci te¬ oretycznej, estru etylowego kwasu4-[2-(benzenosul- fonyloamino)-etylo]-fenoksyoctowego o temperatu¬ rze topnienia 76—77°C.Zmydlenie tego estru do kwasu prowadzi sie w sposób podany wyzej. a) Wytwarzanie estru izopropylowego kwasu 4-[2- -(benzenosulfonylóamino)-etylo]-fenoksyoctowego Mieszanie zlozona z 7,28 g (20- mmoli) estru etylo¬ wego kwasu 4-[2-(benzenosulfonyloamino)-etylo]-fe- noksyoctowego, 75 ml izopropanolu i kolo 50 mg izopropanolanu sodowego ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w czasie 12 godzin i nastep- * nie oddestylowuje izopropanol. Pozostalosc traktuje sie 0,5 N kwasem solnym i eterem, faze eterowa su¬ szy sie i zateza. Pozostaly olej rozciera sie z ligroina i tak otrzymuje 4,5 g, czyli 61*h wydajnosci teore¬ tycznej estru izopropylowego kwasu 4-[2-(benzeno- io sulfonyloamino)-etylo]-fenoksyoctowego o tempera¬ turze topnienia 56—57°C.Przyklad II. Wytwarzanie kwasu 4-[2-(4-me- toksybenzenosulfonyloamino)-etylo]-fenoksyocto- wego 15 Do roztworu 11,2 g (50 mmoli) estru etylowego kwasu 4-(2-aminoetylo)-fenoksyoctowego w 125 ml absolutnej pirydyny wkrapla sie w temperaturze 0 —10°C, w ciagu 5 minut mieszanine zlozona z 10,35 g (50 mmoli) chlorku 4-metoksybenzenosul- 20 fonylu i 50 ml pirydyny, po czym doprowadza do temperatury pokojowej, a nastepnie utrzymuje przez 45 minut w temperaturze i60°C. Mieszanine reakcyj¬ na zateza sie potem pod zmniejszonym cisnieniem do polowy objetosci, wylewa na wode z lodem i za¬ kwasza kwasem solnym.Wydzielona gesta mase rozpuszcza sie w toulenie i faze toluenowa ekstrahuje kolejno rozcienczonym kwasem solnym, roztworem wodoroweglanu sodo- ^ wego i woda. Po wysuszeniu chlorkiem wapniowym zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozosta¬ losc rozciera z mala iloscia eteru, przy czym na¬ stepuje krystalizacja. Produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z bar- M dzo malej ilosci eteru. Tak otrzymuje sie 13,0 g, czyli 66^/t wydajnosci teoretycznej estru etylowego kwasu 4-[2-(4-metoksybenzenosulfonyloamino)-ety- lo]-fenoksyoctowego o temperaturze topnienia 82— 83°C. 40 Ester etylowy kwasu 4-[2-(4-metoksybenzenosul- fonyloaminio)-etylo]-fenoksyoctowego mozna rów¬ niez wytwarzac w nastepujacy sposób: Kwas rozpuszcza sie w dwudziestokrotnej ilosci wagowej absolutnego etanolu i roztwór wysyca po- 45 wierzchniowo suchym chlorowodorem utrzymujac przy tym temperature 50—60°C, az prawie do nasy¬ cenia. Potem utrzymuje sie przez dalsze 30 minut temperature 50—60°C, i nastepnie zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Zóltawa, najpierw oleista pozo- 50 stalosc przekrystalizowuje sie z eteru. Wydajnosc okolo 90*/§ wydajnosci teoretycznej.Do roztworu 11,8 g (30 mmoli) estru etylowego kwasu 4-[2-(4-metoksybenzenosulfonyloamino)-ety- lo]-fenoksyoctowego w 70 ml etanolu wkrapla sie 55 sie 70 ml (70 mmoli) IN lugu potasowego i utrzy¬ muje przez 5 godzin w temperaturze 35—40°C. Na¬ stepnie oddestylowuje sie etanol pod zmniejszonym cisnieniem, a faze wodna ekstrahuje eterem. Po dodaniu 35 ml 2N kwasu solnego wydziela sie bez- 60 barwny osad, który odsacza sie i przekrystalizowuje z rozcienczonego kwasu octowego. Wydajnosc 8,66 g, czyli 79°/t wydajnosci teoretycznej, kwasu 4-[2-(4- metoksybenzenosulfonyloamino)-etylo]-fenoksyocto- wego o temperaturze topnienia 103°C. w Stosowany do reakcji ester etylowy kwasu 4-(2-123 364 11 12 aminoetylo)-fenoksyoctowego wzglednie jego chloro¬ wodorek mozna wytwarzac dwoma sposobami: A) Z kwasu 4-(2-aminoetylo)-fenoksyoctowego i etanolu Do schlodzonego do temperatury 5—10°C roztwo¬ ru 67,2 g kwasu 4-(2-aminoetylo)-fenoksyoctowego w 672 ml absolutnego etanolu wprowadza sie przy mieszaniu suchy, gazowy chlorowodór, az do wysy- cenia. Pozostawia sie przez noc, a nastepnie zateza w temperaturze 30°C. Krystaliczna pozostalosc suszy sie najpierw na powietrzu, a potem nad wodorotlen¬ kiem potasowym. Wydajnosc 85,6 g, czyli 96°/o wy¬ dajnosci teoretycznej, chlorowodorku estru etylowe¬ go kwasu 4-(2-aminoetylo)-fenoksyoctowego o tem¬ peraturze, topnienia 158—160°C, po krystalizacji z izopropanolu. Wolna zasada, gesty olej, ulega kon¬ densacji bardzo szybko.B) Przez 4-[2-(ftalimido)-etylo]-fenol Mieszanine zlozona z 137,1 g (1 mol) tyraminy, 148,1 g (1 mol) bezwodnika kwasu ftalowego, 13 ml trójetyloaminy i 2 litrów toluenu ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna z nasadka azeotro- powa, az do oddzielenia teoretycznej ilosci wody.Potem calosc chlodzi sie i odsacza osad. Tak otrzy¬ muje sie 259 g, co stanowi 97% wydajnosci teore¬ tycznej, 4-[2-(ftalimido)-etylo]-fenolu o temperatu¬ rze topnienia 223—226°C. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu produkt topnieje w temperaturze 228—230°C. 34,7 g (0,13 mola) 4-[2-(ftalimido)-etylo]-fenolu i 35,9 g (0,26 mola) bezwodnego, sproszkowanego we¬ glanu potasowego ogrzewa sie w 300 ml suchego acetonu przy mieszaniu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 2 godzin. Nastepnie dodaje sie 31,8 g (0,19 mola) bromooctanu etylu i 0,2 g jodku potasowego i utrzymuje dalej w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 8 godzin. Odsacza sie nieorganiczny osad, przemywa acetonem i polaczone przesacze zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc przenosi sie do chlo¬ roformu, roztwór przemywa 0,5 N lugiem sodowym i woda, suszy i zateza. Pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z izopropanolu otrzymujac 38,8 g, co stano¬ wi 83% wydajnosci teoretycznej estru etylowego kwasu 4-[2-{ftalimido)-etylo]-fenoksyoctowego