SU484686A3 - Способ получени 2-замещенных 5-сульфамоилбензойных кислот - Google Patents

Способ получени 2-замещенных 5-сульфамоилбензойных кислот

Info

Publication number
SU484686A3
SU484686A3 SU1962666A SU1962666A SU484686A3 SU 484686 A3 SU484686 A3 SU 484686A3 SU 1962666 A SU1962666 A SU 1962666A SU 1962666 A SU1962666 A SU 1962666A SU 484686 A3 SU484686 A3 SU 484686A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
acid
benzoic acid
chloro
bromo
product
Prior art date
Application number
SU1962666A
Other languages
English (en)
Inventor
Фаган Холланд Джеральд
Original Assignee
Пфизер Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфизер Инк (Фирма) filed Critical Пфизер Инк (Фирма)
Priority to SU1962666A priority Critical patent/SU484686A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of SU484686A3 publication Critical patent/SU484686A3/ru

Links

Landscapes

  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ . 2-ЗАМЕШЕННЫХ 5-СУЛЬФАМОИЛ-, БЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ дои алкильной группе окси, хлор, бром, трифторметил, хлорметил или оксиметйл, или их амидов, низших алкиловых эфиров или солей, обладающих биологической активностью . Известен способ получеши  гидразидов 5-сульфамоилбенаойных кислот взаимодействием гидразина с б-сульфамоилбензойньми кислотами, ОднЕко в литературе отсутствуют сведени  о способе получени  соединений общей формулы 1, которые обладают ценными свойствами и которые могут найти применение в медицинев качестве фарма|цевтичес1шх препаратов. / Согласно данному изобретению описываетс  способ получени  соединений общей формулы Г, заключающийс  в том, что соединение общей формулы И А ,, где А и В имеют указанные значени , под вергают взаимодействию с амином формулы Ш где R и 8 - одинаковые или различные , -означают алкил с 1-6 углеродными атомами, а вместе образуют пиперидиново кольцо, с последующим выделением целево го продукта в свободном виде или в виде амида, низшего алкилового эфира или соли известным способом. К амидам относ тс  как замешенные, так и незамещенные амиды и получают их обычным методом, например обработкой соответст;вующего эфира сульфамоилбензойной кислоты в спирте аммиаком или смешением соответствующего сульфамоил- бензоилхлорида с амином в щелочной сред и осаждением амида минеральной кислотой Из эфиров низших алкипов предпочтительным  вл етс  этиловый эфир. Кроме того, можно примен ть эфиры сложН1Е 1Х спиртов , например эфир ацетамидэтилового спирта. Эфиры получают конденсацией кислоты с соответствующим спиртом в присутствии кислотного катализатора. В качестве солей примен ют аммониевые , натриевые, калиевые, кальциевые или магниевые соли, а также соли соответсу- вуюпшх аминов. Соли получают обычным способом, на- пример добавлением кислоты к водному раствору, содержащему эквивалентное количество соответствующего основани . Пример 1. 2-хлор-5-хлор-5-хлорсульфонилбензойна  кислота. Смесь о-хлорбензойной кислоты (2,0 кг) и хлорсульс юновой кислоты {1О,5 кг) нагревают при 90-100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25 С и затем медленно в течение 1 ч, выливают в смесь льда и воды объемом 10 л, поддержива  температуру ниже 10°С. Конечный объем суспензии после охлаждени  составл ет vi- 40 л. Твердый i осадок отфильтровывают и тщательно промывают водой. Затем его раствор ют в 16 л дпэтилоБОГО эф1фа. Эфирный слой один раз про.мывают 2 л насыщенного водного раствора хлористого натри  и сушат над безводным сульфатом магни . Отфильтрованный эфирный раствор упари вают в вакууме при непрерывном добав лении reKcaia. Полученную гексановую суспензию концентрируют до объема око ло 8 л и фильтруют. Кристаллический осадок промывают гексаном, сущат на и получают 2,5 кг продукта (76,8% от теории) с т. пл. 149-151°С. Хлоргидрат цис-3,5-диметилпиперидина. 3,5-лутидпн (6475 г) гидрируют водородом под давлением 70 кг/см в этаноле в присутствии 5% роди  на угле в качестве катализатора (1665 г, 50% НО) :при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и в фильтрат гфопускают безводный хлористый водород при темпера- туре ниже 4О С до сильнокислой реакции. У Затем раствор упаривают в вакууме до густой суспензии, которую разбавлшот 40л гексана. Кристаллическое вещество отфильтровывают , сушат на воздухе и получают 8,9 кг сырого .продукта. Сырой xлopгидpat 3,5-диметилпиперидина раствор ют в 14 л воды и довод т рМ раствора до 7,0 с помощью разбавленного раствора едкого . Смесь промывают сначала 7 л, а за.™ тем 3 л хлороформа дл  удалени  невосстановленного 3,5-71утидииа. Затем водный раствор довод т до рН 12-13 добавлением раствора едкого натра и экстрагируют сначала 6 л, а затем 3 л хлороформа. Соединенные хлороформные экстракты сущат над безводным сульфатом магни  и охлаждают до 5°С на лед ной бане. Затем пропускают безвод№ш хлористый водород до сильнокислой реакции. . Хлороформный раствор упаривают в вакууме при непрерывном добавлении бензола. Пос- ле того, как больша  часть хлороформа отогнана, продукт отфильтровывают от VSe л бензола. Осадок промывают холод ным бензолом и гексаном, сушат на воздухе и получают 4,8,,кг продукта с т. пл. 222-224°С. 2-хлор-5-(цис-3,5-диметилпиперидинсульфонил )-бензойна  кислота. 