NO327786B1 - Krystallinske 1-metylkarbapenemforbindelser - Google Patents
Krystallinske 1-metylkarbapenemforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO327786B1 NO327786B1 NO20020030A NO20020030A NO327786B1 NO 327786 B1 NO327786 B1 NO 327786B1 NO 20020030 A NO20020030 A NO 20020030A NO 20020030 A NO20020030 A NO 20020030A NO 327786 B1 NO327786 B1 NO 327786B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- crystalline form
- crystalline
- methylcarbapenem derivative
- formula
- Prior art date
Links
- YKMONJZIUAOVEM-GDVGLLTNSA-N (5S)-4-methyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical class CC1C=CN2[C@H]1CC2=O YKMONJZIUAOVEM-GDVGLLTNSA-N 0.000 title claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 104
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 14
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 11
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N (4r,5s,6s)-3-[(3s,5s)-5-[(3s)-3-[[2-(diaminomethylideneamino)acetyl]amino]pyrrolidine-1-carbonyl]-1-methylpyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H](CN1C)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)N1CC[C@H](NC(=O)CN=C(N)N)C1 KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N 0.000 description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- YLXDRUQODCBMGR-BWGZFRQBSA-N (4R,5R,6S)-3-diphenylphosphoryloxy-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]([C@@H]1[C@@H]2[C@@](C(=C(N2C1=O)C(=O)O)OP(=O)(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4)(C)CC5=CC=C(C=C5)[N+](=O)[O-])O YLXDRUQODCBMGR-BWGZFRQBSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- UENJGVXXQNWWBK-WDSOQIARSA-N s-[(3s,5s)-5-[(3s)-3-[[2-[[amino-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonylamino]methylidene]amino]acetyl]amino]pyrrolidine-1-carbonyl]-1-methylpyrrolidin-3-yl] ethanethioate Chemical compound CN1C[C@@H](SC(C)=O)C[C@H]1C(=O)N1C[C@@H](NC(=O)CNC(=N)NC(=O)OCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 UENJGVXXQNWWBK-WDSOQIARSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical class O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 2
- GYAJUSQMNLTTEY-XIRDDKMYSA-N (4-nitrophenyl)methyl n-[n'-[2-[[(3s)-1-[(2s,4s)-1-methyl-4-sulfanylpyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidin-3-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamimidoyl]carbamate Chemical compound CN1C[C@@H](S)C[C@H]1C(=O)N1C[C@@H](NC(=O)CNC(=N)NC(=O)OCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 GYAJUSQMNLTTEY-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 240000004922 Vigna radiata Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrazine Chemical compound NN.CC(O)=O YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960002660 mepivacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RETIMRUQNCDCQB-UHFFFAOYSA-N mepivacaine hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C RETIMRUQNCDCQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- UGOXITGUCYPVOH-HRNNMHKYSA-N s-[(3s,5s)-5-[(3s)-3-[[2-[bis[(4-nitrophenyl)methoxycarbonylamino]methylideneamino]acetyl]amino]pyrrolidine-1-carbonyl]-1-methylpyrrolidin-3-yl] ethanethioate Chemical compound CN1C[C@@H](SC(C)=O)C[C@H]1C(=O)N1C[C@@H](NC(=O)CNC(NC(=O)OCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC(=O)OCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 UGOXITGUCYPVOH-HRNNMHKYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- OIIWPAYIXDCDNL-UHFFFAOYSA-M sodium 3-(trimethylsilyl)propionate Chemical compound [Na+].C[Si](C)(C)CCC([O-])=O OIIWPAYIXDCDNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Teknisk område av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot krystallinske former av 1-metylkarbapenemderivater eller av farmasøytisk akseptable salter derav som utviser glimrende antibiotisk aktivitet overfor forskjellige bakteriestammer og som er stabile nok til å opprettholdes i lang tid.
Oppfinnelsen er rettet mot preparater for forhindring eller behandling av bakterielle infeksjoner inneholdende en krystallinsk form ifølge oppfinnelsen som aktiv bestanddel.
Oppfinnelsen er rettet mot anvendelser av en krystallinsk form ifølge oppfinnelsen for å fremstille et medikament for forhindring eller behandling av bakterielle infeksjoner.
Bakgrunn for oppfinnelsen
1-metylkarbapenemderivåtet av formel (I) er beskrevet
i japansk patentsøknad, publikasjon Hei-10-204086 og Hei-11-071277. Denne forbindelse (I) utviser glimrende antibiotisk aktivitet ikke bare overfor grampositive bakterielle stammer, men også mot gramnegative bakterielle stammer, og kan forventes å bli et anvendbart antibiotisk middel. Forbindelsen (I) fremstilt ifølge eksemplet i japansk patentsøknad, publikasjon Hei-11-071277, ble imidlertid erholdt ved lyofilisering som et ikke-krystallinsk pulver. Dette pulver er ustabilt og er et materiale som er vanskelig å opprettholde i lang tid. Det er mange problemer i praktisk bruk av pulveret som et medikament, spesielt som et antibiotisk middel. Oppfinnerne har foretatt mange anstrengelser for å løse disse problemer og har funnet at visse krystallinske former av forbindelse (I) er ekstremt stabile sammenlignet med det ikke-krystallinske pulver av forbindelse (I) og er således anvendbare medikamenter, spesielt praktisk anvendbare antibiotiske midler. De stabile, krystallinske former ifølge oppfinnelsen innbefatter en krystallinsk form av forbindelse (I), en krystallinsk form av forbindelse (I) inneholdende 1/2 etanol (1-2), en krystallinsk form av forbindelse (I) og en krystallinsk form av forbindelse (I) inneholdende 1/4 etanol og 3/2 vann (1-3).
Beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen er rettet mot
1. et 1-metylkarbapenemderivat av formel (I) eller et farmasøyt-isk akseptabelt salt derav i krystallinsk form, 2. et 1-metylkarbapenemderivat i krystallinsk form, som er kjennetegnet ved at det kan erholdes i henhold til følgende trinn: (i) konsentrering av en vandig løsning av en forbindelse av formel (I) : (ii) metning av den konsentrerte, vandige løsning av forbindelse (I) med karbondioksid; (iii) tilsetning av etanol til løsningen av forbindelse (I) mettet med karbondioksid erholdt i trinn (ii); og (iv) avkjøling av løsningen fremstilt i trinn (iii) som resulterer i utfelling av det ønskede 1-metylkarbapenemderivat i krystallinsk form. 3. et 1-metylkarbapenemderivat av formel (1-2) i krystallinsk form, 4. et 1-metylkarbapenemderivat av formel (I) i krystallinsk form, 5. et 1-metylkarbapenemderivat av formel (1-3) i krystallinsk form,
6. 1-metylkarbapenemderivat, kjennetegnet ved at den krystallinske form utviser hovedtopper ved interplanare avstander
d=6,65, 5,68, 4,86, 4,57 og 4,03 Å i røntgenpulverdiffraksjons-mønstre erholdt med en Cu Ka-bestråling på X=l,54 Å, hvor hovedtoppene har relative intensiteter på ikke mindre enn 74 (i for-
hold til intensiteten av toppen ved 4,57 Å som er evaluert som 100) . 7. farmasøytisk preparat for forhindring eller behandling av bakterielle infeksjoner inneholdende en krystallinsk form av et 1-metylkarbapenemderivat ifølge hvilket som helst av 1 til 6 som aktiv bestanddel, 8. anvendelse av en krystallinsk form av et 1-metylkarbapenemderivat ifølge hvilket som helst av 1 til 6 for å fremstille et medikament for forhindring eller behandling av bakterielle infeksjoner.
Karbapenemderivater av formel (I) er beskrevet i japansk patentsøknad, publikasjon Hei-10-204086 og Hei-11-071277 og utviser kraftig aktivitet overfor grampositive og gramnegative bakterielle stammer.
Karbapenemderivatene av formel (I) kan eksistere som farmasøytisk akseptable salter. Uttrykket "et farmasøytisk akseptabelt salt" som anvendt her og i kravene, er beregnet på å innbefatte salter som vanligvis er i stand til å kunne anvendes som medikamenter.
Forbindelsen av formel (I) har basiske grupper slik som en tertiær aminogruppe og en guanidinogruppe, og kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt når den behandles med en egnet syre under anvendelse av konvensjonelle teknikker. Slike syreaddisjonssalter innbefatter uorganiske syresalter slik som hydroklorider, hydrobromider, sulfater og fosfater; organiske syresalter slik som karbonater, acetater, benzoater, oksalater, maleater, fumarater, tartrater og sitrater; og sulfonater slik som metansulfonater, benzensul-fonater og p-toluensulfonater.
Forbindelsen av formel (I) har en sur gruppe slik som en karboksylgruppe og kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt når den behandles med en egnet base under anvendelse av konvensjonelle teknikker. Slike baseaddi-sjonssalter innbefatter alkalimetallsalter slik som natriumsalter, kaliumsalter og litiumsalter; jordalkalimetallsalter slik som kalsiumsalter og magnesiumsalter; metallsalter slik som aluminiumsalter, jernsalter, sinksalter, kobbersalter, nikkel-salter og koboltsalter; og kvaternære ammoniumsalter slik som ammoniumsalter.
Når de får stå i luften, vil visse former av forbindelse (I) og farmasøytisk akseptable salter derav absorbere eller adsorbere vann og kan danne hydrater. I visse tilfeller kan forbindelsen (I) og farmasøytisk akseptable salter derav absorbere visse løsningsmidler og kan danne solvater. Forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable salter derav innbefatter slike hydrater og solvater. Slike salter, hydrater og solvater er fortrinnsvis natriumsalter, hydroklorider, sulfater, karbonater, hydrater eller solvater av etanol; fortrinnsvis karbonater, hydrater eller solvater av etanol.
Forbindelsen av formel (1-2) representerer 1/2 etanol-solvatet av 1-metylkarbapenemderivatet av formel (I). Forbindelsen av formel (1-3) representerer 3/2 hydratet og 1/4 etanol-solvatet av 1-metylkarbapenemderivatet av formel (I).
De krystallinske former ifølge oppfinnelsen er faste materialer som har regulære arrangementer av atomer (gruppe av atomer) i tredimensjonal struktur og gjentar arrangementene. Krystallene er forskjellige fra et amorft, fast materiale som ikke har noe slikt regulært arrangement av atomer i en tredimensjonal struktur.
