Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenoksyalkilokarboksylowego o wzo- jze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, Rx oznacza grupe alkilowa albo arylowa, aryloalkilowa, albo aryloalkenylowa, których reszta aryIowa kazdorazowo ewentualnie jest podsta¬ wiona jedno albo kilkakrotnie grupa hydroksylowa, -atomem chlorowca, grupa trójfluorometylowa albo nizsza grupa alkilowa, alkoksylowa albo acylowa, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, a n oznacza liczby 0—3, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, estrów i amidów.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole oraz ich estry i amidy wykazuja in yitro wybitne dzialanie hamujace indukowanej agregacji trombocytów. Ponadto wykazuja one dzialanie obni¬ zajace poziom lipidów.Znane z opisów patentowych RFN nr nr 2 149 070, a 405 622 i 2 541 342 pochodne kwasu fenoksyalkilo¬ karboksylowego, których grupa fenylowa podstawiona jest resztami acyloaminoalkilowymi wykazuja dziala¬ nie obnizajace poziom lipidów.' Stwierdzono nieoczekiwanie, ze analogiczne pochodne kwasu fenoksyalkilokarboksylowego, których grupa fe¬ nylowa jest podstawiona reszta sulfonyloaminowa albo sulfonyloaminoalkilowa wykazuja równiez znaczne dzia¬ lanie obnizajace poziom lipidów, ale przede wszystkim jilne dzialanie hamujace agregacje trombocytów. 10 15 20 30 Grupa alkilowa podstawników Rz posiada lancuch prosty lub rozgaleziony o 1—16 atomach wegla. Ko¬ rzystna jest grupa metylowa, etylowa, oktylowa i he- ksadecylowa. Pod pojeciem — grupy aryloalkilowe rozumie sie takie, których grupa alkilowa posiada lancuch prosty lub rozgaleziony o 1—5 atomach wegla, korzystna jest grupa fenyloetylowa i 4-chloro-2-fenylo- etylowa. Pod pojeciem grupy aryloalkenylowe rozumie sie takie, których grupa alkenyIowa zawiera 2—3 atomy wegla; korzystna jest tu grupa styrylowa i 4-chloro- styrylowa.Grupa arylowa oznacza aromatyczne weglowodory o 6—14 atomach wegla, zwlaszcza grupe fenylowa* bifenylilowa, naftylowa i fluoronylowa. Wszystkie te grupy arylowe moga byc podstawione we wszystkich mozliwych pozycjach pojedynczo lub wielokrotnie takimi podstawnikami jak atom chlorowca, grupa alki¬ lowa, alkoksylowa, hydroksylowa, trójfluorometylowa oraz acylowa.Jako atom chlorowca rozumie sie zwlaszcza atom fluoru, chloru i bromu.Pod pojeciem grupa alkilowa i alkoksylowa rozumie sie we wszystkich przypadkach grupy o lancuchu pros¬ tym lub rozgalezionym o 1—5 atomach wegla.Jako grupa alkilowa o lancuchu prostym wystepuje zwlaszcza grupa metylowa, o lancuchu rozgalezionym grupa Ill-rzed. butylowa, a jako grupa alkoksylowa wystepuje zwlaszcza grupa metoksylowa. Jako szcze¬ gólnie korzystna grupa acylowa wystepuje grupa ace- tylowa. .'