PT102028B - Processo para a preparacao de compostos penciclovir ou famciclovir que sao uteis como agentes antivirais e compostos intermediarios - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS PENCICLOVIR E FAMCICLOVIR QUE SÃO ÚTEIS COMO AGENTES ANTIVIRAIS E COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos que são úteis como agentes antivirais.

As EP-A-141927 e EP-A-182024 (Beecham Group plc) e Patentes dos Estados Unidos 5075445 e 5246937, os assuntos das quais estão incorporados aqui por referência, revelam compostos antivirais penciclovir (Exemplo 4 de EP-A-141927 e US 5075445) e famciclovir (Exemplo 2 de EP-A182024 e US 5246937) e métodos para a sua preparação. Os métodos envolvem 2-amino-6-cloropurina (ACP), a qual é 9-substituída com um percursor de cadeia lateral apropriada, seguida da conversão da porção 6-cloro numa porção hidroxi (isto é para formar uma guanidina) ou hidrogénio (para formar uma 2aminopurina). Por exemplo, ACP é feito reagir com 2-aciloximetil-4-(grupo dissociável)-but-1-ilo acilato. O grupo dissociável pode ser halo, tal como cloro, bromo ou iodo apesar dos grupos dissociáveis alternativos , tais como tosilato ou metanossulfonato poderem ser empregues.

Métodos alternativos envolvendo a utilização de outros percursores de cadeia lateral são descritos em Process D de EP-A-186640 (Astra Lakamedel Aktiebolag), EP-A-302644 (Beecham Group plc), e EP-A-420559 (Beecham Group plc).

Métodos alternativos envolvendo a utilização de purinas diferentes

de ACP são descritas em Process B e Process E de EP-A-186640 (Astra Lakamedel Aktiebolag), EP-A-355986 (Beecham Group plc), EP-A-352953 (Beecham Group plc), e EP-A-369583 (Beecham Group plc).

Process E de EP-A-186640 (Astra Lakamedel Aktiebolag) descreve um processo adicional envolvendo fecho do anel imidazole.

Foi agora descoberto que um percursor de cadeia lateral alternativo adicional pode ser utilizado.

Consequentemente, o presente invento fornece um processo para a preparação de

i) penciclovir ou ii) famciclovir cujo processo compreende uma ou mais das seguintes fases:

a) formação de uma purina por fecho do anel pirimidina;

b) reacção de uma purina com um intermediário percursor de cadeia lateral na posição 9 apropriado;

c) conversão de uma cadeia lateral na posição 9 para:

i) 4-hidroxi-3-hidroximetil-but-1-ilo ou ii) 4-acetoxi-3-acetoximetil-but-l-ilo

d) conversão de uma purina em:

i) guanina ou ii) 2-aminopuirina;

caracterizado por:

a cadeia lateral ser como no composto de fórmula (I):

[purina] em que

R_a e Rb são hidróxi ou hidróxi protegido; o qual é convertido na desejada cadeia lateral por redução.

R_a e R_b são frequentemente acetiloxi.

A redução pode tomar lugar utilizando um agente de redução suave tal como diborano, ou reagente Meerwein (trietiloxónio tetrafluoroborato) seguido de NaBH^CN sobre éster imido.

Um reagente preferido é diborano em tetrahidrofurano apesar de dimetilsulfóxido também poder ser utilizado como solvente. Outros reagentes geralmente utilizados em solventes polares não próticos são, por exemplo: NaBH₄ e um ácido tal como ácido acético ou ácido metanossulfónico ou ácido Lewis tal como eterato de AICI3, TiCl₄, BF₃ em ácidos ou alcoóis;

LíA1H₄ em éteres tais como dimetiléter, ou tetrahidrofurano;

RED-A1 [hidreto de sódio bis-(2-metoxietoxi) alumínio];

Dibal (hidreto de di-isobutilalumínio) em diclorometano.