Generelt danner visse forbindelser et flertall av krystallinske former (polymorfe krystaller) i henhold til krystalliseringsbetingelser, krystaller som er forskjellige i deres tredimensjonale arrangement av atomer og i fysikalsk-kjemiske egenskaper. Foreliggende oppfinnelse kan innbefatte hver av slike krystallinske former og blandinger av ikke mindre enn to derav.
Den krystallinske form av 1-metylkarbapenemderivatet ifølge krav 2 utviser hovedtopper ved interplanare mellomrom d=6,65, 5,68, 4,86, 4,57 og 4,03 Å i røntgenpulverdiffraksjons-mønsteret erholdt med en Cu Ka-bestråling av A=l,54 Å. Hovedtoppene har intensiteter som ikke er mindre enn 74, som er den relative intensitet når intensiteten av toppen ved 4,57 Å evalueres som 100.
Den krystallinske form av 1-metylkarbapenemderivatet av formel (1-2) utviser hovedtopper ved interplanare mellomrom d=10,57, 7,12, 5,34, 5,23, 4,91 og 4,26 Å i røntgenpulver-diffraksjonsmønsteret erholdt med en Cu Ka-bestråling på
A=l,54 Å. Hovedtoppene har intensiteter ikke mindre enn 56 som er den relative intensitet når intensiteten av toppen ved 4,91 Å evalueres som 100.
Den krystallinske form av 1-metylkarbapenemderivatet av formel (I) utviser hovedtopper ved interplanare mellomrom d=8,07, 5,08, 4,89, 4,44, 4,39 og 4,19 Å i røntgenpulver-diffraksjonsmønsteret erholdt med en Cu K0-bestråling på
A=l,54 Å. Hovedtoppene har intensiteter ikke mindre enn 48 som er den relative intensitet når intensiteten av toppen ved 5,08 Å evalueres som 100.
Den krystallinske form av 1-metylkarbapenemderivatet av formel (1-3) utviser hovedtopper ved interplanare mellomrom d=7,02, 4,90, 4,64, 4,59 og 4,03 Å i røntgenpulverdiffraksjons-mønsteret erholdt med en Cu Ka-bestråling på X=l,54 Å. Hovedtoppene har intensiteter ikke mindre enn 65 som er den relative intensitet når intensiteten av toppen ved 7,02 Å evalueres som 100.
Forbindelsen av formel (I) kan fremstilles ved den samme teknikk som beskrevet, eller ved en lignende prosedyre som beskrevet i japansk patentsøknad, publikasjon Hei-10-204086 og Hei-11-071277.
De krystallinske former ifølge oppfinnelsen ble f.eks. erholdt,
1) ved oppløsning av forbindelse (I) eller et farmasøyt-isk akseptabelt salt derav i et egnet løsningsmiddel som lett kan oppløse denne, 2) ved, om nødvendig, konsentrering av løsningen, tilsetning til løsningen av et egnet løsningsmiddel som svakt kan oppløse forbindelse (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller avkjøling av løsningen for å føre til en super-mettet løsning og således krystallisering, og 3) ved isolering av krystallene og deretter tørking av krystallene.
Utfelling av krystallene begynner spontant i karet, eller utfellingen kan også starte eller akselereres ved tilsetning av krystallinske korn eller ved mekanisk stimulering slik som ultrålydbølgébéstråling og skraping på overflaten .av karet.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelse (I) er fortrinnsvis hydroklorider, sulfater og karbonater, mest fordelaktig karbonater. De farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved tilsetning av nødvendig mengde av en ønsket syre eller base til en løsning av forbindelse (I).
Når løsninger av forbindelsen (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav behandles, behandles løsningen av disse forbindelser vanligvis mellom 0 og 60 °C for å unngå dekomponer-ing av disse forbindelser.
Den foretrukne krystalliseringstemperatur av disse forbindelser er mellom 0 og 10 °C.
Metoder for konsentrering av løsninger av forbindelsen (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav er en fordamp-ningsmetode under anvendelse av eri rotasjonsfordamper under redusert eller normalt trykk ved oppvarming, og en konsentrer-ingsmetode under anvendelse av en revers osmotisk membran. Den reverse osmotiske membran anvendt i konsentrering av en vandig løsning, kan velges fra polyakrylonitrilmembraner, polyvinyl-alkoholmembraner, polyamidmembraner og celluloseacetatmembraner.
Eksempler på løsningsmidler som kan lett oppløse forbindelse (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav, er vann, dimetylsulfoksid, dimetylformamid og metanol, fortrinnsvis vann.
Eksempler på løsningsmidler som svakt kan oppløse forbindelse (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav, er C2-C4-alkoholer slik som etanol, propanol og butanol; ketoner slik som aceton og metyletylketon; etere slik som dietyleter og tetrahydrofuran; og estere slik som metylacetat og etylacetat; fortrinnsvis etanol og aceton; og mest fordelaktig etanol.
Utgangsforbindelsen (I) som er isolert som et lyofilisert pulver, kan anvendes. En uren reaksjonsløsning inneholdende forbindelse (I), kan også anvendes, fordi det er mulig å rense den ved krystallisering.
