JPH01279826A - 血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は血小板凝集抑制剤に関する。

（従来技術） 従来、４−（２−ベンゼンスルホニルアミノエチル）フ
ェノキシ酢酸が血小板凝集抑制作用を有することは知ら
れている（特公昭５７−３５９１０）。

（発明の構成及び効果） 本発明は一般式 （但し、ＲＩＳＲ２、Ｒ３及びＲ４はいずれか一つまた
は二つが低級アルキル基、他が水素原子であることを表
し、Ｒ５は１〜２個の置換基を有することもあるフェニ
ル基を表し、環Ａは１〜２個の置換基を有することもあ
るフェニレン基を表し、基−ＣＯＯＲｈは保護されてい
ても良いカルボキシル基を表す。）で示されるフェノキ
シ酢酸誘導体もしくはその塩を有効成分としてなる血小
板凝集抑制剤に関する。

本発明の有効成分である化合物（１）またはその塩は上
記公知化合物に較べ一層優れた血小板凝集抑制作用を有
する有用な新規医薬化合物であり、同化合物を有効成分
とする当該抑制剤は脳血栓症、冠状動脈血栓症、純血、
栓症、肺塞栓症、末梢血管塞栓症、血栓脈管炎などの各
種血栓症、塞栓症等の治療、緩和及び予防に用いること
ができる。

例えば、ヒト血小板のコラーゲン誘起凝集に対する抑制
作用を調べたところ、本発明の有効成分である（±）−
４−（２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ−
１−メチルエチル〕フェノキシ酢酸は特公昭５７−３５
９１０記載化合物である４−（２−ベンゼンスルホニル
アミノエチル）フェノキシ酢酸に比べ約４倍強い血小板
凝集抑制作用を示す。更に、本発明の有効成分である化
合物（１）又はその塩は低毒性であり、医薬として高い
安全性を示す０例えば、（±）−４−（２−（４−クロ
ロフェニル）スルホニルアミノプロピル〕フェノキシ酢
酸をマウスに１０００ｍｇ／ｋｇ経口投与し、３日間観
察しても死亡例は認められず、体重抑制も観察されなか
った。

本発明の有効成分である化合物（１）の具体例としては
、Ｒ１−Ｒ４のいずれか一つまたは二つが低級アルキル
基、他のものが水素原子であり、ＲＳが低級アルキル基
、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、トリハロゲノ低級
アルキル基及びニトロ基から選ばれる１〜２個の置換基
を有することもあるフェニル基、項八が低級アルキル基
及びハロゲン原子から選ばれる１〜２個の置換基を有す
ることもあるフェニレン基、基−ＣＯＯＲ’が１ｎｉｎ
のカルボキシル基であるかまたは低級アルキル基、置換
もしくは非置換フェニル低級アルキル基（例えば、ベン
ジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル
基）、ベンズヒドリル基で保護されたカルボキシル基で
ある化合物があげられる。この内、薬効上好ましい化合
物は、上記具体例においてＲ１−Ｒ４のいずれか一つが
低級アルキル基、他のものが水素原子であり、基−ＣＯ
ＯＲ’が遊離カルボキシル基または低級アルキル基で保
護されたカルボキシル基である化合物であり、更に好ま
しい化合物は基−ＣＯＯＲ’が遊離カルボキシル基の化
合物である。また、上記具体例及び好ましい化合物群に
おいて低級アルキル基としては炭素数１〜６のアルキル
基が含まれるが、当該低級アルキル基の好ましい例とし
ては炭素数１〜４、とりわけ炭素数１〜３のアルキル基
があげられる。

本発明の有効成分である化合物（１）は′ｔｉ離の形で
もまたその塩の形のいずれでも医薬用途に用いることが
できる。医薬用途に用いる場合、塩は薬理的に許容しう
る塩であるのが好ましく、このような塩としては、無機
あるいは有機塩基との塩、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩の如きアルカリ土類金属塩、亜鉛塩の如き重金属塩
、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、
エタノールアミン塩、塩基性アミノ酸塩の如き有機アミ
ン塩が含まれる。

本発明の有効成分である化合物（＋）またはその塩は経
口的にも非経口的にも投与することができ、経口もしく
は非経口投与に適した賦形剤と混合し、医薬製剤として
用いることができる。また、医薬製剤は錠剤、カプセル
剤、座剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁剤
、乳剤の如き液体製剤であってもよい。更に非経口的に
投与する場合には、注射剤の形でも用いることができる
。

本発明の血小板凝集抑制剤の投与量は、投与方法；患者
の年齢、体重、状態及び疾患の種類にもよるが、その有
効成分である化合物（りまたはその薬理的に許容しうる
塩の投与量が通常１日当たり約０．Ｏ１〜５０■／ｋｇ
、とりわけ約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇとなるような範
囲で用いるのが好ましい。

本発明の有効成分である化合物（１）は１個の不斉炭素
原子に基づ（２種の光学異性体または２個の不斉炭素原
子に基づ（２種の立体異性体もしくは４種の光学異性体
及びそれらの混合物のいずれをも包含するものである。

