NO144667B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 0-(2,6-diklor-anilino)-fenyleddiksyre og dens salter - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av 0-(2,6-diklor-anilino)-fenyleddiksyre og dens salter Download PDFInfo
- Publication number
- NO144667B NO144667B NO761097A NO761097A NO144667B NO 144667 B NO144667 B NO 144667B NO 761097 A NO761097 A NO 761097A NO 761097 A NO761097 A NO 761097A NO 144667 B NO144667 B NO 144667B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- general formula
- denotes
- minutes
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- -1 2,6-DICHLOR-ANILINO Chemical class 0.000 title description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 3
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006816 Chapman rearrangement reaction Methods 0.000 description 7
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- HOLHYSJJBXSLMV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl HOLHYSJJBXSLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N fenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDPYYUISNUGGT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminophenyl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1CC#N LMDPYYUISNUGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEVXLUBJSVBZOI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(n-benzoyl-2,6-dichloroanilino)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1N(C=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 PEVXLUBJSVBZOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAAWVLSEAZQSOO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(cyanomethyl)phenyl]-n-(2,6-dichlorophenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)N(C=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)C1=CC=CC=C1CC#N SAAWVLSEAZQSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- UELJXCRPLCATAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-aminophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1N UELJXCRPLCATAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- RGLJWQDZRQUITM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(cyanomethyl)phenyl]-n-(2,6-dichlorophenyl)benzamide Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N(C=1C(=CC=CC=1)CC#N)C(=O)C1=CC=CC=C1 RGLJWQDZRQUITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/12—Formation of amino and carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av 0-(2,6-dikloranilin)-fenyleddiksyre med formel:
og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av denne.
Forbindelsen med formel (I) er beskrevet i en rekke patenter som f.eks. japansk patentskrift nr. 23418/1967 og har vært i utstrakt bruk som ikke-steroid smertestillende middel og anti-inflammatorisk middel under betegnelsen "Diclofenac".
For fremstilling av denne forbindelse er det foreslått forskjellige fremgangsmåter, blant annet spalting av lactam-ringen som beskrevet i ovenstående japanske patentskrift
nr. 23418/1967 eller japanske patenter 27374/1969 og 11295/1970.
I korthet benytter disse metoder hydrolyse av en forbindelse med generell formel B: hvor R,, betegner hydrogenatom som en lavere alkylgruppe eller et halogenatom med atomnummer opp til 35, R-^ betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, halogen med atomnummer opp til 35 eller trifluormethylradikal, R-^ betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen med atomnummer opp til 35, forutsatt at R-q/ r-^2 °^ Rl3 i^cke aHe betegner hydrogen, R^ betegner hydrogen eller halogen med atomnummer opp til 35, R^ betegner hydrogen eller lavere alkyl, A betegner hydrogsn eller acyl, særlig lavere alkanoyl, Y betegner cyano eller -COOR16, og R-^g betegner en lavere alkylgruppe eller aralkyl, særlig benzyl; eller, når R-^g betegner benzyl, hydrogenolyse av forbindelsen for fremstilling av en forbindelse med generell formel (C):
Ved disse fremgangsmåter er utgangsstoffer for fremstilling av forbindelsen (B) som skal hydrolyseres den tilsvarende N-fenylanthranilsyre. Det kreves mange trinn for fremstilling av forbindelsen (B) ut fra lett tilgjengelige utgangsstoffer. Enkelte av disse trinn er vanskelige eller gir dårlig utbytte og metodene er således ikke økonomisk gunstige.
En løsning på problemene som følger med kjente metoder er å utvikle en ny syntesevei for fremstilling av produkt (B) som ikke går via N-fenylanthranilsyrer.
Hensikten med foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringe en økonomisk gunstig ny vei for fremstilling av o-(2,6-dikloranilino)-fenyleddiksyre og farmasøytisk anvendelige salter av denne.
Man har således lykkes i å fremstille en ny forbindelse beregnet for hydrolyse, med godt utbytte, ved hjelp av en Chapman-omleiring, og således utviklet en økonomisk fordelaktig syntesevei for fremstilling av forbindelsen (I). Videre har man funnet at mellomproduktet vil kunne hydrolyseres enkelt og nesten kvantitativt under dannelse av produktet (I) .