Supermetning kan utføres ved konsentrering av en vandig løsning av forbindelse (I) ved mellom 30 og 60° til en mettet, vandig løsning, etterfulgt av gradvis avkjøling til mellom 0 og 10 °C, eller utføres ved gradvis tilsetning av et egnet løsningsmiddel som svakt kan oppløse forbindelse (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav, slik som etanol eller aceton, til den mettede, vandige løsning, om nødvendig, etterfulgt av avkjøling.
Krystallinske former ifølge oppfinnelsen utfelles fortrinnsvis når vandige løsninger av forbindelse (I) eller farmasøytisk akseptable salter konsentreres, etterfulgt om nødvendig av tilsetning av et løsningsmiddel som svakt kan oppløse disse forbindelser, etterfulgt av avkjøling. Mer fordelaktig utfelles krystaller ifølge oppfinnelsen når vandige løsninger av forbindelse (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav konsentreres, etterfulgt, om nødvendig, av tilsetning av etanol eller aceton og deretter avkjøling.
Mest fordelaktig utfelles den foretrukne krystallinske form av forbindelsen ifølge krav 2 når en vandig løsning av forbindelse (I) konsentreres, etterfulgt av metning med karbondioksid, tilsetning av etanol og avkjøling; den foretrukne krystallinske form av forbindelse (1-2) utfelles når en vandig løsning av forbindelse (I) konsentreres, etterfulgt av tilsetning av etanol og av avkjøling (fortrinnsvis ved bestråling med ultralydbølger); den foretrukne krystallinske form av forbindelse (I) utfelles når en vandig løsning av forbindelse (I) konsentreres, etterfulgt av avkjøling; den foretrukne krystallinske form av forbindelse (1-3) utfelles når en vandig løsning av forbindelse (I) konsentreres, etterfulgt av tilsetning av etanol og ved avkjøling.
De utfelte krystaller isoleres, f.eks. ved filtrering, sentrifugering eller dekantering. Om nødvendig kan de isolerte krystaller vaskes med et egnet løsningsmiddel. Fortrinnsvis vaskes krystallene først med det løsningsmiddel som anvendes i krystalliseringen, og vaskes deretter med et løsningsmiddel slik som etanol, aceton og eter.
De isolerte krystaller tørkes ved mellom 10 og 50 °C, fortrinnsvis ved mellom 20 og 30 °C inntil vekten av krystallene blir konstant. Om nødvendig kan de tørkes i nærvær av tørke-midler slik som silikagel og kalsiumklorid under redusert trykk.
De krystallinske former av forbindelse (1-2), (I) og (1-3) er lett å behandle praktisk som et medikament og er ekstremt stabile sammenlignet med det lyofiliserte pulver av forbindelse (I) som er beskrevet i japansk patentsøknad, publikasjon Hei-11-071277.
De krystallinske former ifølge oppfinnelsen utviser et bredt spektrum av antibiotisk aktivitet og kraftige antibakterielle aktiviteter overfor grampositive og gramnegative stammer og anaerobe bakterier, så vel som bakterier som produserer cefalo-sporinase. Når de antibakterielle aktiviteter av krystallene ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved agar-platefortynnings-metoden, utviste de kraftig antibakteriell aktivitet overfor forskjellige bakterier, f.eks. grampositive stammer slik som Staphylococcus aureus, meticillinresistent Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus og lignende; gramnegative stammer slik som Escherichia coli, Bacillus dysenteriae, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Serratia, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa og lignende; og anaerobe bakterier slik som bacteroides fragilis. De krystallinske former ifølge oppfinnelsen utviste kraftig antibakteriell aktivitet overfor Helicobacter pylori som ofte påvises i pasi-enter med kronisk gastritt og peptisk sår.
Når egnede løsninger av de krystallinske former ifølge oppfinnelsen ble administrert til mus, utviste de lange halver-ingsperioder av blodkonsentrasjon og god uringjenvinning sammenlignet med de av lignende forbindelser kjent innen faget.
Når de krystallinske former ifølge oppfinnelsen ble administrert subkutant til mus infisert systemisk med Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli eller Pseudomonas aeruginosa, utviste de glimrende behandlingseffekt. De krystallinske former ifølge oppfinnelsen er derfor anvendbare som medikamenter (spesielt antibakterielle midler).
Når de krystallinske former ifølge oppfinnelsen anvendes som et medikament (spesielt som et antibakterielt middel), kan de administreres alene eller som en blanding av angitte krystallinske former ifølge oppfinnelsen og en farma-søytisk akseptabel eksipiens og fortynningsmiddel; de kan administreres i forskjellige doseringsformer slik som tabletter, kapsler, granuler, pulvere eller siruper for oral administrering, som injeksjoner for parenteral administrering eller som salver for topisk administrering.
Slike doseringsformer fremstilles ved metoder vel-kjente innen faget under anvendelse av additiver slik som eksipienser, bindemidler, oppbrytende midler, smøremidler, stabilis-eringsmidler, korrigeringsmidler, suspenderingsmidler, fortynn-ingsmidler, løsningsmidler for formulering, assisterende midler for oppløsning, og topiske, anestetiske midler.