本発明の有効成分である化合物（１）またはその塩は 一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
フェノニル化合物またはその塩と一般式 ％式％（） （但し、ｘｌは反応性残基を表し、基−ＣＯＯＲ”　は
保護されていてもよいカルボキシル基を表す、）で示さ
れる酢酸誘導体とを縮合反応させ、基−ＧＯＯＲ”が保
護されたカルボキシル基である場合は、所望により、該
保ｉｉ１基を除去して製造することができる。或いはま
た、該化合物（１）は一般式 （但し、Ｙは保護されていてもよいアミノ基または反応
性残基を表し、Ｒ′、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ及び基−
ＣＯＯＲ”は前記と同一意味を有する。）で示されるフ
ェノキシ酢酸誘導体またはその塩と、一般式 ％式％（） （但し、ＺはＹが保護され′Ｃいてもよいアミノ基であ
る場合は水酸基または反応性残基、Ｙが反応性残基であ
る場合は遊離のアミノ基を表し、Ｒ′は前記と同一意味
を有する。） で示されるスルホン酸化合物とを縮合反応させ、基−Ｇ
ＯＯＲ”が保護されたカルボキシル基であるか及び／ま
たは基Ｙが保護されたアミノ基である場合は、所望によ
り当該保護基を除去して製造することもできる。

フェノール化合物（Ｉ　Ｉ）またはその塩と酢酸誘導体
（Ｉｌｌ）との縮合反応は常法に従い、例えば溶媒中、
脱酸剤の存在下で好適に実施することができる。フェノ
ール化合物（ＩＩ）の塩としては例えばアルカリ金属塩
、アルカリ土類金属塩などを用いることができる０本反
応は室温〜加熱下で好適に実施することができる。

一方、フェノキシ酢酸誘導体（ＩＶ）又はその塩とスル
ボン酸化合物（Ｖ）との縮合反応は、脱酸剤の存在下も
しくは非存在下、溶媒中もしくは無溶媒で適宜実施する
ことができる。本反応は加温〜加熱下で好適に実施する
ことができる。

これら縮合反応の溶媒としては、例えば塩化メチレンあ
るいはアルカノール等を、脱酸剤としては重炭酸アルカ
リ金属、炭酸アルカリ金属もしくは有機アミン等を好適
に用いることができる。またこれらの反応は、いずれも
、ラセミ化を伴わず進行する。

上記反応において、カルボキシル基の保護基（Ｒ″）及
びアミノ基の保！！基としてはペプチド合成等に用いら
れる慣用の保護基をいずれも使用でき、また、上記反応
終了後、該保ｖ１基の除去は、例えば加水分解、加溶媒
分解、酸処理、還元の如き常法により実施することがで
きる。

尚、本発明の原料化合物（ＩＩ）は、例えば、−族式 （但し、Ｒ７は保護されていてもよい水酸基、Ｙｌは保
護されていてもよいアミノ基または反応性残基を表し、
Ｒ１、Ｒ８、Ｒ′、Ｒ４及び環Ａは前記と同一意味を有
する。） で示される化合物とスルホン酸化合物（Ｖ）とを原料化
合物（ＩＶ）と（Ｖ）の縮合反応と同様の条件下に反応
させて製造することができる。一方、原料化合物（ｍは
例えば化合物（Ｖｌ）に於いてＲ７が水酸基である化合
物と化合物（ＩＩＩ）とを原料化合物（ＩＩ）と（ＩＩ
Ｉ）の縮合反応と同様の条件下に反応させて製造するこ
とができる。

実験例１ ヱ文土上之蓋務　！　　　　ｌ　　　　ｉｎ　ｖｉｖｏ
）−夜絶食させたマウス（ｄｄｙ系、雄性、５週齢、−
群１０匹）に、検体（等モル炭酸水素ナトリウム及び０
．２５χカルボキシメチルセルロース溶液に懸濁又は溶
解）を経口投与（２０ｍｌ／ｋｇ）　シた。３時間後、
アラキドン酸（１２５ｍｇ／２．５ｍｌ　ｌＸＮａ１ｌ
ＣＯ，溶液＋７．５ｍｌ　Ｏ，９χ食塩水／ｋｇ）を尾
静脈内に投与して肺塞栓を誘発させた。検体化合物の効
力は、アラキドン酸投与から、歩行運動が回復するまで
の時間（回復時間：分）を測定し、検体の代わりに０．
２５χＣＭＣを投与した検体非投与群のそれと比較して
行った。検体化合物のアラキドン酸誘発肺塞栓抑制作用
は、検体非投与群に比べ上記回復時間を１５％以上短縮
させた投与■で表した。結果は第１表の通りである。

第１表 注１）実験に際しては、後記各製造例で得た生成物を供
試化合物として使用した。また特に明記したちの以外の
供試化合物としては遊離カルボン酸型化合物を使用した
。（以下、実験例２〜３においても同じ、） 注２）　対照検体：　４−（２−ベンゼンスルホニルア
ミノエチル）フェノキシ酢酸 （特公昭５７−３５９１０実施例１ 記載の化合物、以下、実験例 ２〜３においても同じ。） 実験例２ ヒト　ハ　゛　　　　　（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）健常人よ
り採取した血液９容を３．８χ（Ｗ／Ｖ）クエン酸三ナ
トリウム水溶液１容と混和した後、遠心分離により血小
板懸濁液（ＰＲＰ）を調製した。残存溶液を更に遠心分
離して血小板除去血漿（ＰＰＰ）を調製した。　ＰＲＰ
はＰＰＰで希釈して血小板数を約４ｘ１０’／ｎｎ＋３
に調整した０次いで、ＰＲＰ２００μｍに検体およびそ
れと等モルの炭酸水素ナトリウム溶液２５μｍを添加し
３７°Ｃで２分間撹拌後、コラーゲン溶液（２，５−２
，９μｇｏａｌ溶液：ビオキミカ・工・ビオフィジ力・
アクタ、第１８６巻、第２５４頁（１９６９年）〕を加
えて血小板凝集を起こさせた。血小板凝集能はボーンの
方法〔ネイチャー、第１９４巻、第９２７頁（１９（ｉ
２年）〕により測定し、検体の血小板凝集抑制作用を調
べた。検体化合物の血小板凝集抑制作用は、ＩＣ５ｏ（
コラーゲンで誘起される血小板の凝集を５０χ抑制する
のに要する濃度）で表した。結果は第２表の通りである
。