-'¦' 124924124 924 3 Nizsze grupy alkilowe fc, R2 i Ra posiadaja lancuch prosty lub rozgaleziony o 1—6 zwlaszcza o 1—4 ato¬ mach; wegla. l&try~wyjwodzace sie z kwasów karboksy- ldwych o wzorze ogólnym 1 zawiefafó Jako Skladniki alkoholowe nizsze jednowartosciowe alkohole zwlaszcza metanol, etanol i propanol jak równiez wielowartosciowe a}kqhole np. glikol lub gliceryna, albo alkohole z innymi grupami funkcyjnymi jak np. etanoloamina albo eter glikolowy.Amidy wywodzace sie z kwasów karboksylowych o wzorze ogólnyrii 1 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zawieraja jako skladnik aminowy zwlaszcza np. amoniak, kwas p-aminobenzoeSowy, P-alanine* etanoloamine i 2-aminopropanol jak równiez amino¬ kwas o wzorze 5.Mozna stosowac takze alkiloaminy jak np. izopropylo- amine albo Ill-rzed.butyloamine, dwualkiloaminy np. dwuetyloamine oraz cykliczne aminy jak np. morfolme albo 4-alkilo- wzglednie 4-aryloalkilo- wzglednie 4- -arylopiperazyne, np. 4-metylopiperazyne, 4-(4-chloro- benzylo)-piperazyne albo 4-(3-metoksyfenylo)-pipera- zyne.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 obejmuje równiez wytwarzanie wszystkich mozliwych izomerów oraz ich mieszanin* Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, ich soli, estrów i amidów polega na tym, ze sulfonamid o wzorze ogólnym 2, w którym R i Rx maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R2 R3 i n maja wyzej podane znaczenie, X oznacza reaktywna grupe a Y oznacza grupe -COOR4, w której R4 oznacza atom wo¬ doru albo nizsza grupe alkilowa albo Y oznacza grupe amidu kwasowego, albo grupe, która po kondensacji zostaje przeprowadzona w grupe -COOR4 albo grupe amidu kwasowego i ewentualnie tak otrzymane po- thddne kwasowe o wzorze ógóinyiri 4, przeprowadza sie w Wolne kwasy ó wzorze ogólnym 1 i ewentualnie tsk otrzymane kwasy poddaje Sie estryfikacji i prze¬ ksztalca w amid albo w fizjologicznie dopuszczalne sole. W przypadku zwiazków o wzorze 1, w którym R Oznacza atom wodoru poddaje sie w znany sposób N*alkiIowaniu.Do alkilowania amidu kwasu sulfonowego o wzorze 2 stosuje sie korzystnie zwiaze* o wzorze 3, w którym X oznacza grupe arylosulfonyloksy, zwlaszcza tolueno- eulfonyloksy. Jako czynnik alkilujacy sluza wiec zwlasz¬ cza estry alkilowe kwasów arylósulfonowych. Zastoso¬ wanie tej metody dla amidów kwasów sulfonowych zostalo opisane przez Klantanna i wsp. w Monatshefte fur Chemie tom 83 (1952) str. 871. Reakcje zachodza w srodowisku alkalicznym, zwlaszcza w srodowisku goracego, stezonego roztworu wody.Ewentualne pózniejsze N-alkilowanie zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 1 w którym R oznacza atom wodoru, mozna przeprowadzic wedlug znanych metod* zwlasz¬ cza dzialaniem na zwiazek, w którym R = wodór, halogenkiem alkilu albo siarczanem dwualkilu wobec gródka wiazacego kwas jak np. wodorotlenek sodu.Ewentualne po kondensacji przeksztalcenie pod¬ stawnik* R4 w awiasku o waortfe ogólnym 4 dokonuje .sie na prayklad prgea amydlenie cfttru kwasu karbo- Jtsylowege t*o, (Ra-alkil do odpowiedniego kwttsu karboksylowego czyli R4 = wodór/kwasami miaefal- 4 nymi albo wodorotlenkami metali alkalicznych W po¬ larnym rozpuszczalniku jak woda, metanol, etanol dioksan albo aceton.Korzystnie zmydlanie prowadzi sie przy pomocy 5 silnej zasady jak wodorotlenek sodu albo potasu w mie¬ szaninie metanolu z woda w temperaturze pokojowej lub umiarkowanie podwyzszonej. Na odwrót mozna takze kwasy karboksylowe w zwykly