Eksempler på eksipienser innbefatter sukkerderivater slik som laktose, sukrose, glukose, mannitol og sorbitol; stivelsesderivater slik som maisstivelse, potetstivelse, a-stivelse, dekstrin og karboksymetylstivelse; cellulosederivater slik som krystallinsk cellulose, lavsubstituert hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulose og indre tverrbundet natriumkarboksymetylcellulose; arabisk gummi; deks-tran; pullulan; silikatderivater slik som lett silisiumsyre-anhydrid, syntetisk aluminiumsilikat og magnesiumaluminatmeta-silikat; fosfatderivater slik som kalsiumfosfat; karbonatderi-vater slik som kalsiumkarbonat, og sulfatderivater slik som kalsiumsulfat.
Eksempler på bindemidler innbefatter eksipienser som beskrevet ovenfor; gelatin; polyvinylpyrrolidon; og macrogol.
Eksempler på oppbrytende midler innbefatter eksipienser som beskrevet ovenfor, og kjemisk modifisert stivelse og cellulosederivater slik som natriumcrosscarmellose, natriumkar-boksymetylstivelse og tverrbundet polyvinylpyrrolidon.
Eksempler på smøremidler innbefatter talkum; stearin-syre; metallstearatderivater slik som kalsiumstearat og mag-nesiumstearat; kolloidalt silika; bigummi; vokser slik som bivoks og spermasett; borsyre; glykol; karboksylsyrederivater slik som fumarsyre og adipinsyre; natriumkarboksylatderivater slik som natriumbenzoat; sulfatderivater slik som natriumsulfat; leucin; laurylsulfatderivater slik som natriumlaurylsulfat og magnesiumlaurylsulfat; silisiumsyrederivater slik som silisium-syreanhydrid og silisiumsyrehydrat; og stivelsesderivater som beskrevet for eksipiensene.
Eksempler på stabilisatorer innbefatter para-oksy-benzosyreestere slik som metylparaben og propylparaben; alko-holer slik som klorbutanol, benzylalkohol og fenetylalkohol; benzalkoniumklorid; fenolderivater slik som fenol og kresol; timerosal; eddiksyreanhydrid og sorbinsyre.
Eksempler på korrigeringsmidler innbefatter søtnings-midler, surgjøringsmidler og smaksgivende midler som alle generelt anvendes.
Eksempler på løsningsmidler for formulering innbefatter vann, etanol og glyserol.
Eksempler på assisterende midler for oppløsning innbefatter ikke-ioniske, overflateaktive midler og anioniske, overflateaktive midler.
Eksempler på topiske, anestetiske midler innbefatter lidokainhydroklorid og mepivakainhydroklorid.
Doseringsformer for oral administrering innbefatter f.eks. faste doseringsformer slik som tabletter, belagte tabletter, kapsler, pastiller, pulvere, fine granuler, granuler og tørre siruper, og væskedoseringsformer slik som siruper. Doseringsformer for parenteral administrering innbefatter f.eks. injeksjoner, dryppinfusjoner og stikkpiller. Doseringsformer for topisk administrering innbefatter f.eks. salver, tinkturer, kremer og geler.
Foretrukne doseringsformer av de krystallinske 1-metylkarbapenemderivater ifølge oppfinnelsen er injeksjoner og dryppinfusjoner. Egnede dosenivåer for de krystallinske former avhenger av alder, kroppsvekt og symptomer hos pasienten og er vanligvis fra 10 mg (fortrinnsvis 50 mg) til 6 000 mg (fortrinnsvis 4 000 mg) for en voksen pasient pr. dag, hvilken dose kan administreres som en enkelt dose eller oppdelt i flere doser i løpet av dagen.
Best måte for utførelse av oppfinnelsen
De etterfølgende eksempler, referanseeksempler, test-eksempler og formuleringseksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere.
Alle NMR-spektre eksemplene og referanseeksemplene ble bestemt i deuterert vann under anvendelse av tetrametylsilan eller i et annet løsningsmiddel under anvendelse av natrium-3-(trimetylsilyl)propionat som indre standarder.
I de kjemiske strukturer er de etterfølgende forkort-elser anvendt med følgende betydning:
PNB: 4-nitrobenzyl
PNZ: 4-nitrobenzyloksykarbonyl
Eksempel' 1 •
( lRf 5S, 6S)- 2-[( 2S, 4S)- 2-[( 3S)- 3-( 2- guanidinoacetylamino) pyrrolidin- l- ylkarbonyl]- l- metylpyrrolidin- 4- yltio]- 6-[( IR)- 1-hydroksyetyl]- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre ifølge krav 2
Til en løsning av 9,4 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-2-[ (2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-bis(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-guanidino]acetylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-1-metylpyrrolidin-4-yltio]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylat i en blanding av 235 ml tetrahydrofuran og 140 ml vann ble det tilsatt 7,5% palladium på karbon (9,4 g, som inneholder 53,1% vann)), og den resulterende blanding ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved 35 °C i 2 timer. Ved slutten av denne periode ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble vasket med eter. Eteren og tetrahydrofuranet ble fordampet i vakuum, og det resulterende residuum ble kromatografert på en reversfasekolonne ("Cosmosil 75C18PREP" (varemerke) fremstilt av Nacalai tesque Inc.) under anvendelse av en blanding av acetonitril og vann som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt, ble kombinert og konsentrert til ca. 50 ml i vakuum. 100 ml etanol og tørris ble tilsatt til konsentratet, og den resulterende løsning fikk stå i et isbad. Det resulterende bunnfall ble filtrert og vasket suksessivt med en blanding av etanol og vann (2:1), etanol og eter under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller
(3,15 g) .