第２表 実験例３ 一１Ｉ゛日　　正−ｉｎ　　ｖｉｖ。

−夜絶食させたマウス（ｄｄｙ系、雄性、５週齢、−群
１０匹）に検体（等モル炭酸水素ナトリウム及び０．２
５χカルボキシメチルセルロース溶液に懸濁または溶解
）を経口投与（２０ｍｌ／ｋｇ）　シて、３時間後エー
テル麻酔下で尾を先端から約２１の部分で切り落とした
０尾先端を直ちに３７°Ｃに保温した生理食塩水に浸し
た。検体化合物の効力は出血が完全に止まるまでの時間
（出血時間二秒）を測定し、検体の代わりに６．２５χ
ＣＭＣを投与した検体非投与群のそれと比較して行った
。

〔結果〕

後記製造例７．５３及び５４の生成物は３　ｍｇ／ｋｇ
の投与量で５０％以上の出血時間延長作用を示した。一
方、対照検体の場合５０％以上の出血時間延長作用を示
す最小有効量は３０ｍｇ／ｋｇであった。

製造例　１ （１）　　ｌ−ベンゼンスルホニルアミノ−２−（４−
ベンジルオキシフェニル）−２−プロパツール４．７４
ｇヲテトラヒドロフラン１００ｍ１及び水２０ｍ　ｌの
混液に溶解し、該溶液にシュウ酸４．２９ｇを加え、１
０χパラジウム炭素３．２ｇの存在下、水素ガス加圧（
３，５気圧）下４０−５０°Ｃにて終夜接触還元を行う
０反応後触媒をろ去し、ろ液を濃縮する。残香へ酢酸エ
チルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残香を酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン混液より再結晶することによす
、４−（１−メチル−２−ベンゼンスルホニルアミノエ
チル）フェノール２．９６ｇを無色針状晶として得る。

収率　８５χ 剛、ｐ、　　１６２．５−１６４°Ｃ （２）本島２．９６ｇをアセトン２５ｍ＋１に溶解し、
炭酸カリウム１．５４ｇ及びブロモ酢酸エチル１．８７
ｇを加え、室温にて６．５時間撹拌する。さらに炭酸カ
リウム０．５７ｇ及びブロモ酢酸エチル０．６８ｇを追
加し、終夜撹拌する０反応後溶媒を留去し、残香を酢酸
エチル抽出する。抽出液を洗浄後乾燥する。溶媒を留去
し、残香をシリカゲルカラムクロマト（溶媒：　トルエ
ン、トルエン−酢酸エチル＝２０：１、ついで１０：１
）にて分離精製すると、４−（１−メチル−２−ベンゼ
ンスルホニルアミノエチル）フェノキシ酢酸エチル２．
０４ｇを無色油状物として得る。

収率　５３　　％ Ｍａｓｓ（ｓ／ｅ）：　３７７（Ｍつ （３）本島１．５５ｇをエタノール１６ｍ１に溶解し、
１規定水酸化ナトリウム水溶液６．２ｍｌを加え、室温
にて２時間撹拌する。混合物を：ｆ：４縮し、残香を水
６＋＋＋１に溶解し、非イオン性吸着樹脂（商品名：ダ
イヤイオンＨＰ−２０．三菱化成社製）充填カラムクロ
マトで精製（溶媒：水ついで５０χメタノール）する、
目的物を含有する両分を集め、溶媒をＷ去する。残香に
、イソプロピルアルコールを加えてわ）未化すると４−
（ｌ−メチル−２−ベンゼンスルホニルアミノエチル）
フェノキシ酢酸ナトリウム塩１．１３ｇを無色粉末とし
て得る。

収率　７４χ １．ρ、１８０°Ｃ以上 Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　３９４（Ｍ’＋Ｎａ）、３７２
（Ｍ”＋ＩＩ）遊離カルボン酸：無色カラメル Ｍａｓｓ　（ｓ＋／ｅ）　：３４９　（Ｍ′″）　、　
１７９製造例　２ （１）　　ｄｌ−４−（２−アミノプロピル）フェノー
ル臭化水素酸塩１１．１３ｇを、炭酸ナトリウム３．１
８ｇの酢酸エチル１００１及び水１００ａ＋１の混液に
加える。該混合物に、０−５°Ｃにて撹拌下、ベンゼン
スルホニルクロリド９．７１ｇの酢酸エチル５０ｍ　ｌ
溶液及び炭酸ナトリウム３．１８ｇの水３０＋ｍｌ溶液
を０．５時間かけて同時に滴下する。混合物を１０°Ｃ
にて０．５時間撹拌後ｌＯχ塩酸で中和し、有機層を分
取する。水層をクロロホルム抽出し、先に分取した有機
層と一緒にし、減圧下留去する。残香をｎ−ヘキサンよ
り結晶化しｄｌ−４−（２−ベンゼンスルホニルアミノ
プロピル）フェノール７．４８ｇを無色プリズム晶とし
て得る。