2-Хлор-5-хлорсульфонилбензойную кис лоту (50,2 г) и хлоргидрат дис-3,5-диметилпиперидина взмучивают в 7 л воды и перемешивают при 15 С при постепенном добавлении холодного раствора 240 г едкого натра в 6 л воды. Мутную реакционную смесь перемешивают при 20- 25 С в течение 1 ч, затем фильтруют отсасыванием через воронку с фильтром из диатомной земли. Фильтрат подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и полученный осадок собирают. Осадок промывают метанолом и эфиром, сушат на воздухе и получают 650 г сырого про дукта. Его раствор ют -в 6 л смеси (1:1) изопропанола и хлороформа и фильт руют. Фильтрат выпаривают в вакууме до Зли отфильтровывают кристаллическое вещество. Осадок промывают изопропано- лом и эфиром. После сушки на воздухе получают 471 г кристаллического продук та ст. пл. 25О-251°с, Найдено, %: С 5О,73; Н 5,46; N 4,2 - . Вычислено, %: С .50,67; Н 5,47; N4,22. Таким же образом из 2-хлор-4-хлорсу фонилбензойной кислоты получают 2-хлор-4- (цис-3,5-днметилпиперидинсульфош1л)-бенаойную кислоту с т. пл. 233-234 С. Пример 2. 2-Хлор-5-(транс-ди-3 ,5-диметилпиперидинсульфонил) -бензойн кислота. Маточный раствор после восстановленного 3,5-лутидина, полученного в примере 1, выпаривают досуха. Остаток содержит около 78% транс- и 22% цис-изомеров. Часть этого вещества реагирует с 2-хлор -б-хлорсульфонилбензойной кислотой по м тоду примера 1. Перекристаллизаци  из метйленхлорида, замещенного бензолом. дает нужный продукт с т. пл. 188-191,5 Пример 3. 2-Хлор-5-( /3,fi-дихлор-диэтиламиносульфонил )- нзойна  кислота. К раствору 1,8 г (10 ммолей) хлоргидрата К -у(3-дихлордиэтиламина в 20 мл воды, 2О мл ацетона и ЗО мл 1 н водного раствора едкого натра добавл ют 2,55 г (10 ммолей) 2-хлор-5-хлорсульф нилбензойной кислоты. После перемешивани  при комнатной температуре в течение 1ч смесь промывают 20 мл эфира, под- кисл ют концентрированной сол ной кислотой и получают 0,7 г кристаллического продукта с т. пл. 161-163 С. После перекристаллизации из CNjecn бензола и гек- сана температура плавлени  не мен етс . Найдено, %: С 36,66; Н 3,39; Л/ 3,71. вес. 360,65) Вычислено, %: С 36,64; Н 3,35; 3,88. Пример 4. 2-Хлор-5-( 4-хлорпиперидинсульфонил )-бензойна  кислота.. Хлоргидрат 4-хлорпипер дина получают нагреванием с обратным холодильником хлоргидрата 4-оксипиперидина (4,2 г) с 2мл тионигехлорида в течение 1О мин и. выпариванием досуха. 1О ммолей этого продукта реагирует с 1О ммол ми 2-хлор- -5-хлорсульфонилбензо1шой кислоты, как в предыдущем примере. После промывки эфиром и подшюлени , реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и экстракты выпаривают . Затем остаток раство- . р ют в cNiecn 3 мл ацетона и 10 мл этилацетата и пропускают через 30 г си- ликагел  в колонке в растворе 5%-ной уксуспой кислоты в 1:1 бензол/гексане. Колонку элюируют такой же смесью и продукт выдел ют iscnaperaieM первых | фракций. Остаток очищают растворением в 20 мл ацетона, добавлением равного объема гексана и декантированием верхнего сло  с полученного осадка. Затем верхний слой выпаривают до половины объема: при этом кристаллизуетс  0,45 г продукта с т. пл. 193-195°С. Нащено, %: С 42,79; Н 3,99; /V 3,91, . вес, 338,2). Вычислено, %: С 42,62; Н 3,87; N4,14, Пример 5. 2-Хлор-5- 2-( п-хлорфенил )-этиламиносульфонил| -бензойна  кислота ,I 3,5 г (0,14 ммол ) - 2-хлор-5-хлорсульфонилбензойной кислоты добавл ют к раствору 6,5 г (0,О42 мол ) 2-п-хлорфенил )-этиламина в 25 мл метйленхлорида . Полученную суспензию перемешивают в течение ночи, фильтруют и получают 9,7 г остатка. Его перекристаллизовывают три раза из водного изопропанола, затем раствор ют в 1 н, водном растворе едкого натра, три раза промывают эфиром и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой. Выпавший осадок дважды перекристаллизовывают из водного изопропанола и получают нужный продукт с т, пл, 176-178°С.
7
Найдено, %: С 48,19; Н 3,31; А/ 3,42
Вычислено, %: С 48,14; Н 3,50; А/-3,72.
Амин
2,5-Дим етил пи пери ди н
3,5-Zln м етилм орфо дин
3 Пиперидилкарбинол
3,5-Диэтиллиперидин
2,2-.Диметилтиоморфолин
2-.Бензилпнперидин
4-Этокси-4-фенилпипериди н
3-Оксипиперидии
Цис-3,4-дибе11зилоксипирроли
3,5-Дипропилпиперидин
3,4-Диоксипиперидин
1-( А/ -/3-оксиэтил 4-п 1пери
-пропан
4-Бензилоксиметилпиперидин
3-Метоксипиперидин
1-Октаметиленимик
Диметиламин
17%-.ный водный аммиак
3 -Бензилпипер идин
3,5-Дибензилпиперидин
3,4 Дихлорпиперидин
8
Пример 6. 2 Хлор-5-хлорсульфо -1 нилбенэойна  кислота реагирует по методу примера 1 с -каждым из указанных аминов и дает соответствующую сульфамоилбен- зойную кислоту.
