<Desc/Clms Page number 1>
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zu Herstellung von Penciclovir und Famciclovir, die als antivirale Mittel verwendbar sind.
Die EP-141 927-A und EP-182 024-A (Beecham Group plc) und die US-Patente 5 075 445 und 5 246 937, deren Gegenstand hier durch Bezugnahme eingeschlossen ist, offenbaren die antivira- len Verbindungen Penciclovir (Beispiel 4 der EP-141 927-A und des US-Patents 5 075 445) und Famciclovir (Beispiel 2 der EP-182 024-A und des US-Patents 5 246 937) sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Verfahren involvieren 2-Amino-6-chlorpurin (ACP), das mit einem geeigneten Seitenketten-Vorläufer 9-substituiert ist, gefolgt vom Überführen der 6-Chlor-Gruppe in eine Hydro- xy-Gruppe (d. h. um ein Guanin zu bilden) oder Wasserstoff (ein 2-Aminopurin). Beispielsweise wird ACP mit 2-Acyloxymethyl-4-(Abgangsgruppe)-but-1-ylacylat umgesetzt. Die Abgangsgruppe kann Halogen, wie Chlor, Brom oder lod, sein, obwohl alternative Abgangsgruppen, wie Tosylat oder Methansulfonat, verwendet werden können.
Die Acyl-Gruppe kann Acetyl sein.
Alternative Verfahren, welche die Verwendung anderer Seitenketten-Vorläufer involvieren, sind in dem Verfahren D der EP-186 640-A (Astra Lakamedel Aktiebolag), EP-302 644-A (Beecham Group plc) und EP-420 559-A (Beecham Group plc) beschrieben.
Alternative Verfahren, welche die Verwendung anderer Purine als ACP involvieren, sind in dem Verfahren B und Verfahren E der EP-186 640-A (Astra Lakamedel Aktiebolag), EP-355 986-A (Beecham Group plc), EP-352 953-A (Beecham Group plc) und EP-369 583-A (Beecham Group plc) beschrieben.
Das Verfahren F der EP-186 640-A (Astra Lakamedel Aktiebolag) beschreibt ein weiteres Ver- fahren, das einen Imidazol-Ringschluss involviert.
Nun wurde gefunden, dass ein weiteres alternatives Purin verwendet werden kann.
Demgemäss sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von: i) Penciclovir der Formel (A)
EMI1.1
oder ii) Famciclovir der Formel (B)
EMI1.2
vor, bestehend aus den folgenden Verfahrensschritten : a) gegebenenfalls Umsetzung des Purins mit einer geeigneten Seitenketten-Vorläufer- Zwischenverbindung in Stellung 9 des Purins; b) Überführen der Seitenkette in Stellung 9 des Purins in:
<Desc/Clms Page number 2>
i) 4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl oder ii) 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl; und c) Überführen des Purins in: i) das entsprechende Guanin oder ii) das entsprechende 2-Aminopurin, wobei das Purin die der Formel (I) aufweist
EMI2.1
worin
R1 Halogen, Hydroxy oder eine Sulfonat-Gruppe bedeutet;
R2 Wasserstoff oder eine Seitenkette in Stellung 9 darstellt;
X1 Wasserstoff oder Hydroxy oder eine in Wasserstoff oder Hydroxy überführbare Gruppe ist;
X2 Wasserstoff oder eine in diesen überführbare Gruppe bedeutet, und der Rest R1 in Amino übergeführt wird.
Wenn R1 Halogen darstellt, kann es lod, Brom, Chlor oder Fluor sein, ist aber vorzugsweise Chlor.
Wenn R1 Sulfonat bedeutet, kann es Triflat, Mesylat oder Tosylat, vorzugsweise Triflat sein, X, bedeutet üblicherweise Wasserstoff oder Hydroxy und X2 Wasserstoff.
