PT102027B

PT102027B - Processo para a preparacao dos compostos penciclovir ou famciclovir que sao uteis como agentes antivirais e agentes intermediarios

Info

Publication number: PT102027B
Application number: PT10202797A
Authority: PT
Inventors: Norman John Lewis; Victor Witold Jacewicz; Alan David Jones
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1996-07-20
Filing date: 1997-07-18
Publication date: 1999-04-30
Also published as: GB9615276D0; ES2138537A1; ATA122697A; PT102027A; GR1002942B; MX9705481A; ES2138537B1; AT412872B

Description

DESCRIÇÃO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS PENCICLOVIR OU FAMCICLOVIR QUE SÃO ÚTEIS COMO AGENTES ANTIVIRAIS E AGENTES INTERMEDIÁRIOS presente invento dia respeito a um processo para a preparação de compostos que são úteis como agentes antivirais.

As EP-A-141927 e EP-A-182024 (Beechain Group plc) e Patentes dos Estados Unidos 5075445 e 526937, cujo assunto é aqui incorporado por referência, revela compostos antivirais penciclovir (Exemplo 4 de EP-A-141927) e US 5075445)-e famciclovir (Exemplo 2 de EP-A-182024 e US 5246937) e métodos para a sua preparação. Os métodos envolvem 2-amino-6-cloropurina (ACP), a qual é 9-substituída por um percursor de cadeia lateral apropriada, seguida de conversão de porção 6-cloro numa porção hidroxi (isto é para formar uma guanidina) ou hidrogénio (para formar uma 2-aminopurina). Por exemplo, ACP é feita reagir com 2-aciloximetil-4-(grupo dissociável)-but-1 -il acilato. O grupo dissociável pode ser halo, tal como cloro, bromo ou iodo apesar dos grupos dissociáveis alternativos, tais como tosilato ou metanossulfonato poderem ser empregues. O grupo acilo pode ser acetilo.

Métodos alternativos envolvendo a utilização de outros percursores de cadeia lateral são descritos em Processo D de EP-A-186640 (Astra Lakamedel Aktiebolag), EP-A-302644 (Beechain Group plc), e EP-A-420559 (Beecham Group plc).

Métodos alternativos envolvendo a utilização de purinas diferentes de ACP são descritos no Processo B e Processo E de EP-A-186640 (Astra Lakamedel Aktiebolag), EP-A-355986 (Beecham Group pic), EP-A-352953 (Beecham Group pic), e EP-A-369583 (Beecham Group plc).

Processo F de EP-A-186640 (Astra Lakamedel Aktiebolag) descreve um processo adicional envolvendo o fecho de anel imidazole.

Foi agora descoberto que uma purina alternativa adicional pode ser utilizada.

Consequentemente, o presente invento fornece um processo para a preparação de:

i) penciclovir ou ii) famciclovir cujo processo compreende uma ou mais das seguintes fases:

a) formação de uma purina por fecho do anel imidazole ou pirimidina;

b) reacção de uma purina com um intermediário percursor de cadeia lateral na posição 9 apropriado;

c) conversão de uma cadeia lateral na posição 9 em:

i) 4-hidroxi-3-hidroximetil-but- 1-ilo ou ii) 4-acetoxi-3-acetoximetilbut- 1-ilo

d) conversão de uma purina em:

i) guanidina ou ii) 2-aminopurina;

caracterizado por:

a purina ser de fórmula (I):

r₂ (D em que um de X! e X₂ é ciano ou carboxi ou um derivado carboxi; e o outro é seleccionado a partir de:

Xi é ciano ou carboxi ou um derivado carboxi, ou hidrogénio, ou hidroxi, ou uma porção conversível em hidrogénio ou hidroxi;

X₂ é ciano ou carboxi ou um derivado carboxi, ou hidrogénio ou uma porção conversível em hidrogénio;

Ri é ainino ou um grupo nele conversível ; e

R₂ é hidrogénio ou uma cadeia lateral na posição 9;

a qual é conversível em famciclovir ou penciclovir por:

X] e/ou X₂ é ciano ou um derivado carboxi é convertido em carboxi; e

X) e/ou X₂ que são carboxi serem convertidos em Xi e/ou X₂ que são hidrogénio por descarboxilação;

e/ou

Xi que é carboxi ser convertido em X| que é hidroxi por hidrólise.