Продукт, т. пл.
128,5-131
201
2О8 -193 191 182 -184 81,1 -183 -166 164 200 -2О1 175 -177 7075 .17В 170 172. 175
187-190 129-132 191-193 ,232-233 175-177,5 209-212 145-148 . 175-179 . 185,5-187
Пример 7. 2-.Бром-5-(2-метилп перидинсульфонил)-бензойна  кислота. 2-.Бром-5-хлорсульфонипбензойиую кислоту получают по реакции о-бромбензойной кислоты с хлорсульфоновой кисло той по методу примера 1, Она реагирует с 2-метилпиперидином по способу из примера 6, Перекргсталлизаци  из смеси ацетон/гексан дает продукт с т. пл. |148-150 с. Найдено, %: С 42,96; Н 4,55; N 3,74. С И О f/S Вг (мол. вес. 362,2)
U
J 60 L. Вычислено, %: С 43,11; Н 4,45; N 3,87. Пример 8. Повтор ют пример 2, но вместо 2-хлор-5-хлорсульфонилбензойной кислоты берут 2-бром-5-хлор-сульфонилбензойную кислоту и получают 2-6ром-5- (транс-Olt -3,5-диметилпиперидинсульфонил )-бензойную кислоту с т. пл. 188-190°С. Пример 9. Приведенные ниже соединени  получают по реакции 2-бром-5-хлор-йульфонилбензойной кислоты с соответствующим амином по методу примера 7.
Соединение
2-Бром-5-(цис-3,5-димeтилпипepидинcyльфoнил)-бeнзoйнa  кислота
2-Бром-5-( 3-трифторметил-4-хлорфенилсульфомоибензойна  кислота
2-.Бром-5-( З-фенилпропилсульфамоил) -бензойна  кислота
2-Бром-5-(4-м-то ил-1-пипepaзишIЛcyльфoшш) - -бeнзoйнa  кислота .
2-Бром-5-(2-карбоксифенилсульфамоил)-бензойна кислота
2-Бром-5-( /V -фенил- -бутилсульфамоил)-бензо кислота
2-Бром-5-(4-метоксибе 1зил)-сульфамоилбензойна кислота
2-Бром-5-(4-({)енига1Иперид 1нсульфонил)-бензойна  кислота
2-Бром-5- 3-азабицикло-( 3,2,2)-нонан-3-илсульфонил -бензойна  кислота
2-Бром-5-( 1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридилсульфон-бензойна  кислота
2-Бром-5-( 1-метил-3-oкcипpoпилcyльфaмoил) - -бeнзoйнa  кислота
2-Бром-5-(3-оксиметилпиперидинсульфошш)-бекзойна  кислота
2-Бром-5-( 2-карбокси-5-хлор(})енилсульфамоил) -бензойна  кислота
2-Бром-5-( / -метил- /-Ш1клопентилсульфамоил-бензойна  кислота
2-Бром-5-( 3,5-диметил-1-пиперазинсульфошш) -бензойна  кислота
2-Бром-5-(циклогексилметилсульфамоил)-бензойн кислота
2-Бром-5-(1-гексаметилениминосульфонил) ензойна  кислота
2-Бром-5-( 1-гептаметилениминосульфоннл)-бензойна  кислота
2-Бром-5-(4,4-диметилпиперидинсульфонил)-бензойна  кислота
2-Бром 5-октаметилени миносульфонилбензойна  кислота
2-Бром-5-ииклооктилсульфамоилбензойна  кислота
2-Бром-5-( 3-оксипиперидинсульфоннл)-бензойна  кислота
Т. пл. , С
37,5-239,5 199-201 160-161 207-208 236-237 149-151 176-176,5
93,5-194,5 194-195,5 195-197 121-123 181-183
31,5-232 141-143 198-300 200-2О2 192;.i93 216-217,5 179-180 231-232 171-173 194-196
11;-,
Соединение
Г.
2-Бром-5-(1-пирропидинипсульфонил)-бензойна  кислота
2-Бром-5--диметидаминосульфонилбензойна  кислота
2- Бром 5-диэтиламиносульфонилбензойна  кислота
2-Бром-5-циклопентилсудьфамоилбензой на  кислота
2-Бром-5-сульфамоилбензойна  кислота
2-Бром-5-(.3,5-диэтилпиперидинсу ь фонил)-бензойна  кислота
2-Бром-6-( З-бензилпиперидинсульфонил) -бензойн кислота
2-Бром-5-(3,5-дибензшшиперидинилсульфонш1)-бензойна  кислота
2-Бром 5- 2-. п-хлорфенил)-этиламиносульфоил .ч -бензойна  кислота
Пример 1О. 2-Бром-5- N -пропил- Н -2-(п-хлорфенил)-этиламиносульфо нил|-бенз5йна  кислота,
4,2 г (10 ммолей) 2-бром-5- 2-(п«xлopфeнил )этилa инocyльфoнилj бензойной кислоты смешивают с 3,4 г (20 ) 1 иодпропана в 20 мл 1 t. водного раствора едкого натра и 30 мл этанола. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч с постепенным (по 2О ммо- лей) добавлением йодпропана. Каждый раз при.-.добаъд
при добавлении йодпропана добавл ют необходимое количество раствора едкого натра дл  сохранени  щелочной реакции реакционной смеси.
Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении дл  удалени  этанола, разбавл ют водой и дважды промывают диэтиловым эфиром. Затем ее подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и выпавшее масло трижды экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные экстракты сушат , концентрируют, обрабатывают гек- саном, фильтруют и получают 3,7 г твердого продукта.
Продукт очищают перекристаллизацией из смеси ИЗО1ФОПИЛОВЫЙ эфир-гексан и хроматографируют в бензоле на колонке со 100 мл силикагел . Колонку элюируют б о-ной уксусной кислотой в смеси 1:1 бензол-гексан, жидкость выпаривают гфи пониженном давлении и получают 2,7 г . пропуктгч с -г, ПЛ. 12Г.-.128°С, После пе484686
12 Продолжение табл. Т. пл., с --
213-215,5
173-174 143-143,5
176-177 226-228
186-188 150-354 180-185 184-185
рекристаллизации из диэтилового эфира, замененного гексаном, температура плавлени  продукта повышаетс  до 128-129С.
Найдено, %: С 47,11; И 4,13; IAf 2,88.
Вг Ci (мол. вес. 461) 18 1У 4
Вычислено, %: С 46,92; Н 4,16; N 3,0.
П р и м е р 11. 2-Бром-5- -метил- (п-хлорфенил) -этилawинocyльфoнилj -бeнзoйнa  кислота,
Этот продукт получают по методике предыдущего примера, замен   йодпропан 15 ммол ми диматилсульфата и, использу  40 мл 1 н. водного раствора едкого натра без этанола. Получают 3,3 г белого кристаллического продукта с т. пл. 122 123°С.
Найдено, %: С 44,11; Н 3,42;|
Л/3,18.
С.дН, дО. NS B%ci ID 15 4
Вычислено, %:; С 44,4О; Н 3,49; 3,24,
Пример 12. 2 Бром-5- -/|/-бензил- N -2(п-хлорфенил)-этиламиносульг{)онил -бензойна  кислота.
Этот продутст получают по методике тгримера 10, заменив йодпропан на 20 ммолей об -бромтолуола. Получают 2.1 г irpoдукта с т. пл. 142-.,
Найдено, %: С 52,08; Н 3,87; f 2.7R.
CjjpH О NclB (мол. Ror-. 508) ; Вычислено, %; С 52,08; Н 3,87; N 2,76. П р и -м е р 13. 1-Ацетил- окснпип ридин. 0,4 мол  З-оксипиперидина раствор ют в 15О мл метиленхлорида. Раствор охлаж дают до 10 С и по капл м добавл ют 0,46 мол  уксусного ангидрида, поддержи ва  температуру ниже 2О С. Реакционной смеси дают нагретьс  до комнатной темпе ратуры, затем кип т т с обратным холоди ником в течение 2 ч. Метиле хлорид-отго н ют, оставшуюс  жидкость перегон ют в высоком вакууме. Собирают густое желтое масло при 122-.126°С (0,3 мм рт, ст.) 1-Ацетил-3-бензилоксиг1иперидин. 0,10 мол  1-апетил-З-оксипиперидина раствор ют в 50 мл димет лформам 1да. В течение 10 мин добавл ют 0,12 мол  гид рида натри  (56%) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. По капл м добавл ют 0,12 мол  бензилхлорида в течение 30 мин и затем реакционную сме нагревают на паровой бане в течвЕше 30 мин. Добавл ют 3 объема воды, раствор экстрагируют эфиром, эфирные экстракты промывают водой и эфир отгон ют. После перегонки при 13в-140 С (О.1 мм рт. ст.) получают желтое масло. Найдено, %: С 72,18; Н 8,25; N 5,9 Вычислено, %: С 72,07; Н 8,21; N 6,00. З-Бензилоксипипйрпдин. О,О43 мол  1-ацетил-З-бензилоксипи- перидина, 0,086 мол  едкого натра и 30 мл воды смешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 24 час. Реакционную смесь насышают карбонатом кали  и трижды экстрагируют эфиром; эфир отгон ют и при 92-94°С (0,3 мм рт. ст.) отгон ют желтое масло. Найдено, %: С 72,18; Н 8,25; N 5,98. Вычислено, %: С 72,07; Н 8,21; N 6,00. 2-Бром-5-(3-бензилоксипиперидиносульфонил )-бензойна  кислота, 2-Брс 1-5-хлорсульфонилбензойна  кислота реагирует с 3-бензилоксипиперидином по методу примера 1. Перекристаллизаци  из смеси эфир-гексан дает продукт с т. п 177-178°С. Найдено, %: С 50,51; Н 4,52; |V 3,4 Вг (мол. вес. 454), Вычислено, %; С 5О,22; Н 4,44; Мз,08. 2-Хлор-5-(3-бензилоксипиперидиксульфонил )-бензойна  кислота. 2-Хлор-5-хлорсульфонилбензойна  кислота реагирует с З-бензилоксипиперидином по методу примера 1. Перекристаллизаци  из смеси эфир-гексан дает продукт с т. пл. 173-174°С. Найдено, %: С 55,93; Н 5,09; N 3,41 Вычислено, %: С 55,67; Н 4,92; f 3,42. Пример 14. 2, N , -Диэтила (чЛШ-5-(3,5-диметилпиперидинсуль(юнил)-бензойна  кислота.