CS208776B2 - Method of making the derivatives of the fenoxyalkylcarboxyl acids - Google Patents
Method of making the derivatives of the fenoxyalkylcarboxyl acids Download PDFInfo
- Publication number
- CS208776B2 CS208776B2 CS797470A CS747079A CS208776B2 CS 208776 B2 CS208776 B2 CS 208776B2 CS 797470 A CS797470 A CS 797470A CS 747079 A CS747079 A CS 747079A CS 208776 B2 CS208776 B2 CS 208776B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- carbon atoms
- hydrogen
- group
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005085 alkoxycarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 phenoxyalkyl carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 16
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 14
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 9
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSJXJZOWHSTWOX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCNCC1 GSJXJZOWHSTWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIBUSKDNKCSKNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[benzenesulfonyl(methyl)amino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(C)CCC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 CIBUSKDNKCSKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFQNIURHDAVSIJ-UHFFFAOYSA-N C(C)C(C(=O)O)OC1=CC=C(C=C1)CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)C(C(=O)O)OC1=CC=C(C=C1)CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZFQNIURHDAVSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- FQRYUKRPKKANIC-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1CCBr)OCC(=O)O Chemical compound C1=CC(=CC=C1CCBr)OCC(=O)O FQRYUKRPKKANIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CJNDXVDFWBVTJE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-bromoethyl)phenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(CCBr)C=C1 CJNDXVDFWBVTJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- SVDVKEBISAOWJT-UHFFFAOYSA-N n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SVDVKEBISAOWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů kyselin fenoxyalkylkarboxylových obecného vzorce I,
Rz Ry-SO-N-ÍCH^-^^-O-í-COOH R Ry (I) ve kterém značí
R vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Ri alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, fenyl nebo naftyl, aralkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aralkenylovou skupinu s 2 až 3 atomy uhhku v alkenylovém zbytku, jejichž arylový zbytek obsahuje 6 až 14 atomů uhlíku a je popřípadě alespoň jednou substituován hydroxylem, halogenem, trifluormethylem nebo alkyl-ovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku nebo acetylovými skupinami,
R2 a R3, které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, n značí číslo 0 až 3, jakož i jejich fyziologicky nezávadných solí, esterů a amidů.
V západoněmeckém patentu č. 2 149 070, DOSu č. 2 405 622 a DOSu č. 2 541 342 jsou popsány deriváty kyseliny fenoxyalkylkarboxylových, které mají účinek snižující hladinu lipidů, jejichž fenylová skupina je substituována acylaminoalkylovými zbytky různého významu. Nyní bylo překvapivě nalezeno, že analogické deriváty fenoxyalkylkarboxylových kyselin, jejichž fenylová skupina je substituována zbytkem sulfonylaminovým nebo sulfonylaminoalkylovým, mají rovněž význačný účinek snižující hladinu lipidů, ale v podstatě mají výrazný účinek potlačující agregaci thrombocytů.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli, jakož i jejich estery a amidy, vykazují in vitro· význačné potlačování indukované agregace thrombocytů. Ukazují se mimoto jako látky, které účinně snižují hladinu lipidů.
Jako alkylové skupiny substituentu Rl je třeba rozumět skupiny s přímým nebo- rozvětveným řetězcem s 1 až 16 atomy uhlíku. V tomto smyslu mají přednost zbytky methylový, ethylový, oktylový a hexadecylový.
Jako aralkyl-ové zbytky přicházejí v úvahu ty, jejichž alkylový zbytek obsahuje 1 až
Ri—SOg—NH | .-.v.R . (Π) ve kterém · atomů · uhlíku, které mají přímý nebo· rozvětvený řetězec. Přednost mají zbytek fenethylový a zbytek 4-chlorfenethylový.
Jako aralkenylové zbytky přicházejí v úvahu ty, které mají v alkenylovém zbytku · 2 až 3 atomy uhlíku. Zde mají přednost zbytky styrylový a 4-chlorstyrylový.
Pod „arylovým zbytkem“ se rozumějí aromatické uhlovodíky s 6 až 14 atomy uhlíku, zejména · · zbytek fenylový, bifenylylový, · naftylový a fluorenylový. Tyto arylové zbytky' mohou být ve všech možných polohách jednou nebo vícekrát substituované, přičemž jako- substituenty přicházejí v úvahu halogen, alkyl, alkoxyskupiny, hydroxyskupina, trifluormethyl, jakož i acylová skupiny.