sposób estryfiko¬ wac, albo estry o okreslonej grupie R4 przeksztalcic ls przez transestryfikacje w ester o innej grupie R4.Estryfikacje kwasów karboksylowych korzystnie prze¬ prowadza sie w obecnosci kwasowego katalizatora, jak np. chlorowodoru, kwasu siarkowego, kwasu p-tolueno- sulfonowego albo silnie kwasnej zywicy jonowymiennej* 15 Transestryfikacje wymagaja dodania malych ilosci substancji zasadowych np. wodorotlenków metali alka¬ licznych albo metali ziem alkalicznych, albo alkohola¬ nów metali alkalicznych. Do estryfikacji grupy karbo¬ ksylowej wzglednie do transestryfikacji nadaja sie 20 zasadniczo wszystkie alkohole.Korzystne sa nizsze jednowodorotlenowe alkohole jak metanol, etanol albo propanol oraz wielowodoro- tlenowe alkohole jak glikol albo alkohole z innymi gru¬ pami funkcyjnymi jak etanoloamina albo eter glikolowy. 25 Sposobem wedlug wynalazku amidy wywodzace sie z kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 1 wy¬ twarza sie korzystnie wedlug znanych metod w reakcji kwasów karboksylowych albo ich reaktywnych pochod¬ nych takich jak halogenki kwasów karboksylowych* 30 €stry, azydki, bezwodniki albo bezwodniki mieszane z aminami* Jako skladniki aminowe wchodza w gre np. amoniak, alkiloamina, dwualkiloamina, jak równiez* aminoalkoho- le jak np. etanoloamina i 2-aminopropanol oraz amino- 35 kwasy jak np. kwas p-aminobenzoesowy, p-alanina i inne. Innymi wartosciowymi komponentami amino¬ wymi sa alkilo- aralkilo- i arylopiperazyny.Sole z farmakologicznie dopuszczalnymi organiczny¬ mi albo nie organicznymi zasadami takimi jak wodóró- 40 tlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek wapniowy, wodorotlenek amonowy, metyloglukamina, morfólina albo etanoloamina wytwarza sie poddajac reakcji kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym 1 z od¬ powiednimi zasadami. Mozna równiez stosowac do 5 reakcji mieszaniny kwasów karboksylowych z odpo¬ wiednimi weglanami metali alkalicznych wzglednie wodoroweglanami metali alkalicznych.Do wytwarzania leków zwiazki o wzorze ogólnym ,A 1 miesza sie w znany sposób ze stosowanymi farmaceu- tycznymi nosnikami, substancjami aromatyzujacymi, smakowymi i barwiacymi i formuje na przyklad w ta¬ bletki albo drazetki albo po podaniu odpowiednich substancji pomocniczych rozprasza albo rozpuszcza ss w wodzie albo oleju* jak np. oleju z oliwek.Substancje o wzorze ogólnym 1 moga byc stosowane w postaci cieklej hib stalej, doustnie i pozajelitowO* Do roztworów iniekcyjnych stosuje Sie zwlaszcza wode, która zawiera, zwykle uzywane W roztworach iniek- 60 cyjnych srodki Stabilizujace* ftodki zwiekszajace roz- puszcaalnoic' i/albo bufory. Tego rodzaju dodatkami sa np* bufory winianowe albo boranowe, etanol* dwu- mctyk8ul£6tlen4k» substancje kem{f]ekaujf|ce» )tk kwas etylenodwudminocztcrooCtOWy, wysekoezaftUttatew* ptf- 15 limery, jak ciekly tlenek pohetyleftu dtf regulacji le*fc$~124 924 sci albo pochodne polietylenu z bezwodnikami sorbitu.Stalymi nosnikami sa np. Skrobia, laktoza, mannit, metyloceluloza* talk, wysokozdyspcrgowany kwas krze¬ mowy, wyzsze kwasy tluszczowe, jak