( о-фторбензойна  кислота реагирует с хлорсульфоново КИСЛОТОЙ по методу: примера 1 с образованием 2-фтор-5-хлор-сухгьфюнилбензойной кислоты. Последн   реагирует с 3,5-диметилпиперидином но методу при.ера 1 с образованием 2- (}ггор-5-( 3,5-Д11М етилпинеридинсульфонил) -бензойной кислоты. Этот продукт (0,0015 молей) нагревают до с 1О мл диэтилa niнa и 3 мл этанола до образовани  прозрачного раствора, затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Полученное коричневое твердое ве- . шество отфильтровывают, раствор ют в | 1 Н. Л/аОН, промывают два раза эфиром и продукт осаждают концентрированной сол ной кислотой. Перекристаллизаци  из диэтилового спирта с заменой изопропи- ловым эфтоом дает продукт с т. пл, 139-140 С. , %: С 58,67; Н 7,7О; N7,53. 18 28°4 2S Вычислено, %: С 58,67; Н 7,66; W 7,6О. Пример 15, 2-Пш1еридин-5- (2- (п-хлор4 еннл) -этилам и носульфонил -бензойна  кислота,| 7,1 г (0,03 мол ) 2-фтор-5-хлорсульонилбензойной кислоты добавл ют к раствоу 9,3 г (О,О6 мол ) 2-п-хлорфенилэтил-. мина в 4О мл метиленхлорида при темпе атуре ниже 15°С. Реакционную смесь пеемешивают Б течение 3 ч при комнатной емпературе, осадок отдел ют фильтрованием раствор ют его в 25 мл 1 н. водного аствора едкого натра. Раствор дважды ромывают диэтиловым эфиром и подкисл т концентрированной сол ной кислотой. ыпавший осадок 2-фтор-5-.2-(п-хлорфеил )-этиламиносульфонил}-бензойной кисло- ы в количестве 3,3 г перекристаллизовы- . ают из этилацетата, его т. пл. 2O6-2Orfb. . I I . 484686 1516 1,5 г (0,04 мол ) этого продукта сус-,200°С перекристалпиэовывают из этилацепендируют в 2О мл хлороформа и добавл юттата. 3,5 г (0,04 мол ) пиперидина. ПолученныйНайдено, %: С 56,86; Н 5,5О; прозрачный желтый раствор нагревают приj 66,48. температуре обратнойперегонки в течениеg С„„Н „О А/„$с1 1 ч , выпаривают в вакууме до смолы d раствор ют в 1 н. растворе едкого натраВычислено, /о: С5ЬВО, Н 5.48, в воде. Раствор дважды промывают ди-н п этиловым эфиром и подкисл ют концент-Пример 16. Приведенные ниже рированной сол ной кислотой. Выпавший оса-,осоединени  получают по методике примедок в количестве 1,7 г с т. пл. 199-Р Соединени Т. пл., С 2-Пиперидин-5-(3,5-дипропилпиперидинсульфонил)-бензойна  кислота135-137 , 2-Морфолин-5-( 3-бензилоксипиперидинсульфонил) -бензойна  кислота178-178,5 2-Пиперидин-5-пиперидпнсуль(|юнилбензойна  кислота161-164 , 2-Пипериди11-5-(цис-3,5 диметилшшер1 динсульфокил)-бензойЕта  кислота172-174 2-Диэтиламин-5-диэтиламинсульфонилбензойна  кислота.129-131,5 2-(3,5-Диметштпиперидин)-5-(3,5-димeтилпипepидинcyлЬ (jxэнил)-5eнзoйнa  кислота181-182 2-н-Бутиламин-5-(3,5-диметилпиперидинсульфонил)-I -бензойна  кислота ,107-1О8 2-Пиперидин-5-диэтилсульфамоилбензойна  кислота154-155,5 2-Дибу ти ламин-5 -пи периди нсу льфонилбе нзой на  кислота102-104 . 2-Диметиламин-5-(3,5-диметилпиперидинсульфонил)-бензойна  кислота195-196 5 2-Пиперидин-5-( 1-гексаметилениминосульфонил)-бензойна  кислота136-137 5 2-(4-Метилшшеридин) -5-(4-метилпиперидинсульфонил) -бензойна  кислотаj45-147 2(1-Гексаметиленимин)-5-(3,5-диметилпиперидин; сульфонил)-бензойна  кислота177-179 2-Пиперидин-5-(1-гептаметилениминосульфонил)-бензойна  кислота117-12О 2-Пиперидин-5- -азабицикло-( 3,2,2 )-нонан-3-ил-сульфонипЗ-бензойна  кислота188-189 2-.( 3,5-Диметилпиперидин) -5-дибутилсульфамоил-бензойна  кислота86-87 В 2-.(3,5 Диметилпиперидин)5-(пиперидинсульфонилбензойна  кислота191-193 2-.(Ди-н-бутиламин)-5-( 3,5-диметилпиперидннсульфонил )-бензойна  кислота- 34 5-136 60 I
;. 17
Соединение
2-(3-Метиллиперидин)-5-(3-метиппиперидинсупьфонип )-бензойна  кислота
2-(3-Метилпиперидин)-5-пиперидинсульфонилбензойна  кислота
2-Пирролидинил-5-( 3,5-диметилпиперидинсульфонил) -бензойна  кислота
Пример 17, 2-Амино-5-(3,5 диметилпиперидинсульфанил )-бензойна  кисло та.
2-Фтор-5-(3,5-диметилпнперидиЕ}сульфонил )-бензой11ую кислоту смешивают с 1О мл бензиламина и нагревают при 100 С в течение 15 мин. Реакционную смесь концентр -груют в вакууме (10 мм рт. ст.) при 85°С до густого масла.