収率　８６χ 鵠、ｐ、　９７−９９°Ｃ （２）木品７．４ｇ、炭酸カリウム３．５１ｇをアセト
ン１４０ｍ１に加える。該溶液に撹拌下ブロモ酢酸エチ
ル４．６６ｇのアセトン１０ｓｌ？９液を加え、室温に
て１８時間撹拌する０反応後反応液を約１／３まて減圧
上濃縮し、ｌＯχ塩化水素−エタノール溶液で中和後、
クロロボルム抽出する。溶媒を留去し、残香をシリカゲ
ルカラムクロマト（溶媒：クロロホルム−メタノール・
５０：１−２０：１）にて分離精製するごとにより、ｄ
ｉ−４−（２〜ベンゼンスルホニルアミノプロピル）フ
ェノキシ酢酸エチル８．５０ｇを無色油状物として得る
。

収率　８８．５χ Ｍａｓｓ　（ａ＋／ｅ）　：３７７　（Ｍ”）（３）氷
晶８．５ｇをｌＯχ水酸化ナトリウム水溶液１００＋＊
Ｉに加え、１００°Ｃで５分間さらに室温にて０．５時
間撹拌後濃塩酸でｐ　ＩＩ　３とする。クロロホルム抽
出し、抽出液を乾燥後、溶媒を留去することにより、ｄ
ｉ−４−（２−ベンゼンスルホニルアミノプロピル）フ
ェノキシ酢酸６．８８ｇを無色粉末として得る。

収率　８７χ ｍ、ｐ、　１３１−１３２°Ｃ（アセトン−ｎ−ヘキサ
ンの混ン夜から再結晶） ナトリウム塩：無色粉末（エタノールから再結晶） ｔａ、ｐ、　１９２−１９４℃ 製造例　３ （１）　　（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−２
−アミノプロパン５．０４３ｇ及び炭酸水素ナトリウム
８．４０ｇを塩化メチレン５０ｍ　ｌ及び水５０ｍ　ｌ
の混液に加える。混合物に５−１０°Ｃで撹拌下、ベン
ゼンスルホニルクロリド４．８６ｇの塩化メチレン溶液
を滴下し、室温にて２時間撹Ｉ↑する０反応終了後塩化
メチレン層を分取する。さらに水層を塩化メチレンにて
抽出し、先の塩化メチレン層と一緒にし、乾燥後溶媒を
留去する。残香をシリカゲルカラムクロマト（溶媒：ク
ロロボルム、ついでクロロホルム−メタノール・５０：
１）にて分離精製し、イソプロピルエーテル−メタノー
ル混液から再結晶することにより、（Ｒ）−１−（４−
メトキシフェニル）−２−ベンゼンスルホニルアミノプ
ロパン６．７６ｇを無色プリズム晶として得る。

収率　８８．６χ 蒙、ｐ、　７５−７５．５０°Ｃ 〔α）　　−１８，８４°（Ｃ＝１．０７２．メタノー
ル）（２）氷晶６．１０ｇの塩化メチレン１２０ｍ１溶
液にアルゴン雰囲気下−７８°Ｃでボロントリブロマイ
ド１４．３ｇの塩化メチレン２０ｍ　ｌ溶液を滴下する
。該反応液を１．５時間かけて室温にもどす０反応終了
後、冷却下水２０−１を加える。塩化メチレン層を分取
し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残香をクロロホル
ム−イソプロピルエーテル混液から再結晶することによ
り、（Ｒ）−４−（２−ベンゼンスルホニルアミノプロ
ピル）フェノール５．５９ｇを無色板状晶として得る。

収率　９６．１χ 簡、ｐ、　９２−９２．５　　°Ｃ 〔α）　　−２２，５０”（Ｃ＝１．００．メタノール
）（３）本市５．２１ｇ　、ブロモ酢酸エチル３．３１
ｇ及び炭酸カリウム２．４９ｇをアセトン１５０ｍ１に
加え、室温にて１９時間撹１４’する。さらにブロモ酢
酸エチル０．６ｇを追加し、８時間撹拌後、無機物をろ
去し、ろ液を濃縮する。残香をシリカゲルカラムクロマ
ト（？容媒：クロロホルムーメタノール＝１００：１）
により分離精製し、クロロボルム−イソプロピルエーテ
ルの混液から再結晶することにより、（Ｒ）−４−（２
−ベンゼンスルホニルアミノプロピル）フェノキシ酢酸
エチル５．０５ｇを無色針状晶として得る。

収率　７４．３χ ｍ、ｐ、　１０８．５−１０９°Ｃ 〔α）　　−１１，０３°（ｃ＝ｉ、ｏ１５＋　メタノ
ール）（４）本市４．６８ｇを水酸化ナトリウムＩｇの
テトラヒドロフラン８０ｍ！及び水１０ＩＩ！ｌの混液
に溶解し、室温にて１．５時間撹拌する。反応終了後、
テトラヒドロフランを留去し、ｌＯχ塩酸にて酸性とし
、クロロホルム抽出する。洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残香をイソプロピルエーテル−塩化メチレンの混液
から再結晶し、更に、クロロホルム−〇−ヘキザンの混
液から再結晶することにより、（Ｒ）−４−（２−ベン
ゼンスルホニルアミノプロピル）フェノキシ酢Ｍ４．２
０４ｇを無色針状晶として得る。