Smeltepunkt: 228-233°C (dek.)
Infrarødt spektrum (KBr) v maks. cm"<1>: 3331, 2968, 2875, 2791, 1755, 1669, 1637, 1453, 1386, 1339, 1312, 1283, 1254. NMR-spektrura (400 MHz, D20) 5 ppm: 1,13-1,24 (4,5H, m) , 1,30 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,57-1,72 (1H, m) , 1,93-2,10 (1H, m) , 2,15-2,35 (1H, m) , 2,27, 2,29 (3H, s x 2), 2,68-2,88 (2H, m) , 3,09 (1H, d, J=10,6 Hz), 3,29-3,73 (7H, m) , 3,75-3,93 (2H, m), 4,01 (2H, s), 4,12-4,30 (2H, m) , 4,38-4,50 (1H, m) .
Elementaeranalyse : beregnet for C23H35N706S • l/2H2C03 • 1/2C2H60
Ber.: C 49,73%; H 6,64%; N 16,57%; S 5,42%;
Funnet: C 49,57%; H 6,86%; N 16,68%; S 5,47%
Et røntgenpulverdiffraksjonsmønster av det krystallinske produkt vist i figur 1, ble erholdt med en Cu Ka-bestråling på A=l,54 Å. Vertikalaksen av røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret indikerer diffraksjonsintensiteten i enheter på slag/sekund (CPS). Horisontalaksen indikerer diffraksjonsvinkelen som verdien 29. Det interplanare mellomrom d kan beregnes under anvendelse av ligningen 2d sinø = nX hvori n er 1.
Eksempel 2
( IR, 5S, 6S)- 2-[( 2S, 4S)- 2- [ ( 3S)- 3-( 2- guanidinoacetylamino) pyrrolidin- l- ylkarbonyl]- l- metylpyrrolidin- 4- yltio]- 6-[( IR)- 1-hydroksyety1]- 1- metyl- 1- karbapen- 2 - em- 3 - karboksylsyre' 1/ 2 etanol
Til en løsning av 10,00 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-2-[ (2S,4S)-2-[(3S)-3- [2-[2,3-bis(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-guanidino]acetylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-1-metylpyrrolidin-4-yltio]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-1-karbapen-2-em-3-karboksylat i en blanding av 250 ml tetrahydrofuran og 150 ml vann ble det tilsatt 7,5% palladium på karbon (10,00 g, som inneholder 53,1% vann), og den resulterende blanding ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved 3 5 °C i 2 timer. Ved slutten av denne periode ble katalysatoren fjernet ved filtrering, fil tratet ble vasket med eter og filtrert gjennom et membranfilter. Det resulterende filtrat ble konsentrert til ca. 50 ml i vakuum. Til konsentratet ble det tilsatt 100 ml etanol, og den resulterende blanding ble bestrålt med ultralydbølger for å utfelle krystaller og fikk deretter stå i et isbad. De utfelte krystaller ble filtrert og vasket suksessivt med en blanding av etanol og vann (2:1), etanol og eter og ble deretter tørket under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (3,30 g) .
Smeltepunkt: 235-250°C (dek.)
Infrarødt spektrum (KBr) v maks. cm"<1>: 3405, 3344, 3273, 3207, 2969, 2883, 2795, 1760, 1673, 1644, 1591, 1553, 1452, 1415, 1381, 1370, 1341, 1311, 1283, 1255.
NMR-spektrum (400 MHz, D20) 6" ppm: 1,15-1,25 (4,5H, m) , 1,30 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,57-1,72 (1H, m) , 1,93-2,13 (1H, m) , 2,15-2,35 (1H, m), 2,27, 2,29 (3H, s x 2), 2,68-2,88 (2H, m), 3,08 (1H, d, J=10,7Hz), 3,29-3,73 (7H, m), 3,75-3,93 (2H, m), 4,01 (2H, s), 4,16-4,31 (2H, m) , 4,37-4,49 (1H, m) .
Elementæranalyse: beregnet for C23H35N706S • 1/2C2H60
Ber.: C 51,41%; H 6,83%; N 17,49%; S 5,72%;
Funnet: C 51,13%; H 6,96%; N 17,17%; S 5,72%
Et røntgenpulverdiffraksjonsmønster av det krystallinske produkt vist i figur 2, ble erholdt med en Cu Ka-bestråling på A=l,54Å. Vertikalaksen av røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret indikerer diffraksjonsintensiteten i enheter på slag/sekund (CPS). Horisontalaksen indikerer diffraksjonsvinkelen som verdien 29. Det interplanare mellomrom d kan beregnes under anvendelse av ligningen 2d sin9 = nA hvori n er 1.
