RU1804456C - Способ получени производных нитрометана или их щелочных солей - Google Patents

Abstract

Сущность изобретени : продукт - производные нитрометана, про вл ющие свойстваингибиторов фермента альдозоредуктазы, QS02CH2N02, где Q-наф- тил или размещенный 1,2 и 3 заместител ми, выбранными из группы: водород, галоген, амино-, Ci-Сб-алкиламино-, Ci-Ce-диалкила- мино-, Ci-Ce-алкил-, Сз-Се-алкенилокси-, фтор-С1-С4-алкил-, d-Сб-алкокси-, фтор-Ci- С4-алкокси-, С1-С4-ЗЛКИЛТИО- или бензилок- сигруппа, фенил, за исключением когда Q - незамещенный фенил, 4-фтор-, 4-хлор-, 4- бром-, 4-метил- или 4-ацетамидофенил., Реа- гейт 1; QS02M, где: М - катион щелочного металла. Реагент 2: нитрометан. Реагент 3: йод. Услови  реакции: в присутствии низшего алоксида щелочного металла и пол рного растворител . 3 табл. СО с

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных нитрометана или их щелочных солей, которые про вл ют свойства ингибиторов фермента альдозоре- дуктазы и могут быть использованы дл  лечени  некоторых периферических осложнений диабета и галактоземии.

Цель изобретени  - разработка способа , основанного на известной, вышеописанной реакции, новых производных нитрометана, которые в отличие от их структурных аналогов про вл ли бы свойства ингибиторов активности альдозоредуктазы.

Поставленна  цель достигаетс  описываемым способом получени  производных нитрометана или их щелочных солей, заключающийс  в том, что соответствующий суль- финат щелочного металла подвергают взаимодействию с нитрометаном и йодом в

присутствии низшего алкоксида щелочного металла в пол рном растворителе, с последующим переводом в случае необходимости , одних групп в другие.

Изобретение иллюстрируетс  следующими примерами, в которых, указано следующее:

1) упаривание во всех случа х осуществл етс  в роторном испарителе под вакуумом .

2) все операции осуществл ютс  при комнатной температуре, т.е. при 18-26°С;

3) степень очистки химических продуктов оцениваетс  с помощью  дерно-магнитного резонанса. тонкослойной хроматографии и/или микроаналитических методов;

4) ммоль выражает миллимолекул р- ные эквиваленты;

00

о

4 4 СЛ О

CJ

5) петролейный эфир с температурой кипени  60-80°С обозначаетс  как петрол 60-80 ;

6) выход продуктов указан лишь в пор дке иллюстрации и не об зательно соот- ветствует максимально возможному выходу при использовании данной процедуры;

7) жидкостна  хрометографи  при умеренном давлении (ЖХУД) осуществл лась с

использованием двуокиси кремни .

Пример 1. В раствор калий-1-буток- сида (6,27 г, 55,8 ммоль) в N.N-диметилфор- мамиде(ДМФ, 250 мл), охлажденный до 0°С в лед ной бане, добавл ют по капл м нитрометан (6,72 мл, 124 ммоль) при непре- рывном перемешивании. После добавлени  всего нитрометана помешивание продолжают в течение еще 30 мин при 0°С. Затем добавл ют наптриевую соль нафтален-Г- сульфиновой кислоты (12 г, 56,0 ммоль), а сразу после нее йод (7,2 г, 28,3 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, дава  нагретьс  ей до комнатной температуры. Дл  частичного обесцвечивани  реакционной смеси добавл ют концентрированный водный раствор сульфита натри , послечего смесь выливают в воду(1 л) и п од кисл  ют 2 М сол ной кислотой. Водную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракты объедин ют , промывают водой, добавл ют соль и упаривают (MgSCU). После удалени  растворител  остаточную желтую жидкость очищают с помощью жидкостной хроматог- рафии при умеренном давлении (ЖХУД) на двуокиси кремни , использу  дл  элюции смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:10, которое постепенно увеличивают до 1:5. В результате получают(1-нафтилсуль- фонил) нитрометан в виде бесцветного масла , которое кртисталлизуетс  из эфира с образованием твердого вещества (1,85 г) с точкой плавлени  99-101°С.