o temperaturze topnienia 104—106°C. 35,3 g (0,1 mola) tego estru rozpuszcza sie w 1 litrze wrzacego etanolu i na goraco dodaje 7,5 g {0,15 mola) wódziami hydrazyny. Roztwór pozosta¬ wia sie przez noc, zakwasza mala iloscia stezonego kwasu solnego i zateza. Pozostalosc miesza sie z 1 litrem wody, odsacza nie rozpuszczone czesci i zate¬ za wodny przesacz. Pozostalosc po zatezeniu prze- krystalizowuje sie z izopropanolu z dodatkiem we¬ gla. Takotrzymuje sie 17,2 g, czyli 66% wydajnosci teoretycznej, chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-(2-aminoetylo)-fenoksyoctowego o temperaturze topnienia 157—160°C.Przyklad III. Wytwarzanie kwasu 4-[2-(4-flu- orobenzenosulfonyloamino)-etylo]-fenoksyoctowego Do mieszaniny zlozonej ze 160 ml absolutnej piry¬ dyny 11,1 g (80 mmoli) sproszkowanego, bezwodne¬ go weglami potasowego i 203 g (80 mmoli) chloro¬ wodorku estru etylowego kwasu 4-(2-aminoetylo)- ienoksyoctowego wkrapla sie w temperaturze 10— 15°C 16,35 g (84 mmole) chlorku 4-fluorobenzeno- sulfonylu. Nastepnie miesza sie przez 30 minut w temperaturze 209C, a potem 5 minut w tempe¬ raturze 80°C, po czym schladza sie i wylewa na wode * z lodem. Zakwasza sie stezonym kwasem solnym, i ekstrahuje wytracona substancje chlorkiem mety¬ lenu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym za¬ geszcza sie faze chlorku metylenu, a pozostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny metanol-woda. Tak io otrzymuje sie 25,5 g, co stanowi 84% wydajnosci teoretycznej estru etylowego kwasu 4-[2-(4-fluoro- benzenosulfonyloamino)-etylo]-fenoksyoctowego, o temperaturze topnienia 75—78°C.Hydrolizujac ester etylowy w sposób analogiczny ^ W jak w przykladzie II otrzymuje sie kwas 4-[2-(4-flu- orobenzenosulfonyloamino)-etylo]-fenoksyoctowy, o temperaturze 206—208°C z wydajnoscia 87%.W celu wytworzenia soli sodowej rozprasza sie 7,46 g (21,1 mmola) kwasu w 150 ml metanolu, 20 ogrzewa do okolo 40°C i dodaje 21,1 ml IN lugu sodowego. Nastepnie zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc rozciera z acetonem, saczy i przemywa acetonem. Wydajnosc 7,8 g, temperatu¬ ra topnienia 260—270°C, z rozkladem. 25 W sposób analogiczny wytwarza sie w reakcji chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-(2-amino- etylo)-fenoksyoctowego z odpowiednim chlorkiem sulfonylu w obecnosci pirydyny i weglanu potaso¬ wego. 30 a) ester etylowy kwasu 4-[2-(metanosulfonyloami- no)-etylo]-fenoksyoctowego, w postaci lepkiego ole¬ ju, z wydajnoscia 65% wydajnosci teoretycznej.IR-max: 3290 cm-1, 1750 cm"1, 1608 cm1-, a z tego przez hydrolize kwas 4-[2-(metanosulfonyloamino)- 35 etylo]-fenoksyoctowy, o temperaturze topnienia 142—143°C; z wydajnoscia 77% wydajnosci teore¬ tycznej, sól sodowa, temperatura topnienia 330°C, z rozkladem, b) ester etylowy kwas 4-[2-(p-toluenosulfonylo- 40 amino)-etylo]-fenoksyoctowego, o temperaturze top¬ nienia 66—67°C po krystalizacji z etanolu i wydaj¬ noscia 74% wydajnosci teoretycznej a z tego przez hydrolize, kwas 4-[2-(p-toluenosulfonyloamino)-ety- lo]-fenoksyoctowy, o temperaturze topnienia 119— 45 120°C, z wydajnoscia 93% sól sodowa jako jednowo- dzian, o temperaturze topnienia 245—247°C. c) ester etylowy kwasu 4-[2-(l-naftalenosulfonylo- amino)-etylo]-fenoksyoctowego, o temperaturze top¬ nienia 105—106°C, po krystalizacji z etanolu, z wy- 50 dajnoscia 65% wydajnosci teoretycznej a z tego przez hydrolize kwas 4-[2-(l-naftalenosulfonyloami- no)-etylo]-fenoksyoctowy, o temperaturze topnienia 119—120°C po krystalizacji z mieszaniny octanu ety- f lu i ligroiny, z wydajnoscia 92% wydajnosci teore- 55 tycznej. Sól sodowa, temperatura topnienia 238— f 239°C l d) ester etylowy kwasu 4-[2-(styrenosulfonyloami- no)-etylo]-fenoksyoctowego, o temperaturze topnie¬ nia 62—63°C, po krystalizacji z mieszaniny octanu w etylu i ligroiny, z wydajnoscia 71% a z tego przez hydrolize kwas 4-[2-(styrenosulfonyloamino)-etylo]- fenoksyoctowy, o temperaturze topnienia 141—142°C, po krystalizacji z mieszaniny acetonu z woda, z wy¬ dajnoscia 85% wydajnosci teoretycznej, ts e) ester etylowy kwasu 4-[2-(4-chlorostyrenosulfo*123 364 13 14 nyloamino)-etylo]-fenoksyoctowego, o temperaturze topnienia 91—92°C, po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i ligroiny, z wydajnoscia 76% wydaj¬ nosci teoretycznej, a z tego przez hydrolize kwas 4-[2-(4-chlorostyrenosulfonyloamino)-etylo]-fenoksy- octowy, o temperaturze topnienia 147—148°C, po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i ligroiny, z wydajnoscia 69%, f) ester etylowy kwas 4-[2-(4-chlorobenzenosulfo- nyloamino)-etylo]-fenoksyoctowego, o temperaturze topnienia 61—62°C, po krystalizacji z eteru, z wy¬ dajnoscia 66% wydajnosci teoretycznej a z tego przez hydrolize kwas 4-[2-(4-chlorobenzenosulfony- loamino)-etylo]-fenoksyoctowy, o temperaturze top¬ nienia 127—128°C, po krystalizacji z mieszaniny ace¬ tonu z woda, z wydajnoscia 62°/o wydajnosci teore¬ tycznej.Przyklad IV. Wytwarzanie kwasu 4-(benzeno- sulfonyloaminometylo)-fenoksyoctowego Do roztworu 15,9 g (0,1 mola) chlorowodorku 4- hydroksybenzyloaminy w 100 ml absolutnej piry¬ dyny wkrapla sie przy chlodzeniu 15,7 g (0,2 mola) chlorku acetylu. Nastepnie miesza sie przez 1 godzi¬ ne w temperaturze 20°C, potem ogrzewa w czasie 15 minut na wrzacej lazni wodnej, wylewa jeszcze ciepla mieszanine reakcyjna na wode z lodem i za¬ kwasza stezonym kwasem solnym. Potem ekstrahuje sie chloroformem, suszy faze chloroformowa siar¬ czanem sodowym i zateza. Surowy produkt roz¬ puszcza sie w octanie etylu i po dodaniu