NO153077B

NO153077B - Foldemonopolantenne med en bardunert og nedentil jordet mast

Info

Publication number: NO153077B
Application number: NO812653A
Authority: NO
Inventors: Peter Bruger; Manfred Idselis
Original assignee: Licentia Gmbh
Priority date: 1980-08-06
Filing date: 1981-08-05
Publication date: 1985-09-30
Also published as: DE3030182A1; NO153077C; NO812653L

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme 4- eller 5-aryI-l-nafthalen-eddiksyrer samt salter og estere av disse.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk vifrksomme 4- eller 5-aryl-l--nafthaleneddik-syrer samt salter og estere av disse. Mer spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen: i hvilken R betegner hydrogen, et salt-dan-nende kation, et lavere alkylradikal eller et lavere dialkylaminoalkylradikal, R<2> betegner hydrogen eller methyl og det ene av symbolene R<;l> og R<+> betegner hydrogen mens det andre av R<3> og R<1> betegner

hvor Z betegner hydrogen, fluor, klor, brom, o-methyl, m-methyl, o-methoxy eller m-methoxy. Det lavere dialkylaminoalkylradikal kan være tilstede i form av en fri base eller i form av et syreaddisjonssalt.

I den ovenstående formel inneholder det lavere alkylradikal fortrinnsvis ikke mer enn 4 carbonatomer. De lavere dialkylaminoalkyl-radikaler, som kan representeres ved formelen :

er fortrinnsvis de i hvilke hver alkylgruppe inneholder ikke mer enn 4 carbonatomer og i hvilke alkylengruppen inneholder ikke mer enn 4 carbonatomer og skiller de grupper hvortil den er bundet, med minst 2 carbonatomer.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formelen:

hvor M betegner hydrogen, et saltdannende kation, og R<2>, Rs og R<+> har de ovenfor angitte betydninger, ved at man hydrolyserer en for-

bindelse med formelen: I

i hvilken Y betegner en gruppe som kan hydrolyseres til en carboxylgruppe, fortrinnsvis en cyangruppe, og R<2>, R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger. Noen eksempler på grupper som kan hydrolyseres til en carboxylgruppe er gruppene cyan, alkoxy-carbonyl, aryloxy-carbonyl, aralkoxy-carbonyl, carbamoyl, alkyl-substituert carbamoyl, trihalo-genmethyl, amidin, alkyl-substituert amidin, nøyaktige art av gruppen Y som er hydro-lyserbar til en carboxylgruppe, er ikke kritisk fordi denne ved utførelsen av fremgangsmåten omdannes til en carboxylgruppe. Der-for kan gruppen Y i egnede tilfelle, om ønskes, inneholde én eller flere substituenter såsom lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, nitro, carboxy eller alkoxycarbonyl, og i de tilfelle hvor gruppen Y er basisk, kan den også anvendes i form av et syreaddisjonssalt. Uttryk-ket «en gruppe som kan hydrolyseres til en carboxylgruppe» som her er anvendt, omfatter såvel substituerte som ikke-substituerte radi-kaler. Forbindelser i hvilke gruppen Y er en cyanogruppe, foretrekkes som utgangsmateri-aler ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, fordi de er meget lett anskaffelige og hydrolyseres til carboxylderivatene med høye ut-bytter. Hydrolysen kan utføres både i surt og alkalisk miljø, ved anvendelse av et surt eller et basisk hydrolyttisk middel. Alkaliske betingelser foretrekkes og må absolutt anvendes for enkelte av Y-gruppene, f.eks. for

(halogen) 3-grupper. Hydrolysen kan utføres :i vann eller i en vandig oppløsning av et ure-aktivt, med vann blandbart organisk oppløs-

ningsmiddel såsom en alifatisk alkohol, dioxan, tetrahydrofuran, ethylenglycol, propy-lenglycol eller en lavere alkylether av ethylenglycol eller av diethylenglycol, hvortil det er tilsatt en syre eller en base for å gjøre mediet surt eller alkalisk. Eksempler på egnede baser er alkalimetallhydroxyder, jordkalimetall-hydroxyder, alkalimetallkarbonater, alkali-metallalkoxyder og trialkylammoniumhydr-oxyder. Eksempler på egnede syrer er mine-ralsyrer, sterke organiske syrer såsom p-toluen-sulfonsyre og sure ionevekslerharpikser. Foretrukne midler er alkalimetallhydroxyder cåsom natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd. Det hydrolytiske middel anvendes vanligvis i et betydelig overskudd.

Hydrolysen utføres ved at man oppvarmer en oppløsning eller en suspensjon av utgangsmaterialet i et oppløsningsmiddel inneholdende en syre eller en base inntil hydrolysen av gruppen Y er i det vesentlige full-ført. Den tid og den temperatur som kreves, vil naturligvis variere med gruppen Y og med det anvendte basiske eller sure middel. Vanligvis utføres imidlertid reaksjonen ved en temperatur fra 30 til 200° C eller ved tilbake-løpstemperaturen for oppløsningsmidlet, mens reaksjonstiden er fra 1 til 48 timer. Når der anvendes et at de foretrukne basiske hydro-lyserende midler utføres reaksjonen vanligvis ved en temperatur mellom 60 og 125° C, og den er i det vesentlige fullført innen mindre enn 24 timer. Når hydrolysen utføres i alkalisk miljø, er produktet tilstede i reaksjonsblandingen i form av et salt. Det kan isoleres i denne form eller det kan isoleres i form av den fri syre ved behandling med en syre, fortrinnsvis en mineralsyre. Når hydrolysen ut-føres i surt miljø, er produktet tilstede i reaksjonsblandingen som den fri syre, og det kan isoleres direkte i denne form eller i form av et salt ved påfølgende behandling med en base.

Utgangsmaterialene som anvendes ved fremgangsmåten ifølge opfinnelsen, kan fremstilles efter en mengde forskjellige metoder som nærmere beskrevet i det følgende. Eksempelvis kan 4-aryl-l-nafthylacetonitriler fremstilles ved at man omsetter et 1-aryl-nafthalen med paraformaldehyd og saltsyre, hvorved der dannes et 4-aryl-l-klormethyl-nafthalen, hvilket derpå omsettes med natriumcyanid i vandig miljø for dannelse av det tilsvarende 4-aryl-l-nafthylacetonitril. Alter-nativt kan et 4- eller 5-aryl-l-methylnaftha-len omsettes med N-bromsuccinimid for dannelse av et 4-eller 5-aryl-l-brom-methylnaf-thalen omsettes med N-bromsuccinimid for dannelse av et 4- eller 5-aryl-l-brom-methyl-nafthalen som så omsettes med natriumcyanid i et vandig medium til et 4- eller 5-aryl-l-nafthyl-acetonitril.