A redução da cadeia lateral na posição 9 é efectuada de preferência utilizando hidreto de alumínio e Iítio em tetrahidrofurano.

Purinas adequadas são descritas nas publicações de Patentes acima

Será apreciado que os grupos de protecção Ra e Rb possam ter a mencionadas. De preferência a purina é ACP.

estrutura correcta para famciclovir ou penciclovir antes da conversão mencionada anteriormente, ou pode ter uma estrutura intermediária que pode ser convertida por métodos conhecidos para a requerida estrutura para famciclovir ou penciclovir, por exemplo por acetilação dos grupos hidróxi.

O intermediário percursor de cadeia lateral na posição 9 pode ser de fórmula (II) ou um seu derivado reagente:

(Π)

Derivados reagentes adequados incluem cloro e outros derivados ácidos convencionais utilizados em processos de acilação tais como o derivado anidrido ou carbodi-imida.

O composto de fórmula (II) em que R_a e R_b são acetiloxi é descrito em Bioorg Khim 1977 3(3) 424-6.

Altemativamente, o intermediário percursor de cadeiá lateral na posição 9 pode ser lactona:

O

OR

em que R é hidrogénio ou um grupo de protecção, tal como acetato. A acetilação da cadeia lateral deverá ser conseguida sob condições de acilação normalizadacom anidrido acético e piridina.

A acilação de purinas utilizando lactona pode ser facilitada pela utilização de reagentes ácidos Lewis, por exemplo reagindo uma purina persililada com a lactona anterior e trifluorometilsulfonato de trimetilsililo ou cloreto de estanho (IV).

Intermediários de fórmula (I) são novos e formam um aspecto do presente invento.

O exemplo seguinte ilustra o invento.

Exemplo 1

a) 2,2-dietoxietilo malonato de dietilo

Metal de sódio (2,3 g, 0,10 mol) foi dissolvido em etanol (75 ml). Malonato de dietilo (15,2 mL, 0,10 mol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 60-70°C durante 10 minutos. Iodeto de sódio (14,9 g, 0,10 mol) e dietilo acetal bromoacetaldeído (15 mL, 0,10 mol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 48 horas. A mistura foi arrefecida, deitada em água (200 ml) e extraída com acetato de etilo (2 x 100 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (100 ml) e evaporados num óleo castanho 15,1 g. O produto bruto foi purificado por distilação no vácuo, rendimento 3,60 g (13%).

*H RMN (CDC1₃) δ 1,18 (t, 6H), 1,27 (t, 6H), 2,23 (dd, 2H), 3,4-3,75 (m, 5H)

4,20 (q, 4H) 4,54 (t, 1H).

b) 4,4-dietoxi-2-hidroximetiIbutan-l-ol

Uma solução de 2,2-dietoxietil malonato de dietilo (3,50 g, 0,013 mol) em éter dietílico seco (2 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de LiAlH₄ (1,00 g, 0,027 mol) em éter dietílico seco (30 mL) a 0-5°C. Após a adição estar completa, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 horas. A mistura foi arrefecida a 0-5°C, e tratada sucessivamente com água (1 mL), NaOH a 2M (2 mL) depois água (1 mL). A suspensão branca foi filtrada e o bolo filtrado foi lavado com clorofórmio. Os filhados combinados e lavagens foram evaporados para deixar 4,4-dietoxi-2-hidroximetilbutn-l-ol corno um óleo incolor, rendimento 1,512 g (61%).