Eksempel 3
( IR, 5S, 6S)- 2- [ ( 2S, 4S)- 2-[( 3S)- 3-( 2- guanidinoacetylamino) pyrrolidin- l- ylkarbonyl]- l- metylpyrrolidin- 4- yltio]- 6-[( IR)- 1- hydroksy-etyl]- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre• 1/ 2 etanol
Til en løsning av 112 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-[(2S,4S)-l-metyl-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]acetylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-yltio]-l-karbapen-2-em-3-karboksylat i en blanding av 2,2 ml tetrahydrofuran og 2,2 ml vann ble det tilsatt 7,5% palladium på karbon (112 mg som inneholder 53,1% vann), og den resulterende blanding ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved 35 °C i 2 timer. Ved slutten av denne periode ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble vasket med eter og filtrert gjennom et membranfilter. Filtratet ble konsentrert til ca. 1 ml i vakuum. Til det resulterende konsentrat ble det tilsatt 2 ml etanol, og blandingen ble bestrålt med ultralydbølger for å utfelle krystaller og fikk deretter stå i et isbad. De utfelte krystaller ble filtrert og vasket suksessivt med en blanding av etanol og vann (2:1), etanol og eter og ble deretter tørket under dannelse av tittelforbindelsen (45 mg) som fargeløst pulver. Smeltepunkt, infra-rødt spektrum, NMR-spektrum, elementæranalyse og røntgenpulver-dif f raksjonsmønster av dette produkt var identiske med de til forbindelsen erholdt i eksempel 2.
Eksempel 4
( IR, 5S, 6S)- 2- [ ( 2S, 4S)- 2-[( 3S)- 3-( 2- guanidinoacetylamino) pyrrolidin- l- ylkarbonyl]- l- metylpyrrolidin- 4- yltio]- 6-[( IR)- 1-hydroksye ty1]- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylsyre
(1) 680 mg (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-guanidinoacetylamino] pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-l-metylpyrrolidin-4-yltio]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylsyre-1/2 etanol ble oppløst i 35 ml vann. Blandingen ble filtrert gjennom et membranfilter. Filtratet ble konsentrert til ca. 3 ml i vakuum. Det resulterende konsentrat fikk stå ved 0 °C over natten. De utfelte krystaller ble filtrert og vasket med en liten mengde vann og ble deretter tørket under dannelse av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller (294 mg).
Smeltepunkt: 235-250 (dek.)
Infrarødt spektrum (KBr) v maks. cm"<1>: 3327, 3177, 3068, 2970, 2904, 2880, 2820, 1751, 1681, 1654, 1629, 1594, 1572, 1536, 1481, 1440, 1423, 1382, 1336, 1314, 1286, 1264.
NMR-spektrum (400 MHz, D20) 5 ppm: 1,20 (3H, dd, J=7,2, 2,2 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,4Hz), 1,57-1,72 (1H, m), 1,93-2,13 (1H, m), 2,15-2,35 (1H, m) , 2,27, 2,29 (3H, s x 2), 2,68-2,88 (2H, m) , 3,09 (1H, d, J=10,5Hz), 3,29-3,73 (6H, m) , 3,75-3,93 (2H, m) , 4,01 (2H, s), 4,16-4,31 (2H, m), 4,37-4,49 (1H, m).
Elementæranalyse: beregnet for C23H35N706S
Ber.: C 51,38%; H 6,56%; N 18,24%; S 5,96%;
Funnet: C 51,14%; H 6,85%; N 18,26%; S 6,04%
Et røntgenpulverdiffraksjonsmønster av det krystallinske produkt vist i figur 3, ble erholdt med en Cu Ka-bestråling på A=l,54Å. Vertikalaksen av røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret indikerer diffraksjonsintensiteten i enheter på slag/sekund (CPS) . Horisontalaksen indikerer diffraksjonsvinkelen som verdien 20. Det"iriterplåtraré- mellomrom d kan beregnes under anvendelse av ligningen 2d sinG = nA hvori n er 1. (2) En lignende prosedyre som den som er beskrevet ovenfor, ble utført i samme skala som i eksempel 3. Til det resulterende konsentrat (ca. 1 ml) ble det tilsatt en liten mengde av de fargeløse krystaller fremstilt som beskrevet i eksempel 4 (1) , og den resulterende blanding fikk stå ved 0 °C over natten. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og ble vasket med en liten mengde vann under dannelse av tittelforbindelsen (20 mg). Eksempel 5 ( IR, 5S, 6S)- 2-[( 2S, 4S)- 2-[( 3S)- 3-( 2- guanidinoacetylamino) pyrrolidin- l- ylkarbonyl]- l- metylpyrrolidin- 4- yltio]- 6-[( IR)- 1-hydroksyetyl]- l- metyl- l- karbapen- 2- em- 3- karboksylat• 1/ 4 etanol- 3/ 2 hydrat
Til en løsning av 220 g 4-nitrobenzyl-(IR,5S,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-[(2S,4S)-l-metyl-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]acetylamino]pyrrolidin-1-ylkarbonyl]pyrrolidin-4-yltio]-1-karbapen-2-em-3-karboksylat i en blanding av 2 200 ml tetrahydrofuran og 2 200 ml vann ble det tilsatt 7,5% palladium på karbon (220 g som inneholder 53,1% vann), og den resulterende blanding ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved 30 °C i 2 timer. Ved slutten av denne periode ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble vasket med etylacetat og filtrert gjennom et membranfilter. Filtratet ble konsentrert til ca. 600 ml. Til konsentratet ble det tilsatt 1 800 ml etanol, og den resulterende blanding ble omrørt inntil krystallene ble utfelt og fikk deretter stå i et isbad. De utfelte krystaller ble filtrert og vasket suksessivt med en bland ing av etanol og vann (3:1) og etanol og ble deretter tørket under dannelse av tittelforbindelsen (40 g) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 226-245°C (dek.)