ligroiny wypada czysty octan 4-acetaminometylofenylu. Wy¬ dajnosc 18,86 g, co stanowi 91% wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia 78—79°C.Mieszanine zlozona z 106,8 g (0,515 mola) octanu 4-acetaminometylofenylu, 800 ml metanolu i 1030 ml IN lugu potasowego ogrzewa sie przez 2 godziny w temperaturze 50°C, oddestylowuje metsuiol pod zmniejszonym cisnieniem i zakwasza stezonym kwa¬ sem solnym. Po zatezeniu faze wodna saczy sie i przemywa etanolem. Tak otrzymuje sie 55,8 g, co stanowi 66% wydajnosci teoretycznej 4-(acetamino- metylo)-fenolu, o temperaturze topnienia 132—133°C.Mieszanine zlozona z 150,0 g (0,908 mola) 4-(aceto- aminometylo)-fenolu, 250,9 g (1,816 mola) bezwod¬ nego, sproszkowanego weglanu potasowego i 3 lit¬ rów butanonu-2 ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w czasie 2 godzin, lekko schladza i dodaje 5 g jodku potasowego i 244,1 g (1,462 mola) bromooctanu etylu.Nastepnie miesza sie przez 4 godziny w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna, potem chlodzi i saczy i przemywa placek filtracyjny acetonem. Po¬ laczone przesacze zateza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a pozostalosc rozciera z eterem, saczy i przekrystalizowuje z izopropanolu. Wydajnosc 211,2 g, co stanowi 92% wydajnosci teoretycznej estru etylowego kwasu 4-(acetaminometylo)-feno- ksyoctowego, o temperaturze topnienia 93—94°C.Mieszanine zlozona z 725 ml etanolu, 125 g (0,5 mola estru etylowego kwasu 4-(acetaminometylo)- fenoksyoctowego, 280 g (5,0 moli) wodorotlenku po¬ tasowego i 600 ml wody ogrzewa sie w czasie 14 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, schladza i doprowadza do wartosci pH 4 stezo¬ nym kwasem solnym. Odsacza sie, przemywa placek filtracyjny woda i krystalizuje z wodnego roztworu etanolu. Otrzymuje sie 73,4 g, co stanowi 81% wydaj¬ nosci teoretycznej kwasu 4-(aminometylo)-fenoksy- octowego, o temperaturze topnienia 260°C z rozkla- 5 dem. Chlorowodorek topnieje w temperaturze 252— 253°C.Do mieszaniny zlozonej z 89,0 g (0,491 mola) kwa¬ su 4-(aminometylo)-fenoksyoctowego i 890 ml abso¬ lutnego etanolu, chlodzonej na lazni lodowej dopro- w wadza sie suchy chlorowodór az do wysycenia. Na¬ stepnie miesza sie calosc w temperaturze pokojowej, przez 12 godzin, przy czym powstaje klarowny roz¬ twór, który zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostaje 115,3 g, co stanowi 96% wydajnosci teore- 15 tycznej chlorowodorku estru etylowego kwasu 4- (aminometylo)-fenoksyoctowego, o temperaturze topnienia 189—190°C.Do roztworu 24,57 g (0,10 mola) chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-(aminometylo)-fenoksyoc- 20 towego w 250 ml absolutnej pirydyny wkrapla sie przy mieszaniu, w temperaturze 0°C 35,32 g (0,2 mola) chlorku benzenosufonylu, miesza nastepnie w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej i wy¬ lewa na wode z lodem. Faze wodna zakwasza sie 25 stezonym kwasem solnym, potem ekstrahuje eterem i chloroformem. Polaczone ekstrakty przemywa roz- cenczonym kwasem solnym, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z izopropanolu otrzymuje sie 30,0 g, co 30 stanowi 86% wydajnosci teoretycznej estru etylowe¬ go kwasu 4-(benzenosulfonyloaminometylo)-fenoksy- octowego o temperaturze topnienia 110—111°C. 20,96 g (60 mmoli) estru etylowego kwasu 4-(ben- zenosulfonyloaminometylo)-fenoksy-octowego miesza 35 sie z 250 ml metanolu i 180 ml (0,18 mola) IN lugu potasowego. Ciemno czerwony roztwór miesza sie w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej, a po¬ tem zakwasza kwasem solnym. Metanol oddestylo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i chlodzi. Wy- 40 tracone krysztaly odsacza sie, przemywa woda, su¬ szy i nastepnie przekrystalizowuje z izopropanolu.Tak otrzymuje sie 13,84 g, co stanowi 72% wydaj¬ nosci teoretycznej kwasu 4-(benzenosulfonyloamino- metylo)-fenoksyoctowego, o temperaturze topnienia 45 142—143°C.W sposób analogiczny otrzymuje sie w reakcji estru etylowego kwasu 4-aminofenoksy-octowego z odpowiednim chlorkiem sulfonylu w obecnosci pi¬ rydyny. 50 a) ester etylowy kwasu 4-(benzenosulfonyloami- no)-fenoksyoctowego, o temperaturze topnienia 127— 128°C, po krystalizacji z octanu etylu, z wydajnoscia 74% wydajnosci teoretycznej a z tego przez hydro¬ lize kwas 4-(benzenosulfonyloamino)-fenoksy-octo- 55 wy, o temperaturze topnienia 157—158°C, po krysta¬ lizacji z mieszaniny acetonu z woda, z wydajnoscia 92%.Przyklad V. Wytwarzanie kwasu 2-{4-[2-(4- chlorobenzenosulfonyloamino)-etylo]-fenoksy}-2-me- 60 tylopropionowego Mieszanine zlozona z 44,8 g (0,25 mola) N-acetylo- tyraminy, 69,5 g (0,5 mola) bezwodnego, sproszkowa¬ nego weglanu potasowego i 750 ml absolutnego bu¬ tanonu-2 ogrzewa sie przez 2 godziny przy miesza* * niu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna,123 364 15 16 potem dodaje do tego 73,2 g (0,375 mola) estru ety¬ lowego kwasu 2-bromo-2-metylopropionowego i 1 g jodku potasowego i ogrzewa dalej w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po 40 i 70 godzinach wrzenia dodaje sie dodatkowo kazdorazowo 35 g weglanu potasowego i 36,6 g estru etylowego kwasu 2-bromo-2-metylopropionowego.Po reakcji przebiegajacej lacznie 130 godzin za¬ geszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, wylewa na wode z lodem i ekstrahuje eterem. Ekstrakt ete¬ rowy przemywa sie trzykrotnie 0,5N lugiem sodo¬ wym, potem woda, suszy nad chlorkiem wapnia i zateza. Oleista pozostalosc w ilosci 83,8 g które za¬ wiera jeszcez ester etylowy kwasu 2-bromo-2-mety- lopropionowego