Исходный продукт получают следующим образом,

В раствор бикарбоната натри  (8,4 г, 100 ммоль) и безводного сульфита на ри (12 г, 95 ммоль) в воде (50 мл) при температуре 70-80°С и энергичном помешивании добавл ют нафтилен-1-счульфонил хлорид (11,5 г, 50 ммоль). Добавление производ т отдель- ными порци ми, а нужную температуру поддерживают , врем  от времени подогрева  систему. После добавлени  всего количества нафтален-1-сульфонил хлорида смесь подогревают и перемешивают при 70-80°С в течение еще одного часа, Затем ее в течение 4 часов охлаждают до комнатной температуры и подкисл ют2 М сол ной кислоты. Полученный твердый осадок собирают фильтрованием, отмывают водой, подсуши

0

5 0 5

вают на воздухе и рекристаллизуют из водного этанола дл  получени  твердой нафтален-1-сульфиновой кислоты (6,0 г) с температурой плавлени  86-87°С.

Эту кислоту преобразуют в натриевую соль добавлением раствора метоксида натри  (1 эквивалент) в метаноле и упаривани- ем полученной жидкости. Натриевую соль используют без дополнительной очистки или оценки ее свойств.

Пример 2. С помощью процедуры, описанной в примере 1 получают твердый (2,4,6-триметилфенилсульфонил) нитрометан сточкой плавлени  Э2-93°С, рекристал- лизованный из смеси этилацетата с гексаном, Исходную натриевую соль суль- финовой кислоты получают тем же способом , который описан дл  получени  исходного продукта в примере 1, с использованием в качестве начального реагента 2,4,6-триметилбензолсульфонил хлорид.

Пример 3. Нитрометан (12,0 г, 196 ммоль) по капл м, при непрерывном помешивании , добавл ют в раствор калий-т-бу- токсида (20 г, 178 ммоль) в сухом ДМФ (200 мл). Температуру на уровне 0-5°С поддерживают посредством наружного охлаждени . После добавлени  всего количества нитрометана смесь перемешивают в течение еще 30 мин. приО-5°С. Добавл ют к ней 4-йодобензолсульфинат натри  (29,0 г, 100 ммоль), а затем йод (22,8 г, 90 ммоль). Полученную смесь в течение 2 часов перемешивают при комнатной температуре послечего выливают в воду (3 литра). Дл  частичного обесцвечивани  реакционной смеси в нее добавл ют концентрированный водный раствор сульфита натри , а затем подкисл ют 2N сол ной кислотой. Образующийс  твердый осадок собирают фильтрованием, промывают водой и перекристаллизовыва- ют из этанола в 4-кратной повторности дл  получени  твердого кристаллического (4- йодофенилсульфонил) нитрометана (0,8 г) с точкой плавлени  177-179°С. При микроанализе содержание С составл ло 25,56, Н - 1,83, N - 4,18% при требуемом их содержании IBC HfDN04Sсоответственно 25,70. 1,85 и 4,30%.

Исходный сульфинат получают следующим образом.

4-йодобензолсульфонил хлорид (30,2 г, 100 мл) отдельными порци ми добавл ют в раствор бикарбоната натри  (16,8 г, 200 ммоль) и безводного сульфита натри  (24 г. 190 ммоль) в воде (100 мл )при 70-80°С и энергичном помешивании. Температуру на уровне поддерживают путем периодического подогревани  реакционной смеси . После добавлени  всего количества

хлорида смесь нагревают и перемешивают при 70-80°С на прот жении еще одного часа . После этого ее фильтруют, и охлаждают фильтрат примерно до 40°С. Полученное твердое вещество кристаллизуют из раство- ра, отдел ют фильтрованием, отмывают в лед ной воде и в течение 48 часов упаривают над гидроокисью натри  и хлористым кальцием в вакууме дл  получени  4-йодо- бензолсульфината натри  с точкой плавле- ни  более 350°С, который используют без дополнительной очистки и оценки его свойств.