Videre kan der i henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formelen: ved omsetning av et reaktivt metallderivat av et 4- eller 5-aryl-l-alkylnafthalen svarende til formelen:

med carbondioxyd i et vannfritt medium med påfølgende surgjøring av produktet. I den siste formel betegner W et reaktivt metallatom eller et metallhalogenidradikal såsom et magnesiumhalogenid (-Mg-halogen) eller lithium, mens R-, R<3> og R<4> i begge de siste formler har de ovenfor angitte betydninger. Det første trinn i denne fremgangsmåte ut-føres i et vannfritt, ikke-hydroxylisk oppløs-ningsmiddel såsom en lavere alkylether, en lavere alkylether av en glycol, tetrahydrofuran, et alifatisk eller aromatisk hydro-carbon eller blandinger av ovennevnte. Det foretrukne reaktive metallderivat er et magnesiumhalogenid-derivat som vanligvis fremstilles in situ ved omsetning av et 4- eller 5-aryl-l-halogen-alkyl-nafthalen med magnesium, men som om ønsket, kan fremstilles separat og tilsettes til reaksjonsblandingen som sådant. Der anvendes omtrent den beregnede mengde magnesium. Overskudd iinn-gås spesielt i de tilfelle hvor der er tilstede et annet halogenatom på fenylringen. Andre reaktive metallderivater kan fremstilles efter vanligvis analoge fremgangsmåter. Eksempelvis kan lithiumderivatet fremstilles ved omsetning av et 4-eller 5-aryl-l-methoxymethyl-nafthalen med lithium eller et lithiumalkyl i en blanding av tetrahydrofuran og ether. Reaksjonen med carbondioxyd utføres ved at der tilsettes i det minste den beregnede mengde på' fortrinnsvis et betydelig overskudd av carbondioxyd til reaksjonsblandingen, i hvilken

det reaktive metallderivat er tilstede. Carbon-dioxydet kan tilsettes reaksjonsblandingen enten som gass eller i fast form. Oppvarming er ikke nødvendig. Når omsetningen med carbondioxyd utføres ved ca. 25° C eller ved lavere temperatur, er den vanligvis i det vesentlige fullført innen mindre enn 10 minutter. 4- eller 5-aryl-l-nafthaleneddiksyren blir så isolert ved surgjøring av reaksjonsblandingen,. fortrinnsvis ved anvendelse av en mineralsyre såsom fortynnet saltsyre eller fortynnet svovelsyre.

Videre kan der ved hjelp av oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formelen: ved at en forbindelse med formelen:

eller et reaktivt derivat derav omsettes med en lavere alkanol, en lavere dialkylaminoalkanol eller et reaktivt derivat derav. I de to ovenstående formler betegner R<1> lavere alkyl eller lavere dialkylaminoalkyl, mens R<2>, R3 og R<4> har de ovenfor angitte betydninger. Den lavere alkanol, den lavere dialkylaminoalkanol og deres reaktive derivater tjener som forestringsmidler. Eksempler på egnede reaktive derivater av syren er syreanhydridet, syrehalogenidene og alkalimetallsaltene av syren. Eksempler på egnede reaktive derivater av alkoholen er de forskjellige estere såsom methylbromid, methyljodid, ethyljodid, pro-pyljodid, dimethylsulfat, diethylsulfat, 2-di-methylaminoethylklorid, 2-diethylaminoethyl-klorid, 2-dipropylaminoethylklorid og 3-di-ethylaminopropylbromid. Andre reaktive derivater såsom diazomethan kan også anvendes.

Når forestringsmidlet er en lavere alkohol eller en lavere dialkylaminoalkanol, ut-føres fremgangsmåten fortrinnsvis ved at den frie syre, anhydridet eller halogenidet oppvarmes med et overskudd av den lavere alkanol eller lavere dialkylaminoalkanol. En sur kata-lysator såsom hydrogenklorid, svovelsyre eller benzensulfonsyre anvendes når den frie syre eller anhydridet benyttes som en av re-aktantene. Ytterligere oppløsningsmidler, såsom tetrahydrofuran, benzen, dioxan eller di-ethylenglycoldimethylether kan være tilstede, men er ikke nødvendige. Denne reaksjon ut-føres vanligvis ved en temperatur på ca. 25° C eller ved høyere temperatur, fortrinnsvis ved 60—150° C, men ikke ved høyere temperatur enn tilbakeløpstemperaturen, og den er vanligvis fullført innen fra 5 til 10 timer når den fri syre anvendes eller innen fra 1 til 5 timer når anhydridet eller et halogenid anvendes.

Når forestringsmidlet er en ester av en lavere alkanol eller en ester av en lavere dialkylaminoalkanol som ovenfor illustrert, ut-føres fremgangsmåten fortrinnsvis ved at syren eller saltet derav oppvarmes med det utvalgte halogenid, sulfat eller annet ester-derivat i et oppløsningsmiddel i nærvær av en base. Eksempler på egnede oppløsningsmidler er lavere alkanoler, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, - diethylenglycoldimethyl ether og blandinger derav. Eksempler på egnede baser er uorganiske alkalier og tertiære organiske aminer. Der anvendes minst én ekvivalent og fortrinnsvis et overskudd av forestringsmidlet. Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur fra 25 til 150° C, og fortrinnsvis ved en temperatur fra 50 til 100° C. Under disse betingelser er reaksjonen i det vesentlige fullført innen 24 timer.

Når forestringsmidlet er diazomethan, utføres fremgangsmåten fortrinnsvis i et ure-aktivt oppløsningsmiddel så som ether, tetrahydrofuran, diethylenglycol, dimethylether eller dioxan. Reaksjonen forløper meget hur-tig og utføres fortrinnsvis ved at den fri syre behandles med en ekvivalent eller et lite overskudd av diazomethan ved en temperatur fra 0 til 25° C, under hvilke betingelser forestrin-gen fullføres innen mindre enn 5 minutter.