utrzymuje sie pod zmniejszonym cisnieniem wynoszacym 0,1 tor, w czasie 5 godzin, w temperaturze 70°C. Powstala breje krystaliczna przemywa sie ligroina i suszy. Tak otrzymuje sie 69,8 g, co stanowi 95% wydajnosci teoretycznej nie- . zupelnie jeszcze czystego estru etylowego kwasu 2-[4-(2-acetaminoetylo)-fenoksy]-2-metylopropiono- wego, o temperaturze topnienia 51—52°C.Roztwór 119,1 g (0,407 mola) estru etylowego kwa¬ su 2-[4-(2-acetaminoetylo)-fenoksy ]-2-metylopropio- nowego w 750 ml alkoholu miesza sie z roztworem 224,4 g (4,0 mole) wodorotlenku potasowego w 800 ml wody i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w czasie 8 godzin. Nastepnie przy chlo¬ dzeniu dodaje sie dokladnie 4,0 mola chlorowodoru np. w postaci 2N kwasu solnego, schladza silniej i po pewnym czasie odsacza pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Wytracone krysztaly. Przemywa sie je woda i suszy. Wydajnosc 48,4 g, co stanowi 53% wydaj¬ nosci teoretycznej, temperatura topnienia 274° z roz¬ kladem.Z lugów macierzystych, po oddestylowaniu alko¬ holu i schlodzeniu otrzymuje sie dalsze 32,5 g czyli 36% wydajnosci teoretycznej produktu o tempera¬ turze topnienia 263—270°C. Surowy kwas 2-[4-(2- aminoetylo)-fenoksy]-2-metylopropionowy po prze- krystalizowaniu z mieszaniny alkohol: woda 4 : 1 posiada temperature topnienia powyzej 284°C. Chlo¬ rowodorek topnieje w temperaturze 187—189°C.Roztwór 58 g (0,26 mola) tego kwasu karboksylo- wego w 600 ml absolutnego etanolu wysyca sie po¬ wierzchniowo przy chlodzeniu lodem suchym chlo¬ rowodorem, az do wysycenia. Calosc pozostawia sie zamkniete przez 12 godzin. Nastepnie usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem alkohol i chlorowo¬ dór. Do pozostalosci dodaje sie wody, ekstrahuje trzykrotnie eterem, wodna faze wyraznie alkalizuje sie i ekstrahuje trzykrotnie chloroformem. Ekstrakt chloroformowy przemywa sie mala iloscia wody, su¬ szy nad weglanem potasowym i zateza. Pozostalosc destyluje sie w temperaturze 128°C przy 0,1 tora, otrzymujac 53,2 g czyli 82% wydajnosci teoretycz¬ nej bezbarwnych krysztalów estru etylowego kwasu 2-[4-(2-aminoetylo)-fenoksy]-2-metylopropionowego.Produkt oczyszczony chromatografia gazowa wyka¬ zuje wspólczynnik zalamania n*° = 1,5075.W reakcji estru etylowego kwasu 2-[4-(2-amino- etylo)-fenoksy]-2-metylopropionowego z chlorkiem 4-chlorobenzenosulfonylu prowadzonej w sposób analogiczny do opisanej w przykladzie II otrzymuje sie z wydajnoscia 69Q/t w postaci bezbarwnego lep¬ kiego oleju ester etylowy kwasu 2-{4-[2-(4-chloro- benzenosulfonyloamino)-etylo]fenoksy}-2-metylopro- pionowego, a z tego przez hydrolize kwas 2-{4-[2-(4- chlorobenzosulfonyloamino)-etylo]-fenoksy }-2-mety- lopropionowy, o temperaturze topnienia 116°C, po krystalizacji z acetonu, z wydajnoscia 67%.W sposób anologiczny wytwarza sie ester etylo¬ wy kwasu 2-(4-[2-(benzenosulfonyloamino)-etylo]- fenoksy}-2-metylopropionowego z estru etylowego kwasu 2-[4-(2-aminoetylo)-fenoksy]-2-metylopropio- nowego i chlorku benzenosulfonylu temperatura topnienia 66—67°C, po krystalizacji z mieszaniny izopropanolu z ligroina; Wydajnosc 71% wydajnosci teoretycznej, a z tego przez hydrolize kwas 2-{4-[2- (benzenosulfonyloamino)-etylo]-fenoksy}-2-metylo- propionowy, o temperaturze topnienia 128—129°C, po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu z ligroina z wydajnoscia 85% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VI. Wytwarzanie 4-[2-(benzenosul- fonlyoamino)-etylo]-fenoksyacetamidu Mieszanine zlozona z 67 g (0,2 mola) kwasu 4-[2- (benzenosulfonyloamino-)-etylo]-fenoksyoctowego, 400 ml benzenu i 71,5 g (0,6 mola) chlorku tionylu ogrzewa sie przez 4 godziny w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem benzen i nadmiar chlorku tionylu. Wydajnosc surowego produktu ilos¬ ciowa. Po przekrystalizowaniu z chlorku metylenu otrzymuje sie 61 g, czyli 86% wydajnosci teoretycz¬ nej chlorku 4-[2-(benzenosulfonylomaino)-etylo]-fe- noksyacetylu, o temperaturze topnienia 78,5—79°C.Mozna takze uzyskac taki sam wynik bez dodatku benzenu ale stosujac czysty chlorek tionylu.Do roztworu 10,6 g (30 mmoli) chlorku 4-[2-(ben- zenosulfonyloamino)-etylo]-fenoksyacetylu w 100 ml absolutnego dioksanu dodaje sie przy mieszaniu w temperaturze pokojowej 3,3 ml stezonego roztwo¬ ru amoniaku, ogrzewa krótko w temperaturze 40°C i schladza zawartosc kolby wylewa sie nastepnie do wody z lodem, saczy pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa placek filtracyjny woda i ekstrahuje na cieplo roztworem wodoroweglanu sodowego. Po od¬ saczeniu i przemyciu woda produkt przekrystalizo- wuje sie z acetonu otrzymujac 7,2 g czyli 72% wy¬ dajnosci teoretycznej 4-[2-(benzenosulfonyloamino)- etylo]-fenoksyacetamidu o temperaturze topnienia 118—119°C.W reakcji chlorku 4-[2-(benzenosulfonyloamino)- etylo]-fenoksyacetylu z odpowiednia amina wytwa¬ rza sie nastepujace amidy: a) 4-[2-benzenosulfonyloamino)-etylo]-fenoksyace- tanilid Do roztworu 7,08 g (20 mmoli) chlorku kwasowego w 35 ml absolutnego benzenu wkrapla sie przy mie¬ szaniu 3,73 g (40 mmoli) aniliny, ogrzewa krótko w temperaturze 40°C i oddestylowuje benzen. Do pozostalosci dodaje sie chlorku metylenu i rozcien¬ czonego kwasu solnego, silnie wytrzasa i oddziela warstwy. Warstwe chlorku metylenu przemywa sie 2N kwasem solnym i woda, suszy i zateza. Po kry¬ stalizacji z octanu etylu otrzymuje sie 5,58 g czyli 68% wydajnosci teoretycznej produktu o tempera¬ turze topnienia 123°C b) 2-etoksykarbonyloetyloamid kwasu 4-[2-(ben- zenosulfonyloamino)-etylo]-fenoksyoctowego 