После добавлени  75 мл воды с гомощью концентрированной сол ной кислоты высаживают 2-бензиламин-5-( 3,5-дим етилпиперидинсульфонил}-бензойную кислоту с т. пл. 220-227°С.
1,9 г этого продукта раствор ют в 50 мл уксусной кислоты и гидрируют в присутствии 200 мг паллади  на угле в течение ночи при 60°С. Отфильтрованный .раствор выпаривают досуха, смывают 4Ом изопропилового спирта и дают кристаллизоватьс  из 10 мл растьюра. Перекристаллизаци  из изопропилового спирта дает продукт с т. пл. 240-241°С
Найдено. %: С 53,73; Н 6,78; Л/ 8,64
С 5
Вычислено, %: С 53,82; Н 6,45;
N8.97.
Пример 18. 2-Изопропокси-5- (З-метилпиперидинсульфонил)-бензойна  кислота,
2-Фтор-5-хлорсульфонилбензойна  кислота реагирует с 3-метилпиперидином по методу примера 1; полученную 2-фтор-5- (З-метилпиперидинсульфонил)- ензойную кислоту (5 ммолей) нагревают на паровой бане в течение 3.5 ч в изопропиловом спирте (5О мл) с 5 ммол ми гидрида натри  {56%-на  суспензи  в минеральном масле). Реакционную смесь выпаривают досуха, затем раствор ют в 50 мл воды. I После промывки эфиром, водный раствор подкисл ют концентрированной сол ной кислотой . Затем кислый раствор экстрагируют . эфиром и эфирный экстракт промывают 6одои и выпаривают до масла. Масло кристаллизуют из смеси изопропилового эфира и гексана. Перекристаллизаци  из такой же смеси дает продукт с т. пл. 102-104 0, .
18-i
Продолжение табл.
Г
sT. пл. , С
142-144 173.5-175 202-203,5
Найдено, %: С 56,13; Н 6,65
N3,66.
(мол. вес. 341,4). Вычислено, %: С 56,29; Н 5.79;
|4.10,
П р и м ер 19. 2-Окси-5-(3-метилпиперидинсульфонил )-бензойна  кислота.
5- Ммолей 2-фтор-5-(3-метилш1перидинсульфонил )-бензойной кислоты и 25 м 1 Н. водного раствора едкого натра нагревают в течение ночи на паровой баю. Полученный после подкислени  осадок перераствор ют в 2.5 н. растворе едкого натра и нагревание продолжают на паровой бане в течение 3,5 ч до окончани  реакции. После подкислени  концентрированной сол ной кислотой получают кристаллический продукт с т. пл. 189-19ОС который очищают перекристаллизацией из смеси ацетона и гексана.
Найдено, %: С 52,19; Н 5.75; N 4,52,
(мол. вес. 299,3).
Вычислено, %: С 52,17; Н 5.73; N4,68,
Пример 2О. 2-Хлор-5-(2-оксопиперидинсу ьфойил )-бензойна  кислота,
0,ОЗ мол  Д -амино-н-валерь новой кислоты раствор ют в 5О мл воды и ЗО мл 1 н, водного раствора едкого натра. К этому раствору добавл ют (0,03 мол  2-хлор-5-хлорсульфонилбензойной кислоты и 25 мл 2,5 н, едкого натра. После перемешивани  при комнатной температуре в течение 25 мин раствар подкисл ют концентрированной сол ной кислотой. Выпавшую 2-хлор-5-( 4-карбокс бутилсульфамоил)-бензойную кислоту перекристаплизовывают из смеси ацетон-этилацетат и получают продукт с т. пл, 173- 175°С,
Найдено. %: С 43,06; Н 4,23; N 3.90.
С1,(мол. Ьес, 335.8).
Вычислено, %: С 42.92; Н 4.2О;
N4,17. 48 0,5 г 2-Хлор-5-(4 карбоксибутип)-супьфам .оилбензойной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч с 10 мл тионилхлорида, затем выпариваю досуха-и получают 2-хлор-5-.( 4-хлорформилбутилсульфамоил ) -бензойную кислоту. 0,4 г этой кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение ..1.5м с 10 мл ацетона и 2 мл воды. Прозрачны раствор выпаривают досуха. Остаток раст вор ют в гор чем метаноле и при добавле нии смеси эфир-гексан получают 2-.оксо-. пиперидинсульфонильный продукт с т. пл. 2О7,5-209°С. Найдено, %: С 45,ЗО; Н 3,83; М 4.35. С,„Н,„0 NSct (мол. вес. 316,75 J. tfi J tfi О Вычислено, %: С 45,36; Н rJ 4,41. Пример 21. 2-Хлор-.5-(4-окси метилпиперидинсульфонил)-бензойна  кислота . 5,0 г 2-хлор-5 -хлорсульфонилбензой- ной laicjiOTbi добавл ют к раствору 6,9 г -пиперидинкарбонила в 40 мл метиленхло- рида. Раствор нагревают с обратным холо дилышком в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор выпаривают до- суха, смолистый остаток раствор ют в 1 Н, растворе едкого натра и щелочной раствор дважды экстрагируют эфиром. Водный раствор подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и выпавший осадок отдел ют фильтрованием. Перекристал лизаци  из этилацетата дает кристаллы с т. ил. 185 -187 С. Таким же способом получают из соответствующих пиперидилкарбиНОЛОВ следуюifflie продукты: 2-Хлор 5-(2-оксиметилпиперидинсульфошш )-бензойную кислоту с т. пл. 136138°С . 