Utgangsstoffet for fremstilling av mellomproduktet kan syntetiseres ut fra lett tilgjengelige forbindelser med høyt utbytte. Chapman-omleiringen skjer nesten kvantitativt. På denne måten frembyr foreliggende oppfinnelse en billig fremgangsmåte for fremstilling av sluttproduktet.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakteristisk ved at en forbindelse med den generelle formel (II):
hvor Q betegner en cyangruppe eller en alkoxycarbonylgruppe, og Z betegner en substituert eller usubstituert fenylgruppe med dén generelle formel (VIII): hvor R , R2 og R^ betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy; underkastes en omleiringsreaksjon ifølge Chapman for dannelse av en:forbindelse med den generelle formel (III): hvor Q og Z er som ovenfor angitt, idet reaksjonen utføres i inert atmosfære ved en temperatur av fra 200 til 350°C i et tidsrom av fra 5 minutter til 10 timer, og den erholdte forbindelse (III) deretter hydrolyseres under sure eller alkaliske betingelser i nærvær av et reaksjonsmedium ved forhøyet temperatur inntil kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel, i løpet av en tid fra 5 minutter til 48 timer, hvorpå eventuelt, når saltet ønskes, hydrolyseproduktet overføres til det ønskede salt. Man kjenner til at N-arylanthranylsyre fremstilles ved Chapman-omleiring. (Se f.eks. Journal of the Chemical Society, s. 1954 1937) . Imidlertid har man hittil ikke forsøkt å fremstille N-(aroyl)-N(o-cyanomethylfenyl)-aryl-amin, som kan være en forløper for o-(arylamino)-fenyleddiksyre, ved Chapman-omleiring uansett substitusjon på aryl-kjernen. Det er to fremgangsmåter for fremstilling av [o-(substituert-anilino)-fenyleddiksyre] ved Chapman-omleiring. En metode fremgår av nedenstående reaksjonsskjerna:
hvor Q og Z har betydning som tidligere angitt.
Metoden omfatter omleiring av 2,6-diklorfenyl-N-(substituert fenyl)-benzimidat (II) som fåes fra 2,6-diklorfenol (IV) , til forbindelsen (III).
Den andre metode er som følger:
Ved denne metode blir substituert fenyl-N-(2,6-diklorfenyl)-benzimidat (Ila), som fremstilles fra 2,6-dikloranilin (VI), omleiret til forbindelsen (III).
Oppfinneren bak den foreliggende, nye fremgangsmåte har anvendt den førstnevnte metode på grunn av den enkle syntese av utgangsstoffet og gjennomføringen av Chapman-omleiringen.
Foreliggende fremgangsmåte starter fra o-(substituert eller ikke-substituert benzamid)-fenylacetonitril eller ©-(substituert eller ikke-substituert benzamid)-fenyleddiksyreester.
Utgangsforbindclsen omdannes til det tilsvarende imidoylklorid (V) og derpå kondenseres imidoylkloridet med natriumsaltet av 2,6-diklorfenol (IV) til den tilsvarende nye forbindelse 2,6-diklorfenyl- N-(substituert eller usubstituert fenyl)-benzimidat (II) , som er utgangsstoffet for det første trinn ifølge oppfinnelsen. (Se eksempel 1 til 24 i det følgende). Chapman-omleiringen i det første trinn utføres ved en temperatur på fortrinnsvis 200 - 350° C. Reaksjonen 'fullføres i løpet av 5 minutter til 10 timer. Både reaksjonstemperaturen og -tiden kan bestemmes eksperimentelt. Hvis dette trinn foretas under inert atmosfære, slik som nitrogen, oppnåes høyere utbytter. Utbyttet går lett over 90 % og man kan oppnå en praktisk talt kvantitativ omsetning. Reaksjonen foregår uten oppløsnings-middel og det er gunstig å utelate oppløsningsmiddel, for å slip-pe senere fjerning av oppløsningsmidlet. Imidlertid kan man benytte oppløsningsmiddel hvis det finnes egnet for å kontrolle-re reaksjonen. Brukbare oppløsningsmidler er f.eks. nitrobenzen, difenylether, triacetyn og benzofenon.
Substituenten Z på utgangsforbindelsen (II) som benyt-tes i henhold til oppfinnelsen betegnes som ovennevnt substituert eller usutstituert fenyl og den eventuelle substituent på benzen-kjernen kan være av en hvilken som helst type så sant den ikke har noen virkning på reaksjonen.