Når de lavere dialkylaminoalkylestere fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan produktet isoleres ved justering av pH-verdien enten i form av den fri base eller som et syreaddisjonssalt.

De fri syrer og de fri baser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, danner salter med en mengde organiske og uorganiske baser og syrer. Eksempler på egnede baser er natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, kalsiumhydroxyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cholin, 2-hydroxyethylamin, amoniakk og diethylamin. Eksempler på egnede syrer er saltsyre, bromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, vinsyre og sulfaminsyre. De foretrukne carboxylatsalter som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er de i farmasøytisk henseende akseptable salter av alkalimetallene, jordalkalimetallene, ammoniakk eller av en substituert ammoniakk. Foretrukne syreaddisjonssalter som fremstilles efter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er mineralsyresaltene. Carboxylatene og syre-addisjonssaltene med i farmasøytisk henseende akseptable kationer og anioner er forskjellige fra de fri syrer og fri baser hva opp-løselighetsegenskapene angår, men er ellers ekvivalente med disse for oppfinnelsens for-mål.

Forbindelsene som fremstilles efter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er nye kjemiske forbindelser som er nyttige som farmakologiske midler og som kjemiske mellom-produkter. De er anti-inflammatoriske midler og kan anvendes til å hindre inflammatoriske tilstander såvel som til å forhindre eller under-trykke dannelse av betennelse. De gis fortrinnsvis oralt, ennskjønt de også kan gis pa-renteralt. Hva anti-inflammatorisk virkning angår er de foretrukne forbindelser 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre og 5-fenyl-l-nafthaleneddiksyre, som har en meget høyere grad av antiinflammatorisk virkning enn man vanligvis finner hos ikke-steroider. Andre foretrukne anti-inflammatoriske midler som kan fremstilles efter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er orto- og meta-halogen-fenyl-substituerte nafthaleneddiksyreforbindelser. Noen av de forbindelser som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen, oppviser også andre nyttige farmakologiske egenskaper. Eksempelvis motvirker 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre og 5-fenyl-l-nafthaleneddiksyre virkningen av bra-dykinin og er verdifulle som anti-allergiske midler. Forbindelsene som fremstilles efter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan anvendes i form av den fri syre, i form av en ester eller i form av et salt og kan kombineres med faste eller flytende bærere eller fortyn-ningsmidler og gjøres tilgjengelige i vari-erende mengder i sådanne farmasøytiske for-mer som tabletter, kapsler, pulvere og vandige og ikke-vandige suspensjoner og oppløs-ninger.

Oppfinnelsen illustreres i de følgende eksempler.

Eksempel 1

En oppløsning av 12 g kaliumhydroxyd i 30 ml vann tilsettes til en oppløsning av 5,7 g 4-fenyl-l-nafthylacetonitril i 80 ml ethanol, og blandingen oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i 16 timer, konsentreres til et lite volum under forminsket trykk, fortynnes med vann og vaskes to ganger med ether. Den vandige fase surgjøres med fortynnet saltsyre, og den oppløselige 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre oppsamles på et filter. Smeltepunktet er 120,5—121,5° C efter krystallisasjon fra benzen-hexan. 1 g natriumkarbonat tilsettes i porsjoner til en oppløsning av 5,0 g 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre i 50 ml methanol. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter og inndampes derefter til tørrhet under forminsket trykk, hvorved man får natriumsaltet av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre i form av et hvitt pulver.

En oppløsning av 2,4 g cholinklorid i 10 ml methanol tilsettes til en oppløsning av 5,0 g natriumsalt av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre i 50 ml methanol. Efter 1 time fjernes det uoppløselige natriumklorid ved filtrering, og filtratet inndampes til tørrhet under forminsket trykk, hvorved man får cholinsaltet av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre i form av et hvitt, fast stoff.

En oppløsning av 0,33 g ammoniakk i 10 ml methanol tilsettes til en oppløsning av 5,0 g 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre i 50 ml methanol, og blandingen inndampes til tørrhet; hvorved der fås ammoniumsaltet av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre i form av et hvitt, fast stoff. Diethylaminsaltet fremstilles på tilsvarende måte ved at man anvender 1,4 g diethylamin i stedet for ammoniakken.

Utgangsmaterialet kan fremstilles på føl-gende måte. En blanding av 100 g 1-fenyl-nafthaien, 27 g paraformaldehyd, 100 ml eddiksyre, 112 ml konsentrert saltsyre og 54 ml fosforsyre oppvarmes under omrøring i 12 timer ved 88—91° C, idet ytterligere 30 ml konsentrert saltsyre med intervaller tilsettes i porsjoner under oppvarmingsperioden. Blandingen får stå ved romtemperatur i 16 timer og heldes så i vann. Vannet fjernes ved de-kantering, og residuet oppløses i kloroform. Kloroformoppløsningen vaskes med vann, med mettet natriumbikarbonat-oppløsning og med flere ytterligere porsjoner vann, tørkes og inndampes under forminsket trykk, hvorved der som residuum fåes 4-fenyl-l-klormethylnafthaien med kokepunkt 141—160° C ved 0,25 mm. Efter krystallisering av destil-latet fra hexan er smeltepunktet 62—64° C. En oppløsning av 25,2 g av dette produkt i 150 ml aceton og 100 ml ethanol behandles med 4,9 g natriumcyanid i 30 ml vann og oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 5 timer. Oppløsningsmidlet fjernes ved forminsket trykk, og residuet omrøres med vann og kloroform. Kloroformoppløsningen fraskilles, vaskes med vann og tørkes og inndampes under forminsket trykk, hvorved det erholdes 4-fenyl-l-nafthylacetonitril. Efter krystallisering av benzen-hexan er smeltepunktet 102— 103° C.

Eksempel 2

En oppløsning av 30 g kaliumhydroxyd i 75 ml vann tilsettes til en oppløsning av 27,2 g 4-(m-methylfenyl)-l-nafthylacetonitril i 200 ml ethanol. Blandingen oppvarmes ved tilbake-løpstemperatur i 16 timer og destilleres derefter til et lite volum under forminsket trykk. Den gjenværende blanding fortynnes med vann og vaskes to ganger med ether. Den vandige fase fraskilles og surgjøres med fortynnet saltsyre. Den uoppløselige 4-(m-methylfenyl)-l-nafthaleneeddiksyre som utskilles, oppsamles. Efter flere gangers krystallisering fra benzen-hexan og fra vandig ethanol oppnås et smeltepunkt på 124—125,5° C.