Die Seitenkette in Stellung 9 ist vorzugsweise 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl, das durch das Umsetzen eines Purins mit einer Zwischenverbindung erzeugt werden kann, die 2-Acetoxymethyl-4-(Abgangsgruppe)-but-1-yl ist, worin die Abgangsgruppe lod oder Brom darstellt.
Die Überführung von R1 in der Verbindung der Formel (I) durch Aminierung kann unter Ver- wendung von Ammoniak oder NaNH2 erzielt werden. Da beide Reagenzien sehr basisch sind, kann ein erneutes Schützen mit Ac2O notwendig sein, wenn R2 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl bedeutet.
Eine geeignete geschützte Amino-Form wäre Azid, das durch eine Reaktion zwischen einem 2-Halogenpurin oder 2-Sulfonylpurin und Azidion, beispielsweise Natriumazid, gebildet wird. Das 2-Aminopurin wird dann durch Reduktion, üblicherweise durch Hydrierung, erzeugt.
Andere geschützte Amine könnten auch verwendet werden, z.B. Dibenzylamin, Allylamin, N-Silylamine, Hydroxylamine oder Phthalimid.
Ein 2-Hydroxypurin kann durch herkömmliche Verfahren in ein 2-Sulfonylpurin übergeführt und das 2-Sulfonylpurin in das 2-Aminopurin überführt werden, wie oben beschrieben.
Eine beliebige notwendige Überführung der Seitenkette wird gemäss den in der oben angege- benen Patentliteratur beschriebenen Verfahren erzielt.
Die Zwischenverbindungen der Formel (I) werden durch Verfahren analog zu jenen hergestellt, die zur Herstellung strukturell ähnlicher bekannter Verbindungen verwendet werden.
Die Erfindung sieht auch neue Zwischenverbindungen der Formel (I) vor, wie 9-(4-Acetoxy-3- acetoxymethylbut-1-yl)-2-chlorpurin, 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1 -yl)-2-chlorpurin, 9-(4- Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-iodpurin, 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-hydroxy- purin oder 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-trifluormethansulfonylpurin.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1:
EMI2.2
Eine Suspension von 1,00 g 2,6-Dichlorpurin, 1,66 g 2-Acetoxymethyl-4-iodbutylacetat und 0,79 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde 24 h lang bei Umge- bungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und das Öl zwischen 20 ml Wasser und 25 ml Chloroform verteilt. Der organische Teil wurde getrocknet und einge-
<Desc/Clms Page number 3>
dampft, wobei ein rohes gelbes Öl erhalten wurde. Flash-Chromatographie (Si02, Chloro- form/Ethanol, 100 :1 bis 25:1 Gradientenelution) ergab 0,564 g 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1- yl)-2,6-dichlorpurin als klares Öl.
M. S. 341 (M+H)+ #1H 400 MHz, DMSO-d6, 8,7 (1H, s, H-8), 4,4 (2H, t, CH2N), 4,05 (4H, d, 2 x CH2), 2,05 (6H, s, 2 x CH3), 2,0 (3H, m, CH und CH2).
Durch weitere Elution (25: 1 Chloroform/Ethanol) wurden 0,136 g einer Mischung von 9-(4- Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2,6-dichlorpurin und 7-( 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2,6- dichlorpurin in einem Verhältnis von ungefähr 6 :1 gemäss1H-NMR nach Eindampfen und Zerreiben mit Diethylether erhalten. b) 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-chlorpurin
Eine Lösung von 0,536 g 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2,6-dichlorpurin in 0,5 ml Triethylamin und 5 ml Ethylacetat wurde über 0,123 g 10 % Palladium-auf-Kohle 18 h lang bei Raumtemperatur hydriert.
Die anorganischen Rückstände wurden durch CELITE abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wobei 0,507 g 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1- yl)-2-chlorpurin erhalten wurden. c) 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-azidopurin
Eine Suspension von 0,145 g 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-chlorpurin und 0,150 g Natriumazid wurde 11 h lang in 5 ml N,N-Dimethylformamid 3 h lang unter einer Argonatmosphäre auf 70 bis 80 C erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, bevor sie im Vakuum zur Trockene eingedampft wurde, wobei 0,176 g rohes 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2- azidopurin als braunes Öl erhalten wurden.