Примеры 4-12. С помощью процедуры , описанной в примере 3 дл  получени  (4-йодобензолсульфонил) нитрометана получают следующие соединени  формулы с с выходом 1-30% при удовлетворительных результатах элементного анализа и ЯМР-спек- троскопии.

Требуемые натриевые соли сульфино- вой кислоты обычно получают с помощью процедуры, описанной дл  получени  4- йодобензолсульфината натри  в примере 3. Такие соли с высокой температурой плавле- ни  представл ют собой твердые вещества и используютс  без дополнительной оценки их свойств. Однако, в случае сульфинатов, используемых в качестве исходных продуктов в примерах 8 и 9, сульфитную реакцией- ную смесь развод т водой, подкисл ют до рН 1 концентрированной сол ной кислотой, а затем экстрагируют дихлорметаном.

Экстракты высушивают (N3250/)), а растворитель упаривают. Получаемую таким образом сульфиновую кислоту перевод т в натриевую соль посредством обработки эквивалентным количеством метанольного метоксида натри  и последующего выпаривани  метанола.

Пример 13. 4-фтор-3,5-диметилбен- золсульфонил-хлорид (5,56 г, 25 ммоль) отдельными порци ми добавл ют в раствор безводного сульфита натри  (6,0 г, 47,6 ммоль) и бикарбоната натри  (4,2 г, 50 ммоль) в воде (25 мл) при 70°С при энергичном помешивании. После добавлени  всего количества хлорида смесь нагревают и продолжают перемешивание при 70°С на прот жении еще 2 ч. После этого смесь охлаждают. Кристаллизующеес  из раствора твердое вещество собирают фильтрованием , развод т в минимальном объеме воды и подкисл ют до рН 1 добавлением 2 М сол ной кислоты. Образующийс  осадок экстрагируют трижды 75 мл этилацетата, экстракты объедин ют и подсушивают (MgS04). Растворитель упаривают. Твердый остаток растирают в порошок в эфире, собирают фильтрованием, отмывают эфиром и

высушивают под вакуумом, получа  4-фтор- 3,5-диметил бензол сульфиновую кислоту (4,7 г), которую перевод т непосредственно в натриевую соль добавлением в раствор метоксида натри  (1 эквивалент) в метаноле с последующим упариванием.

Нитрометан (2,7 мл, 50 ммоль) по капл м добавл ют к раствору калий-г-бутокси- да (2,5 г, 22,3 ммоль) в ДФМ (100 мл) при 0°С и непрерывном помешивании. После добавлени  всего количества нитрометана помешивание при 0°С продолжают в течение еще 5 30 мин. Предварительно приготовленную навеску 4-фторгЗ,5-диметилбензол - сульфината натри  одномоментно добавл ют в полученную смесь. Сразу же после этого добавл ют йод (22,88 г, 11,3 ммоль). Реакционный сосуд снимают с охлаждающей бани и перемешивают смесь на прот жении 3 часов. Дл  частичного обесцвечивани  реакционной смеси в нее добавл ют концентрированный раствор водного сульфита натри . После этого смесь выливают в воду (500 мл) и подкисл ют до рН 1 добавлением 2 М сол ной кислоты. Твердый осадок собирают фильтрованием, промывают водой и развод т в этилацетате. Раствор отмывают водой, затем солевым раствором и высушивают (MgSO). а растворитель упаривают . Полученное таким образом твердое вещество бледно-желтого цвета очищают с помощью ЖХУД, использу  дл  элюции смесь этилацетата с гексаном (1:10), постепенно повыша  это соотношение до 1:5 дл  получени  (4-фтор-3,5-диметилфенилсулфо- нил) нитрометана посредством перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном в виде бесцветного твердого вещества с температурой плавлени  131- 132°С(0,6 г). Содержание в нем С поданным микроанализа составл ет 43,7, содержание Н 4,1, а содержание N 5,6% при требуемом содержании в CsHioFNO S соответственно 43,7,4,1 и 5,7%.