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60123 364 17 1S Do mieszaniny zlozonej z 4,6 g (30 mmoli) chloro¬ wodorku estru etylowego kwasu P-aminopropiono- wego, 4,1 g (30 mmoli) sproszkowanego weglanu po¬ tasowego i 100 ml absolutnej pirydyny wkrapla sie po 20 minutach mieszania przy chlodzeniu lodem 10,6 g (30 mmoli) chlorku kwasowego. Nastepnie doprowadza sie temperature calosci do 20°C, a po¬ tem ogrzewa w czasie 30 minut w temperaturze 50°C, ochladza i wylewa na okolo 500 ml wody z lodem. Doprowadza sie do pH 5,5 kwasem solnym, po czym ekstrahuje chlorkiem metylenu.Warstwe chlorku metylenu przemywa sie kilka¬ krotnie rozcienczonym kwasem solnym, nastepnie roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, suszy siarczanem sodowym i zateza. Pozostaje 10,5 g czyli 81'A wydajnosci teoretycznej oleistego 2-etoksykar- bonyloetyloamidu kwasu 4-[2-(benzenosulfonyloami- no)-etylo]-fenoksyoctowego o wspólczynniku zala¬ mania n *• =» 1,5490. Z tego przez hydrolize prowa¬ dzona w sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie II otrzymuje sie 2-karboksyetyloamid kwasu 4-[2-(benzenosulfonyloamino)-etyio]-fenoksyoctowe- go, o temperaturze topnienia 64—65°C po krystali¬ zacji z mieszaniny acetonu z woda, z wydajnoscia 86% wydajnosci teoretycznej. c) 4-etoksykarbonyloanilid kwasu 4-[2-(benzeno- sulfonyloamino)-etylo]-fenoksyoctowego w sposób analogiczny do opisanego w punkcie b) z chlorku kwasowego i chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-aminobenzoesowego, o temperaturze topnienia 157—158°C po krystalizacji z octanu etylu, z wydaj¬ noscia 72Vt wydajnosci teoretycznej i z tego przez hydrolize otrzymuje sie 4-karboksyanilid kwasu 4-[2-(benzenosulfonylo-amino)-etylo]-fenoksyocto- wego, z wydajnoscia 65f/p, o temperaturze topnienia 185—186°C, po krystalizacji z mieszaniny acetonu z woda. d) 4-(etoksykarbonylometylonoksy)-fenetyloamid kwasu 4-[2-(benzenosulfonylo-amino)-etylo]-feno- ksyoctowego w sposób analogiczny opisany w punk¬ cie b) z chlorku kwasowego z estrem etylowym kwa¬ su 4-(2-aminoetylo)-fenoksyoctowego, z wydajnoscia 68^/c, o temperaturze topnienia 97—98°C, po krysta¬ lizacji z octanu etylu. Z niego przez hydrolize otrzy¬ muje sie 4-(karboksymetylenoksy)-fenetyloamid kwasu 4-[2-(benzenosulfonyloamino)-etylo]-fenoksy- octowego, z wydajnoscia 60*/t o temperaturze top¬ nienia 148—149°C, po krystalizacji z mieszaniny wody z acetonem.Przyklad VII. Wytwarzanie kwasu 4-[2-(n- oktanosulfonyloamino)-etylo]-fenoksyoctowego Do zawiesiny 26,1 g (0,1 mola) chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-(2-aminoetylo)-fenoksyoctowego i 21,3 g (0,1 mola) chlorku n-oktanosulfonylu roz¬ prasza sie w 400 ml benzenu wkrapla sie przy bar¬ dzo energicznym mieszaniu roztwór 27,6 g (0,2 mola) weglanu potasowego w 400 ml wody, miesza jeszcze przez 10 minut, a nastepnie rozdziela fazy. Faze benzenowa przemywa sie woda, suszy siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje sie 32,6 g, czyli 82*/t wydajnosci teoretycznej, estru etylowego kwasu 4-[2-(n-oktanosulfonyloamino)-ety- lo)-fenoksyoctowego o temperaturze topnienia 65— 66°C.Mieszanine zlozona z 15,4 g (38 mmoli) estru ety¬ lowego, 38 ml 2N lugu potasowego i 38 ml etanolu utrzymuje sie w czasie 3 godzin w temperaturze 40°C. Nastepnie oddestylowuje sie etanol pod 5 zmniejszonym cisnieniem, zakwasza kwasem sol¬ nym, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i prze- krystalizowuje z mieszaniny wody z dioksanem. Tak otrzymuje sie 12,4 g, co stanowi B&h wydajnosci teoretycznej, kwasu 4-[2-(n-oktanosulfonyloamino)- io etylo]-fenoksyoctowego o temperaturze topnienia 128—129°C.Przyklad VIII. Wytwarzanie kwasu 4-[2-(n- heksadekanosulfonyloamino)-etylo]-fenoksyoctowego Do mieszaniny skladajacej sie z 4,4 g (16,9 mmola) 15 chlorowodorku estru etylowego kwasu 4-(2-amino- etylo)-fenoksyoctowego, 50 ml benzenu i 6,8 g (68 mmoli) trójetyloaminy wkrapala sie w temperatu¬ rze 0°C przy energicznym mieszaniu 5,5 g (16,9 mmola) chlorku n-heksadekanosulfonylu, po czym 20 miesza calosc przez dalsze 2 godziny w lazni lodowej i pozostawia przez noc w temperaturze 20°C. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie na wode z lodem, zakwasza kwasem solnym i ekstrahuje ete¬ rem. Faze eterowa przemywa sie woda, suszy siar- 25 czanem sodowym, zateza i pozostalosc przekrysta- lizowuje z etanolu. Tak otrzymuje sie 5,8 g, czyli 67^/t wydajnosci teoretycznej, estru etylowego kwa¬ su 4-[2-(n-heksadekanosulfonyloamino)-etylo]-feno- ksyoctowego o temperaturze topnienia 91—92°C. 30 Hydrolize estru prowadzi sie analogicznie do spo¬ sobu opisanego w przykladzie VII za pomoca wod¬ nego lugu potasowego w metanolu. Tak otrzymuje sie kwas 4-[2-(heksadekanosulfonyloamino)-etylo]- fenoksyoctowy z wydajnoscia 6S*/*, o temperaturze 35 topnienia 137,5—138°C, po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu.Przyklad IX. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie III, przez reakcje chlorowo¬ dorku estru etylowego kwasu 4-(2-aminoetylo)-fe- 40 noksyoctowego z odpowiednimi chlorkami sulfony- lowymi w obecnosci pirydyny i weglanu potasowe¬ go otrzymuje sie: a) ester etylowy kwasu 4-[2-(2-fenyloetanolosul- fonylo)-aminoetylo]-fenoksyoctowego jako surowy 45 produkt w postaci gestego oleju z wydajnoscia 76*/#, a z niego przez hydrolize kwas 4-[2-(2-fenyloetano- sulfonyloamino)-etylo]-fenoksyoctowy o temperatu¬ rze topnienia 124—125°C, po przekrystalizowaniu z etanolu z dodatkiem 10°/§ wody. Wydajnosc: 74f/t. so b) ester etylowy kwasu 4-{2-[2-(4-chlorofenylo)- etanosulfonyloamino]-etylo}-fenoksyoctowego jako surowy produkt w postaci gestego oleju z wydaj¬ noscia 57,/t, a z niego przez hydrolize kwas 4-{2-[2- (4-chlorofenylo)-etanosulfonyloamino]-etylo}-feno- 55 ksyoctowy o temperturze topnienia 128—130°C, po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i li- groiny. Wydajnosc:. 