収率　９７χ 戴、ｐ、　９２−９３°Ｃ 〔α）　　−１２，０１＠（Ｃ＝１．０７４．　メタノ
ール）ナトリウム塩　無色粉末（エタノールより再結晶
）謬、ｐ、　１９３−１９６°Ｃ （α）　　−１５，４１°（Ｃ・１．０１２．メタノー
ル）製造例　４ （１）　　（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２
−アミノプロパンを実施例３−（１）と同様に処理する
ことにより（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−２
−ベンゼンスルボニルアミノプロパンを得る。

収率　９４．２χ ｍ、ｐ、　　７４．５−７６℃ 〔α）　　＋１８．６０＠（Ｃ＝１．００．メタノール
）（２）本市を実施例３−（２）と同様に処理すること
によ＃）　（Ｓ）　−４−（２−ベンゼンスルホニルア
ミノプロピノｙ）フェノールを得る。

収率　９０６２χ ｍ、ｐ、　　９２−９４°Ｃ 〔α）　　＋２２．００’（Ｃ・ｉ、ｏｏ、メタノール
）（３）本市を実施例３−（３）と同様に処理すること
により（Ｓ）−４−（２−ベンゼンスルホニルアミノプ
ロピル）フェノキシ酢酸エチルを得る。

収率　７５χ ｍ、ｐ、　１０９−１１０．５℃ 〔α）　　＋ｌＯ，５０°（Ｃ・１．００．メタノール
）（４）本市を実施例３−（４）と同様に処理すること
により（Ｓ）　−４−（２−ベンゼンスルホニルアミノ
プロピル）フェノキシ酢酸を得る。

収率　９９χ ｍ、ｐ、　８９−９１°Ｃ 〔α）　　＋１１．９０’（Ｃ・１．００８．メタノー
ル）ナトリウム塩　無色粉末（エタノールから再結晶…
、ｐ、　１９２−１９５°Ｃ 〔α）　　＋１５．１３”（Ｃ・１．００４．メタノー
ル）製造例　５ （Ｉ）（±’）−４−（２−アミノプロピル）フェノー
ル臭化水素酸塩２．３２ｇ、炭酸水素すトリウム４．２
ｇ、水５０ｍ１、酢酸エチル１００ｍ１及ｉＪ’４−メ
トキシフェニルスルホニルクロリド２．０６ｇの混合物
を室温で３時間撹拌する。反応後酢酸エチル層を分離し
、乾燥後溶媒を留去することにより（±）−４−（２−
（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノプロピル〕
フェノール２．４ｇを褐色結晶として得る。

収率　　７５％ ｍ、ｐ、　　１１９−１２０．５°Ｃ（ｎ−ヘキサンよ
り再結晶）（２）本島２．３７ｇ、ブロモ酢酸メチル１
．２１ｇ１炭酸力リウム１ｇ及びアセトン３０ｍ１の混
合物を室温にて２４時間反応させ、反応後溶媒を留去す
る。残香に水を加えて酢酸エチル抽出し、抽出液から酢
酸エチルを留去する。かくして得られた粗製のく±）−
４−（２−（４−メトキシフェニル）スルボニルアミノ
プロピル〕フェノキシ酢酸メチルをメタノール３０ｍ１
に溶かし、ｌＯ％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍ１を加
え、室温で１時間放置する。１０％塩酸で酸性とし、ク
ロロホルム抽出し、乾燥後溶媒を留去する。残香をシリ
カゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホルムついでクロ
ロホルム：メタノール＝１９：１で展開）にて分離精製
することにより、（±）−４−（２−（４−メトキシフ
ェニル）スルホニルアミノプロピル〕フェノキシ酢酸２
．０１ｇを油状物として得る。

収率　７７％ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　３７９（Ｍ’）（３）本島１．
７ｇをメタノール１０ｍ１に溶かし、ＩＮ−水酸化ナト
リウム水溶液５ｍｌを加え溶媒を減圧留去する。残香を
水１０ｍ１に溶解し、非イオン性吸着樹脂（商品名：ダ
イヤイオンＩＰ−２０，三菱化成社製）充填カラトクロ
マトで精製し、イソプロピルアルコール−水混液から再
結晶することにより（±）−４−（２−（４−メトキシ
フェニル）スルホニルアミノプロピル〕フェノキシ酢酸
ナトリウム塩１．４３ｇを無色顆粒状品として得る。

講、ｐ、　　１７７−１７９°Ｃ 製造例　６ （１）（±）−１−（４−メトキシフェニル）−２−ア
ミツブクン２．６９ｇ、炭酸水素ナトリウム６．３ｇ、
水６０ｍ１．酢酸エチル１２０ｍ１およびベンゼンスル
ボニルクロリド２．６５ｇの混合物を室温で３時間反応
させる０反応後、酢酸エチル層を分離し、乾燥後、溶媒
を留去し、得られた油状物を塩化メチレン５０ｍ１に溶
解する。

−５０〜−６０″Ｃに冷却し、撹拌下ボロントリブロマ
イド９．０２ｇの塩化メチレン１０ｍ１溶液をゆっくり
滴下し、その後室温まで２時間撹拌する０反応後再び冷
却し、過剰のボロントリブロマイドを水で分解後クロロ
ボルム５０ｍ１を加え、有機層を分離し、乾燥する。溶
媒を留去後、残香をシリカゲルカラムクロマト（溶媒：
酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９〜１：３で展開）に
て精製することにより（±）−４−（２−ベンゼンスル
ホニルアミノブチル）フェノール３．７０ｇを淡黄色油
状物としζ得る。