Ved at man ved den ovenstående fremgangsmåte anvender 27,2 g 4-(o-methylfenyl)-1-nafthylacetonitril i stedet for 4-(m-methylfenyl)-l-nafthylacetonitril får man som produkt 4- (o-methylfenyl) -1-nafthaleneddiksyre.

Utgangsmaterialene fremstilles ut fra 1-(m-methyl-fenyl)-nafthalen og fra 1-(o-methylfenyl)-naf thaien ved hjelp av den generelle fremgangsmåte som er illustrert i eksempel 1.

Eksempel 3

En oppløsning av 20 g kaliumhydroxyd i 50 ml vann tilsettes til en oppløsning av 22,7

g 4-(m-klorfenyl)-l-nafthylacetonitril i 150 ml ethanol og 100 ml dioxan. Den resulterende blanding, som inneholder to faser, oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur under omrøring i 18 timer og destilleres til lite volum under redusert trykk. Den gjenværende blanding fordeles mellom vann og ether. og den vandige fase separeres, surgjøres med fortynnet saltsyre og ekstraheres to ganger med ether. De sammenslåtte etherekstrakter vaskes med vann, tørkes og inndampes under redusert trykk, hvorved der som residuum fås 4- (m-klorf enyl) -1-nafthaleneddiksyre. Efter krystalliseringer fra cyclohexan og fra vandig ethanol oppnås smeltepunkt på 143—145° C.

Utgangsmaterialet fremstilles ut fra 1-(m-klorf enyl)-naf thaien efter den generelle fremgangsmåte som er illustrert i eksempel 1. l-( m-klorf enyl)-naf thalenet fremstilles ved at man omsetter monomagnesiumderivatet av 3-klorbrombenzen med l-oxo-l,2,3,4-tetrahyd-ronafthalen i ether, hydrolyserer reaksjonsblandingen med fortynnet saltsyre, oppvarmer produktet med 20 % svovelsyre for dannelse av 4-(m-klorf enyl)-1,2-dihydronafthalen og dehydrogenerer det sistnevnte stoff ved å oppvarme det med svovel ved 215° C i 30 minutter.

Eksempel 4

En oppløsning av 10 g kaliumhydroxyd i 25 ml vann tilsettes til en oppløsning av 10 g 4-(o-klorfenyl)-l-nafthylacetonitril i 100 ml ethanol, og blandingen oppvarmes ved tilbake-løpstemperaturen i 18 timer, destilleres til et lite volum under forminsket trykk, fortynnes med vann og vaskes to ganger med ether. Den vandige fase fraskilles og surgjøres med fortynnet saltsyre, og det uoppløselige produkt, 4- (o-klorf enyl) -1-naf thaleneddiksyren, oppsamles. Efter flere krystalliseringer fra benzen-hexan smelter den delvis ved 171° C, stiv-ner igjen og smelter påny ved 184,5—186° C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles på føl-gende måte: 10 g magnesium omsettes med 80 g o-klorbrombenzen og et jodkrystall i 125 ml ether. 64 g l-oxo-4-methyl-l,2,3,4-tetra-hydronafthalen i 100 ml ether tilsettes, og blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstempera-tur i 1 time og hydrolyseres med vann og fortynnet saltsyre. Produktet som utvinnes fra etheroppløsningen, oppvarmes ved 80° C med 250 ml 20 % svovelsyre i 30 minutter, hvorved det erholdes 4-(o-klorf enyl)-1-methyl-1,2-dihydronafthalen. Dette produkt omdannes til 4-(o-klorfenyl)-1-methylnafthaien ved at man oppvarmer det med en ekvimolar mengde svovel ved 215—220° C i 30 minutter. Efter destillasjon i vakuum, kromatografi på alu-miniumoxyd og krystallisering fra hexan smelter produktet ved 72—73,5° C. En oppløs-ning av 10 g av dette produkt i 100 ml carbontetraklorid behandles med 7,05 g friskt krystallisert N-bromsuccinimid og 200 mg dibenzoylperoxyd. Idet den bestråles med et flomlys oppvarmes blandingen ved tilbake-løpstemperatur i 18 timer, hvorefter den filtreres, ekstraheres med to porsjoner 5 % natriumhydroxyd og med flere porsjoner vann, tørres og inndampes under redusert trykk, hvorved der fås 4-(o-klorf enyl)-1-brom-methyl-nafthalen. Efter krystallisering fra benzen-hexan oppnås et smeltepunkt på 122,5—123,5° C. En oppløsning av 13 g av dette produkt i 50 ml aceton og 50 ml ethanol behandles med 2,06 g natriumcyanid i 10 ml vann. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløps-temperatur i 18 timer, destilleres til et lite volum under forminsket trykk, fortynnes med vann og ekstraheres med ether. Etheroppløs-ningen tørres og inndampes, hvorved der fås 4- (o-klorf enyl) -1-naf thylacetonitr il som er egnet for anvendelse uten ytterligere rensning.

Eksempel 5

En oppløsning av 50 g kaliumhydroxyd i 75 ml vann tilsettes til en oppløsning av 40,9 g 4-(m-bromfenyl)-l-nafthylacetonitril i 300 ml ethanol og 100 ml dioxan. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 18 timer, konsentreres til et lite volum under redusert trykk, fortynnes med vann og vaskes to ganger med ether. Den vandige fase fraskilles og surgjøres med fortynnet saltsyre. Den uopp-løselige 4- (m-bromf enyl) -1-nafthaleneddiksyre oppsamles. Efter flere omkrystalliseringer fra benzen-hexan oppnås et smeltepunkt på 162,5—163,5° C.

Utgangsmaterialet fremstilles ut fra m-dibrom-benzen efter den generelle fremgangsmåte som er illustrert i eksempel 4.