73^/i. c) ester etylowy kwasu 4-[2-(4-acetylobenzenosul- fonyloamino)-etylo]-fenoksyoctowego o temperatu¬ ro rze topnienia 113,5—114°C, po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i ligroiny; wydajnosc: 52*/«, a z niego przez hydrolize kwas 4-[2-4-acetylo- benzenosulfonyloamino)-etylo]-fenoksyoctowy o tem¬ peraturze topnienia 162°C, po przekrystalizowaniu 65 z acetonu; wydajnosc: 63^/t.1*3 364 1* 20 Przyklad X. Wytwarzanie l-hydroksy-2-pro- pyloamidu kwasu 4-[2-(benzenosulfonylo-amino)- etylo]-fenoksyoctowego Do mieszaniny zlozonej z 5,4 g (72 mmoli) 1-hy- droksy-2-aminopropanu i 35 ml wody wkrapla sie w czasie 2 godzin w temperaturze 0—5°C roztwór 6,4 g (18 mmoli) chlorku 4-[2-(benzenosulfonyloami- no)-etylo]-fenoksyacetylu w 25 ml absolutnego ben¬ zenu, przy czym powoli tworzy sie osad. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez noc w temperaturze 20°C, a potem saczy pod zmniejszonym cisnieniem, placek filtracyjny przemywa rozcienczonym lugiem sodowym, potem woda i suszy. Po przekrystalizowa- niu z octanu etylu otrzymuje sie 5,2 g, czyli 74°/o wydajnosci teoretycznej, produktu o temperaturze topnienia 90—91°C.Przyklad XI. Wytwarzanie kwasu 4-[2-(N- metylobenzenosulfonyloamino)-etyloj-fenoksyocto- wego Do mieszaniny zlozonej z 9,1 g (25 mmoli) estru etylowego kwasu 4-[2-(benzenosulfonyloamino)-ety- lo]-fenoksyoctowego, 50 ml szczesciometylotrójmidu kwasu fosforowego i 50 ml absolutnego toluenu do¬ daje 0,6 g (25 mmoli) wodorku sodowego w postaci zawiesiny w oleju mineralnym i miesza nastepnie w czasie 2 godzin w temperaturze 80°C. Potem ozie¬ bia sie, zadaje mieszanine zlozona z 10,6 g (75 mmoli) jodku metylu i 10 ml szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego, miesza przez 15 minut w temperatu- 20°C, po czym utrzymuje temperature 80°C w czasie 3 godzin. Mieszanine reakcyjna oziebia sie, wylewa na wode z lodem, doprowadza do pH 3 za pomoca kwasu solnego i ektrahuje kilkakrotnie toulenem.Faze toluenowa zateza sie, a pozostalosc chromato- grafuje na zelu krzemionkowym stosujac toluen jako eluent.Tak otrzymuje sie 3,9 g, co stanowi 41'/o wydaj¬ nosci teoretycznej, czystego estru etylowego kwasu 4-[2-(N-metylobenzenosulfonylomaino)-etylo]-feno- ksyoctowego w postaci bezbarwnego oleju wspól¬ czynniku zalamania n *° = 1,5440.Przyklad XII. Wytwarzanie kwasu 4-[3-(ben- zenosulfonyloamino)-propylo]-fenoksyoctowego Mieszanine zlozona z 14,5 g (75 mmoli) 4-(3-actylo- aminopropylo -fenolu, 16,8 g (122,5 mmola) sproszko¬ wanego weglanu potasowego i 150 ml butanolu-2 ogrzewa sie przez 2 godziny we wrzeniu pod chlod¬ nica zwrotna, potem dodaje 20,6 g (122,5 mmola) bromooctanu etylu oraz na czubek lopatki jodku potasowego i utrzymuje calosc przez 6 godzin w tem¬ peraturze 80°C.Nastepnie saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem i przesacz zateza równiez pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pod koniec podlacza sie prózniowa pompe olejowa w celu usuniecia nadmiaru bromooctanu etylu. Pozostalosc po zatezeniu przenosi sie do chlor¬ ku metylenu i eksrahuje zimnym 0,5N lugiem so¬ dowym, a potem woda. Po wysuszeniu siarczanem sodowym zateza sie i przez oziebienie oraz dodanie eteru doprowadza do krystalizacji. Po przekrystali- zowaniu z eteru otrzymuje sie 14,9 g, czyli 71% wy¬ dajnosci teoretycznej, estru etylowego kwasu 4-(3- acetyloamino-propylo)-fenoksyoctowego o tempera¬ turze topnienia 57—58°C.Mieszanine skladajaca sie z 16,2 g (58 mmoli) estru etylowego kwasu 4-(3-acetyloaminopropylo)-feno- ksyoctowego, 100 ml etanolu, 100 ml wody i 32,5 g (0,58 mola) wodorotlenku potasowego utrzymuje sie 5 przez 16 godzin w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie oziebia sie, doprowadza do pH 6,5 za pomoca 6N kwasu solnego i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem powstaly osad o barwie piaskowej. Po przemyciu woda i wysuszeniu otrzy- 10 muje sie 12,0 g, czyli z wydajnoscia ilosciowa, kwas 4-(3-aminopropyio)-fenoksyoctowy o temperaturze topnienia 248°C.Mieszanine zlozona z 9,7 g (46,5 mmoli) kwasu 4-(3-aminopropylo)-fenoksyoctowego, 6,9 g (50 mmoli) 15 weglanu potasowego i 100 ml wody ogrzewa sie do temperatury 80°C i wkrapla don w tej temperaturze 8,5 g (48 mmoli) benzenosulfochlorku.Nastepnie mieszanine reakcyjna utrzymuje sie przez dalsze 2 godziny w temperaturze 80°C, po czym 20 oziebia i doprowadza do pH 2 2N kwasem solnym.Wydzielony osad odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, suszy go i przekrystalizowuje z octanu ety¬ lu, a potem z lodowatego kwasu octowego. Tak otrzymuje sie 8,26 g, czyli 5lVt wydajnosci teore- 25 tycznej, kwasu 4-[3-(benzenosulfonyloamino)-propy- lo]-fenoksyoctowego o temperaturze topnienia 146— 47°C.Przyklad XIII .Wytwarzanie kwasu 2-{4-[2- (benzenosulfonyloamino)-etylo]-fenoksy}-2-metylo- 30 propionowego wedlug metody „chloroform-aceton".Do mieszaniny zlozonej z 4,45 g (16,1 mmola) 4-[2- (benzenosulfonyloamino)-etylo]-fenolu i 77 ml ace¬ tonu dodaje sie w temperaturze 20°C, przy miesza¬ niu, 9,4 g (235 mmoli) wodorotlenku sodowego i na- 33 stepnie wkrapla w czasie 2 godzin 8,7 g (72,9 mmola) chloroformu, przy czym przez przejsciowe chlodze¬ nie utrzymuje