Halogenem se rozumí zejména fluor, chlor a brom.
Pod „alkylem“ · a „alkoxyskupinami“ se rozumějí ve · všech případech zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 5 atomy uhlíku. Výhodně se používá jako· alkylový zbytek s přímým · řetězcem skupina methy^ lová, jako alkylový zbytek s rozvětveným řetězcem skupina terc.butylová· a jako alkoxyskupina methoxyskupina. Jako přednostní acylový zbytek je třeba považovat skupinu acetylovou.
Alkylové skupiny R, Rg a Rs mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku.
Estery odvozené od karboxylových kyselin obecného vzorce I obsahují jako alkoholickou složku nízké jednomocné alkoholy, z nichž mají přednost methanol, etha1^ο·1, a propanol, jakož i vícemocné alkoholy, například glykol nebo glycerin, nebo alkoholy s jinými funkčními skupinami, například ethanolamin nebo glykolether.
Amidy podle vynálezu, odvozené od karboxylových kyselin obecného· vzorce I, obsahují jako aminovou složku například amoniak, kyselinu p-aminobenzoovou, /-alanín, ethanolamin a 2-aminopropanol, jakož i aminokyselinu vzorce
NlizCH2 CH^~\-0-CH-C90H přičemž až potud jmenované mají přednost. Přicházejí vsak v úvahu také alkylaminy, například isopr opy lamin nebo terc.butylamin, dialkylaminy, jako· diethylamin, jakož · i cyklické · aminy, například morfoíin nebo· 4-alkyl-, popřípadě -aralkyl-, popřípa’ dě -arylpiperaziny, například 4-methylpiperazin, 4-(4-chlorbenzyl)piperazin nebo 4-[3-methoxyfenyl) piperazin.
Výše uvedená definice sloučenin podle vynálezu zahrnuje také všechny možné stereoisomery, jakož i jejich směsi.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jejich solí, jakož i jejich esterů a amidů, spočívá v tom, že se sulfonamid obecného · vzorce II,
R ·· a Ri mají význam uvedený . ů- - .vzorce I, nechá reagovat se . sloučeninou - obecného vzorce III, ·4
X- (CH2 V\_/~ O-C-Y (III ) ve kterém
R2, R3 a n mají význam uvedený u vzorce I,
X představuje halogen nebo sulfonátový zbytek,
Y značí skupinu —COOR4 (přičemž R4 představuje atom vodíku nebo· alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku), nebo skupinu amidu kyseliny
Zi
Z —C0N \
z2 kde
Zi a Ζ2 značí vodík, alkyl _ s 1 až 5 atomy uhlíku, fenyl, které popřípadě jsou substituované karboxylem, alkoxykarbonylem, karboxyalkoxyskupinou, alkoxykarbonyl-alkoxyskupinou, · přičemž alkoxylové části obsahují 1 až 3 atomy uhlíku, nebo zbytek, který se po provedené kondenzaci převede ve skupinu —COOR4, nebo· ve skupinu uvedeného amidu kyseliny, načež se popřípadě sloučeniny obecného vzorce I, kde R je vodík, alkylují na dusíku nebo se popřípadě získané kyselinové deriváty obecného vzorce I převedou ve volné kyseliny obecného· vzorce I, nebo se popřípadě získané volné kyseliny obecného · vzorce I esterifikují, převedou v amid· nebo ve fyziologicky nezávadné soli.
K alkylaci amidů sulfonových · kyselin vzorce II se · výhodně používají sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých X představuje arylsulfonyloxyskupinu. Výhodně má X značit toluensulfonyloxyskupinu. Jako alkylační prostředky slouží tedy přednostně alkylestery kyselin arylsulfonových, metoda, která ve svém použití na · amidy kyše208776 lín sulfonových je popsána například Klamannem et. al., Monatshefte fůr Chemie, sv. 83 (1952), str. 871. Reakce se provádějí v alkalickém prostředí, přednost má jako .reakční prostředí horký, koncentrovaný roztok sody.