kwas stearynowy, zelatyna, agar-agar, fosforan wapnia, stearynian mag¬ nezu, tluszcze roslinne i zwierzece albo stale wysóko- czasteczkowe polimery, jak glikole polietylenowe. Formy leków do podawania doustnego moga ewentualnie zawierac substancje smakowe i slodzace.Wplyw na agregacje trombocytów zwiazków Wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku okreslano wedlug testu Borna: Metodyka. Krew zylna osobników badanych o pra¬ widlowej przemianie materii zmieszano z cytrynianem sodu 9:1. Przez odwirowanie przy 150 g oddzielano erytrocyty. Ciecz odwirowana zostala wzbogacona w trombocyty czyli w plytki krwi. Ciecz ta zostala okreslona jako wzbogacone w plytki osocze (plazma) (PftP). Czesc PRP umieszcza sie w kuwecie agrego- metrti (Universal Aggfemometer firmy Bralin Melsnn- gen) i nam miesza malenkim magnetycznym rnie&za- delkiem. Dodaje sie ja do substancji testowanej w Wod¬ nym roztworze (pH okold 7). Zmiany w przepuszczal¬ nosci swiatla przez zawiesine okresla sie natychmiast za pomoca urzadzenia zapisujacego. Po przebiegu samoistnejjfagregacji wywolano agregacje za pomoca dodania 5 x 10^ adrenaliny. Tworza sie wieksze agre¬ gaty trombocytów i dlatego zwieksza sie przepuszczal¬ nosc swiatla przez zawiesine.Ocena. Indukowana przez adrenaline agregacja przebiega W 2 etapach, to znaczy przepuszczalnosc swiatla najpierw zwieksza sie, potem zatrzymuje na krótki okres i powtórnie zwieksza. Hamowanie agregacji moze nastepowac tylko w drugim etapie agregacji.Dla udokumentowania wyników oznacza sie kat drugiego etapu agregacji wobec linii poziomej, dla której oznaczano indukowana przez adrenaline agre¬ gacje i ten okresla sie jako procent hamowania (próba kontrolna). Z ta sama PRP po dodaniu substancji testowanej indukuje sie agregacje adrenalina i rejestruje jej przebieg za pomoca urzadzenia Zapisujacego. Ozna¬ cza sie znów kat drugiego etapu agregacji Wóbec linii poziomej i stosunek tych obydwu katów daje % hamo¬ wania drugiej fazy agregacji trombocytów.Dla preparatu porównawczego kwasu acetylosalicy¬ lowego hamowanie wynosi przy Stezeniu 1(F4 m 100%, a przy stezeniu 5 x 10*$ m 0%.Wyniki. Wszystkie substancje badafló z agregacja 5 X 10"5.Przyklad I la) IZ b) II d) U e) II h) IV c) IV 4) VI Hk) Procent hamowania agre¬ gacji 100 100 100 100 100 100 100 ?0 100 100 Ponizsza przyklady wyjasniaja blizej wynalazek nie ograniczajac jego zakresu. 10 15 26 30 35 40 45 55 Przyklad I* Wytwarzanie kwasu 4-[2-(N-metylo- benzenosulfonyloamino)-etylo]-fenoksyoctowego.Do roztworu 9,25 g (54 mmoli) monometyloamidu kwasu benzenosulfonowego w 75 ml szesciometylo- trójamidu kwasu fosforowego dodaje sie 1,3 g (54 mmoli) wodorku sodowego w postaci zawiesiny w oleju mineralnym, miesza calosc przez 20 minut w tempera¬ turze 20°C, i dodaje 14,9 g (54 mmoli) estru etylowego kwasu 4-(2-bromometyk)-fenoksyoctowegOi po czym miesza przez 24 godziny w temperaturze 50°C, oziebia i wylewa na wode z lodem, po czym doprowadza do pH 3 rozcienczonym kwasem solnym, a nastepnie ekstrahuje kilkakrotnie toluenem. Faze toluenowa przemywa sie woda i suszy siarczanem