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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penciclovir und Famciclovir, die als antivirale Mittel verwendbar sind.
Die EP-141 927-A und EP-182 024-A (Beecham Group plc) und die US-Patente 5 075 445 und 5 246 937, deren Gegenstand hier durch Bezugnahme eingeschlossen ist, offenbaren die antiviralen Verbindungen Penciclovir (Beispiel 4 der EP-141 927-A und des US-Patents 5 075 445) und Famciclovir (Beispiel 2 der EP-182 024-A und des US-Patents 5 246 937) sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Verfahren involvieren 2-Amino-6-chlor-purin (ACP), das mit einem geeigneten Seitenketten-Vorläufer 9-substituiert ist, gefolgt vom Überführen der 6-Chlor-Gruppe in eine Hydroxy-Gruppe (d. h. um ein Guanin zu bilden) oder Wasserstoff (um ein 2-Aminopurin zu bilden). Beispielsweise wird ACP mit 2-Acyloxymethyl-4-(Abgangsgruppe)-but-1-ylacylat umgesetzt.
Die Abgangsgruppe kann Halogen, wie Chlor, Brom oder lod, sein, obwohl alternative Abgangsgruppen, wie Tosylat oder Methansulfonat, verwendet werden können. Die Acyl-Gruppe kann Acetyl sein.
Alternative Verfahren, welche die Verwendung anderer Seitenketten-Vorläufer involvieren, sind in dem Verfahren D der EP-186 640-A (Astra Lakamedel Aktiebolag), EP-302 644-A (Beecham Group plc) und EP-420 559-A (Beecham Group plc) beschrieben.
Alternative Verfahren, welche die Verwendung anderer Purine als ACP involvieren, sind in dem Verfahren B und Verfahren E der EP-186 640-A (Astra Lakamedel Aktiebolag), EP-355 986-A (Beecham Group plc), EP-352 953-A (Beecham Group plc) und EP-369 583-A (Beecham Group plc) beschrieben.
Das Verfahren F der EP-186 640-A (Astra Lakamedel Aktiebolag) beschreibt ein weiteres Verfahren, das einen Imidazol-Ringschluss involviert.
Nun wurde gefunden, dass ein weiteres alternatives Purin verwendet werden kann.
Demgemäss sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von i) Penciclovir der Formel (A)
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oder ii) Famciclovir der Formel (B)
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vor, bestehend aus den folgenden Verfahrensschritten : a) gegebenenfalls Umsetzung des Purins mit einer geeigneten Seitenketten-VorläuferZwischenverbindung in Stellung 9 des Purins; b) Überführen der Seitenkette in Stellung 9 des Purins in:
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i) 4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl oder ii) 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl; und gegebenenfalls c) Überführen des Purins in: i) das entsprechende Guanin oder ii) das entsprechende 2-Aminopurin, wobei das Purin in Schritt a), b) und c) die Formel (I) aufweist :
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worin eines von X, und X2 Cyano oder Carboxy oder ein Carboxy-Derivat oder Carboxyvorläufer bedeutet, und das andere ausgewählt ist aus Cyano, Carboxy, einem Carboxy-Derivat, Carboxyvorläufer, Wasserstoff, Hydroxy oder einer in Wasserstoff oder Hydrocy überführbarer Gruppe, falls es sich um X, handelt ; oder aus Cyano, Carboxy, einem Carboxy-Derivat oder Carboxyvorläufer, Wasserstoff oder einer in Wasserstoff überführbaren Gruppe, falls es sich um X2 handelt;
R, Amino oder eine geschützte Aminogruppe ist ;
R2 Wasserstoff oder eine Seitenkette in Stellung 9 bedeutet, und wobei
X, und/oder X2, wenn es Cyano oder ein Carboxy-Derivat oder Carboxyvorläufer darstellt, zunächst zu Carboxy übergeführt wird und danach oder wenn es sich um Carboxygruppen handelt, durch Decarboxylierung in Wasserstoff übergeführt wird, und/oder
X1, das Carboxy ist, durch Hydrolyse übergeführt wird in X1, das Hydroxy ist.