Jako substituenty Y obecného vzorce III, které se mohou převádět ve skupinu —COORd, přicházejí v úvahu například skupina niitrilová, karbaldehydová, hydroxymethylová, aminomethylová a formylová.
Případná pozdější alkylace na dusíku sloučeniny obecného vzorce I, kde R je vodík, se může provádět známými metodami, výhodně tím, že se sloučenina obecného vzorce I, kde R je vodík, nechá reagovat s alkylhalogenidem nebo dialkylsulfátem v přítomnosti prostředku vážícího kyselinu, například hydroxidu sodného.
Přeměna substituentu Rd, prováděná popřípadě ve spojení s kondenzací, se provádí například zmýdelněním esterů karboxylových kyselin (R4 alkyl) na odpovídající karboxylové kyseliny (Rd = vodík) minerálními kyselinami nebo hydroxidy alkalických kovů v polárním rozpouštědle (jako ve vodě, methanolu, ethanolu, dioxanu nebo acetonu). Výhodně se zmýdelňování provádí silnou bází (jako hydroxidem sodným nebo draselným) ve směsi methanolu a vody při teplotě místnosti nebo při mírně zvýšené teplotě. Naopak se však mohou karboxylOvé kyseliny obvyklým způsobem esterifikovat nebo estery s určitým zbytkem Rd se mohou přeesterifikací převést v estery s jiným zbytkem Rd. Esterifikace karboxylových kyselin se účelně provádí v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například chlorovodíku, kyseliny sírové, kyseliny p-toluensulfonové nebo silně kyselé iontoměničové pryskyřice. Přeesterifikace naproti tomu vyžadují přídavek malého množství bazické substance, například hydroxidu alkalického kovu nebo alkalické zeminy nebo alkoholátu alkalického kovu. К esterifikaci karboxylové skupiny, popřípadě к přeesterifikaci se principiálně hodí všechny alkoholy. Přednost mají nízké jednomocné alkoholy, jako methanol, ethanol nebo propanol, jakož i vícemocné alkoholy, například glykol nebo alkoholy s jinými funkčními skupinami, jako ethanolamin, nebo glykolether.
Amidy podle vynálezu, odvozené od karboxylových kyselin obecného vzorce I, se výhodně vyrábějí známými metodami z karboxylových kyselin nebo z jejich reaktivních derivátů (například z halogenidů, esterů, azidů, anhydridů nebo směsných anhydridů karboxylových kyselin) reakcí s aminy. Jako aminové složky přicházejí v úvahu například amoniak, alkylaminy, dialkylaminy, ale i aminoalkoholy, například ethanolamin a 2-aminopropanol, jakož i aminokyseliny, například kyselina p-aminobenzoová, β-alanin a jiné. Jiné cenné aminokomponenty jsou alkylpiperaziny, aralkylpiperaziny a arylpiperaziny.
К výrobě solí s farmakologicky nezávadnými organickými nebo anorganickými bázemi, například s hydroxidem sodným, draselným, vápenatým, amonným, methylglukaminem, morfolinem nebo ethanolaminem, se mohou nechat karboxylové kyseliny reagovat s odpovídajícími bázemi. Přicházejí také v úvahu směsi karboxylových kyselin s vhodným uhličitanem alkalického kovu, popřípadě hydrogenuhličitanem alkalického kovu.
К výrobě léčiv se sloučeniny obecného vzorce I známým způsobem míchají s vhodnými farmaceutickými nosnými substancemi, aromatickými látkami, chuťovými látkami a barvivý a tvarují se například jako tablety nebo dražé, nebo se za přídavku příslušných pomocných látek suspendují nebo rozpouštějí ve vodě nebo oleji, například v olivovém oleji.
Substance obecného vozrce I se mohou aplikovat v kapalné nebo v pevné formě orálně a parenterálně. Jako injekční médium se používá zejména voda, která obsahuje stabilizační prostředky, solubilizátory a/nebo pufry obvyklé při injekčních roztocích. Takovými přísadami jsou například pufr vínanový, boritanový, ethanol, dimethylsulfoxid, látka tvořící komplex (jako kyselina ethylendiamintetraoctová), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid) к regulaci viskozity nebo polyethylenové deriváty anhydridů sorbitu.