Eksempel 6

En oppløsning av 30 g kaliumhydroxyd i 75 ml vann tilsettes til en oppløsning av 22,4 g 4-(m-fluorfenyl)-l-nafthylacetonitril i 200 ml ethanol. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 18 timer, destilleres til et lite volum under forminsket trykk, fortynnes med vann og vaskes to ganger med ether. Den vandige fase fraskilles og sur-gjøres med fortynnet saltsyre, hvorved der fås en .utfeining av 4-(m-fluorfenyl)-1-nafthaleneddiksyre. Efter flere krystalliseringer fra benzen-hexan oppnås et smeltepunkt på 145,5—146,5° C.

Utgangsmaterialet fremstilles fra 3-bromfluor-benzen ved den generelle fremgangsmåte som er illustrert i eksempel 4.

Eksempel 7

En oppløsning av 30 g kaliumhydroxyd i 75 ml vann tilsettes til en oppløsning av 18 g

4-(p-fluorfenyl)-l-nafthylacetonitril i 200 ml ethanol. Tilstrekkelig dioxan, ca. 75 ml, tilsettes for å danne en homogen oppløsning som så oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 18 timer, konsentreres i et lite volum under forminsket trykk, fortynnes med vann og vaskes to ganger med ether. Den vandige fase fraskilles og surgjøres med fortynnet saltsyre. Den uoppløselige 4-(p-fluorfenyl)-1-nafthaleneddiksyre som utskilles, oppsamles. Efter to omkrystalliseringer fra benzen-hexan oppnås et smeltepunkt på 162—163,5° C.

Utgangsmaterialet fremstilles fra 4-brom-fluor-benzen efter den generelle fremgangsmåte som er illustrert i eksempel 4.

Eksempel 8

En oppløsning av 30 g kaliumhydroxyd i 75 ml vann tilsettes til en oppløsning av 24,3 g 4-(m-methoxyfenyl)-l-nafthylacetonitril i 200 ml ethanol og 50 ml dioxan. Oppløsningen oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer, konsentreres til et lite volum under forminsket trykk, fortynnes med vann og vaskes to ganger med ether. Den vandige fase fraskilles og surgjøres med fortynnet saltsyre. Det uoppløselige oljeaktige produkt ekstraheres med ether, og etherekstraktet vaskes med vann, tørres og inndampes under forminsket trykk, hvorved man får 4-(m-methoxyfe-nyl)-1-naftaleneddiksyre. Efter flere omkrystalliseringer fra benzen-hexan oppnås et smeltepunkt på 116,5—118,5° C.

Ved at man går frem efter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte men anvender 24,3 g 4- (o-methoxyf enyl) -1-naf thylacetonitril i stedet for 4-(m-methoxyfenyl)-1-nafthylace-tonitrilet fåes som produkt 4 (o-methoxyf e-nyl) -1-nafthaleneddiksyre.

Utgangsmaterialene fremstilles fra m-bromanisol og fra o-bromanisol ved den generelle fremgangsmåte som er illustrert i eksempel 4.

Eksempel 9

En oppløsning av 11 g kaliumhydroxyd i 35 ml vann tilsettes til en oppløsning av 11,1 g 5-(m-fluorfenyl)-1-nafthylacetonitril i 110 ml ethanol. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 12 timer og destilleres derefter til et lite volum under forminsket trykk. Den gjenværende blanding fortynnes med vann og vaskes to ganger med ether. Den vandige fase fraskilles og surgjøres med fortynnet saltsyre, og det uoppløselige produkt som utskilles, ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med vann, tørres og inndampes, hvorved der som residuum fås 5-(m-fluorfenyl) -1-nafthaleneddiksyre. Efter flere omkrystalliseringer fra cyclohexan oppnås et smeltepunkt på 127,5—129° C.

Utgangsmaterialet fremstilles fra 3-brom-fluor-benzen og l-oxo:5-methyl-l,2,3,4-tetra-hydronafthalen efter den generelle fremgangsmåte som er illustrert i eksempel 4.

Eksempel 10

En oppløsning av 7,6 g kaliumhydroxyd i 20 ml vann tilsettes til en oppløsning av 7,6 g 5-(o-klorfenyl)-l-nafthylacetonitril i 75 ml ethanol. Blandingen oppvarmes ved til-bakeløpstemperatur i 12 timer og destilleres derefter til et lite volum under forminsket trykk. Den gjenværende blanding fortynnes med vann og vaskes to ganger med ether. Den vandige fase fraskilles og surgjøres med fortynnet saltsyre. Det uoppløselige produkt som utskilles, ekstraheres med ether-ethyl-acetat, og den organiske oppløsning vaskes med vann, tørres og inndampes, hvorved man som residuum får 5-(o-klorfenyl)-1-nafthaleneddiksyre. Efter flere omkrystalliseringer fra acetonitril oppnås et smeltepunkt på 203— 205° C.

Utgangsmaterialet fremstilles fra o-klor-brom-benzen og l-oxo-5-methyl-l,2,3,4-tetra-hydronafthalen efter den generelle fremgangsmåte som er illustrert i eksempel 4.

Eksempel 11

En oppløsning av 12,4 g kaliumhydroxyd i 40 ml vann tilsettes til en oppløsning av 12,4 g 5-fenyl-l-nafthylacetonitril i 125 ml ethanol, og blandingen oppvarmes ved til-bakeløpstemperatur i 12 timer, konsentreres til et lite volum under redusert trykk, fortynnes med vann og vaskes to ganger med ether. Den vandige fase surgjøres med fortynnet saltsyre, og det uoppløselige produkt som utskilles, ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med vann, tørkes og inndampes, hvorved der som residuum fås 5-fenyl-l-nafthaleneddiksyre. Efter flere omkrystalliseringer fra benzen-hexan oppnås et smeltepunkt på 180—182° C. Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: En blanding fremstilt ved tilsetning av 10,5 g omkrystallisert N-bromsuccinimid og 100 mg dibenzoylperoxyd til 12,6 g 5-fenyl-1-methylnafthalen i 125 ml carbontetraklorid,

oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer med bestråling fra et flomlys. Blandingen

filtreres, og filtratet vaskes med 5 % natriumhydroxyd og med flere porsjoner vann og tørres og inndampes, hvorved der som residuum fås 5-fenyl-l-brommethylnafthalen. En oppløsning av 15,9 g av dette produkt i 75 ml ethanol og 75 ml aceton behandles med

2,7 g natriumcyanid i 15 ml vann. Den resulterende oppløsning oppvarmes ved tilbakeløps-temperatur i 5 timer, destilleres til et lite volum under redusert trykk og fortynnes med ether. Etheroppløsningen vaskes med vann og tørres og inndampes, hvorved man får 5-fenyl-l-nafthylacetonitril som er egnet for anvendelse uten ytterligere rensning.