sodowym. Po chromatografii na kolumnie z zelu krzemionkowego przy uzyciu toluenu jako eluentu otrzymuje sie 9,2 g, co stanowi 45% wydajnosci teoretycznej pozadanego estru.Poza tym przez hydrolize IN lugiem potasowym w etanolu otrzymuje sie kwas 4- [2- (N-metylobenzeno- sulfonyloamino^etylo] "fenoksyoctowy o temperaturze topnienia 103—104 °C, po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny octanu etylu i ligroiny; wydajnosc 91%.W sposób analogiczny otrzymuje sie z amidu kwasu benzenosulfonowego 1 estru etylowego kwasu 4-(2- -bromoetylo)-fenoksydctowego ester etylowy kwasu 4- [2- (benzenosulfonylo-amino)-etylo] -fenoksyoctowego o temperaturze topnienia 68—70°C.Przykladu. W sposób analogiczny otrzymuje ftie w reakcji estru etylowego kwasu 4^ (2-brómoetylo^feno¬ ksyoctowego z cdpowiednim sulfonamidem prowadzo¬ nej w obecnosci triamidu kwasu heksametylofosforowego i toluenu: a) ester etylowy kwasu 4- [2- (4-metoksybenzeno- sulfonyloamino)-etylo]-fenoksyoctowego: wydajnosc — 60% teoretycznej, temperatura topnienia — 81—82 °G (eter); b) ester etylowy kwasu 4-[2-(4-fluorobenzenosulfo- nyloamino)-etylo]-fenoksyoctowego: wydajnosc — 80% teoretycznej, temperatura topnienia — 74—76° (me*- tanol/woda); c) ester etylowy kwasu 4- [2- (metanosulfonyloamino)* -etylo] -fenoksyocjtowego W postaci lepkiego oleju z wy¬ dajnoscia 65% wydajnosci teoretycznej, maksima w wi¬ dmie IR: 3290 cm"1, 1750 cm"1, 1608 cm-1, i t tego przez hydrolize kwas 4- [2- (metanosulfónyloamino)-etylol -fenoksyoc- towy; temperatura topnienia — 142—143 °G, wydajnosc — 77% teoretycznej, sól sodowa: temperatura topnienia — 330ÓC (z rozkladem); d) ester etylowy kwasu 4- [2- (p-toluenosulfonyloami* no)«etylo]-fenoksyoctowego: temperatura topnienia — 66—67°C (etanol), wydajnosc — 74% teoretycznej i z tego przez hydrolize kwas 4- [2*(p-toluenosulfonyloamino)-ctylo] -fenoksy- octowy)s temperatura topnienia — 119—120°C, wy¬ dajnosc — 93% teoretycznej sól sodowa jako jedno* wodzian: temperatura topnienia — 245—247°C; e) ester etylowy kwasu 4- [2- (1-naftalenosulfonylo- aminoetylo]'fenoksyoctowego: temperatura topnienia — 103—106* (etanol), wydajnosc — 65% teoretycznej i 2 tego przez hydrolize kwas 4-[2-(l-naftalenosulfonyloamino)-etyloJ -fenok- syoctowy: temperatura topnienia — 119—120 °C (octan124 924 7 etylu + ligroina), wydajnosc — 92% teorii, sól sodowa temperatura topnienia — 238—239 °C; f) ester etylowy kwasu 4- [2- (styrenosulfonyloamino -etylo] -fenoksyoctowego: temperatura topnienia 62— —63 °C (octan etylu + ligroina), wydajnosc — 71% teorii i z tego przez hydrolize kwas 4- [2- (4-styrenosulfonyloamino)-etylo] fenoksy- octowy: temperatura topnienia — 141—142 °C (ace¬ ton + woda), wydajnosc — 85% teorii; g) ester etylowy kwasu 4- [2- (4-chlorostyrenosulfony- loamino)-etylo]-fenoksyoctowego: temperatura topnie¬ nia — 91—92 °C (octan etylu + ligroina), wydajnosc — 76% teorii i z tego przez hydrolize kwas 4- [2- (4-chlorostyrenosulfonyloamino)-etylo] -fe- noksyoctowy: temperatura topnienia — 147—148 °G (octan etylu + ligroina), wydajnosc — 69% teorii; h) ester etylowy kwasu 