Pevné nosné látky jsou například škroby, laktóza, mannit, methylcelulóza, mastek, vysocedisperzní kyselina křemičitá, výšemolekulární mastné kyseliny (jako kyselina stearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, zvířecí a rostlinné tuky nebo pevné vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykoly). Přípravky vhodné pro orální aplikaci mohou popřípadě obsahovat pochutiny a sladidla.
Ovlivňování indukované agregace thrombocytů bylo zkoušeno Bornovým testem.
Metodika:
Venózní krev zkoušené osoby, zdravé na látkovou výměnu se promíchá s citranem sodným (9:1). Odstředěním (při 1500 m . s~2 se provede sedimentace erythrocytů. Ve zbytku jsou obohacené thrombocyty. Tento zbytek je označen jako plazma bohatá na destičky (PBD). Alikvotní část PBD se dá do kyvety agregometru a v ní se míchá pomocí malého magnetu. Testovaná substance se přidá ve vodném roztoku (pH asi 7). Změny transmise světla v suspenzi se průběžně zaznamenávají.
Po· proběhnutí spontánní agregace se přidáním 5 X 10-6 mol adrenalinu vyvolá agregace. Tvoří se větší agregáty thrombocytů a tím vzrůstá transmise světla suspenzí. Vyhodnocení:
Adrenalinem indukovaná agregace probí208776 há ve 2 fázích, tj. transmise světla nejdříve vzrůstá, krátkou dobu stagnuje a dále roste. Potlačovačem agregace se může ovlivnit pouze 2. fáze agregace.
Pro dokumentování výsledků se úhel 2. fáze agregace stanoví proti horizontále pro agregaci indukovanou adrenalinem a tato se stanoví · jako 0 % potlačení (kontrolní pokus).
Se stejnou PBD se po přidání testované substance indukuje agregace adrenalinem a průběh agregace · se registruje. Stanoví se opět úhel 2. fáze proti horizontálám a poměr těchto obou úhlů udává %' potlačení 2. fáze agregace thrombocytů.
Pro1 srovnání použitý přípravek, kyselina acetylsalicylová vykazuje potlačení při koncentraci 10~4 mol 100 %. Při koncentraci 5 X IQ-5 mol 0 %.
Výsledky:
Všechny substance se zkoušejí s agregací 5 X 1O“5 mol.
Substance % potlačení agregace
| BM 13.177 | 100 |
| BM . 13.446 | 100 |
| BM 13.441 | 100 |
| BM 13.442 | 100 |
| BM 13.443 | 100 |
| BM 15.668 | 100 |
| BM 13.432 | 20 |
| BM 15.381 | 100 |
| BM 13.179 | 20 |
| BM 15.679 | 100 |
| BM 15.691 | 10 |
| BM 15.712 | 100 |
| BM 15.685 | 100 |
Příklad . provedení
Rozpustí se 9,25 g (54 mmol) monomethylamidu kyseliny benzensulfonové v 75 ml tríamidu kyseliny hexamethylfosforečné, přidá se 1,3 g (54 mmol) hydridu sodného· (ve formě suspenze v minerálním oleji), míchá se 20 minut při 20 °C a pak se ' přidá 14,9 g . (54 mmol) ethylesteru kyseliny 4(2-bromethyl)fenoxyoctové, míchá se 24 hodin při 50 °C, ochladí se a vlije na ledovou · vodu. Pomocí zředěné HC1 se upraví pH na 3, potom se několikrát extrahuje toluenem. Toluenová fáze se promyje vodou a suší se síranem sodným. Pak se chromatografuje s toluenem na sloupci silikagelu a získá se
9,2 g (45 % teorie) žádaného esteru.
Z něho se hydrolýzou 1 N KOH v ethanolu získá kyselina 4-[2-(N-methylbenzensulf onylamino) ethyl ] fenoxyoctová, teplota tání 103 až 104 °C (ethylacetát + + ligroin), výtěžek 91 %l teorie.
Analogickým způsobem se z amidu kyseliny benzensulfonové a ethylesteru kyseliny
4- (2-bromethyl) fenoxyoctové získá ethylester kyseliny 4-[2-(benzensulfonylamino )ethyl Jfenoxyoctové, teplota tání 68 až 70 st. Celsia.