2.хлор-5-( 3-оксиметилпиперидинсульфошш )-бензойную кислоту с т. пл. 191193°С . Пример 22. 2-Хлор-5-(4-хлорметилпиперидннсульфонил )-бензойна  кислота . 5,0 г 2-хлор-5-(4-оксиметилпиперидин сульфонил)-бензойной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение ночи с 50 мл тионипхлорида: После выпариватш досуха остаток раствор ют в 7О мл ацет на, добавл ют 30 мл воды и смеси дают сто ть при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем раствор фильтруют и вып ривают до половины объема. После добйвлени  20 МП воды выпадает масло, которо кристаллизуетс  при перемешивании. Перекристаллизаци  из смеси ацетон:бензол дает продукт с .т. пл. 175-177 С. Найдено, %: С 44,85; Н 4,62; N3,82. C., Ci (мол. вес. 352,23). Вычюлено, %: С 44,33; Н 4,29; М 3,98. Таким же способом из продуктов предыдущего примера получают следующие хлор- метильные соединени ; 2-Хлор-5-(2-хлорметилпиперидинсульфонил )-бензойную кислоту с т. пл. 134- 136°С. 2-Хлор-5-(3-хлорметилпиперидинсульфонил )-бензойн ю кислоту с т. пл. 190- 192°С. П р и мер 23. 2-Хлор-5-(1,2,5,6-тетра1 идропиридипсульфо ни л)-бензойна  кислота. 25,5 г 2-хлор-5-хлорсульфэнилбензой ной кислоты малыми порци ми добавл ют в течение 5 мин при охлаждении к раствору 1,2,5,6-тетрагидропирлдина (25 г) в 20О мл воды. После перемешивани  при комнатной температуре в течение 0,5 ч реакционную смесь подкисл ют концентрированной сол ной кислотой. Кристаллический осадок отфильтровывают и раствор ют в 75 мл метиленхлорида и 10 мл эфира . После выпаривани  до 5О мл добавл ют до мутности гексан и получают кристаллы с т. пл. 180-182°С. 2-Хлор-5-{3,4-дибромпиперидинсуль- фонил)-бензойна  кислота. 2,0 г 2-хлор-5-( 1,2,5,6-тетрагидропиперидилсульфонил )- ензойной кислоты раствор ют в 25 мл гор чей уксусной кислоты. По капл м добавл ют 3,0 мл брома при нагревании раствора в уксусной кислоте в течение 2 ч при . Раствор выпаривают досуха в вакууме. Остаток раствор ют в 20 мл 1 н. едкого натра, затем подкисл ют концентрированной сол ной кислотой. Выпавший смолисть: j стый осадок раствор ют в эфире, который затем промывают водой. Продукт кристаллизуют при замене бензолом на паровой бане. Перекристаллизаци  из смеси ацетон-бензол дает очищенный продукт с т. пл. 176-1 7 С. Найдено, %ГС 31,11; Н 2,64; N 3,01. (мол. вес 161,6). Вычислено, %: С 31,22; Н 2,62; N 3,03. Пример 24. 2-Хлор-5-(3 -метокси-4-оксипиперидинсульфонил )-бензойна  кислота. 4,0 г 2-хлор-5-(3,4-диоксипгшеридин сульфош1л)-бензойной кислоты нагревают в течение 16ч пp с 15. мл воды 1,О г N аОН и 0,5 мл диметилсульфата Диметилсульфат и NaOH добавл ют в те чение реакции дл  поддержани  щелочност После охлаждени  до комнатной температ ры реакционную смесь промывают эфиром и водную фазу подкисл ют концентрирован ной сол ной кислотой и декантируют. Смо лу раствор ют в этилацетате и хромато- графируют на силикагелевой колонке. Про дуктовые фракции из промывки колонки идентифицируют с помощью бумажной хро матографии при про влении смесью этилацетата и уксусной кислоты. После концентрации фракций из колонки получают продукт с т. пл. 17О-174 С. Найдено, %: С 44,14; Н 4,66; N 3,74. iVSci (мол. вес 349,8). lo ID 6 Вычислено, %; С 44,63; Н 4,61; f 4,04. . Пример 25. 2-Хлор-5-(4-метиленпиперидинсульс юнил ) -бензойна  кислота , 0,5 г 2-Хлор-5-(4- ;;лорметилпипери- динсульфонил)-бензойноГг кислоты раствор ют в 10 мл 5 и. едкого натра и нагревают с обратным холодильнико 1 в течение 1 ч. Затем добавл ют 10 мл воды и смесь подкисл ют концентрированной сол ной кислотой. Выпавший осадок хроматографируют на силикагелевой коло ке (10 г), про вление ведут смесью 1:7 бензол-гексан, содержащей . 5% т сусной кислоты. Из первой фракции выдел ют 2-хлор-5-(4-метиленпиперил нсульфонил) -бензойную кислоту с т. пл. 157-160°С Найдено, %: С 49,71; Н 4,44; N 4,28. Ct (мол. вес 316). Вычислено, %: С 49,44; Н 4,47; N 4,44. Таким же способом из соответствующих 5-хлорметилпиперидинсульфони.ттбензой 1ых кислот получают следующие соединени : 2 хлор-5-(3-мeтилeнпипepидинc.yль- фoнил)-бeнзoй гyю кислоту с т. пл. 165- 171°С; 2-Бром-5-( 3-метиленпиперидинсульфонил )-бензойную кислоту с т. пл. 158- . Пример 26. 2-Бром-5--тиомор(()о гатнсульфонилбензойна  кислота. Этот продукт получают по реакции 2- -брпк|-.