4- [2- (4-chlorobenzenosulfo- nyloamino)-etylo] -fenoksyoctowego: temperatura top¬ nienia — 61—62 °G (eter), wydajnosc — 66% teorii i z tego przez hydrolize kwas 4- [2-(4-chlorobenzeno8ulfonylcamino)-etylo] -fe- hoksyoctowy: temperatura topnienia — 127—128°C (aceton + woda) wydajnosc — 62% teorii; i) ester etylowy kwasu 4-[2-(2-fenyloetanosulfonylo- amino)-etylo] -fenoksyoctowego w postaci lepkiego oleju (produkt surowy): wydajnosc — 76% teorii i z tego przez hydrolize kwas 4- [2- (2-fenyloetanosulfonyloamino)-etyloJ -fe- noksyoctowy: temperatura topnienia — 124—125 °C (etanol + 10% wody) wydajnosc — 74% teorii; j) ester etylowy kwasu 4- (2- [2- (4-chlorofenylo)-eta- nosulfonyloamino] -etylo)-fenoksyoctowego, w postaci lepkiego oleju (surowy produkt); wydajnosc — 57% teorii i z tego przez hydrolize kwas 4-/2-[2-(4-chlorofenylo)-etanosulfonyloamino]- retylo)-fenoksyoctowy: temperatura topnienia — 128— —130 °C (octan etylu + ligroina), wydajnosc — 73% teorii; k) ester etylowy kwasu 4- [2- (4-acetylobenzenosulfo- nyloamino)-etylo] -fenoksyoctowego: temperatura top¬ nienia — 113,5—114 °C (octan etylu + ligroina), wy¬ dajnosc — 52% teorii i z tego przez hydrolize kwas 4- [2- (4-acetylobenzenosulfonyloamino)-etylo] - -fenoksyoctowy: temperatura topnienia — 162°C (ace¬ ton), wydajnosc — 63% teorii.W celu wytworzenia soli sodowej, kwas w 150 ml metanolu podgrzewa do temperatury 40°C i dodaje, w ilosci molowej, 1 N lug sodowy. Nastepnie zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozciera z acetonem, saczy i przemywa acetonem, wydajnosc — ilosciowa." Przyklad III. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I otrzymuje sie w reakcji estru etylowego kwasu 2-(4-bromofenoksy)-2-metylopropionowego z 4- -chloitwtyrenosulfonoamidem^ ester etylowy kwasu 2- - [4- (4-chlorosryrenosulfonyloamino)-fenqksy [-2-mety- lopropionowego:'temperatura topnienia —, 130—131 °C (octan etylu), wydajnosc — 87% teorii i z tego przez Hydrolize kwas 2- [4- (4-chlorostyrenosulfonyloamino)-fenok- sy]-2^metylopropioHowy: temperatura topnienia .-«¦ 172—173 °C (octan etylu), wydajnosc r- 73% teorii.P r z y k l a d IV. W ?posób analogfeSiM* episwego w przykladzie I otrzymuje sie z estru etylowego kwasu 8 2- (4-bromoetylo)-fenoksy-2-metylopropionowego i od¬ powiedniego sulfonoamidu: a) ester etylowy kwasu 2-(4-[2-(4-chlorostyrenosul- fonyloamino)-etylo] -fenoksy)-2-metylopropionowego, w 5 postaci bezbarwnego oleju, n*° = 1,5625 i z tego przez hydrolize kwas 2-/4-[2-(4-chlorostyrenosulfonyloamino) -ety¬ lo] -fenoksy)-2-metylopropionowy: temperatura topnie¬ nia — 148—149°C (benzen), wydajnosc — 76% teorii; 10 b) ester etylowy kwasu 2-/4-/2-[2-(4-chlorofenylo)- -etanosulfonyloamino] -etylo(-fenoksy)-2-metylopropio- nowego, w postaci bezbarwnego oleju: wydajnosc — .77% teorii i z tego przez hydrolize kwas 2-/4-/2-[2-(4-chlorofenylo)- etanosulfonylo- 15 amino] -etylo (-fenoksy)-2-metylopropionowy: tempera¬ tura topnienia — 138—139 °C (octan etylu + ligroina), wydajnosc* — 53% teorii; c) ester etylowy kwasu 2-/4-[2-(4-chloroben3enosul- fonyloamino)-etylo] -fenoksy/-2-metylopropionowego, w 