Ri e R₂, e Xi e X₂ quando diferentes de carboxi, podem ser qualquer um dos valores adequados descritos para os substituintes na purina nas posições 2-, 9-, 6-, e 8 descritos nas referências de patentes acima mencionadas.

Χ[ e/ou Χ₂ derivados de carboxi incluem sais, ésteres e amidas e ou percursores tais como o cloreto ácido, aldeído, hidroxímetilo, amidina, nitrilo, e derivado acetilo.

Ri é habitualmente amino ou amino protegido.

Um de X| e X₂ é de preferência hidrogénio e o outro é carboxi.

Cadeias laterais apropriadas na posição 9 são descritas nas publicações de patente acima mencionadas. De preferência, a cadeia lateral é 4acetoxi-3-acetoximetil-but-l-ilo a qual pode ser gerada fazendo reagir uma purina com um intermediário que é 2-acetoximetil-4-(grz/po dissociável)-but-l-ilo acetato em que o grupo dissociável é iodo ou bromo.

X, e/ou X₂ são ciano ou um derivado carboxi são convertido em carboxi por métodos convencionais, tais como hidrólise. Será apreciado que tal conversão possa ter lugar in silu, seguida da descarboxilação de Xj e/ou X₂ que são carboxi.

A descarboxilação de X| ou X₂ que é carboxi pode ser efectuada aquecendo a fusão de acordo com os métodos descritos em J. Amer. Chem. Soc. 1956, 3511-3 e J. Amer. Chem. Soc. 1960, 4705. Métodos alternativos para a descarboxilação de X| ou X₂ que é carboxi são o aquecimento ao refluxo em quinolina com ou sem cobre, a fusão de um sal metal do ácido carboxílico, por exemplo sódio ou prata.

A hidrólise de Xi que é carboxi para X! que é hidroxi é efectuada por reacção sob condições de oxidação fortes por exemplo com ácido sulfúrico a

ah (λ**·''—

-52N, ou com vapor e óxidos de cobre, zinco ou potássio em alumina de acordo com os métodos descritos em Chem. Pharm Buli 1986, p 1994 e Chem Ber 1988, p 665.

Qualquer conversão necessária da cadeia lateral é conseguida de acordo com os métodos descritos nas referências de patente acima mencionadas.

Os intermediários de fórmula (I) são preparados por métodos análogos aos utilizados para a preparação de compostos conhecidos estruturalmente semelhantes, por exemplo como descritos nas referências de patente acima mencionadas. Xi e/ou X₂ que é carboxi ou um derivado carboxi pode ser preparado a partir de um composto correspondente de fórmula (I) mas em que o substituinte 6 e/ou 8 é ciano. X] e/ou X₂ que é ciano pode ser preparado a partir de um composto correspondente de fórmula (1) mas em que o substituinte 6 e/ou 8 é halo (de preferência iodo) ou um grupo dissociável (de preferência 1,4diazabiciclo[2,2,0]octano) fazendo reagir com ião de cianeto, tal como descrito em Acta Chemica Scand 1996, 58-63. X| e/ou X₂ que é carboxi ou um derivado carboxi pode ser preparado hidrolizando a partir de um composto correspondente de fórmula (I) mas em que o substituinte 6 e/ou 8 é -CCI3, oxidando um composto correspondente em que o substituinte 6 e/ou 8 é CH₂OH, CHO, ou COCH3, fazendo reagir um derivado de 6 e/ou 8-metal com dióxido de carbono, ou pelos métodos gerais descritos em J. Amer. Chem. Soc. 1956, p 3511-3.

Outros métodos de preparação possíveis incluem a síntese a partir das pirimidinas tais como a reacção de um intermediário de fórmula (II) com um derivado funcional de formaldeído:

(Π)

Ο invento também fornece novos intermediários de fórmula (I), tais como 9-(4-acetoxi-3-acetoximetil-but-l-il)-2-amino-6-carboxipurina, 9-(4acetoxi-3-acetoximetil-but-1 -il)-2-amino-6-cianopurina e 9-(4-acetoxi-3-acetoximetil-but- l-il)-2-amino-6-carbamoilpurina.

Os exemplos seguintes ilustram o invento

Exemplo 1

a) Cianeto de terabutilamónio (7,10 g) foi adicionado a uma suspensão de cloreto de 2-atnino-6-(l-azonia-4-aza-biciclo[2,2,2]oct-l-il)purina* (10,20 g) em dimetilsulfóxido (60 ml) e aquecido até 60-70°C durante 8 horas. A solução transparente foi deitada em etanol (100 ml), deixada durante a noite, evaporada num óleo e o resíduo foi triturado com éter dietilico. Formou-se um precipitado que foi recolhido por filtração, lavado com éter e seco, para dar 2amino-6-cianopurina (3,76 g). M.S. (M-H)⁺ 159, (2M-H)⁺ 319.

* Preparado de acordo com o método de Goldinng et al. J Chem. Soc. Perkin Tmas 1. 1997, 185.

b) 2-Amino-6-cianopurina (3,57 g) foi tratada com uma solução de hidróxido de sódio 2N (20 ml). A solução resultante foi agitada aquecida até 50-60°C durante 3 horas depois foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. Foi acidificada uma solução cor de laranja para pH = 1 com HC1 a 2N depois do que

-Ί-

se formou um precipitado que foi recolhido por filtração e seco no vácuo sobre pentóxido fosforoso para dar 2-Amino-6-carboxipurina (3,60 g). M.S. 178 (M-

H)⁺.

c) Uma suspensão de 2-amino-6-carboxipurina (3,20 g), 4acetoxi-3-acetoximetil-but-l-ilo (5,00 g) e carbonato de potássio (0,274 g) em N,N-dimetilformamida (35 ml) foi aquecida até 50°C durante 3 horas, depois foi arrefecida até à temperatura ambiente durante 18 horas. Os inorgânicos foram removidos por filtração e o licor mãe foi evaporado para dar 9-(4-acetoxi-3acetoximetil-but- l-il)-2-amino-6-carboxipurina em bruto. M.S. (M-H)' 364.

d) Aquecimento até à fusão de 9-(4-carboxi-3-acetoximetil-butl-il)-2-amino-6-carboxipurina resulta em descarboxilação e a produção de 9-(4acetoxi-3-acetoximetil-but- l-il)-2-aminopurina.

Exemplo 2

a) 2-Amino-6-cianopurina (1,56 g) foi tratada com uma solução de hidróxido de sódio a 2N aquoso (15 ml). A solução resultante foi agitada a 4050°C durante 2,5 horas depois foi recolhido por filtração um precipitado amarelo, lavado com água e seco no vácuo sobre pentóxido fosforoso para dar 2-Amino-6carbamoilpurina (0,813 g). M.S. 179 (M+H)'.

RMN (400 MHz, DMSO) 9,5 (s(largo), 1H), 7,9 (s(largo), 1H), 7,8(s, 1H), 5,5 (s,(largo), 2H).

b) Uma suspensão de 2-amino-6-carbamoilpuima (0,761 g), iodeto de 4-acetoxi-3-acetoximetil-but- l-ilo (1,34 g) e carbonato de potássio (0,577 g) em N,N-dimetilfonnamida (10 mi) foi aquecida para 50°C durante 3 horas, depois foi arrefecida até à temperatura ambiente durante 18 horas.

Cromatografia de camada fina (4.1 diclorometano:metanol) mostrou que a reacção estava completa e a mistura de reacção foi deitada em água. Depois de 18 horas à temperatura ambiente um precipitado sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e seco no vácuo para dar 9-(4-acetoxi-3-acetoximetil-but-l-il)-

2-amino-6-carbamoilpurina (0,268 g). M.S. (M+H)⁺ 365 (2M+H)’ 730.

c) Uma solução de 9-[4-acetoxi-3-acetoximetil-but-l-il]-2amino-6-carbamoilpurina numa solução de hidróxido de sódio aquosa a 2N é aquecida até 50-80°C durante 1 hora. A solução resultante é acidificada com ácido clorídrico a 2N depois a resultante 2-amino-6-carboxi-9-[4-hidroxi-3hidroximetil-but-!-il]purina é aquecida até à fusão para dar 2-amino-9-(4hidroxi-3-hidroximetil-but-1 -il)purina.