sie temperature wewnetrzna 3(^- 35°C.Nastepnie calosc miesza sie przez 30 minut w tem- 40 peraturze 30°C, po czym przez 2,5 godziny utrzy¬ muje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Potem od- destylowuje sie aceton pod zmniejszonym cisnie¬ niem, pozostalosc przenosi do wody i ekstrahuje eterem. Faze wodna zakwasza sie i ekstrahuje oc- 45 tanem etylu. Faze octanowa suszy sie siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zadaje 50 ml wody oraz 5 g wodoro¬ weglanu sodowego i miesza, przy czym powstaje klarowny roztwór, który ponownie ekstrahuje sie 50 eterem. Faze wodna zakwasza sie i ekstrahuje octa¬ nem etylu. Pozostalosc po oddestylowaniu octanu etylu przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i ligroiny z dodatkiem wegla i tak otrzymuje 2,64 g, czyli 45°/t wydajnosci teoretycznej, kwasu, 59 który pod wzgledem wszystkich wlasciwosci fizycz¬ nych jest identyczny z substancja wymieniona w przykladzie V.Przyklad XIV. Wytwarzanie kwasu 2-[4-(4- chlorobenzenosulfonyloamino)-fenoksy]-2-metylo- 60 propionowego Mieszanine zlozona z 139,1 g (1 mola) 4-nitrofeno- lu 1 litra butanonu-2 i 207,3 g (1,5 mola) sproszko¬ wanego, bezwodnego weglanu potasowego utrzymu¬ je sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przy mie- ** szaniu w czasie 2 godzin, potem dodaje 292,5 g (1,5123 364 21 22 mola) estru etylowego kwasu 2-bromo-2-metylopro- pionowego i utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna dalsze 92 godziny.Po dodaniu nastepnie 69,1 g (0,5 mola) weglanu potasowego i 97,5 g (0,5 mola) estru etylowego kwa¬ su 2-bromo-2-metylopropionowego miesza dalsze 20 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Potem saczy sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem afiltrat zateza równiez pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pod koniec w wysokiej prózni w celu usu¬ niecia nadmiaru bromoestru. Pozostalosc przenosi sie do eteru, saczy i ekstrahuje faze eterowa kilka¬ krotnie IN wodorotlenkiem sodowym. Po przemyciu do obojetnego pH i wysuszeniu zateza sie przy czym zostaje 153 g czyli 60% wydajnosci teoretycznej olei¬ stego surowego produktu. Po destylacji w tempera¬ turze 155,5—156°C/6666 Pa otrzymuje sie z wydaj¬ noscia 46% czysty ester etylowy kwasu 2-metylo- -2-(4-nitrofenoksy)-propionowego w postaci zóltego oleju o wspólczynniku zalamania n" = 1,5228.Mieszanine zlozona z 50,6 g (0,2 mola) estru ety¬ lowego kwasu 2-metylo-2-(4-nitrofenoksy)-propiono- wego, 500 ml etnaolu i okolo 20 g 5-procentowego palladu na weglu wodoruje sie w naczyniu do wo- dorowania przy wytrzasaniu az do pochlodniecia wymaganej ilosci wodoru. Potem saczy sie, oddesty- lowuje ciekla faze i otrzymuje z ilosciowa wydaj¬ noscia surowy ester etylowy kwasu 2-(4-aminofe- noksy)-2-metylopropionowego w postaci nadajacego sie do destylacji oleju, o temperaturze wrzenia 134— 135°C/6,666 Pa i wspólczynniku zalamania n JJ = = 1,5034; temperatura topnienia chlorowodorku wy¬ nosi 153—154°C.Do mieszaniny 13,0 g (50 mmoli) chlorowodorku estru etylowego kwasu 2-(4-aminofenoksy)-2-mety- lopropionowego i 200 ml absolutnej pirydyny do¬ daje sie w czasie 30 minut w temperaturze 0—5°C 10,6 g (50 mmoli) 4-chlorobenzenosulfochlorku, mie¬ sza 1 godzine w temperaturze 5°C, a nastepnie 2 go¬ dziny w temperaturze 80°C. Potem calosc schladza sie, miesza razem z woda z lodem i zakwasza kwa¬ sem solnym do pH 5,5, przy czym wydziela sie olei¬ sty produkt, który przenosi sie do eteru. Faze ete¬ rowa przemywa sie kolejno 6N kwasem solnym, woda, roztworem wodoroweglanu sodowego i znów woda, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostaje 18,8 g czyli 95% wydajnosci teoretycznej surowego estru etylowego kwasu 2-[4-(4-chloroben- zenosulfonyloamino)-fenoksy]-2-metylopropionowe- go w postaci bezbarwnego oleju.Przez zmydlenie surowego estru za pomoca IN lugu potasowego w etanolu, prowadzonego w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II, otrzy¬ muje sie z 91 procentowa wydajnoscia krystaliczny kwas 2-[4-(4-chlorobenzenosulfonyloamino)-fenok- sy]-2-metylopropinowy, o temperaturze topnienia 146,5—147°C, po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i ligroiny.W analogiczny sposób otrzymuje sie a) ester etylowy kwasu 2-[4-(4-chlorostyrenosulfo- nyloamino)-fenoksy]-2-metylopropionowego z chlor¬ ku p-chlorostyrenosulfonylu i estru etylowego kwa¬ su 2-(4-aminofenoksy)-2-metylopropionowego. Wy¬ dajnosc 87%, temperatura topnienia 130—131°C po krystalizacji z octanu etylu. Z tego estru przez hy¬ drolize otrzymuje sie kwas 2-[4-(4-chlorostyrenosul- fonyloamino)-fenoksy]-2-metylopropionowego z wy¬ dajnoscia 73%, o temperaturze topnienia 172—173°C, po krystalizacji z octanu etylu, b) ester etylowy kwasu 2-{4-[2-(4-chlorostyreno- sulfonyloamino)-etylo]-fenoksy}-2-metylopropiono- wego z chlorku p-chlorostyrenosulfonylu i estru ety¬ lowego kwasu 2-[4-(2-aminoetylo)-fenoksy]-2-mety- lopropionowego, w postaci bezbarwnego oleju o wspólczynniku zalamania n*° = 1,5625. Z tego D ° estru przez hydrolize otrzymuje sie kwas 2-{4-[2-(4- chlorostyrenosulfonyloamino)-etylo]-fenoksy}-2-me- tylopropionowy z wydajnoscia 76% o temperaturze topnienia 148—149°C. c) ester etylowy kwasu 2-{4-[2-(4-chlorofenylo)- etanosulfonyloamino]-etylo}-fenoksy}-2-metylopro- pionowego z chlorku 2-(4-chlorofenylo)-etanosulfo- nylu i estru etylowego kwasu 2-[4-(2-aminoetylo)- fenoksy]-2-metylopropionowego, w postaci bezbar¬ wnego oleju z wydajnoscia 77%. Z tego estru przez hydrolize wytwarza sie z wydajnoscia 53% kwas 