収率　８１％ Ｍａｓｓ（ａ＋／ｅ）：　３０５（Ｍ’）（２）本島を
実施例５−（２）と同様に処理することニヨリ（±）−
４−（２−ベンゼンスルホニルアミノブチル）フェノキ
シ酢酸を油状物として得る。

収率　６８％ 製造例　７〜２０ （１）　　対応原料化合物を製造例５−（１）又は６−
（１）と同様に処理することにより下記第３表記載の化
合物を得る。尚、表中、（＋）、（−）は、各々得られ
た化合物の光学活性を表すものとする（以下、同じ）。

（２）対応原料化合物を製造例５−（２）又は６−（２
）と同様に処理することにより下記第４表記載の化合物
を得る。

（その２）（Ｒ’・ＩＩ、Ｒ’・１！、項へ＝フヱニレ
ン）ｍ功ＩＮα９碍１　の　０ζ　の−ト１ウム声：醜
、ｐ、１８７−１８８　　°Ｃ １゛Ｎα１ｉ１　の　が　の　−ルエスール：ｍ、ｐ、
１０７−１０８　　°Ｃ 製造例　２１ （１）（±）−４−（２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−１−メチルエチル）フェノール４．７２ｇ、ブロ
モ酢酸メチル２．５３ｇ、アセトン５０ｍ１及び炭酸カ
リウム３．４３ｇの混合物を室温にて終夜撹拌する。反
応後溶媒を留去し、残香に水を加え、クロロホルム抽出
し、乾燥後、溶媒を留去することにより（±）−４−（
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルエチ
ル）フェノキシ酢酸メチル５．６８ｇを淡黄色油状物と
して得る。

収率　９６％ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　３５７（Ｍ’）（２）氷晶５．
３６ｇをメタノール６０ｍ１に溶解し、濃塩酸２ｍｌを
加え、１０％パラジウム・カーボン０゜６ｇの存在下常
温常圧下接触還元する。３時間後、触媒を濾去し、メタ
ノール層を濃Ｓｌｉする。残香をイソプロピルアルコー
ル−エーテル混液より再結晶することにより（±）−４
−（２−アミノ−１−メチルエチル）フェノキシ酢酸メ
チル塩酸塩３．０６ｇを無色結晶として得る。

収率　７９％ 涌、ｐ、　９９−１０４°Ｃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　２２３（Ｍ”）・（３）氷晶２
．０ｇ、酢酸エチル６０ｍ　ｌ、炭酸カリウム２．６６
ｇ、水２０ｍ１及び４−ニトロフェニルスルホニルクロ
リド２．０５ｇの混合物を室温で２．５時間撹拌する。

反応後酢酸エチル層を分離、乾燥し、溶媒を留去する。

残渣をイソプロピルエーテルで粉末化して（±）−４−
（２−（４−ニトロフェニル）スルホニルアミノ−１−
メチルエチル〕フェノキシ酢酸メチル２．９５ｇを淡黄
色固体として得る。

収率　９４％ ｍ、ｐ、　１２８．５−１３０．５°Ｃ（４）氷晶２．
９１ｇをメタノール２０ｍ１に溶かし、ＩＮ−水酸化ナ
トリウム水溶液１５ｍ１を加え１時間放置する。メタノ
ールを留去後、１０％塩酸にてｐＨ＝１とし、クロロホ
ルム抽出する、乾燥後、溶媒を留去して〔±）−４−（
２−（４−ニトロフェニル）スルホニルアミノ−１−メ
チルエチル〕フェノキシ酢酸２．８２ｇを粘着性油状物
として得る。

収率　１００％ Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：　３９４　（Ｍ”）ナトリウ
ム塩ニブリズム晶 ｍ、ｐ、　２２６−２２８．５°Ｃ（水−イソプロピル
アルコールから再結晶） −ｒ′ 製造例　２２〜２４ （１）対応原料化合物を製造例２ｌ−（１）及び（２）
と同様に処理することにより下記第５表記載の化合物を
得る。

Ｙ＝ＮＩｈ、項八・フェニレン基） （２）対応原料化合物を製造例２ｌ−（３）及び（４）
と同様に処理することにより下記第６表記載の化合物を
得る。

史上ユ文人温９ｔよ１ｉＪｉｕ 製造例Ｎα２２　：　ｍ、ｐ、２１Ｇ−２１９，５”Ｃ
製造例　２５〜４１ 対応原料化合物を製造例２１と同様に処理するごとによ
り下記第７表記載の化合物を得る。

製造例　４２ （±）−４−（２−アミノプロピル）フェノキシ酢酸メ
チル塩酸塩１．５６ｇ、酢酸エチル４８ｍ１、炭酸カリ
ウム２．０７ｇ、水１６ｍ１及び４−ニトロフェニルス
ルホニルクロ’７Ｆ１．６ｇの混合物を室温にて終夜撹
拌する。酢酸エチル層を分離し、乾燥後溶媒を留去し、
残香を酢酸エチル−〇−ヘキサン混液から再結晶するこ
とにより（±）　−４−（２−（４−ニトロフェニル）
スルボニルアミノプロピル〕フェノキシ酢酸メチル２．
１４ｇを淡黄色プリズム品として得る。