Примеры 14-17. Пользу сь методикой , описанной в примере 13, но примен   в качестве исходного продукта соответствующий сульфинат натри  получают следующие соединени  формулы 1 с выходом 4-12%, представленные в табл. 2.

Сульфинаты могут быть получены подобно тому, как описан в примере 13, исход  из соответствующего сульфонил-хлорида. который, в свою очередь, можно получить, например, хлорсульфонированием соответствующего арила.

Пример 17. (4-ацетамидофенилсуль- фонил) нитрометан (10,0 г, 38,8 ммоль)одномоментно добавл ют :в кип щую смесь концентрированной сол ной кислоты (20

мл), воды (100 мл) и этанола (40мл). Смесь перемешивают в услови х обратного тока до получени  прозрачного раствора (примерно в течение 20 мин), а затем на прот жении еще 5 мин, Гор чую реакционную смесь выливают в избыточное количество охлажденного до точки замерзани  воды насыщенного раствора бикарбоната натри , а затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты отмывают солевым рас- твором, высушивают (МдЗОз) и упаривают дл  удалени  растворител , В результате получают (4-аминофенилсульфонил) нитро- метан в виде твердого вещества бледно- желтого цвета с температурой плавлени  132-133°С (5,2 г выход 62%). По данным микроанализа содержание в нем С составл ет 39,2, содержание Н 3,8, а содержание N 12,9%. Требуемое содержание их в С Н8№04$ соответственно 38,9, 3,7 и 12,95%.

Пример 18. (4-формамидофенилсуль- фонил)нитрометан (1,70 г, 7,0 ммоль) сус- пендируют в сухом тетрагидрофуране (5,0 мл) при С°С в атмосфере аргона. Боран - метил сульфидный комплекс (1,75 мл, 17,5 ммоль) добавл ют по капл м в течение 30 мин. Реакционную смесь оставл ют дл  нагревани  до комнатной температуры. Смесь аккуратно подкисл ют 2 М сол ной кисло- той и трижды экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты отмывают солевым раствором, высушивают MgS04 и упаривают дл  удалени  растворител . Полученное таким образом твердое вещество желтого цвета очищают с помощью ЖХУД, использу  дл  элюции смесь этилацетата с гекса- ном (1:1). Продуктом реакции  вл етс  /4-(М-метиламинофенилсульфонил)/нитро метан - твердое вещество с температурой плавлени  после перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном (1:4) 123- 124°С. Результаты микроанализа; С 41,8, Н 4,2, и 11,8%. Требуемое содержание в CeHioNsO S соответственно 41,7, 4,35 и 12,1%.

Выход твердого продукта 27% (0,43 г).

Пример 19. Борогидрид натри  (0,76 г, 20 ммоль) отдельными порци ми добавл - ют к раствору (4-аминофенилсульфонил) нит- рометана (1,08 г, 5 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл). После прекращени  интенсивного вскипани  смеси ее нагревают до 60°С и оставл ют на 16 часов. Затем растворитель удал ют упариванием. Кристаллический остаток очищают с -помощью ЖХУД, использу  дл  элюции смесь этилацетата с гексаном (3:10), Образующеес  масло растирают в гек- сане и конечный твердый продукт собирают

фильтрованием. В результате получают /4- (М,М-диэтиламинофенилсулфонил)/нитром етан (0,37 г) с температурой плавлени  102- 103°С. Результаты микроанализа: С 48,7, Н 5,9 N 10,2%. Требуемое содержание в CnHieNUOAS составл ет соответственно 48,5, 5,9 и 10,3%.