Carboxy-Derivate X, und/oder X2 umfassen Carboxylsalz-, Ester- und Amidgruppen sowie Carboxyvorläufer, die ihrerseits aus einer Säurechlorid-, Aldehyd-, Hydroxymethyl-, Amidin, Nitril- und Acetylgruppe ausgewählt sind.
Eines von X, und X2 ist vorzugsweise Wasserstoff, und das andere bedeutet Carboxy.
Die Seitenkette in Stellung 9 ist vorzugsweise 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl, das durch Umsetzen eines Purins mit einer Zwischenverbindung erzeugt werden kann, die 2-Acetoxymethyl- 4-(Abgangsgruppe)-but-1-yl-acetat ist, worin die Abgangsgruppe lod oder Brom darstellt.
X, und/oder X2, das Cyano oder ein Carboxy-Derivat ist, wird durch herkömmliche Verfahren, wie durch Hydrolyse, in Carboxy übergeführt. Es ist klar, dass eine derartige Überführung in situ stattfinden kann, gefolgt von der Decarboxylierung von X, und/oder X2, das Carboxy ist.
Die Decarboxylierung von X, oder X2, das Carboxy ist, kann durch Erhitzen bis zum Schmelzen gemäss den in J. Amer. Chem. Soc. 1956, 3511-3, und J. Amer. Chem. Soc. 1960, 4705, beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Alternative Verfahren zur Decarboxylierung von X, oder X2, das Carboxy ist, sind Erhitzen auf Rückfluss in Chinolin mit oder ohne Kupfer, Schmelzen eines Metallsalzes der Carbonsäure, beispielsweise Natrium oder Silber.
Die Hydrolyse von X1, das Carboxy ist, zu X1, das Hydroxy ist, wird durch Umsetzen unter stark oxidierenden Bedingungen, beispielsweise mit 2N Schwefelsäure, oder mit Dampf und Kupferoder Zink- oder Kaliumoxiden auf Aluminiumoxid gemäss den in Chem. Pharm. Bull. 1986, S. 1994, und Chem. Ber. 1988, S. 665, beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Jede notwendige Überführung der Seitenkette wird gemäss den Verfahren erzielt, die in der oben angegebenen Patentliteratur beschrieben sind.
Die Zwischenverbindungen der Formel (I) werden durch Verfahren analog zu jenen hergestellt, die zur Herstellung strukturell ähnlicher bekannter Verbindungen verwendet werden, beispielsweise wie in der oben angegebenen Patentliteratur beschrieben. X, und/oder X2, das Carboxy oder ein Carboxy-Derivat ist, kann aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, worin jedoch der 6- und/oder 8-Substituent Cyano ist. X, und/oder X2, das Cyano ist, kann aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, worin jedoch der 6- und/oder
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8-Substituent Halogen (vorzugsweise lod) oder eine Abgangsgruppe (vorzugsweise 1,4-Diazabicyclo[2.2.0]-octan) ist, durch Umsetzen mit einem Cyanidion, wie in Acta Chemica Scand. 1996, 58-63, beschrieben.
X, und/oder X2, das Carboxy oder ein Carboxy-Derivat ist, kann hergestellt werden durch Hydrolyse aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin jedoch der 6- und/oder 8-Substituent -CCI3 ist, Oxidieren einer entsprechenden Verbindung, worin der 6- und/oder 8-Substituent CH20H, CHO oder COCH3 ist, Umsetzen eines 6- und/oder 8-MetallDerivats mit Kohlendioxid, oder durch die in J. Amer. Chem. Soc. 1956, S. 3511-3, beschriebenen allgemeinen Verfahren.
Andere mögliche Herstellungsverfahren schliessen die Synthese aus Pyrimidinen ein, wie das Umsetzen einer Zwischenverbindung der Formel (II) mit einem funktionellen Derivat von Formal- aeyna:
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Die Erfindung sieht auch neue Zwischenverbindungen der Formel (I) vor, wie 9-(4-Acetoxy-3acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-carboxypurin, 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6cyanopurin und 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-carbamoylpurin.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 : a) Tetraethylammoniumcyanid (7,10 g) wurde einer Suspension von 2-Amino-6-(1-azonia-4azabicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-purinchlorid* (10,20 g) in Dimethylsulfoxid (60 ml) zugesetzt und 8 h lang auf 60 bis 70 C erhitzt. Die klare Lösung wurde in Ethanol gedampft und der Rückstand mit Diethylether zerrieben. Es bildete sich ein Niederschlag, der durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet wurde, wobei 2-Amino-6-cyanopurin (3,76 g) erhalten wurde. M. S. (M H)+ 159. (2M-H)+ 319.