Eksempel 12

En blanding av 12 g av methylesteren av a-methyl-4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre, 12,5 g kaliumhydroxyd og 125 ml ethanol oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 20 timer og får stå ved romtemperatur i 2 dager. Ethanolen fjernes ved destillasjon, og residuet omrøres med 100 ml vann og vaskes med ether. Den vandige oppløsning surgjøres med fortynnet saltsyre, og den uoppløselige a-methyl-4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre oppsamles på et filter. Efter krystallisering fra vandig eddiksyre oppnås et smeltepunkt på 125—126,5° C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 13 g 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre, 150 ml methanol og 3 ml konsentrert svovelsyre oppvarmes under tilbakeløpstemperatur i 17 timer, konsentreres til et lite volum ved destillasjon av oppløs-ningsmidlet og fortynnes med 250 ml vann. Den vandige blanding ekstraheres med flere porsjoner ether, og etherekstraktet vaskes med vann, med fortynnet natriumkarbonat-oppløsning og derefter igjen med vann, hvorefter den tørres og inndampes til et residuum bestående av methylesteren av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre. Dette produkt (ca. 13 g) oppløses i 16 ml dimethylsulfoxyd, og oppløs-ningen tilsettes dråpevis under omrøring og kjøling til en blanding av 2,6 g av en 53,4 % suspensjon av natriumhydrid i mineralolje og 9 ml dimethylsulfoxyd. Reaksjonen utføres i vannfritt miljø i en nitrogenatmosfære. Temperaturen holdes mellom 15 og 35° C. Den røde reaksjonsblanding omrøres ved romtemperatur i 1 time eller inntil utviklingen av hydrogen var opphørt. Under fortsatt om-røring og kjøling for å holde temperaturen under 35° C, tilsettes der langsomt 8,3 g methyljodid, og den resulterende tykke suspensjon omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Overskudd av natriumhydrid blir så spaltet ved forsiktig tilsetning av en oppløsning av 1,5 ml eddiksyre i 10 ml benzen. 100 ml vann tilsettes langsomt, og blandingen ekstraheres med flere porsjoner ether. Etherekstrakten tørkes og inndampes, hvorved man som residuum får methylesteren av a-methyl-4-fenyl-1-nafthaleneddiksyre som er egnet for anvendelse uten ytterligere rensning.

Eksempel 13

En blanding av 10 g av ethylesteren av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre, 10 g kaliumhydroxyd, 25 ml vann og 100 ml ethanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 4 timer og destilleres til et lite volum under redusert trykk. Residuet fortynnes med vann og vaskes to ganger med ether. Den vandige oppløsning surgjøres med fortynnet saltsyre, og 4-fenyl-1-nafthaleneddiksyren som utskilles, oppsamles på et filter. Efter krystallisering fra benzen-hexan oppnås et smeltepunkt på 120,5— 121,5° C.

Det samme produkt oppnås når man i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte anvender ethylesteren av 4-fenyl-l-nafthalenacetimid-syrehydrobromidet.

Utgangsmaterialene kan fremstilles som følger: En oppløsning av 10 g 4-fenyl-l-nafthylacetonitril i 100 ml ether inneholdende 1,9 g ethanol kjøles til 15° C, og gassformig hydrogenbromid tilføres inntil det ønskede iminoetherhydrobromid (ethylesteren av 4-fenyl-l-nafthalenacetimidsyrehydrobromid) utfelles. Det urene produkt oppsamles på et filter. En oppløsning av 5 g av iminoether-hydrobromidet oppløses i 25 ml koldt vann og får stå i flere minutter. Oljen som utskilles, ekstraheres med benzen, og benzen-ekstrak-ten vaskes med mettet natriumbikarbonat-oppløsning, med tre porsjoner vann og tørres og inndampes under forminsket trykk, hvorved man får ethylesteren av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre som er egnet for anvendelse uten ytterligere rensning.

Eksempel 1' t

En blanding av 10 g 4-fenyl-l-nafthalenacetamid, 8 g natriumhydroxyd, 30 ml vann og 120 ml ethanol oppvarmes under tilbake-løpskjøling i 5 timer, konsentreres til et lite volum ved destillasjon under forminsket trykk, fortynnes med vann og vaskes med ether. Den vandige oppløsning fraskilles og surgjøres med fortynnet saltsyre, og den uopp-, løselige 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre som utfelles, oppsamles på et filter. Efter krystallisering av benzen-hexan oppnås et smeltepunkt på 120,5—121,5° C.

Det samme produkt fås når man i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte anvender hydrazidet av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre.

Utgangsmaterialene kan fremstilles som følger: En oppløsning av 5 g av ethylesteren av 4-fenyl-l-nafthalenåcetimidsyrehydrobro-mid i 50 ml aceton oppvarmes under tilbake-løpskjøling i 30 minutter og inndampes derefter under redusert trykk, hvorved der fås 4-fenyl-l-nafthalenacetamid.

En blanding av 10 g av ethylesteren av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre, 8,1 g 85 % hy-drazinhydrat og 40 ml ethanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 5 timer og avkjøles. Det uoppløselige produkt, hydrazidet av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre, oppsamles på et filter.

Eksempel 15

En oppløsning av 10 g 4-fenyl-l-nafthalenacetamid, 100 ml av dimethyletheren av diethylenglycol og 50 ml konsentrert saltsyre oppvarmes ved 100° C i 10 timer og fortynnes med vann. Det uoppløselige produkt oppsamles på et filter og ekstraheres med natrium-bikarbonat-oppløsning. Natriumbikarbonat-oppløsningen filtreres, og filtratet surgjøres med fortynnet saltsyre, hvorved der fås en utfelning av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre. Efter krystallisering av benzen-hexan oppnås et smeltepunkt på 120,5—121,5° C.

Det samme produkt fås når man i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte anvender hydrazidet eller methyl- eller ethylesteren av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre.