Пример 20. С помощью процедуры, описанной в примере 13, получают (4-метил- тиофенилсульфонил)нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавлени  98-100°С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном). Результаты микроанализа:

С 39,3, Н 3,6 N5,5%.

Требуемое содержание в CsHoNO Sa соответственно 38,9,3,6 и 5,7%. Выход 7% при использовании в качестве исходного продукта 4-метилтиобензолсулфиновой кислоты .

Пример 21-23. С помощью методики, описанной в примере 3, получают следующие соединени  формулы 1 с выходом 1- 27% при удовлетворительных результатах микроанализа и ЯМР-спектроскопии.

Требуемые сульфинатные соли natpnfl приготовл ют по методу, описанному в примере 3. Однако дл  примера 23 этот продукт был получен в соответствии с процедурой, котора  описана в примере 8.

Требуемые сульфонил-хлориды в качестве исходных продуктов закупают или получают известными методами, как описано и примерах 4-12.

Пример 24. (2,6-диметилфенилсуль- фонил)нитрометан (1 г, 4,4 мМ) и метоксид натри  (235 мг, 4,4 мМ) раствор ют в метаноле (50 мл). Через п ть минут растворитель удал ют путем выпаривани . Твердый остаток перетирают с эфиром, собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме, в результате чего получают натриевую соль (2.6- диметилфенилсулфонил)нитрометана (1,1 г). ЯМР (200 МГц, ДМСО-сУ: 2,61 (с, 6Н), 6,53 (с, 1 Н), 7,05 (д, 2Н), 7,21 (дд,.1Н).

Микроанализ: Найдено: С 42,9, Н 4,4, N 5,6, Натрий 9,13.

Вычислено:С0Ни М0 5: С 42,4, Н 4.0.N 5,4, Натрий 9,03.

Новые соединени  ингибируют активностью альдозоредуктазы. Поэтому эти соединени  представл ют интерес с точки зрени  терапии заболеваний и патологических состо ний , которые вызываютс  избыточной продукцией таких соединений, как сорби- тол, образующихс  в организме в результате процесса, катализируемого этим ферментом .

Способность ингибировать альдозоре- дуктазу in vivo может быть оценена с помощью следующего стандартного лабораторного теста, Посредством введени  стреп- тозотоцина у крыс вызывает диабет, о наличии которого суд т по развитию т желой глюкозурии.Затем этим животным ежедневно на прот жении одного, двух или п ти дней ввод т испытуемое соединение. Через 2-6 ч после последней инъекции крыс забивают. После обработки тканей хрусталика и/или седалищного нерва стандартными методами определ ют остаточное содержание в каждой из них сорбитола, после его преобразовани  в политриметилси- лиловые производные дл  газо-жидкостной хроматографии. Ингибирующее действие на альдозоредуктазную активность in vivo оцениваетс  путем сопоставлени  остаточного содержани  сорбитола в ткан х крыс с экспериментальным диабетом, получавших испытываемое соединение, и у контрольных крыс со стрептозотоциновым диабетом и без него.

Способность ингибировать альдозоре- дуктазу может также оцениватьс  in vitro. С этой целью из хрусталика глаза крупного рогатого скота известным методом получают частично очищенную альдозоредуктазу. С помощью стандартной спепктрофотомет- рической методики определ ют ингибирую- щее действие испытываемого соединени  (в процентах) на способность фермента катализировать восстановление in vitro альдозы до полигидрированных спиртов и особенно на его способность восстанавливать глюкозу до сорбитола.