Sammenligner man resultatene som oppnås når man har en elektro-tiltrekkende gruppe som klor eller en elektronavgivende gruppe som methyl og methoxy, vil sistnevnte substitusjon være gunstig på grunn av at reaksjonen vanligvis vil fullføres på kortere tid. Stillings-isomeri for den samme substituent, f.eks. o-, m- og p-methylgruppe, viser seg ikke å ha noen vesentlig betydning på utbyttet av dette trinn.
I det følgende beskrives fremgangsmåtens andre trinn, hydrolysen.
Hydrolysen av forbindelsen (III) kan foretas i enten surt eller alkalisk miljø. Hydrolyse med alkali gir høyere utbytte og renhet av forbindelsen (I). Hvis man ønsker direkte omsetning av forbindelsen (III) til forbindelsen (I) er det en fordel å bruke et overskudd av alkali som natriumhydroxyd eller ka1iumhydroxyd.
Hydrolysen kan skje trinnvis under regulerte reaksjons-betingelser med hensyn på temperatur, tid, oppløsningsmiddel og mengde alkali (se eksempel 5) . Den trinnvise (eller delvise) hydrolyse finner sted fordi substituenten Q hydrolyseres lettere enn den substituerte eller usubstituerte benzoylgruppe med formel CO-Z. Det er således mulig å isolere et partielt hydrolysert produkt (forbindelsen VII nedenfor: i forbindelse III er Q =
COOH).
Oppfinnelsen omfatter både metoder hvor hydrolysen foretas trinnvis og metoder hvor hydrolysen foretas i ett trinn.
I alle tilfelle er det en fordel å bruke et oppløs-ningsmiddel eller reaksjonsmedium i dette trinn. Brukbare opp-løsningsmidler er f.eks. vann (i overskudd i forhold til den teoretiske mengde), alkoholer som methanol, ethanol, propanol, butanoler, amylalkohol, ethylenglycol, polyethylenglycol, propy-lenglycol, aceton, methylethylketon, og blandinger av disse.
Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis oppløsningsmid-lets kokepunkt, dvs. tilbakeløpstemperaturen, selv om andre tem-peraturer kan brukes. Reaksjonstiden kan være mellom 5 minutter" og 48 timer.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen skal nedenfor illustreres ved eksempler. Først skal imidlertid fremstillingen av en del utgangsstoffer beskrives.
Fremstilling av utgangsstoffer 1- 24
(a) Fremstilling av N-)o-cyanomethylfenyl)-p-methoxybenzi-midoylklorid: o-aminofenylacetonitril (10,0 g) og p-anisoylklorid (15,5 g) ble kondensert til 2-(p-methoxybenzamid)-fenylacetoni-tril (sm.p. 154 - 156° C) (15,0 g, utbytte 74,4 %).
Kondensasjonsproduktet ble så på vanlig måte behandlet med fosforpentaklorid eller thionylklorid. Ovenstående forbindelse ble fremstilt som en lysegul olje i uren tilstand (16,1 g, 100 %). (b) Fremstilling av 2,6-diklorfenyl-N-(o-cyanomethylfenyl)-p-methoxybenzimidat. -Metallisk natrium (1,5 g) ble oppløst i vannfri methanol (20 ml). Til oppløsningen satte man 9,2 g 2,6-diklorfenol under kjøling og under nitrogenatmosfære for fremstilling av natriumsalt.
Derpå tilsatte man en oppløsning i vannfri ether (40 ml) inneholdende N-(o-cyanomethylfenyl)-p-methoxybenzimidoyl-klorid (16,1 g som olje) til oppløsningen under avkjøling under 5° C i løpet av 30 minutter og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Derpå ble den heldt ut på isvann og den dannede olje ble ekstrahert med 50 ml ethylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann og tørket på vannfri natriumsulfat. De gjenværende krystaller ble omkrystallisert fra alkohol og ga fargeløse pulveraktige krystaller [sm.p. 88 - 89° C] (18,5 g).
På lignende måte fremstilte man forskjellige analoge' utgangsstoffer i henhold til formel (II) hvor
Resultatene er angitt samlet i tabell 1.