Я..к.,фонилбо ЗОЙТЮЙ КИОЛОТЬ с-избытком тиоморфолина в метиленхлориде. Этот продукт с т. пл. 195,5-197,5 С очищают растворением в водном едком натре , кристаллизацией при подкислении щелочного раствора и перекристаллизацией из смеси ацетон-гексан. Найдено, %: С 36,24; И 3,49; N 3,96. Il l2°4 2 (ол. вес 366,26). Вычислено, %; С 36,07; Н 3,ЗО; / 3,82. 1 -Окись 2-бром-тиоморфолинсульфонилбензойной кислоты. 1,8 г (5 ммол ) предыдущего продукта окисл ют обработкой 0,55 мл (5,5 ммол ) 30°о-ной перекиси водорода в 20 мл уксусной кислоты. Г- еа1шионную смесь нагревают на паровой бане в течение 4О мин. и о5слаждают. Полученный кристаллический продукт в количестве 1,5 г с т. пл. 137- 139 С выдел ю фильтрованием, промывают уксусной кислото И метанолом. Найдено, %: С 34,59; Н 3,2О; 3,46. 2 ° 382,26). Вычислено, С 34,56; Н 3,16; Л 3,66. Пример 27. 2-Хлор-5-(3,5-димотилпиперидирюуль4юнил )-бензоилхпорид. I 6,0 г 2-хлор-5-(3,5-аи.метилш1перидинсульфош1л )- ензойной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч с 50 мл тионилхлорида, затем выпаривают досуха. Остаток ростирают с 20О мл гор чей смеси беизол-гексан (1:1), фильтруют и выпаривают; получают сухой пр 5дукт с т. пл. 164-166,5 С. - 2-Хлор-5-( цис-3,5-диметилпипериди нсульфонил)-б ензоил -гш щи н. 2,4 г 2-Хлор-5-(цис-3,5-диметплпиперидинсульфокил )-бензоилхлорида и 525 г глицина раствор ют в ЗО мл воды, 30 мл ацетона и 14 мл 1 н. едкого натра. После перемещивани  при комнатной температуре в течение около 25 мин реакциогтую смесь подкисл ют концентрированной сол ной кислотой. Выпавшее вещество порекристаллизовывают из ацетона (25 мп) - гексана (40 мп) и получают продукт с т. пл. 189,5-191,5°С. Найдено, %: С 49,55; Н 5,43; N 7,19. 1б 21°5 2 -388,8). Вычислено, %: С 49,41; Н 5,44; N7,20. Пример 28. N - 2-хлор-5-(11ис3 ,5-диметилпиперидинсульфот1п)-бензон.п -аминомасл на  киспота.
SU1962666A 1972-01-24 1972-01-24 Способ получени 2-замещенных 5-сульфамоилбензойных кислот SU484686A3 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU1962666A SU484686A3 (ru) 1972-01-24 1972-01-24 Способ получени 2-замещенных 5-сульфамоилбензойных кислот

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU1962666A SU484686A3 (ru) 1972-01-24 1972-01-24 Способ получени 2-замещенных 5-сульфамоилбензойных кислот

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU484686A3 true SU484686A3 (ru) 1975-09-15

Family

ID=20565483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU1962666A SU484686A3 (ru) 1972-01-24 1972-01-24 Способ получени 2-замещенных 5-сульфамоилбензойных кислот

Country Status (1)

Country Link
SU (1) SU484686A3 (ru)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2814556C2 (de) Substituierte Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US2734904A (en) Xcxnhxc-nh
CA1118431A (en) Process for the preparation of cis(.sup. -)-3,4- dihydro-n,n,2-trimethyl-2h-1-benzopyran-3-amine and intermediates produced thereby
US2489236A (en) Synthesis of biotin and related compounds
SU484686A3 (ru) Способ получени 2-замещенных 5-сульфамоилбензойных кислот
KULKA Reactions of Hexachlorobenzene with Mercaptides
US3052722A (en) Aminophenoxyalkane derivatives
SU588917A3 (ru) Способ получени 1/2-( -нафтилокси)-этил/-3метилпиразолона-5
Dodson et al. The preparation of 2-alkylthioimidazoles
CH619955A5 (ru)
US4138399A (en) Sulfamylbenzoic acid
US3450698A (en) Phenthiazine derivatives
DE2047384A1 (de) Benzolsulfonamide
US4617396A (en) Process for the preparation of derivatives of piperidine
US3301896A (en) 1-(cyclopropylcarbonyl) ureas
US4377521A (en) Sulfamylbenzoic acids
JPS6026387B2 (ja) シンナミルモラノリン誘導体
Madsen et al. Enamine chemistry–XV. The reaction of enamines with α‐halogeno electrophilic olefins
JPS5817461B2 (ja) ブチロフェノン誘導体の製造法
EP0088346B1 (de) 2-Aminomethyl-phenol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
US3463815A (en) Benzhydryloxyacetamide derivatives
US4156735A (en) Thiazolidine derivatives
US3329677A (en) N-benzhydryloxyphthalimides and pryidinealdehyde o-benzhydryloximes
US3275689A (en) 3-alkylsulfonyl-5-(tertiaryaminopropylidene)-and 5-hydroxy-5-(tertiaryaminopropyl)-5h-dibenzo[a, d] cycloheptenes
SU786888A3 (ru) Способ получени полизамещенных эфиров 4-алкиламинобензойной кислоты