Claims (1)
- pRedmět vynalezu vý zbytek obsahuje 6 až 14 atomů uhlíku a je popřípadě alespoň jednou substituován hydroxylem, halogenem, tri^th^c^i^n^el^h^yllem nebo alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku nebo acetylovými skupinami,R2 a · Rs, které jsou stejné nebo rozdílné, značí vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n značí čísla 0 až 3, jakož i jejich · fyziologicky nezávadných solí, esterů a amidů, vyznačený tím, že se sulfonamid obecného vzorce 11,Ri—SOž— NHR (Π) ve kterémZpůsob výroby derivátů kyselin fenoxyalkylkarboxylových obecného vzorce 1, /—R (I) ve kterém značíR vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,Ri alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, fenyl nebo naftyl, aralkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aralkenylovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku v alkenylovém zbytku, jejichž arylo208776R a Ri mají dříve uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, (III) ve kterémRž, R3 a n mají dříve uvedený význam,X představuje halogen nebo sulfonátový zbytek,Y značí skupinu —COOR4, kde R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo· skupinu amidu kyseliny,ZiZ —CON \Z2 kdeZi a Z2 značí vodík, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku a fenyl, které jsou popřípadě substituované karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, karboxyalkoxyskupinou, alkoxykarbonyl-alkoxyskupinou, přičemž alkoxylové části obsahují 1 až 3 atomy uhlíku, nebo zbytek, který se po provedené kondenzaci převede ve skupinu —COOR4 nebo ve skupinu uvedeného amidu kyseliny, načež se popřípadě sloučeniny obecného vzorce I, kde R je vodík, alkylují na dusíku nebo· se popřípadě získané kyselinové deriváty 0becného vzorce I převedou ve volné kyseliny obecného vzorce · I, nebo se popřípadě získané volné kyseliny obecného· vzorce I esterifikují, převedou v amid nebo ve fyziologicky nezávadné soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782809377 DE2809377A1 (de) | 1978-03-04 | 1978-03-04 | Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208776B2 true CS208776B2 (en) | 1981-09-15 |
Family
ID=6033559
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS797469A CS208775B2 (en) | 1978-03-04 | 1979-02-27 | Method of making the derivatives of the fenoxyalkylcarboxyl acids |
| CS797470A CS208776B2 (en) | 1978-03-04 | 1979-02-27 | Method of making the derivatives of the fenoxyalkylcarboxyl acids |
| CS791310A CS208774B2 (en) | 1978-03-04 | 1979-02-27 | Method of making the derivatives of the fenoxyalkylcarboxyl acids |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS797469A CS208775B2 (en) | 1978-03-04 | 1979-02-27 | Method of making the derivatives of the fenoxyalkylcarboxyl acids |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS791310A CS208774B2 (en) | 1978-03-04 | 1979-02-27 | Method of making the derivatives of the fenoxyalkylcarboxyl acids |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4258058A (cs) |
| EP (1) | EP0004011B1 (cs) |
| JP (1) | JPS54122250A (cs) |
| AT (1) | AT367745B (cs) |
| AU (1) | AU508419B2 (cs) |
| CA (1) | CA1136158A (cs) |
| CS (3) | CS208775B2 (cs) |
| DD (1) | DD142334A5 (cs) |
| DE (2) | DE2809377A1 (cs) |
| DK (1) | DK164545C (cs) |
| ES (1) | ES478228A1 (cs) |
| FI (1) | FI71305C (cs) |
| HU (1) | HU183085B (cs) |
| IL (1) | IL56734A0 (cs) |
| NZ (1) | NZ189776A (cs) |
| PL (2) | PL123364B1 (cs) |
| PT (1) | PT69295A (cs) |
| SU (2) | SU1052157A3 (cs) |
| YU (2) | YU42300B (cs) |
| ZA (1) | ZA79989B (cs) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3000377A1 (de) * | 1980-01-07 | 1981-07-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3535167A1 (de) * | 1985-10-02 | 1987-04-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue sulfonyl-phenyl(alkyl)amine, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| GB8528398D0 (en) * | 1985-11-19 | 1985-12-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3610643A1 (de) * | 1986-03-29 | 1987-10-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3623941A1 (de) * | 1986-07-16 | 1988-01-28 | Bayer Ag | Substituierte amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyessigsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung als arzneimittel |