M. S. 348 (M+H)+ d) Famciclovir
150 mg 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-azidopurin in 5 ml Ethanol wurden über 0,100 g 10 % Palladium-auf-Kohle bei Raumtemperatur hydriert. Die Reaktion wurde durch Dünn- schichtchromatographie (DC) (9:1 Dichlormethan:Methanol als Eluierungsmittel) überwacht. Nach 18 h zeigte die DC eine vollständige Überführung des Ausgangsmaterials in Famciclovir, und die anorganischen Rückstände wurden abfiltriert, wobei 0,038 g reines Famciclovir als klares Öl erhal- ten wurden.
M. S. 322 (M+H)+
Beispiel 2 : a) 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-iodpurin
Eine Lösung von 0,600 g 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-aminopurin, 4 ml Diiod- methan und 8 ml Isoamylnitril in 40 ml Acetonitril wurde 2 h lang unter Argon auf 40 C erhitzt.
Durch Flash-Chromatographie (Silikagel, 15:1 Dichlormethan:Methanol) wurden 0,113 g 9-(4- Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-iodpurin als klares Öl erhalten.
M. S. 307 (M+H)+ b) Famciclovir 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-iodpurin wird auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 1c) und 1d) beschriebenen in Famciclovir übergeführt.
Beispiel 3: a) 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-hydroxypurin
Eine Lösung von 0,402 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser wurde langsam zu einer Lösung von 1,800 g 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-aminopurin in 13 ml Wasser und 2 ml Essigsäure zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann zur Trok- kene eingedampft und aus Butan-1-ol kristallisiert, wobei 0,648 g 9-(4-Acetoxy-3- acetoxymethylbut-1-yl)-2-hydroxypurin als cremefarbener Feststoff erhalten wurden.
M. S. 323 (M+H)+ b) 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-trifluormethansulfonylpurin
Eine Lösung von 0,330 g 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-hydroxypurin in 20 ml Di- chlormethan wurde mit 1 ml Triethylamin unter Stickstoff behandelt. Die erhaltene gelbe Lösung wurde auf 0 C gekühlt und mit 0,17 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid behandelt. Die Lösung
<Desc/Clms Page number 4>
wurde 20 min lang gerührt, 1 ml Triethylamin und 20 ml Dichlormethan wurden zugesetzt, und die Lösung wurde 6 h lang gerührt, dann zu einem Öl eingedampft. Durch Silikagel-Chromatographie wurden 0,060 g 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-trifluormethansulfonylpurin erhalten.
NMR 9,0 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 4,4 (2H, t), 4,1 (4H, m), 2,0-1,90 (9H, m). c) Famciclovir
EMI4.1
3 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 100 mg Natriumazid behandelt und die erhaltene Lösung 2 h lang auf 60 C erhitzt. Dünnschicht-Chromatographie zeigte den Abschluss der Reaktion, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Das Öl wurde in 5 ml Ethanol aufgenommen, 100 mg Palladium-auf-Holzkohle wurden zugesetzt und 18 h lang hydriert. Die anorganischen Rückstände wurde durch CELITE abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei 38 mg 9-(4- Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-aminpurin als Öl erhalten wurden.
Beispiel 4: a) 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)-2-chlorpurin
Eine Lösung von 0,098 g 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-chlorpurin in 4 ml THF und 0,05 ml 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en wurde 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt. DC zeigte ein langsames Fortschreiten der Reaktion. Weitere 0,2 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en wurden zugesetzt, die Mischung wurde weitere 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingedampft, wobei 0,123 g rohes 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)-2- chlorpurin erhalten wurden.
M. S. 255 (M+H)+ b) Penciclovir
9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)-2-chlorpurin wird auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 1 c) und 1 d) beschriebenen in Penciclovir übergeführt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.