収率　８７％ ｍ、ｐ、　１２７．５〜１２８°Ｃ 製造例　４３〜５０ 対応原料化合物を製造例４２と同様に処理することによ
り下記第８表記載の化合物を得る。

製造例　５１ （１）（±）−４−（２−アセチルアミノ−１−メチル
エチル）フェノール２３．１ｇをアセトン４００ｍ１に
溶解し、ブロモ酢酸メチル１９．９ｇ及び炭酸カリウム
１１３ｇを加え、終夜撹拌する。さらにブロモ酢酸メチ
ル７．９６ｇ及び炭酸カリウム７．２ｇを追加し、３日
間撹拌する。反応後溶媒を留去し、残香に水を加え酢酸
エチル抽出する。洗浄、乾燥後、溶媒及び過剰のブロモ
酢酸メチルを留去することにより（±）−４−（２−ア
セデルアミノ−１−メチルエチル）フェノキシ酢酸メチ
ル３１．６ｇを黄色油状物として得る。

門ａｓｓ（ｍ／ｅ）：　２６５（Ｍ’）（２）氷晶を６
Ｎ＝塩酸２００ｍ１に加え、７゜５時間加熱還流する。

反応後、溶媒を留去し、残香をテトラヒドロフランから
結晶化させることにより（±）−４−（２−アミノ−１
−メチルエチル）フェノキシ酢酸の塩酸塩１９ｇを無色
の固体としてｉ）る。

ｔａ、ｐ、　　２２０．５−２２３　’Ｃ（分解）（３
）本品２．９５ｇ、炭酸カリウ１．３．６５ｇ、水３０
ｍ１及び４−フルオロフヱニルスルボニルクロリド２．
４５ｇの混合物を８０°Ｃで２時間撹拌する。冷却後、
６Ｎ−塩酸でｐ　Ｉ−１１に調整し、酢酸エチル抽出す
る。溶媒を留去後、か（して得られたく±）−４−（２
−（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ−１−メ
ヂルエチル］フェノキシ酢酸をＩＮ−水酸化ナトリウム
水溶液にてナトリウム塩とした後、非イオン性吸着樹脂
（商品名：ダイヤイオン１１　Ｐ　−２０、三菱化成社
製）充填カラムクロマトで精製することにより、（±）
−４−［２−（４−〕！レオロフェニル）スルボニルア
ミノ−１−メチルエチル］フェノキシ酢酸ナトリウム塩
２．８２ｇを粉末として得る。

収率　６０％ ｍ、ｐ、　　２１３−２１４．５°Ｃ（無色プリズム品
、水−イソプロビルアルコールより再結晶） （４）氷晶１．９５ｇを水３０ｍ１に溶解し、１０％塩
酸にてｐ　Ｉ（１に調整し、クロロホルム抽出する。乾
燥後溶媒を留去し、残金の結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン混液から再結晶することにより（±）−４−（２−
（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノ−１−メチ
ルエチル〕フェノキシ酢酸１．６５ｇを無色プリズム品
として得る。

収率　９０％ ｍ、ｐ、　１１１．５−１１４°Ｃ 製造例　５２〜５４ 対応原料化合物を製造例５１と同様に処理することによ
り下記第９表記載の化合物を得る。

□ヲ 製造例　５５ （±）−４−（２−アミノ−１−メチルエチル）フェノ
キシ酢酸塩酸塩２．９５ｇ、炭酸ナトリウム３．８２ｇ
、水３０ｍ１及び２．５−ジクロロフェニルスルホニル
クロリド３．１ｇの混合物を８０°Ｃにて３時間撹拌す
る。以下、実施例４２と同様に処理することにより（±
）−４−（２−（２，５−ジクロロフェニル）スルホニ
ルアミノ−１−メチルエチル］フェノキシ酢酸を得る。

＋ｎ、ｌ）、　　１１１．５−１１６．５°Ｃ（分解、
酢酸エチル−〇−ヘキサン） 製造例　５６ （１）（±）−４−（２−アミノ−２−メチルプロピル
）フェノール・シュウ酸塩１．９８ｇを／コロホルム４
０ｍ１に懸濁させ、トリエチルアミン６．２７ｇ及び４
−クロロフェニルスルホニルクロリド６．５ｇを加えて
５時間加熱還流する。

反応後溶媒を留去し、メタノール５０ｍ１に溶解し、１
０％水酸化ナトリウム水溶液３５ｍ１を加え、４０分間
加熱還流する。溶媒を留去し１０％塩酸で酸性にして酢
酸エチル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
する。残金をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロ
ホルム、ついでクロロホルム：メタノール＝５０：１）
にて精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶
することにより（±）−４−（２−（４−クロロフェニ
ル）スルホニルアミノ−２−メチルプロピル〕フェノー
ル１．４０ｇを淡黄色プリズム品として得る。

収率５３％ 鋼、ｐ、　　１３１．５−１３３．５°Ｃ（２）氷晶１
．５０ｇをアセ１−ン２０ｍ１に溶解し、炭酸カリウム
０．９１ｇを加え、撹拌下、室温でブロモ酢酸メチル０
．８４ｇのアセトン２０ｍ１溶液を滴下し、２４時間撹
拌する０反応後、溶媒を留去し、残金を酢酸エチル−水
に溶解する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶すること
により（土）−４−（２−（４−クロロフェニル）スル
ホニルアミノ−２−メチルプロピル〕フェノキシ酢酸メ
チル１．７０ｇを淡黄色プリズム晶として得る。