2-{4-{2-[2-(4-chlorofenylo)-etanosulfonyloamino]- etylo}-fenoksy}-2-metylopropionowy, o temperatu¬ rze topnienia 138—139°C, po krystalizacji z miesza¬ niny octanu etylu z ligroina.Przyklad XV. Wytwarzanie kwasu 2-{4-[2-(4- chlorobenzenosulfonyloamino)-etylo]-fenoksy}-pen- tanokarboksylowego-1 Mieszanie zlozona z 17,92 g (0,1 mola) 4-(2-acety- loaminoetylo)-fenolu, 17,3 g (0,125 mola) sproszko¬ wanego weglanu potasowego i 150 ml butanonu-2 miesza sie przez 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a potem dodaje don 27,9 g (0,125 mola) estru etylowego kwasu 2-bromopenta- nokarboksylowego-1 i na czubek lopatki jodku po¬ tasowego i przez dalsze 28 godzin utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Nastepnie saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem i przesacz zateza takze pod zmnieszonym cisnieniem. Pozostalosc przenosi sie do eteru, faze eterowa ekstrahuje 2N kwasem solnym, woda, 0,5N lugiem potasowym i po¬ nownie woda, suszy siarczanem sodowym i zateza.Tak otrzymuje sie 32,1 g czyli z ilosciowa wydaj¬ noscia, ester etylowy kwasu 2-[4-(2-acetyloamino- etylo)-fenoksy]-pentanokarboksylowego-1 w postaci bezbarwnego oleju o wspólczynniku zalamania n*°= 1,5010.Mieszanine skladajaca sie z 25,7 g (80 mmoli) estru etylowego kwasu 2-[4-(2-acetyloaminoetylo)-fenok- sy]-pentanokarboksylowego-l, 150 ml wody, 150 ml etanolu i 44,9 g (0,8 mola) wodorotlenku potasowego utrzymuje sie przez 16 godzin w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna i nastepnie oddestylo- wuje alkohol pod zmniejszonym cisnieniem. Do¬ daje sie 150 ml wody, zakwasza kwasem solnym do pH 4 i powstaly osad odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa go woda i suszy. Tak otrzy¬ muje sie 12,5 g, czyli 62% wydajnosci teoretycznej, kwasu 2-[4-(2-aminoetylo)-fenoksy ]-pentanokarbo- ksylowego-1 o temperaturze topnienia 274—276°C.W reakcji kwasu 2-[4-(2-aminoetylo)-fenoksy]-n- pentanokarboksylowego z chlorkiem 4-chloroben- zenosulfonylu w obecnosci wodnego roztworu we¬ glanu potasowego prowadzonej w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I otrzymuje sie 15 10 20 25 30 35 40 45 50 55 60123 364 U 24 z 32% wydajnoscia kwas 2-{4-[2-(4-chlorobenzeno- sulfonyloamino)-etylo]-fenoksy}-n-pentanokarboksy- lowy, o temperaturze topnienia 138—139°C, po kry¬ stalizacji z octanu etylu, cykloheksanu.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu feno- ksyalkilokarboksylowego o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alki¬ lowa, Ri oznacza grupe alkilowa albo arylowa, ary- loalkilowa albo aryloalkenylowa, których reszta arylowa kazdorazowo ewentualnie jest podstawiona jedno albo kilkakrotnie grupa hydroksylowa, ato¬ mem chlorowca, grupa trójfluorometylowa albo niz¬ sza grupa alkilowa, alkoksylowa albo acylowa, B* i Ri sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodo¬ ru albo nizsza grupe alkilowa, a n oznacza liczby 0—3 oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, estrów i amidów, znamienny tym, ze amine o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przy przejsciowym zabezpie¬ czeniu grupy aminowej wzglednie hydroksylowej, poddaje sie reakcji w dowolnej kolejnosci z kwasem sulfonowym o wzorze ogólnym 3 Ri—SO»—OH, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, wzglednie jego pochodna i zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R* i R3 maja wyzej podane znaczenie, X oznacza reaktywna grupe, a Y grupe —COOR4, w której R4 oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa albo Y oznacza grupe amidu kwasowego albo grupe, która po dokonanej kondensacji zosta¬ nie przeprowadzona w grupe —COOR4 albo grupe amidu kwasowego, przy czym w przypadku zwiaz- 10 15 25 ków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru poddaje sie je w znany sposób N-alki- lowaniu albo ewentualnie otrzymane pochodne kwa¬ su o ogólnym wzorze 1 przeprowadza w wolne kwa¬ sy o wzorze ogólnym 1 poddaje estryfikacji, prze¬ ksztalca w amid albo w fizjologicznie dopuszczalne sole. 2. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu feno- ksyalkilokarboksylowego o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru albo nizsza grupe al¬ kilowa, Ri oznacza grupe alkilowa albo arylowa, aryloalkilowa albo aryloalkenylowa, których reszta arylowa kazdorazowo ewentualnie jest podstawio¬ na jedna albo kilkakrotnie grupa hydroksylowa, ato¬ mem chlorowca, grupa trójfluorometylowa albo niz¬ sza grupa alkilowa, alkoksylowa albo acylowa, R* i Rj oznaczaja nizsza grupe alkilowa, a n oznacza liczby 0—3 oraz ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli, estrów i amidów, znamienny tym, ze ami¬ ne o wzorze ogólnym 2, w którym R i n maja wy¬ zej podane znaczenie, ewentualnie przy przejscio¬ wym zabezpieczeniu grupy aminowej wzglednie hydroksylowej poddaje sie reakcji w dowolnej ko¬ lejnosci z kwasem sulfonowym o wzorze ogólnym 3 Ri—SOs—OH, w którym Ri ma wyzej podane zna¬ czenie, wzglednie jego pochodna i mieszanina alita- tycznego ketonu, chloroformu i wodorotlenku meta¬ lu alkalicznego, przy czym w przypadku zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru poddaje sie je w znany sposób N-alkilowaniu albo ewentualnie otrzymane pochodne kwasu o ogól¬ nym wzorze 1 przeprowadza w wolne kwasy albo ewentualnie otrzymane wolne kwasy o wzorze ogól¬ nym 1 poddaje estryfikacji, przeksztalca w amid albo w fizjologicznie dopuszczalne sole.R2 R1"S02"N",CH2,n—\ Vo-C-COOH WZflR 1 NM2-CH2CH2 f-f ^0-CH2-C00H WZ0R 5 HN — (CH2)n R WZÓR 2 R* OM X C Y WZCfR 4 ZGK 179/1100/84 — 85 egz.Cena IM,—si PL