Ved fremstillingen av utgangsstoffene 2 - 19 og' 19 - 24 ble det tilsvarende syreklorid ZCOC1 (Z betegner ovenstående spesielle gruppe) benyttet i stedet for p-anisylklorid som er benyttet ovenfor under (a). Videre ble for utgangsstoffer 13 - 24 o-aminofenyleddiksyre-ethylester brukt i stedet for o-aminoacetonitril.
De utbytter som fremgår av tabell I, er totalutbyttet basert på 2-(p-methoxybenzamid)-fenylacetonitril eller den tilsvarende 2-(substituert eller usubstituert benzamid)-fenylaceto-nitril eller 2-(substituert eller usubstituert benzamid)-fenyl-eddiksyre-ethylester.
De nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1
(1) En blanding av 2,6-diklorfenyl-N-(o-cyanomethylfenyl)-p-klorbenzimidat (5 g) (utgangsstoff 8) samt difenylether
(25 g) ble kokt ved tilbakeløp under nitrogenatmosfære og røring i 1 time for å gjennomføre omleiringsreaksjonen.
Største delen av oppløsningsmidlet, difenyletheren
ble avdestillert ved nedsatt trykk på 5 mm Hg, og residuet kry-stallisert fra ethanol og ga N-p-klorbenzoyl-N-(o-cyanomethyl-fenyl)-2,6-diklorfenylamin, som et fargeløst pulver [sm.p. 147 - 190° CJ (4,7 g, 94,0 %).
(2) Det fremstilte omleiringsprodukt (1,0 g) ble tilsatt kaliumhydroxyd (3,0 g) og n-butanol (30 ml) ble tilsatt og inn-rørt under tilbakeløp i nitrogenatmosfære i løpet av 2 timer for å hydrolysere utgangsstoffet. Størstedelen av oppløsningsmidlet ble avdestillert under 5 mm trykk. Residuet ble oppløst i 100 ml vann, vannoppløsningen ble ekstrahert med 50 ml ether og ether-sjiktet skilt fra. Vannsjiktet ble avkjølt til under 5° C og surgjort med IN saltsyre. De utfelte krystaller ble ekstrahert to ganger med ether og det samlede ethersjikt vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Krystallene som avsatte seg ved avdampning av etheren under nedsatt trykk ble omkrystallisert fra benzen til fargeløse krystaller [sm.p. 156 - 158° C]
(0,33 g, 51 %).
Det ble bekreftet at produktet var den samme forbindelse som o-(2,6-dikloranilin)-eddiksyre fremstilt i henhold til japansk patent 23418/1967, ved hjelp av blandede smeltepunkter, sammenligning av IR-spektra og elementæranalyse.
Eksempel 2
(1) En blanding av 6 g 2,6-diklorfenyl-N-(o-cyanomethyl-fenyl)-m-methylbenzimididat (utgangsstoff 4) og difenylether (30 g) ble kokt under tilbakeløp i nitrogen og røring i 1 time og 30 minutter for å gjennomføre omleiringen. Man fikk på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (1) et farge-løst pulver av N-m-toluoyl-N-(o-cyanomethylfenyl)-2,6-diklor-fenylamin [sm.p. 173 - 174° ] (5,2 g, 86,5 %). (2) Det fremstilte omleiringsprodukt (1,0 g), kaliumhydroxyd (3,0 g) og n-butanol (30 ml) ble blandet og omrørt under nitrogenatmosfære og tilbakeløp i 2 timer for å gjennom-føre hydrolysen. På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (2) fikk man et fargeløst pulver som viste seg å være den samme forbindelse som fremstilt under eksempel 1 (2) [sm.p. 156 - 180° C] (0,4 g, 64,5 %) .
Eksempel 3
(1) En blanding av 2,6-diklorfenyl-N-(o-cyanomethylfenyl)-benzimidat (6,0 g) (utgangsstoff 2) og difenylether (30 g) ble kokt under nitrogenatmosfære og røring i 1 time og 30 minutter for å omleire forbindelsen. Som beskrevet i eksempel 1 (1), fikk man et fargeløst pulver av N-benzoyl-N-(o-cyanomethylfenyl)-2,6-diklorfenylamin [sm.p. 171 - 172° C] (5,3 g, 88,3 %). (2) Det fremstilte omleiringsprodukt (1,0 g), kaliumhydroxyd (3,0 g) og n-butanol (30-ml) ble blandet og rørt i nitrogenatmosf ære og tilbakeløp i 2 timer for å hydrolysere forbindelsen. På lignende måte som i eksempel 1 (2) fikk man et fargeløst pulver som var samme forbindelse som fremstilt under eksempel 1 (2)
[sm.p. 156 - 158° C] (0,4 g, 52,0 %).