収率　９４％ ｍ、ｐ、　　１３３−１３５℃ （３）氷晶を製造例２１と同様に処理することにより（
±）−４−（２−（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノ−２−メチルプロピル〕フェノキシ酢酸を（）る。

ｍ、ｐ、　　１７７−１７８°Ｃ（酢酸エヂルーｎ−ヘ
キサンより再結晶） 製造例　５７〜５９ 対応原料化合物を製造例５ｌ−（１）及び（２）と同様
に処理し、得られたカルボン酸化合物をメタノールと反
応させ、対応するメチルエステル化合物とし、引続き製
造例２ｌ−（３）と同様に処理することにより下記第１
０表記載の化合物を得る。

（そ（７）　ｌ　）　（Ｒ’−１ｆ、Ｒ”＝ＩＩ、Ｒ’
＝Ｉｌ、　Ｙ’＝ＮＩＩＣＯＣｌｌｚ、環Ａ＝７　エニ
レ：／）（その２　）　（Ｒ’−１１，Ｒ”＝ｃＩＩｆ
ｆ、Ｒ”＝ｌＩ、Ｒ’、ＩＩ、　Ｙ＝ＮＩＩＣＯＣＩＩ
ｓ）製造例　６０ （１）（±）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェニ
ル）−２−アミノプロパン１０．７ｇを酢酸エチル２０
０ｍ１に溶解し、炭酸カリウム１６５ｇの水溶液１００
ｍ１を加え、この混合物にｆｆｌ　押下、ベンゼンスル
ホニルクロ’Ｊｔ’１６．２５ｇの酢酸エチル１００ｍ
１溶液を滴下し、さらに４５分間反応させる。酢酸エチ
ル層を分離し、乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラ
ムクロマト（溶媒；クロロホルム）にて精製することに
より、　（±）−１−（４−メトキシ−３−メチルフェ
ニル）−２−ベンゼンスルホニルアミノプロパン１６．
６ｇを粘稠油状物として得る。

収率　８７％ （２）水晶１６．４８ｇを塩化メチレン３００＋１に溶
解し、−６０°Ｃに冷却する。撹拌下、ボロントリブロ
マイド２９．７ｇを滴下し、ゆっくりと反応温度を上昇
させ、室温にて１時間撹（↑する。

反応後、再度冷却し、水にて分解し、クロロホルム抽出
する。乾燥後溶媒を留去し、残香の褐色油状物をアセト
ン３２０ｍ１に溶解し、炭酸カリウム１０．７ｇ及びブ
ロモ酢酸メチル７、Ｅ１９ｇを加え、終夜撹拌する０反
応後、アセトンを留去し、水を加え、酢酸エチル抽出す
る。洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残香をメタノール
に溶解し、ＩＮ−一水酸化ナトリウム水溶液を加え、１
時間撹拌する。反応後、溶媒を留去し、残香を水に溶解
し、１０％塩酸で酸性にしてから酢酸エチル抽出する。

抽出液を洗浄、乾燥後、不溶物を濾去し、溶媒を留去す
る。残香をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホ
ルムついでクロロボルム：メタノール＝１０００　：Ｌ
　　１００　：　１．１０：ｌ）にて分離精製し、２−
メチル−４−（２−ペンゼンスルポニルアミノプロピル
）フェノキシ酢酸１３．５ｇを油状物として得る。

収率　７２％ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　３６３（Ｍ”）製造例　６１〜
６５ 対応原料化合物を製造例６０と同様に処理することによ
り下記第１１表記載の化合物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４はいずれか
   一つまたは二つが低級アルキル基、他が水素原子である
   ことを表し、Ｒ＾５は１〜２個の置換基を有することも
   あるフェニル基を表し、環Ａは１〜２個の置換基を有す
   ることもあるフェニレン基を表し、基−ＣＯＯＲ＾６は
   保護されていても良いカルボキシル基を表す。）で示さ
   れるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理的に許容しう
   る塩を有効成分としてなる血小板凝集抑制剤。 ２、Ｒ＾５が低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アル
   コキシ基、トリハロゲノ低級アルキル基及びニトロ基か
   ら選ばれる１〜２個の置換基を有することもあるフェニ
   ル基であり、環Ａが低級アルキル基及びハロゲン原子か
   ら選ばれる１〜２個の置換基を有することもあるフェニ
   レン基である請求項１記載の血小板凝集抑制剤。 ３、Ｒ＾５が低級アルキル基、ハロゲン原子、トリハロ
   ゲノ低級アルキル基及びニトロ基から選ばれる置換基を
   有することもあるフェニル基であり、環Ａがハロゲン原
   子で置換されていてもよいフェニレン基である請求項２
   記載の血小板凝集抑制剤。 ４、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４のいずれか一つ
   が低級アルキル基、他が水素原子であり、基−ＣＯＯＲ
   ＾６が遊離のカルボキシル基であるかまたは低級アルキ
   ル基で保護されたカルボキシル基である請求項１、２ま
   たは３記載の血小板凝集抑制剤。 ５、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４のいずれか一つ
   が低級アルキル基、他が水素原子であり、基−ＣＯＯＲ
   ＾６が遊離のカルボキシル基である請求項１、２または
   ３記載の血小板凝集抑制剤。