Eksempel 16

En blanding av 10 g 4-fenyl-l-nafthalenacetamidin, 10 g kaliumhydroxyd, 30 ml vann og 125 ml ethanol oppvarmes under tilbake-løpskjøling i 5 timer, konsentreres til et lite volum ved destillasjon under forminsket trykk, fortynnes med vann og vaskes to ganger med ether. Den vandige oppløsning fraskilles og surgjøres med fortynnet svovelsyre. Den uoppløselige 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre som utskilles, oppsamles på et filter. Efter krystallisering fra benzen-hexan oppnås et smeltepunkt på 120,5—121,5° C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: En oppløsning av 28,9 g av ethylesteren av 4-fenyl-l-nafthalenacetimidsyre i 100 ml 75 % ethanol inneholdende 5,35 g ammoniumklorid oppvarmes ved 70° C i 4 timer og fortynnes med aceton for å utfelle ammoniumkloridet. Ammoniumkloridet fjernes ved filtrering, og filtratet fortynnes med en ytterligere mengde aceton og holdes av-kjølt ved 0° C i flere timer. Det uoppløselige hydroklorid av 4-fenyl-l-nafthalenacetamidin som utskilles, oppsamles på et filter. Den fri base fås ved nøytralisering.

Eksempel 17

En oppløsning av 12,6 g 4-fenyl-l-klor-methylnafthalen i 50 ml ether tilsettes i porsjoner under omrøring til 1,2 g magnesium i 20 ml ether, idet tilsetningshastigheten regu-leres for å holde reaksjonsblandingen ved til-bakeløpstemperatur. Blandingen, som inneholder 4-fenyl-l-nafthylmagnesiumklorid, om-røres ved romtemperatur i 1 time efter at tilsetningen er fullført, hvorefter et overskudd av knust, fast carbondioxyd tilsettes. Blandingen får stå i flere minutter og hydrolyseres derefter ved tilsetning av fortynnet saltsyre under omrøring. Etherfasen fraskilles, vaskes med vann og tørres og inndampes under forminsket trykk hvorved der som residuum fås 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre. Efter krystallisering fra benzen-hexan oppnås et smeltepunkt på 120,5—121,5° C.

Når man i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte anvender 13,3 g 4-(m7methylfenyl)-l-klormethylnafthaien i stedet for 4-fenyl-l-klormethylnafthalen, får man som produkt 4- (m-methylfenyl) -1-naf thaleneddiksyre. Efter flere omkrystalliseringer fra benzen-hexan og fra vandig ethanol oppnås et smeltepunkt på 124—125,5° C.

Når man ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte anvender 14,3 g 4-(m-klor-fenyl)-l-klormethylnafthaien i stedet for 4-fenyl-l-klormethylnafthalen får man som produkt 4- (m-klorf enyl) -1-nafthaleneddiksyre. Efter krystalliseringen fra cyclohexan og fra vandig ethanol oppnås et smeltepunkt på 143—145° C. 1 g natriumcarbonat tilsettes i porsjoner til en oppløsning av 5,0 g 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre i 50 ml methanol. Blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 30 minutter og inndampes derefter til tørrhet under forminsket trykk, hvorved der fås natriumsaltet av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre i form av et hvitt pulver.

Utgangsmaterialene kan fremstilles som følger: 4-fenyl-l-klormethylnafthaien, smeltepunkt 62—64° C, fås ved oppvarming av 1-fe-nylnafthalen, paraformaldehyd og konsentrert saltsyre i en blanding av eddiksyre og fosforsyre. 4- (m-m ethylf enyl) -1-klormethylnaf thaien, kokepunkt 160—185° C ved 0,5—0,8 mm, fås ved oppvarming av 1-(m-methylfenyl) - nafthalen, paraformaldehyd og konsentrert saltsyre i en blanding av eddiksyre og fosforsyre. 4-(m-klorf enyl)-1-klormethylnaf thaien, kokepunkt 130—170° C ved 0,15—0,6 mm, fås ved at man fremstiller monomagnesiumderivatet av 3-klorbrombenzen, omsetter dette med l-oxo-l,2,3,4-tetrahydronafthalen i ether, hydrolyserer produktet med fortynnet saltsyre, oppvarmer det med 20 % svovelsyre for å be-virke dehydratisering, omdanner det resulterende 4-(m-klorfenyl)-l,2-dihydronafthalen til l-( m-klorf enyl) -nafthalen ved å oppvarme det med svovel og derefter oppvarme produktet med paraformaldehyd og konsentrert saltsyre i en blanding av eddiksyre og fosforsyre.

Eksempel 18

En oppløsning av 1,8 g 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre i 100 ml methanol inneholdende 10 ml konsentrert saltsyre oppvarmes ved til-bakeløpstemperatur i 18 timer. Oppløsnings-midlet fjernes ved destillasjon ved redusert trykk, og residuet oppløses i ether. Etheropp-løsningen vaskes med mettet natriumbikarbo-nat-oppløsning og med flere porsjoner vann. Efter tørking og inndampning under forminsket trykk fås methylesteren av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre. Denne kan renses ved destillasjon i vakuum. Produktet oppsamles ved en badtemperatur på 165—175° C ved 0,1 mm.

Når man i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte anvender 4-(m-methylfenyl)-1-nafthaleneddiksyre i stedet for 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre, fås som produkt methylesteren av 4-(m-methylfenyl)-l-nafthaleneddiksyre.

Eksempel 19

En omrørt suspensjon av 1,8 g 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre, 75 ml methanol, 1,0 g kaliumkarbonat og 5 ml methyljodid oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 timer, kjøles til romtemperatur og omrøres med ytterligere 7 ml methyljodid i 1 time. Blandingen heldes i vann og ekstraheres med ether. Etheroppløs-ningen vaskes med natriumbikarbonat-oppløs-ning og med flere porsjoner vann. Efter tør-king over natriumsulfat og inndampning under forminsket trykk fås der som residuum methylesteren av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre. Den destillerer ved en badtemperatur på 165—175° C ved 0,1 mm.

Det samme produkt fåes ved tilsetning av en etheroppløsning av diazomethan til en opp-løsning av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre i ether ved 15° C.

Eksempel 20

10 g av syrekloridet av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyren tilsettes langsomt under om-røring til 80 ml methanol. Reaksjonsblandingen oppvarmes forsiktig til kokepunktet og holdes ved tilbakeløpstemperaturen i 1 time. Efter inndampning under forminsket trykk fås som residuum methylesteren av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre. Den destillerer ved en badtemperatur på 165—175° C ved 0,1 mm.

Ved at man i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte anvender 60 ml n-propanol i stedet for methanolen, får man som produkt n-propylesteren av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre.

Utgangsmaterialet fremstilles som føl-ger: 25 g 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre tilsettes under omrøring til 100 ml thionylklorid. Når tilsetningen er fullført, oppvarmes blandingen forsiktig til kokepunktet og holdes så ved tilbakeløpstemperatur i 5 timer. Over-skuddet av thionylklorid fjernes ved destillasjon under forminsket trykk, hvorved man får syrekloridet av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyren som er egnet for anvendelse uten ytterligere rensning.

Eksempel 21

En oppløsning av 2,0 g 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre i 100 ml ethanol inneholdende 10 ml konsentrert saltsyre oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Oppløsnings-midlet fjernes ved destillasjon under forminsket trykk, og residuet oppløses i ether. Etheroppløsningen vaskes med mettet na-triumbikarbonat-oppløsning og med flere porsjoner vann. Efter tørking og inndampning under redusert trykk fås der som residuum ethylesteren av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre. Denne destillerer ved en badtemperatur på 175—185° C ved 0,1 mm.

Eksempel 22

En blanding av 12 g av anhydridet av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre, 75 ml ethanol og 0,1 g konsentrert svovelsyre oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 5 timer, hvorefter den inndampes under forminsket trykk. Residuet ekstraheres med ether, og etherekstraktet vaskes med fortynnet natriumbikarbonat-opp-løsning og med vann. Efter tørking og inndampning under forminsket trykk erholdes ethylesteren av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre. Den destilleres ved en badtemperatur på 175—185° C ved 0,1 mm.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 6 g natriumkarbonat tilsettes i porsjoner til en oppløsning av 30 g 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre i 300 ml methanol. Efter fullført tilsetning oppvarmes blandingen under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Efter på-følgende inndampning under forminsket trykk fås som fast stoff natriumsaltet av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre. 28 g av syrekloridet av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyren tilsettes under omrøring over et tidsrom på 10 minutter til en blanding av 28,4 g av natriumsaltet av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyren i 300 ml dimethylformamid. Blandingen omrøres i mer enn 2 timer og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet ekstraheres med benzen, og benzenoppløsningen fraskilles og inndampes, hvorved man får anhydridet av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyren, som er egnet for anvendelse uten ytterligere rensning.

Eksempel 23

En blanding av 14,4 g 2-dimethylamino-ethylklorid-hydroklorid, 26,2 g 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre, 20,2 g triethylamin og 100 ml N,N-dimethylformamid oppvarmes ved 85—90° C i 19 timer, hvorefter den kjøles og fortynnes med ether. Uoppløselig triethyl-aminhydroklorid fjernes ved filtrering, og filtratet rystes med et overskudd av fortynnet saltsyre. Den organiske fase fjernes, og den sure vandige fase gjøres basisk med natriumkarbonat og ekstraheres med ether. Ether-oppløsningen tørkes, filtreres og inndampes til tørrhet, hvorved der som residuum fås 2-dimethylaminoethylesteren av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre. Hydrokloridet fås ved at den fri base oppløses i ether og behandles med en ekvivalent hydrogenklorid.

Eksempel 2Jf

En blanding av 13,5 g 2-diethylamino-ethylklorid, 26,2 g 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre og 10,1 g triethylamin i 150 ml toluen

oppvarmes ved 100° C i 24 timer, kjøles og

fortynnes med ether. Uoppløselig triethyl-aminhydroklorid fjernes ved filtrering, og filtratet omrøres med et overskudd av fortynnet

saltsyre. Den organiske fase fjernes, og den

sure, vandige fase gjøres basisk med kaliumkarbonat og ekstraheres med ether. Etherekstrakten tørkes, filtreres og inndampes til

tørrhet, hvorved der som residuum fås 2-diethylaminoethylesteren av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre. Citratet fås ved at en oppløsning

av den fri base i methanol behandles med en

oppløsning av sitronsyre i methanol.

Ved at man i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte anvender 28,0 g 4-(m-fluorfenyl)-1- nafthaleneddiksyre i stedet for 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyren, får man som produkter

2- diethylaminoethylesteren av 4- (m-fluor-fenyl) -1-nafthaleneddiksyre og dennes citrat.

Eksempel 25

En oppløsning av 28 g av syrekloridet av

4-fenyl-l-nafthaleneddiksyren og 13,1 g 3-di-ethylamino-l-propanol i 150 ml benzen får stå

ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen

fortynnes med ether, vaskes med 0,5 N natriumhydroxyd og med mettet natriumklorid-oppløsning. Efter tørking og inndampning under forminsket trykk fås der som residuum

3- diethylaminopropylesteren av 4-fenyl-l-nafthaleneddiksyre. Hydrokloridet fås ved at

den fri base oppløses i ether og behandles med

en ekvivalent hydrogenklorid.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av nye,

terapeutisk virksomme 4- eller 5-aryl—1-nafthaleneddiksyrer, samt salter og estere av disse, med formelen: i hvilken R betegner hydrogen, et saltdannende kation, et lavere alkylradikal eller et lavere dialkylaminoalkylradikal, R<2> betegner hydrogen eller methyl, og det ene av symbolene R<3> og R<4> betegner hydrogen mens det annet betegner gruppen hvor Z betegner hydrogen, fluor, klor, brom, o-methyl, m-methyl, o-methoxy eller m-methoxy, karakterisert ved at enten a) en forbindelse med formelen: i hvilken Y betegner en gruppe som er hydro-lyserbar til en carboxylgruppe, fortrinnsvis en cyangruppe, og R<2>, R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, hydrolyseres, eller b) et reaktivt metallderivat av et 4- eller 5-aryl-l-alkylnafthalen som representeres ved formelen: i hvilken W er et reaktivt metallatom eller et reaktivt metallhalogenradikal, og R<2>, R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med carbondioxyd i et vannfritt medium med påfølgende surgjøring av produktet, og at carboxylsyren erholdt ifølge a) eller b), om ønskes, på i og for seg kjent måte over-føres til et salt eller en lavere alkylester eller en lavere dialkylaminoalkylester.