Exemplo 3

a) Cianeto de cobre (0,32 g) foi adicionado a uma solução de 9-(4-acetoxi-3-acetoximetil-but-l-il)-2-amino-6-iodopurina (1,12 g) em piridina (10 ml) e a solução resultante foi aquecida ao refluxo sob argon durante 3 horas. A suspensão resultante foi arrefecida, filtrada e o filtrado foi diluído com éter dietílico (200 ml). A mistura foi deixada repousar durante 1 hora e o precipitado preto foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado até secar para dar 9-(4acetoxi-3-acetoximetil-but-l-il)-2-amino-6-cianopurina (0,56 g) como um óleo levemente colorido de verde. M.S. (M+H)^r 347.

b) Uma solução de 9-[4-acetoxi-3-acetoximetil-but-l-il]-2amino-6-ciano-purina em hidróxido de sódio aquoso a 2N foi aquecido ao refluxo durante 2 horas. A solução resultante é acidificada com ácido clorídrico a 2N depois a resultante 2-amino-6-carboxi-9-[4-hidiOxi-3-hidroximetil-but-l-il]purina é aquecida até à fusão para dar 2-ainino-9-(4-hidróxi-3-hidroximetil-but-l-il)purina.

Lisboa, 18 de Julho de 1997

-9JOÃO PEREIRA DA '..-RUZ ENGENHEIRO

Agente Oficial da PropriecÍEds industrial RUA VICTOR CORDON, 14-3° 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a preparação de:

i) penciclovir ou ii) famciclovir processo que compreende uma ou mais das seguintes fases:

a) formação de uma purina por fecho do anel de imidazole ou pirimidina;

b) reacção de uma purina com um intermediário percursor de cadeia lateral na posição 9 apropriado;

c) conversão de uma cadeia lateral na posição 9 em :

i) 4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-ilo

Oll ii) 4-acetoxi-3-acetoximetilbut-l-ilo

d) conversão de uma purina em:

i) guanina ou ii) 2-aminopurina;

caracterizado por:

a purina ser de fórmula (I):

em que X| e X₂ é ciano ou carboxi ou um derivado carboxi; e o outro é seleccionado a partir de:

X] é ciano ou carboxi ou um derivado carboxi, ou hidrogénio, ou hidroxi, ou urna porção conversível em hidrogénio ou hidroxi.

X₂ é ciano ou carboxi ou um derivado carboxi, ou hidrogénio ou uma porção conversível em hidrogénio;

R[ é amino ou um grupo nele convertível; e

R₂ é hidrogénio ou uma cadeia lateral na posição 9;

a qual é convertida em famciclovir ou penciclovir por:

Xi e/ou X₂ que são ciano ou derivado carboxi serem convertidos em carboxi; e

Xi e/ou X₂ que são carboxi serem convertidos em X] e/ou X₂ que são hidrogénio por descarboxilação;

e/ou

X₁ que é carboxi ser convertido em X₍ que é hidroxi por hidrólise.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por um derivado carboxi X| e/ou X₂ ser um sal, éster, amida, cloreto, aldeído, hidroximetilo, amidina, nitrilo, ou acetilo.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R] ser amino ou amino protegido
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por um de X| e X₂ ser hidrogénio e o outro ser carboxi.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4 caracterizado por a cadeia lateral na posição 9 ser 4-acetoxi-3-acetoximetilbutl-lilo.
6.

Processo de acordo coin qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracetrizado por se destinar à preparação de famciclovir.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se destinar à preparação de penciclovir.
8. Novos intermediários de fórmula (1), caracterizados por serem definidos na reivindicação 1.
9. Composto caracterizado por ser 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-l-il)-2-amino-6-carboxipurina.