В качестве иллюстрации ингибирующе- го действи  соединений формулы 1 на активность альдозоредуктазы можно привести действие соединени , описываемого в примере 1, которое по данным вышеописанного теста in vitro характеризуетс  величиной ICso 3,2 х М. Хот  активность соединений формулы 1 неизбежно испытывает некоторые индивидуальные колебани  в зависимости от их химической структуры, в целом эти соединени  в вышеописанном тесте in vivo обладают выраженным ингибиру- ющим действием в дозах 100 мг/кг или значительно ниже (обычно при пероральном введении) без  вных признаков токсичности . Величины IC50 этих соединений при тестировании in vitro составл ют 10 М или менее.

Альдозоредуктазные ингибиторные свойства других новых соединений были оценены с использованием теста, описанного выше. Были получены следующие результаты:

1Свд(х10- М)

0

1-Нафтил32 2,4,6-Триметилфенил 3,4 4-Иодофенил 4,5 3,5-Дитрифторметилфенил 60 4-Трифторметоксифенил 9,2 3-Хлорофенил 5 3,4-Дихлорофенил 9,6

3-Метилфенил31 2-Метилфенил 25

4-Гексилфенил6.6 4-Бутоксифенил 8,3 4-Бензилоксифенил 7,0 4-Фторо-3,5-диметилфенил 40 5 4-Метоксифенил 15

3-Ацетамидо-4-метоксифенил 8,3

Claims (1)

1. 4-Ацетамидо-2,5-диметилфенил21 2,5-Диметилфенил 30 4-Аминофенил 100 0 4(М-Метиламино)фенил - 42 4-(Ы,М-Диэтиламино)фенил 16 4-Метилтиофенил 18 4-Пропилфенил 5.8 З-Хлоро-4-фторфенил 14 5 4-Аллилоксифенил 9,8 Таким образом, новые соединени  могут быть эффективно использоватьс  в качестве ингибиторов фермента альдозоредуктазы. облада  низкой токсичностью. 0 Формулаизобретени 

   Способ получени  производных нитро- метана формулы I QS02CH2N02, где Q - нафтил или замещенный 1,2 или 3 заместител ми, выбранными из группы; водо- 5 род. галоген, амино-, Ci-Ce-алкиламино-. Сч-Сб-диалкиламино-.Ст Сб-злкил-, Сз- Се-алкенилокси-.фтор- С1-С4-алкил-, Ci-Ce-a л ко кс и-, фтор-Ст-С -ал- кокси-, Сч-С -алкилтио- или бензилок- 0 сигруппа, фенил, за исключением, когда Q -- незамещенный фенил, -4-фтор-, 4-хлор, 4- бром-, 4-метил- или 4-ацетамидофенил, или их щелочных солей, отличающийс  тем. что сульфинат щелочного металла формулы II:

   5QSO;M+

   где Q - имеет указанные значени , М - катион щелочного металла, подвергают взаимодействию с нитрометл- ном и йодом в присутствии С-1 -C.j -ллкоксидп

   0 щелочного металла и пол рного растворит л  с последующим в случае получени  соединени  1, где Q - аминофенил, гидролизом соединени  I где Q - алканоиламинофенил, сильной кис5 лотой или основанием в Ci-C -алканоле, или в случае получени  соединений I, где О алкиламино- или диалкиламиногруппа, восстановительным алкилированием соединени  I, где Q - аминофенил, соответствующей алкановой кислотой и боргидридом натри .

   или в случае получени  соединени  1, где Q - метиламинофенил, восстановлением соединени  I, где Q - формамидофенил, бораном , и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде щелочной соли .

   Эти соединени  получены из подкисленной реакционной смеси посредством экстракции дихлорометаном. Экстракты подсушили (Na2S04) и растворитель упаривали. Остаток очищали посредством флэш-фроматографии, использу  дл  элюировани  смесь гексана с этилацетатом (7:3).

   очищен с помощью ЖХУД с использованием смеси дихлорметана с гексаном (1:1).

   Т а б л и ц а 1

   Таблица2

   ТаблицаЗ