Eksempel 4
(1) Den samme fremgangsmåte som under eksempel 1 (1) ble benyttet på en blanding av 2,6-diklorfenyl-N-(o-cyanomethylfenyl)-p-bromobenzimidat (5 g) (utgangsstoff 9) og difenyl-
ether (25 g). Man fikk et fargeløst pulver av N-P-nrombenzoyl-N-(O-cyanomethylfenyl)-2,6-diklorfenylamin [sm.p. 161 - 162° C]
(4,3 g, 86,0 %). (2) Man gjentok samme fremgangsmåte som under eksempel 1 (2) på blandingen av avleiringsproduktet (1,0 g), kaliumhydroxyd (3,0 g) og n-butanol (30 ml) og fikk et fargeløst pulver som var samme forbindelse som under eksempel 1 (2) [sm.p. 156 - 158° C]
(0,3 g, 51,7 %).
Eksempel 5
(1) En blanding av 2,6-diklorfenyl-N-(o-ethoxycarbonyl-methylfenyl)-benzimidat (2,0 g) (utgangsstoff 13) samt difenylether (10,0 g) ble kokt under nitrogenatmosfære og til-bakeløp og røring i 1 time og 40 minutter for å omleire utgangsstof f et. På samme måte som beskrevet i eksempel 1 (1) fikk man fargeløse krystaller av N-benzoyl-N-(O-ethoxycarbonylmethylfenyl)-2,6-diklorf enylamin [sm.p. 143 - 144° C] (1,8 g, 90 %),.. (2) Det dannede omleiringsprodukt .(4,0 g), natriumhydroxyd (8,0 g) og n-amylakohol (16 ml) ble blandet med vann (8 ml) og rørt under nitrogenatmosfære og tilbakeløp i 5 timer for å hydrolysere forbindelsen. Den samme fremgangsmåte som under eksem-
pel 1 (2) ga et fargeløst pulver av samme forbindelse som i eksem--pel 1 (2) (sm.p. 156 - 158° C) (2,77 g, 65,2 %). (2A) Det dannede omleiringsprodukt (16 g), 50 % natriumhydroxydoppløsning (16 g) og ethanol (.32 ml) ble omrørt under nitrogenatmosf ære og tilbakeløp i 30 minutter for å hydrolysere forbindelsen. Man avdestillerte ethanolen under nedsatt trykk og residuet ble opp-løst i vann (100 ml) og oppløsningen surgjørt med lN-saltsyre for utfelling av krystaller. Krystallene ble filtrert, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra ethanol. Man fikk et fargeløst pulver av N-benzoyl-N-(o-carboxymethylfenyl)-2,6-di-klorf enylamin som er den forbindelse hvori gruppen Q i formel (III) ble hydrolysert og benzoylgruppen forble uforandret [sm.p. 181 - 182° C (13,8 g, 92 %) .
(2B) Det delvis hydrolyserte produkt under (2A) (1,0 g), n-amylalkohol (4 ml), vann (2 ml) og natriumhydroxyd.(2 g) ble omrørt under nitrogenatmosfære og tilbakeløp i 5 timer for ytter-ligere hydrolyse.
På samme måte som i eksempel 1 (2) fikk man et farge-løst pulver, av det samme stoff, sm.p. 156 - 158° C.
Eksempel 6
(1) En blanding av 2,6-diklorfenyl-N-(o-cyanomethylfenyl)-p-(tert.)-butylbenzimidat (6,0 g) og difenylether (30 ml) ble kokt under nitrogenatmosfære og røring i 1 time og 10 minutter for å gjennomføre omleiringen.
Man fikk etter samme fremgangsmåte som i eksempel 1
(1) fargeløse krystaller av N-p-(t)-butylbenzoyl-N-(o-cyano-methylf enyl) -2 , 6-diklorf enylamin [sm.p. 189 - 190° C] (4,9 g, 81,7 %). (2) Det fremstilte omleiringsprodukt (1,0 g), 30 % kalium-hydroxydoppløsning (10 ml) og ethanol (15 ml) ble omrørt under nitrogenatmosfære og tilbakeløp i 48 timer for å hydrolysere forbindelsen.