* Hergestellt gemäss dem Verfahren von Golding et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1977, 185. b) 2-Amino-6-cyanopurin (3,57 g) wurde mit einer Lösung von 2N wässerigem Natriumhydroxid (20 ml) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde gerührt, 3 h lang auf 50 bis 60 C erwärmt, dann 1 h lang auf Rückfluss erhitzt. Die orange Lösung wurde mit 2N HCI auf pH = 1 angesäuert, worauf sich ein Niederschlag bildete, der durch Filtration gesammelt und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wobei 2-Amino-6-carboxypurin (3,60 g) erhalten wurde. M. S. 178 (M-H)+. c) Eine Suspension von 2-Amino-6-carboxypurin (3,20 g), 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yliodid (5,00 g) und Kaliumcarbonat (0,274 g) in N,N-Dimethylformamid (35 ml) wurde 3 h lang auf 50 C erhitzt, dann 18 h lang auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die anorganischen Stoffe wurden abfiltriert, und die Mutterlauge wurde eingedampft, wobei rohes 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut- 1-yl)-2-amino-6-carboxypurin erhalten wurde. M.S. (M-H)+ 364. d) Erhitzen von 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-carboxypurin bis zum Schmelzen führt zur Decarboxylierung und Herstellung von 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)- 2-aminopurin.
Beispiel 2: a) 2-Amino-6-cyanopurin (1,56 g) wurde mit einer Lösung von 2N wässerigem Natriumhydroxid (15 ml) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 2,5 h lang bei 40 bis 50 C gerührt, dann wurde ein gelber Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei 2-Amino-6-carbamoylpurin (0,813 g) erhalten wurde. M.S.
179 (M+H)+. b) Eine Suspension von 2-Amino-6-carbamoylpurin (0,761 g), 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1yliodid (1,34 g) und Kaliumcarbonat (0,577 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 3 h lang auf 50 C erhitzt, dann 18 h lang auf Raumtemperatur abgekühlt. Dünnschichtchromatographie
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(4: 1 Dichlormethan:Methanol) zeigte die Vollendung der Reaktion, und die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen. Nach 18 h bei Raumtemperatur wurde ein fester Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 9-(4-Acetoxy-3acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-carbamoylpurin (0,268 g) erhalten wurde. M.S. (M+H)+ 365 (2M+H)+ 730. c) Eine Lösung von 9-[4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl]-2-amino-6-carbamoylpurin in 2N wässerigem Natriumhydroxid wird 1 h lang auf 50 bis 80 C erhitzt.
Die erhaltene Lösung wird mit 2N Salzsäure angesäuert, dann wird das erhaltene 2-Amino-6-carboxy-9-[4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl]-purin bis zum Schmelzen erhitzt, um 2-Amino-9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1yl)-purin zu ergeben.
Beispiel 3: a) Kupfercyanid (0,32 g) wurde einer Lösung von 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2amino-6-iodpurin (1,12 g) in Pyridin (10 ml) zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde unter Argon 3 h lang auf Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Suspension wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat mit Diethylether (200 ml) verdünnt. Die Mischung wurde 1 h lang stehen gelassen und der schwarze Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, wobei 9-(4-Acetoxy-3acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-cyanopurin (0,56 g) als grünlich gefärbtes Öl erhalten wurde.
M. S. (M+H)+ 347. b) Eine Lösung von 9-[4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl]-2-amino-6-cyanopurin in 2N wässerigem Natriumhydroxid wird 2 h lang auf Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit 2N Salzsäure angesäuert, dann wird das erhaltene 2-Amino-6-carboxy-9-[4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-1yl]-purin bis zum Schmelzen erhitzt, um 2-Amino-9-(4-hydroxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-purin zu ergeben.
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