20 postaci lepkiego oleju: wydajnosc — 67% teorii i z tego przez hydrolize kwas 2-/4- [2-(4-chlorobenzeno8ulfonyloamino)-etylo] -fenoksy/-2-metylopropionowy: wydajnosc — 67% teorii, temperatura topnienia — 116°C (aceton); 25 d) ester etylowy kwasu 2-/4-[2-(benzenosulfonylo- amino)-etylo] -fenoksy/-2-metylopropionowego: tempe- ratura topnienia — 66—67 °C (izopropanol + ligroina) wydajnosc — 71% teorii i z tego przez hydrolize kwas 2-/4- [2-benzenosulfonyloamino /-etylo] -fenok- 80 sy /-2-metylopropionowy: temperatura topnienia — 128—129 °C (octan etylu + ligroina), wydajnosc — 85% teorii* PrzykladV. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I otrzymuje sie w reakcji estru etylowego kwasu 4-bromofenoksyoctowego z benzenosulfonoami- dem, ester etylowy kwasu 4-/benzenosulfonyloamino/- -fenoksyoctowego; temperatura topnienia — 127— —128°C (octan etylu), wydajnosc — 74% teorii, i z tego przez hydrolize kwas 4-/benzenosulfonyloamino/-fenoksyoctowy: tem¬ peratura topnienia — 157—158 °G (aceton + woda), wydajnosc — 92% teorii.Przyklad VI. W sposób analogiczny do opisa- 45 nego w przykladzie I otrzymuje sie z estru etylowego kwasu 4-/3-bromopropylo/-fenoksyoctowego i benzeno- sulfonoamidu, ester etylowy kwasu 4-[3-/benzenosul- fonyloamino/-propylo]-fenoksyoctowego: wydajnosc — 70% teorii, temperatura topnienia — 56—57 °G (eter) 50 i z tego przez hydrolize kwas 4- [3- (benzenosulfonyloamino) - propylo] -fe- noksyoctowy: wydajnosc — ilosciowa, temperatura topnienia — 246—248°G (woda).Zastrzezenie patentowe 55 Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenoksy- alkilokarboksylowego o wzorze ogólnym .1, w którym R oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, Rj oznacza grupe alkilowa albo aryIowa, aryloalkilowa M albo aryloalkenylowa, których reszta arylówa kazdo¬ razowo ewentualnie jest podstawiona jedno albo kilka¬ krotnie grupa hydroksylowa, atomem chlorowca, grupa trójfluorometylowa albo nizsza grupa alkilowa, alko- *4»yIowa albo acylowa, R* i R3 sa jednakowe lub rózne u i oznaczaja atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa,124 924 9 a n 02nacza liczby O—3 oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli, estrów i amidów, znamienny tym, ze sulfonamid o wzorze ogólnym 2, w którym R i Rj maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym n, R2, R3 maja wyzej podane znaczenie, X oznacza reaktywna grupe, a Y oznacza grupe -GOOR4, w której R4 oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, albo Y ozna- 10 cza grupe amidu kwasowego albo grupe, która po kon¬ densacji zostaje przeprowadzona w grupe -COOR4 albo grupe amidu kwasowego i ewentualnie tak otrzy¬ mane pochodne kwasowe przeprowadza sie w wolne kwasy o wzorze ogólnym 1 i ewentualnie tak otrzymane kwasy poddaje sie estryfikacji i przeksztalca w amid albo w fizjologicznie dopuszczalne sole. / ^o-C-COOH R1 —S0? —NW c I R WZ0R 2 X-(CH2)n WZClR 3124 924 R1-S02-N-(CH2)n^^ yo_c_Y R FL WZÓR A NH2-CH2CH2^f )^0-CH2-COOH WZÓR 5 LDD Z-d 2, z. Tll/1400/84/2, n. 80+20 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL