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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die als antivirale Mittel verwendbar sind.
Die EP-141 927-A und EP-182 024-A (Beecham Group plc) und die US-Patente 5 075 445 und 5 246 937, deren Gegenstand hier durch Bezugnahme eingeschlossen ist, offenbaren die antiviralen Verbindungen Penciclovir (Beispiel 4 der EP-141 927-A und des US-Patents 5 075 445) und Famciclovir (Beispiel 2 der EP-182 024-A und des US-Patents 5 246 937) sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Verfahren involvieren 2-Amino-6-chlorpurin (ACP), das mit einem geeigneten Seitenketten-Vorläufer 9-substituiert ist, gefolgt vom Überführen der 6-Chlor-Gruppe in eine Hydroxy-Gruppe (d. h. um ein Guanin zu bilden) oder Wasserstoff (um ein 2-Aminopurin zu bilden).
Beispielsweise wird ACP mit 2-Acyloxymethyl-4-(Abgangsgruppe)-but-1-ylacylat umgesetzt. Die Abgangsgruppe kann Halogen, wie Chlor, Brom oder lod, sein, obwohl alternative Abgangsgruppen, wie Tosylat oder Methansulfonat, verwendet werden können.
Alternative Verfahren, welche die Verwendung anderer Seitenketten-Vorläufer involvieren, sind in dem Verfahren D der EP-186 640-A (Astra Lakamedel Aktiebolag), EP-302 644-A (Beecham Group plc) und EP-420 559-A (Beecham Group plc) beschrieben.
Alternative Verfahren, welche die Verwendung anderer Purine als ACP involvieren, sind in dem Verfahren B und Verfahren E der EP-186 640-A (Astra Lakamedel Aktiebolag), EP-355 986-A (Beecham Group plc), EP-352 953-A (Beecham Group plc) und EP-369 583-A (Beecham Group plc) beschrieben.
Das Verfahren F der EP-186 640-A (Astra Lakamedel Aktiebolag) beschreibt ein weiteres Verfahren, das einen Imidazol-Ringschluss involviert.
Nun wurde gefunden, dass ein weiterer alternativer Seitenketten-Vorläufer verwendet werden kann.
Demgemäss sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von i) Penciclovir der Formel (A)
EMI1.1
oder ii) Famciclovir der Formel (B)
EMI1.2
vor, welches Verfahren folgende Schritte umfasst:
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a) Umsetzen eines Purins mit einer geeigneten Seitenketten-Vorläufer-Zwischenverbindung unter Bildung einer Seitenkette der Formel (C) in Stellung 9 des Purins;
EMI2.1
wobei in Formel (C) Ra und Rb Hydroxy oder geschütztes Hydroxy bedeuten b) Überführen dieser Seitenkette in eine i) 4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl-Gruppe oder ii) 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl-Gruppe; durch Reduktion mit einem reduzierenden Agens und c) Überführen des Purins in: i) Guanin oder ii) 2-Aminopurin.
In Formel C bedeuten Ra und Rb häufig Acetyloxy.
Die Reduktion kann unter Verwendung eines milden Reduktionsmittels, wie Diboran oder Meerwein-Reagenz (Triethyloxoniumtetrafluorborat), gefolgt von NaBH3CN am Imidoester, durchgeführt werden.
Ein bevorzugtes Reagenz ist Diboran in Tetrahydrofuran, obwohl auch Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel verwendet werden kann. Andere Reagenzien, die allgemein in nicht-protischen polaren Lösungsmitteln verwendet werden, sind beispielsweise:
NaBH4 und eine Säure, wie Essigsäure oder Methansulfonsäure oder Lewis-Säure, wie AICI3, TiCI4, BF3-Etherat in Säuren oder Alkoholen; LiAIH4 in Ethern, wie Dimethylether, oder Tetrahydrofuran;
RED-AL [Natriumbis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid];
Dibal (Diisobutylaluminiumhydrid) in Dichlormethan.
Die Reduktion der Seitenkette in Stellung 9 wird vorzugsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran durchgeführt.
Geeignete Purine sind wie in den oben angegebenen Patentveröffentlichungen beschrieben.
Vorzugsweise ist das Purin 2-Amino-6-chlor-purin.
Es ist klar, dass die Schutzgruppen Ra und Rb die richtige Struktur für Famciclovir oder Penciclovir vor der oben angegebenen Überführung aufweisen können, oder eine geeignete Zwischenstruktur aufweisen können, die durch bekannte Verfahren in die für Famciclovir oder Penciclovir erforderliche Struktur übergeführt werden können, beispielsweise durch Acetylierung von HydroxyGruppen.
Die Seitenketten-Vorläufer-Zwischenverbindung in Stellung 9 kann die Formel (I) aufweisen oder ein reaktives Derivat hievon sein:
EMI2.2
Geeignete reaktive Derivate schliessen Säurechlorid und andere herkömmliche Säure-Derivate ein, die in Acylierungsverfahren verwendet werden, wie das Anhydrid oder Carbodiimid-Derivat.
Die Verbindung der Formel (11), worin Ra und Rb Acetyloxy bedeuten, sind in Bioorg Khim 1977 3 (3), 424-6, beschrieben.
Alternativ dazu kann die Seitenketten-Vorläufer-Zwischenverbindung in Stellung 9 das Lacton sein :
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EMI3.1
worin R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, wie Acetat, ist. Eine Acetylierung der Seitenkette wird unter Standard-Acylierungsbedingungen mit Essigsäureanhydrid und Pyridin erzielt.
Die Acylierung von Purinen unter Verwendung des obigen Lactons kann durch die Verwendung von Lewis-Säure-Reagenzien, beispielsweise durch das Umsetzen eines persilylierten Purins mit dem obigen Lacton und Trimethylsilyltrifluormethylsulfonat oder Zinn(IV)-chlorid, erleichtert werden.
Die Zwischenverbindungen, nämlich Purin mit einer Seitenkette der Formel (C) in Stellung 9 des Purins sind neu und bilden eines Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel 1 : a) Diethyl-2,2-diethoxyethylmalonat
Natriummetall (2,3 g, 0,10 mol) wurde in Ethanol (75 ml) gelöst. Diethylmalonat (15,2 ml, 0,10 mol) wurde zugesetzt und die Mischung 10 min lang auf 60 bis 70 C erhitzt. Natriumiodid (14,9 g, 0,10 mol) und Bromacetaldehyddiethylactal (15 ml, 0,10 mol) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluss 48 h lang erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, in Wasser (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen und zu 15,1 g eines braunen Öls eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Vakuumdestillation gereinigt, Ausbeute 3,60 g (13%).
'H-NMR (CDCI3) # 1,18 (t, 6H) 1,27 (t, 6H) 2,23 (dd, 2H) 3,4-3,75 (m,5H) 4,20 (q, 4H) 4,54 (t,1H). b) 4,4-Diethoxy-2-hydroxymethylbutan-1-ol
Eine Lösung von Diethyl-2,2-diethoxyethylmalonat (3,50 g, 0,013 mol) in trockenem Diethylether (2 ml) wurde tropfenweise einer Suspension von LiAIH4 (1,00 g, 0,027 mol) in trockenem Diethylether (30 ml) bei 0 bis 5 C zugesetzt. Nachdem der Zusatz vollendet war, wurde die Mischung 18 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf 0 bis 5 C gekühlt und aufeinanderfolgend mit Wasser (1 ml), 2 M NaOH (2 ml), dann Wasser (1 ml) behandelt. Die weisse Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen mit Chloroform gewaschen.
Die kombinierten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden eingedampft, wobei 4,4-Diethoxy-2-hydroxymethylbutan-1ol als farbloses Öl zurückblieb, Ausbeute 1,512 g (61 %).
'H-NMR (CDCI3) 5 1,22 (t, 6H) 1,61 (t, 2H) 1,92 (m,1H) 3,00 (t, 2H) 3,40-3,80 (m,8H) 4,63 (t,1H). c) 4,4-Diethoxy-2-acetoxymethylbut-1-ylacetat
Eine Lösung von 4,4-Diethoxy-2-hydroxymethylbutan-1-ol (1,409 g, 7,3 mmol) in Pyridin (13 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (13 ml) und N,N-Dimthylaminopyridin (0,10 g) bei 0 bis 5 C behandelt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 4 h lang gerührt. Die Lösung wurde mit Chloroform (100 ml) verdünnt und mit ges. Natriumbicarbonat-Lösung, 2N HCI und Wasser (je 50 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgS04) und eingedampft, wobei 1,636 g (81 %) eines klaren Öls erhalten wurden.
1H-NMR (CDC13) Ö 1,2 (t, 6H) 1,6 (t, 2H) 2,05 (s, 6H) 2,1 (m,1H) 3,40-3,70 (m, 4H) 4,05-4,1 (b,4H) 4,6 (t,1 H). d) 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbutan-1-al
Eine Lösung von 4,4-Diethoxy-2-acetoxymethylbut-1-ylacetat (10,96 g) in THF (200 ml) und 2N HCI (80 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 h lang heftig gerührt. Diethylether (250 ml) wurde zugesetzt und die organische Lösung mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wobei ein klares Öl (10,71 g) erhalten wurde. Vakuumdestillation ergab 3,44 g 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbutan-1-al.
1H-NMR (CDC13) # 9,8 (1H,s), 4,05-4,2 (4H, m), 2,6 (2H, d), 2,05 (6H,s), 1,3-1,2 (1H,m). e) 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbutansäure
Eine Lösung von 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbutan-1-al (0,317 g) und 2-Methylbut-2-en (5,0 ml)
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in tert.Butylalkohol wurde tropfenweise mit einer Lösung von Natriumchlorit (1,0 g) und Natriumdihydrogenphosphat (1,0 g) in Wasser (10 ml) behandelt. Die geringfügig trübe Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur heftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch die Entfernung flüchtiger Komponenten im Vakuum konzentriert. Wasser (15 ml) wurde zugesetzt und die wässerige Lösung mit Hexan gewaschen. Die wässerige Lösung wurde mit 2N HCI auf pH = 1 eingestellt und in Ethylacetat (3 x 30 ml) extrahiert.
Die organische Lösung wurde getrocknet und eingedampft, wobei 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbutansäure (0,150 g) als klares Öl erhalten wurde.
I.R. 3600-2980 (breit) (OH), 1739.
1H-NMR (CDCI3) # 7,0 (1H,breit), 4,1-4,2 (4H, m), 2,7 (2H, d), 2,05 (6H, s), 1,2 (1H,d). f) 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbutanoylchlorid (i) Eine Lösung von 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbutansäure (0,15 g) in Thionylchlorid (5 ml) wurde 2 h lang auf Rückfluss erhitzt. Der Thionylchlorid-Überschuss wurde im Vakuum abgedampft, wobei 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbutyr-1-ylchlorid erhalten wurde.
I.R. #max(cm-1) (Öl) 1800, 1742.
1H-NMR (CDC13) # 4,04-3,10 (m, 4H), 3,0 (d, 2H), 2,05 (s, 6H), 1,0 (d,1H).
(ii) Eine Lösung von 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbutanal (0,320 g) und Dibenzoylperoxid (0,105 g) in Tetrachlorkohlenstoff (10 ml) wurde 18 h lang auf Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde durch Eindampfen zur Trockene eingedampft, wobei rohes 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbutyr-1ylchlorid (geringfügig verunreinigt mit Benzoesäure) als Öl erhalten wurde, das spektroskopisch identisch war mit einer vorher hergestellten Probe.
EMI4.1
Eine Suspension von 2-Amino-6-chlorpurin (0,105 g) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde mit Triethylamin (0,05 ml) und einer Lösung von 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbutanoylchlorid (0,150 g) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde die homogene gelbe Lösung zur Trockene zu einem braunen Öl (0,253 g) eingedampft.
Durch Chromatographie (Silikagel; 5 :1 Dichlormethan:Methanol, 5 :1 als Eluierungsmittel) und Eindampfen der relevanten Fraktionen wurde 2-Amino-6-chlor-9-[4acetoxy-3-acetoxymethylbutyr-1-yl]-purin (30 mg) erhalten.
M. S. 368 (M-H)+.
1H-NMR (CDCI3) # 8,1 (1H,s), 5,5 (2H, s), 4,05-4,1 (4H, m), 2,4 (2H, d), 2,1 (6H, s), 1,4 (1H,m).
EMI4.2
Eine Lösung von 2-Amino-6-chlor-9-[4-acetoxy-3-acetoxymethylbutyr-1-yl]-purin (30 mg) wurde einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (1 M in THF) (1 ml) in trockenem THF (1 ml) bei 0 C zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, dann mit Wasser (1 ml) behandelt, anschliessend wurde die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei rohes 2-Amino-6-chlor-9-[4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl]-purin als klares Öl erhalten wurde.
M. S. 272 (M+H)+. i) 2-Amino-6-chlor-9-[4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl]-purin
Eine Lösung von 2-Amino-6-chlor-9-[4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl]-purin (0,37 g) in Pyridin (3 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (3 ml) behandelt und 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde zu einem Feststoff eingedampft, und 2-Amino-6-chlor-9-[4acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl]-purin (0,155 g) wurde durch Umkristallisation aus Ethanol isoliert, das spektroskopisch identisch war mit einer authentischen Probe. j) 9-[4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl]-2-aminopurin
Eine Suspension von Purin, 9-[4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl]-2-amino-6-chlorpurin und 10 % Palladium-auf-Holzkohle in Methanol, enthaltend Ammoniumformiat, wird unter Rückfluss 30 min lang erhitzt, abkühlen gelassen, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die Lösung 2 x mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden kombiniert, getrocknet und eingedampft, wobei 9-[4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl]-2aminopurin erhalten wird.
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