‘H RMN (CDCl.,) δ 1,22 (t, 6H), 1,61 (t, 2H), 1,92 (m, 1H), 3,00 (t, 2H), 3,403,80 (m, 8H), 4,63 (t, 1H).

c) Acetato de 4,4-dietoxi-2-acetoximetilbut-l-ilo

Uma solução de 4,4-dietoxi-2-hidroximetilbutan- l-ol (1,409 g, 7,3 mmol) em piridina (13 ml) foi tratada com anidrido acético (13 ml) e N,Ndimetilaminopiridina (0,10 g) a 0-5°C. A solução foi aquecida até á temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A solução foi diluída com clorofórmio (100 ml) e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, HC1 a 2N e água (cada 50 ml). O extracto orgânico foi seco (MgSCX) e evaporado para dar um óleo transparente 1,636 g (81%) ‘H RMN (CDCI3) δ 1,2 (t, 6H), 1,6 (t, 2H), 2,05 (s, 6H), 2,1 (m, 1H), 3,40-3,70 (m, 4H), 4,05-4,1 (b, 4H) 4,6 (t, 1H).

d) 4-acetoxi-3-acetoximetilbutan-l-al

-7Uma solução de 4,4-dietoxi-2-acetoximetilbut-l-ilo acetato (10,96

g) em THF (200 ml) e HCI a 2N (80 ml) foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 3 horas. Éter dietílico (250 ml) foi adicionado e a solução orgânica foi lavada com salmoura (100 ml). O extracto orgânico foi seco e evaporado para dar um óleo transparente (10,71 g). Destilação por vácuo deu 4acetoxi-3-acetoximetilbutan-l-al 3,44 g.

1H RMN (CDCb) δ 9,8 (1H, s), 4,05-4,2 (4H, m), 2,6 (2H, d), 2,05 (6H,s), 1,3-

1,2 (1H, m).

e) Ácido 4-acetoxi-3-acetoximetilbutanóico

Uma solução de 4-acetoxi-3-acetoximetilbutan-l-al (0,317 g) e 2metilbut-2-eno (5,0 ml) em álcool terc-butíIico foi tratada gota a gota com uma solução de cloreto de sódio (1,0 g) e dihidrogénio fosfato de sódio (1,0 g) em água (10 ml). Uma solução levemente opaca foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada pela remoção dos componentes voláteis no vácuo. Foi adicionada água (15 ml) e a solução aquosa foi lavada com hexano. A solução aquosa foi ajustada para pH=l com HCI a 2N e extraída em acetato de etilo (3 x 30 ml). A solução orgânica foi seca e evaporada para dar ácido 4-acetoxi-3-acetoximetilbutanóico (0,150 g) como um óleo transparente.

I.V. 3600-2980 (Largo) (OH), 1739.

1H RMN (CDCLj) δ 7,0 (1H, largo), 4,1-4,2 (4H, m), 2,7 (2H,d), 2,05 (6H, s),

1,2 (1H, d).

f) Cloreto de 4-acetoxi-3-acetoximetilbutanoilo (i) Uma solução de ácido 4-acetoxi-3-acetoximetilbutanóico (0,15g) em

cloreto de tionilo (5 ml) foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. O cloreto de tionilo em excesso foi removido por evaporação no vácuo para dar cloreto de 4acetoxi-3-acetoximetilbutir-l-ilo I.R.. v_Iliax (cm'¹) (óleo) 1800, 1742.

1H RMN (CDCL.0 δ 4,05-3,10 (m, 4H), 3,0 (d, 2H), 2,05 (s, 6H), 1,0 (d, 1H).

(ii) Uma solução de 4-acetoxi-3-acetoximetilbutanal (0,320 g) e dibenzoilperóxido (0,105 g) em carbotetracloreto (10 ml) foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. A solução foi evaporada até secar por evaporação para dar cloreto 4-acetoxi-3-acetoxinietilbutir-1-ilo (contaminada ligeiramente com ácido benzóico) como um óleo espectroscopicamente idêntico a uma amostra previamente preparada.

g) 2-amino-6-cloro-9-|4-acetoxi-3-acetoxinietil-butir-l-il]purina.