Som et resultat av samme fremgangsmåte som i eksempel
1 (2) fikk man et fargeløst pulver av samme forbindelse (sm.p.
156 - 158° C] (0,41 g, 60,7 %).
Eksempel 7- 25
Analoge forbindelser ble behandlet som angitt i
eksempel 1-6. Resultatene m.h.t. omleiringsproduktene er oppført samlet i tabell 2 sammen med resultatene fra eksempel 1-6.
Det ble i alle eksempler bortsett fra eksempel 25, benyttet de ovenfor fremstilte utgangsstof f er. Med hensyn på elementæranalysen i tabellen er det ikke oppført kjemiske formler og utregninger fordi disse stemmer overens med forbindelsene og kan ses av de tilsvarende eksempler vedrørende utgangsstoff-fremstilling i tabell 1.
Alle hydrolyseproduktene fra eksempel 7-25 viste smeltepunkt på 156 - 158° C. Det ble bekreftet ved blandede smeltepunkter og sammenligning mellom IR-spektra at produktene er den samme forbindelse som o-(2,6-dikloranilino)-fenyleddik-syre fremstilt som beskrevet i det tidligere nevnte japanske patent 23418/1967.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av 0-(2,6-diklor-anilino)-fenyleddiksyre med formelen (I):og- deres i farmasøytisk henseende godtagbare syreaddisjonssalter,karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (II):hvor Q betegner en cyangruppe eller en alkoxycarbonylgruppe,og Z betegner en substituert eller usubstituert fenylgruppe med den generelle formel (VIII):hvor R^, R2 og R3 betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy; underkastes en omleiringsreaksjon ifølge Chapman for dannelse av en forbindelse med den generelle formel (III):hvor Q og Z er som ovenfor angitt, idet reaksjonen utføres i inert atmosfære ved en temperatur av fra 200 til 350°C i et tidsrom av fra 5 minutter til 10 timer, og den erholdte forbindelse (III) deretter hydrolyseres under sure eller alkaliske betingelser i nærvær av et reaksjonsmedium ved forhøyet temperatur inntil kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel, i løpet av en tid fra 5 minutter til 48 timer, hvorpå eventuelt, når saltet ønskes, hydrolyseproduktet overføres til det ønskede salt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50038682A JPS51113842A (en) | 1975-03-31 | 1975-03-31 | Process for preparing o-(2,6-dichloroanilino)phenyl acetic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO761097L NO761097L (no) | 1976-10-01 |
| NO144667B true NO144667B (no) | 1981-07-06 |
| NO144667C NO144667C (no) | 1981-10-14 |
Family
ID=12532044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO761097A NO144667C (no) | 1975-03-31 | 1976-03-30 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 0-(2,6-diklor-anilino)-fenyleddiksyre og dens salter |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51113842A (no) |
| AU (1) | AU504223B2 (no) |
| CA (1) | CA1050565A (no) |
| CH (1) | CH610877A5 (no) |
| DE (1) | DE2613838A1 (no) |
| DK (1) | DK157576A (no) |
| FI (1) | FI760842A (no) |
| FR (1) | FR2306196A1 (no) |
| GB (1) | GB1532087A (no) |
| GR (1) | GR59322B (no) |
| NL (1) | NL7603348A (no) |
| NO (1) | NO144667C (no) |
| SE (1) | SE413314B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5815940A (ja) | 1981-07-23 | 1983-01-29 | Eisai Co Ltd | ポリプレニル系化合物およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬 |
| ES2065928T3 (es) * | 1989-01-27 | 1995-03-01 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Procedimiento para la fabricacion de derivados de acido 2,6-diclorodifenilaminacetico. |
| CN108947861A (zh) * | 2018-08-17 | 2018-12-07 | 复旦大学 | 双氯芬酸钠的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1053269A (no) * | 1964-11-27 |
-
1975
- 1975-03-31 JP JP50038682A patent/JPS51113842A/ja active Granted
-
1976
- 1976-03-25 AU AU12370/76A patent/AU504223B2/en not_active Expired