| IL83230A (en) * | 1986-08-06 | 1992-06-21 | Tanabe Seiyaku Co | Phenoxyacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3642105A1 (de) * | 1986-12-10 | 1988-06-16 | Bayer Ag | Substituierte aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtyl-oxyessigsaeuren, neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| GB8708233D0 (en) * | 1987-04-07 | 1987-05-13 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutically active compounds |
| US4752616A (en) * | 1987-06-29 | 1988-06-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use |
| US4752613A (en) * | 1987-08-03 | 1988-06-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Sulphonamidothienylcarboxylic acid compounds |
| US4783473A (en) * | 1987-09-02 | 1988-11-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Geminally substituted cyclic ether carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use |
| US4931460A (en) * | 1987-09-17 | 1990-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Post-ischemic myocardial dysfunction using thromboxane A2 antagonists |
| JPH068275B2 (ja) * | 1988-02-04 | 1994-02-02 | 田辺製薬株式会社 | フェノキシ酢酸誘導体 |
| JPH068274B2 (ja) * | 1988-01-19 | 1994-02-02 | 田辺製薬株式会社 | フェノキシ酢酸誘導体 |
| EP0325245B1 (en) * | 1988-01-19 | 1993-10-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Phenoxyacetic acid derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and use |
| JPH01279826A (ja) * | 1988-01-29 | 1989-11-10 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 血小板凝集抑制剤 |
| US5066480A (en) * | 1988-04-11 | 1991-11-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preventing or reducing adverse reactions to protamine using a thromboxane a2 receptor antagonist |
| US4900723A (en) * | 1988-04-29 | 1990-02-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preventing or reducing venous thrombosis using a thromboxane A2 receptor antagonist in conjunction with heparin and combination |
| DE3819052A1 (de) * | 1988-06-04 | 1989-12-07 | Basf Ag | Neue sulfonamid-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4925873A (en) * | 1988-09-01 | 1990-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of treating skin injuries using thromboxane A2 receptor antagonists |
| US5280043A (en) * | 1988-10-10 | 1994-01-18 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Sulphonamido containing phenylalkanoic acids as thromboxane A2 antagonists |
| US4959383A (en) * | 1988-10-31 | 1990-09-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phenylsulfone alkenoic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use |
| US5006542A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use |
| US5070099A (en) * | 1988-10-31 | 1991-12-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same method of use |
| US5106991A (en) * | 1989-06-02 | 1992-04-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Geminally substituted thiaheterocyclic carboxylic acids and derivatives thereof |
| US4975452A (en) * | 1989-06-02 | 1990-12-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Geminally substituted thiaheterocyclic carboxylic acids and derivatives thereof |
| US5153214A (en) * | 1989-06-28 | 1992-10-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain (arylsulfonamido- and imidazolyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity |
| US5025025A (en) * | 1989-06-28 | 1991-06-18 | Ciba-Geigy Corporation | (Arylsulfonamido- and pyridyl-)-substituted carboxylic acids and derivatives thereof and use for suppressing thromboxane activity |
| US5264458A (en) * | 1989-11-02 | 1993-11-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Antithrombotic iso- and heterocyclic phenylsulphonamides |
| DE3942923A1 (de) * | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phenoxyalkylcarbonsaeure-amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE4006640A1 (de) * | 1990-03-03 | 1991-09-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenylthioalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE4010536A1 (de) * | 1990-04-02 | 1991-10-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische waessrige loesung von 4-(2-(benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessigsaeure |
| US5189211A (en) * | 1990-08-01 | 1993-02-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonamide derivatives |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| DE4037174A1 (de) * | 1990-11-22 | 1992-05-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| DE4041780A1 (de) * | 1990-12-24 | 1992-06-25 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue amine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPH05125038A (ja) * | 1991-03-07 | 1993-05-21 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | フエノキシアルカン酸誘導体及びその製法 |
| US5280034A (en) * | 1991-08-23 | 1994-01-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bis-heterocyclic prostaglandin analogs |
| US5827868A (en) * | 1991-10-07 | 1998-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Prostaglandin analogs |
| TW219358B (cs) * | 1991-12-20 | 1994-01-21 | Hokuriku Pharmaceutical | |
| US5206373A (en) * | 1992-02-28 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing fibrinogen receptor antagonists |
| GB9220137D0 (en) * | 1992-09-23 | 1992-11-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| JPH0753505A (ja) * | 1992-10-01 | 1995-02-28 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその用途 |
| RO117375B1 (ro) * | 1994-05-04 | 2002-02-28 | Novartis Ag | Derivaţi amidici n-sulfonil şi n-sulfinil de a-aminoacizi, procedee pentru prepararea acestora, compoziţie microbicidă şi metodă de control şi prevenire a infestării plantelor |
| GB9702194D0 (en) | 1997-02-04 | 1997-03-26 | Lilly Co Eli | Sulphonide derivatives |
| US6822001B2 (en) | 2000-11-03 | 2004-11-23 | Tularik Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
| ATE479657T1 (de) * | 2001-02-28 | 2010-09-15 | Univ Temple | N-(aryl)-2-arylethensulfonamide und ihre therapeutischen anwendungen |
| EP1534284B1 (en) * | 2002-02-28 | 2011-07-27 | Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education | Amino-substituted sulfonanilides and derivatives thereof for treating proliferative disorders |
| NZ535232A (en) * | 2002-02-28 | 2007-05-31 | Univ Temple | Amino-substituted (E)-2,6-dialkoxystyryl 4-substituted benzylsulfones for treating proliferative disorders |
| FR2841550B1 (fr) * | 2002-06-26 | 2007-05-04 | Sederma Sa | Nouvelles molecules derivees de la tyramine, leur mode de preparation, et leur utilisation seules ou associees dans des compositions cosmetiques ou dermopharmceutiques |
| US20060155269A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-13 | Prorhythm, Inc. | Epicardial ablation using focused ultrasound |
| JP2007106697A (ja) * | 2005-10-13 | 2007-04-26 | Sederma Sa | 新規なチラミン誘導体及びその製造方法、並びに該誘導体を含む化粧用組成物、若しくは皮膚用医薬組成物 |
| US12161632B2 (en) | 2014-05-16 | 2024-12-10 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods of treating cardiac fibrosis with ifetroban |
| US9693998B2 (en) | 2014-05-16 | 2017-07-04 | Cumberland Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating cardiac fibrosis with ifetroban |
| CN114569608A (zh) | 2015-06-30 | 2022-06-03 | 坎伯兰医药品股份有限公司 | Aerd/哮喘中的血栓烷受体拮抗剂 |
| EP3454850B1 (en) | 2016-05-11 | 2023-06-21 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods of treating muscular dystrophy with thromboxane-a2 receptor antagonists |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3364249A (en) * | 1964-01-30 | 1968-01-16 | Merck & Co Inc | N-carboxyalkyl-phenoxyalkanoic acid amide |
| US3402198A (en) * | 1965-10-20 | 1968-09-17 | William A. Bolhofer | 2-(phenoxy), 2-(phenylthio) and 2-(anilino) substituted 2-alkylideneacetic acid derivatives |
| GB1121722A (en) * | 1966-03-31 | 1968-07-31 | Ici Ltd | New carboxylic acid derivatives |
| US3549689A (en) * | 1967-05-23 | 1970-12-22 | Sandoz Ag | Phenoxy-alkanoic acids |
| US3629320A (en) * | 1969-04-09 | 1971-12-21 | Geigy Chem Corp | 2-(4-halo- and 4-trifluoromethylphenylsulfonamido)phenylacetic acids and esters thereof |
| US3720709A (en) * | 1969-12-16 | 1973-03-13 | Merck & Co Inc | Sulfonylphenoxyalkanoic acids |
| DE2149070C3 (de) * | 1971-10-01 | 1978-03-23 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel |
| DE2405622A1 (de) * | 1974-02-06 | 1975-08-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2541342A1 (de) * | 1975-09-17 | 1977-03-31 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phenoxyalkylcarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben |
| US4112236A (en) * | 1977-04-04 | 1978-09-05 | Merck & Co., Inc. | Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins |
-
1978
- 1978-03-04 DE DE19782809377 patent/DE2809377A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-02-19 CA CA000321798A patent/CA1136158A/en not_active Expired
- 1979-02-24 EP EP79100560A patent/EP0004011B1/de not_active Expired
- 1979-02-24 DE DE7979100560T patent/DE2960222D1/de not_active Expired
- 1979-02-25 IL IL56734A patent/IL56734A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-26 US US06/015,536 patent/US4258058A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-02-26 DK DK081579A patent/DK164545C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-02-27 NZ NZ189776A patent/NZ189776A/xx unknown
- 1979-02-27 CS CS797469A patent/CS208775B2/cs unknown
- 1979-02-27 CS CS797470A patent/CS208776B2/cs unknown
- 1979-02-27 YU YU481/79A patent/YU42300B/xx unknown
- 1979-02-27 CS CS791310A patent/CS208774B2/cs unknown
- 1979-02-28 AU AU44693/79A patent/AU508419B2/en not_active Ceased
- 1979-02-28 PT PT69295A patent/PT69295A/pt unknown
- 1979-03-01 HU HU79BO1768A patent/HU183085B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-03-01 ES ES478228A patent/ES478228A1/es not_active Expired
- 1979-03-01 DD DD79211322A patent/DD142334A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-02 FI FI790727A patent/FI71305C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-03-02 SU SU792739296A patent/SU1052157A3/ru active
- 1979-03-02 PL PL1979213847A patent/PL123364B1/pl unknown
- 1979-03-02 PL PL1979223895A patent/PL124924B1/pl unknown
- 1979-03-02 AT AT0161979A patent/AT367745B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-02 ZA ZA79989A patent/ZA79989B/xx unknown
- 1979-03-02 JP JP2351579A patent/JPS54122250A/ja active Granted
-
1981
- 1981-05-29 SU SU813300650A patent/SU1097194A3/ru active
-
1986
- 1986-06-09 YU YU981/86A patent/YU42916B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS208776B2 (en) | Method of making the derivatives of the fenoxyalkylcarboxyl acids | |
| SU1088664A3 (ru) | Способ получени сульфонамидов алкилфенилкарбоновых кислот | |
| KR20100132073A (ko) | Ｐａｉ―１ 저해제 | |
| US20020052343A1 (en) | Salicylamides as serine protease inhibitors | |
| CA2640366A1 (en) | Method for treatment of neuropathic pain | |
| KR102305710B1 (ko) | Gpr84 수용체 길항제 및 이의 용도 | |
| EP0239907B1 (de) | Neue Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| JP5574435B2 (ja) | アルキル化カテキンの効率的製造方法 | |
| UA57060C2 (uk) | Спосіб одержання епросартану (варіанти) та проміжні сполуки | |
| JP5311371B2 (ja) | メチル化カテキンの効率的製造方法 | |
| US5534533A (en) | Carboxylate derivatives exhibiting phospholipase A2 inhibitory activity | |
| PT98372A (pt) | Processo de preparacao de derivados de benzidrilo com propriedades inibidoras da calmodulina e de composicoes farmaceuticas | |
| ES2167869T3 (es) | Procedimiento para preparar acidos nicotinicos. | |
| FI84717B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 1,3-oxatianderivat. | |
| SU1194272A3 (ru) | Способ получени производных индолизина или их солей с органической или неорганической кислотой | |
| JP5080260B2 (ja) | バニロイドｔｒｐｖ１受容体に拮抗するスルホンアミド化合物 | |
| US2490937A (en) | Aminoalkyl-phenyl lactones | |
| US3954763A (en) | N-Metatrifluoromethylthiophenyl-piperazine | |
| PL199234B1 (pl) | Pochodne kwasu fosfinowego i kwasu fosfonowego, związki pośrednie, sposób wytwarzania tych pochodnych, środek leczniczy, zastosowanie tych pochodnych i sposób wytwarzania środka leczniczego | |
| RU2012117977A (ru) | Способ синтеза 2-тиогистидина и его аналогов | |
| US2573608A (en) | N-fluorenyl n-alkyl beta-haloalkyl amines | |
| KR20020094000A (ko) | 항종양제로서비스-(ｎ,ｎ'-비스-(2-할로에틸)아미노)포스포라미데이트 | |
| US2775608A (en) | Sulfonic acid esters of 2-dialkylamine ethanols | |
| US4031094A (en) | N-meta-trifluoromethylpiperazines | |
| SU476749A3 (ru) | Способ получени производных изохинолина |