Uma suspensão de 2-amino-6-cloropurina (0,105 . g) em N,Ndimetilformamida (5 ml) foi tratada com trietilamina (0,05 ml) e uma solução de cloreto 4-acetoxi-3-acetoximetilbutanoilo (0,150 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (1 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora depois a solução homogeniamente amarela foi evaporada até secar para dar um óleo castanho (0,253 g). Cromatografia (gel de silica, 5:1 diclorometano : metanol, 5:1 como eluente) e a evaporação das fracções relevantes deu 2-amino-6-cloro-9-[4-acetoxi-3-acetoximetil-butir-l-il]purina (30 g)·

M.S. 368 (M-H)\

1H RMN (CDClj) δ 8,1 (1H, s), 5,5 (2H, s), 4,05-4,1 (4H, m), 2,4 (2H, d), 2,1 (6H, s), 1,4 (1H, m).

h) 2-amino-6-cloro-9-|4-hidroxi-3-hidroximetil-but-l-il]purina

Uma solução de 2-amino-6-cloiO-9-[4-acetoxi-3-aceoximetil-but-liljpurina (30 mg) foi adicionada a uma solução de hidreto de alumínio e lítio (1M em THF) (1 ml) em THF seco (1 ml) a 0°C. A solução foi aquecida à temperatura ambiente depois foi tratada com água (1 ml), depois a mistura de reacção foi filtrada. O filhado foi evaporado para dar 2-amino-6-cloro-9-[4-hidroxi-3hidroximetil-but-l-il]purina como um óleo transparente.

M.S. 272 (Μ + H)’.

i) 2-amino-6-cloro-9-[4-acetoxi-3-acetoximetil-but-l-il|purina.

Uma solução de 2-amino-6-cloro-9-[4-hidiOxi-3-hidiOximetil-but-

1- il]purina (0,37 g) em piridina (3 ml) foi tratada coin anidrido acético (3 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reacção foi evaporada num sólido e 2-amino-6-cloro-9-[4-acetoxi-3-acetoximetil-but-liljpurina (0,155 g) foi isolada por recristalização a partir de etanol, espechoscopicamente idêntica com uma amostra autêntica.

j) 9[4-acetoxi-3-acetoximetil-but-l-iI]-2-aminopurina

Uma suspensão de purina de 9-[4-acetoxi-3-acetoximetil-but-l-il]-

2- amino-6-cloropurina e 10% paládio sobre carvão contendo formato de amónio é aquecida sob refluxo durante 30 minutos, deixada arrefecer, filhada e o solvente removido. O resíduo foi retirado em água e a solução foi exhaída duas vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas são combinadas, secas e

-10evaporadas para se conseguir 9-[4-acetoxi-3-acetoximetil-but-l-il]-2 aminopurina.

Claims (8)

1. Processo para a preparação de:

i) penciclovir, ou ii) famciclovir processo que compreende uma ou mais das seguintes fases:

a) formação de uma purina por fecho de anel do imidazole ou pirimidina;

b) reacção de uma purina com um intermediário percursor de cadeia lateral na posição 9 apropriado;

c) conversão de urna cadeia lateral na posição 9 em :

i) 4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-ilo, ou ii) 4-acetoxi-3-acetoximetilbut- 1-ilo

d) conversão de uma purina em:

i) guanina, ou ii) 2-aminopurina;

caracterizado por:

a cadeia lateral ser como no composto de fórmula (1):

em que

R_a e Rb são hidroxi ou hidroxi protegido;

a qual é convertida na cadeia lateral desejada por redução utilizando um agente de redução.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por R_a e Rb serem acetiloxi.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a purina ser ACP.

4.

Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por o intermediário percursor da cadeia lateral na posição 9 ser de fórmula (II) ou um seu derivado reactivo:

(Π)

5. Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por o derivado reactivo ser cloro, anidrido, ou carbodiimida.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se destinar à preparação de famciclovir.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se destinar à preparação de penciclovir.

8. Novos intermediários de fónnula (I) caracterizados por serem definidos na reivindicação 1.