- 1976-03-26 CH CH379076A patent/CH610877A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-26 GR GR50400A patent/GR59322B/el unknown
- 1976-03-26 GB GB12175/76A patent/GB1532087A/en not_active Expired
- 1976-03-30 SE SE7603779A patent/SE413314B/xx unknown
- 1976-03-30 NO NO761097A patent/NO144667C/no unknown
- 1976-03-30 FI FI760842A patent/FI760842A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-03-30 CA CA249,128A patent/CA1050565A/en not_active Expired
- 1976-03-31 FR FR7609273A patent/FR2306196A1/fr active Granted
- 1976-03-31 DE DE19762613838 patent/DE2613838A1/de not_active Withdrawn
- 1976-03-31 DK DK157576A patent/DK157576A/da not_active IP Right Cessation
- 1976-03-31 NL NL7603348A patent/NL7603348A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS51113842A (en) | 1976-10-07 |
| FR2306196B1 (no) | 1979-06-29 |
| NL7603348A (nl) | 1976-10-04 |
| SE413314B (sv) | 1980-05-19 |
| SE7603779L (sv) | 1976-10-01 |
| NO761097L (no) | 1976-10-01 |
| FI760842A (no) | 1976-10-01 |
| JPS565218B2 (no) | 1981-02-04 |
| AU1237076A (en) | 1977-09-29 |
| GR59322B (en) | 1977-12-13 |
| GB1532087A (en) | 1978-11-15 |
| DK157576A (da) | 1976-10-01 |
| NO144667C (no) | 1981-10-14 |
| AU504223B2 (en) | 1979-10-04 |
| CA1050565A (en) | 1979-03-13 |
| CH610877A5 (en) | 1979-05-15 |
| DE2613838A1 (de) | 1976-10-07 |
| FR2306196A1 (fr) | 1976-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0026928B1 (en) | 3,4-diarylisoxazol-5-acetic acid compounds, process for preparing the same, and pharmaceuticals containing the same | |
| US3468939A (en) | 4- and 5-aryl-1-naphthaleneacetic acid compounds | |
| IL31296A (en) | The production of anilino-phenylacetic acids | |
| NO144667B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 0-(2,6-diklor-anilino)-fenyleddiksyre og dens salter | |
| HU202826B (en) | Process for producing (2,6-dichloro-phenyl)-amino-phenyl-acetic acid derivatives | |
| AU737994B2 (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
| US4304930A (en) | Process for the preparation of 2-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid | |
| US2945883A (en) | Process for converting optically active aminodiols into racemic aminodiols by oxidation followed by racemization | |
| NO150240B (no) | 4-(2`,2`,2`-trihalogenetyl)cyklobutan-1-sulfonsyresalter | |
| US4080505A (en) | α-Chlorocarboxylic acids | |
| US4264500A (en) | Process of making 6-chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid | |
| US4709082A (en) | 2-phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof | |
| CN105636938A (zh) | 制备3-烷硫基-2-溴吡啶的方法 | |
| US1633392A (en) | Sedative and hypnotic ureides | |
| Kirschke et al. | Surprising reactions or special azoolefins-self-arylation, indole ring closure, mild chlorine substitution, and “tert. amino effect” | |
| NO139782B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av derivater av 3-benzoylfenyleddiksyre eller 2-(3-benzoylfenyl)-propionsyre | |
| US3598861A (en) | 2-(5'-phenyl-m-terphenyl - 4 - yloxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof | |
| IE45345B1 (en) | Procress for preparing an acetonitrile derivative | |
| JPS59101437A (ja) | フルオレン−９−カルボン酸の製法 | |
| EP0396014A2 (de) | Substituierte Biphenylcarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und neue Zwischenprodukte | |
| US2696488A (en) | 2, 4, 6-tris-(1-piperidyl)-5-benzylpyrimidine and process of preparing same | |
| US2663728A (en) | Hydroxy and methoxy cyclohexyl-benzoylpropionic acids | |
| US6002041A (en) | Process for preparing di-C1 - C4 -alkyl 5-nitro-isophthalates | |
| KR880002290B1 (ko) | N-[2-(2-아미노-2-페닐에틸)페닐]-2.2-디메틸프로판아미드의 제조방법 | |
| NO153077B (no) | Foldemonopolantenne med en bardunert og nedentil jordet mast |