Infrarødt spektrum (KBr) v maks. cm"<1>: 3409, 3345, 3275, 3185, 2967, 2884, 1761, 1674, 1644, 1586, 1551, 1452, 1415, 1380, 1369, 1340, 1282, 1254.
NMR-spektrum (400 MHz, D20) 5 ppm: 1,17-1,21 (4,7H, m) , 1,30 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,57-1,70 (1H, m) , 1,95-2,08 (1H, m) , 2,18-2,31 (1H, m) , 2,27, 2,29, (3H, s x 2), 2,70-2,87 (2H, m) , 3,08 (1H, d, J=10,8 Hz), 3,31-3,72 (7H, m) , 3,76-3,92 (2H, m) , 4,00 (2H, S), 4,18-4,28 (2H, m) , 4,39-4,48 (1H, m) .
Elementæranalyse : beregnet for C23H35N7O6S • 1/4C2H60 • 3/2H20
Ber.: C 48,99%; H 6,91%; N 17,02%; S 5,56%;
Funnet: C 48,35%; H 6,47%; N 17,23%; S 5,67%
Et røntgenpulverdiffraksjonsmønster av det krystallinske produkt vist i figur 3, ble erholdt med en Cu Ka-bestråling på A=l,54Å. Vertikalaksen av røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret indikerer diffraksjonsintensiteten i enheter på slag/sekund (CPS). Horisontalaksen indikerer diffraksjonsvinkelen som verdien 20. Det interplanare mellomrom d kan beregnes under anvendelse av ligningen 2d sinø = nX hvori n er 1.
Referanseeksempel 1
4- nitrobenzyl-( 1R, 5S, 6S)- 2-[( 2S, 4S)- 2-[( 3S)- 3-[ 2-[ 2, 3- bis( 4-nitrobenzyloksykarbonyl) guanidino] acetylamino] pyrrolidin- 1-ylkarbonyl]- l- metylpyrrolidin- 4- yltio]- 6-[( IR)- 1- hydroksyetyl]-1- metyl- 1- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
652 mg hydrazinacetat ble tilsatt til en løsning av (2S,4S)-4-acetyltio-2-[(3S)-3-[2-[2,3-bis(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]acetylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-1-metylpyrrolidin i 86 ml N,N-dimetylformamid og ble omrørt ved
romtemperatur i 4 timer. Til den resulterende blanding ble det tilsatt 3,53 g 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-2-difenylfosforyloksy-1-karbapen-2-em-3-karboksylat og 1,34 ml N,N-diisopropyletylamin og fikk reagere ved -30 °C i 3 dager. Ved slutten av denne periode ble det til reaksjonsblandingen tilsatt 1% vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, og det resulterende bunnfall ble filtrert, vasket med vann og oppløst i en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat (3:7). Den resulterende løsning ble vasket suksessivt med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, vann og mettet, vandig natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Det resulterende residuum ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av 10% metanol/- etylacetat og 20% metanol/etylacetat som elueringsmiddel under dannelse av det urene, ønskede produkt. Produktet ble oppløst i tetrahydrofuran og ble utfelt på nytt med en blanding av etylacetat og eter (1:1) under dannelse av den ønskede forbindelse (4,02 g) som et blekt gult pulver.
Infrarødt spektrum (KBr) v maks. cm"<1>: 3336, 1772, 1741, 1688, 1643, 1610, 1522, 1447, 1378, 1347.
NMR-spektrum (270 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,17-1,40 (6H, m), 1,64-2,40 (4H, m), 2,33 (3H, s), 2,47-2,80 (2H, m) , 3,00-3,38 (3H, m) , 3,46-3,83 (5H, m), 3,93-4,60 (5H, m), 5,12-5,54 (6H, m), 7,21 (1H, d, J=6,5 Hz), 7,46-7,70 (6H, m), 8,10-8,28 (6H, m), 8,80-9,10 (1H, br), 11,60 (1H, br).
Referanseeksempel 2
4- nitrobenzyl-( IR, 5S, 6S)- 6-[( IR)- 1- hydroksyetyl]- l- metyl- 2-[( 2S, 4S)- 2-[( 3S)- 3-[ 2-[ 3-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) guanidino]-acetylamino] pyrrolidin- l- ylkarbonyl]- l- metylpyrrolidin- 4- yltio]-1- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
(1) En løsning av 0,5 ml 28% natriummetylat i metanol ble tilsatt til en løsning av 1,5 g (2S,4S)-4-acetyltio-l-metyl-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]acetylamino]-pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin i 30 ml metanol og ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av denne periode ble det til den resulterende blanding tilsatt 2,73 ml 1 N saltsyre, og blandingen ble konsentrert i vakuum. Det resulterende residuum ble kromatografert på en reversfasekolonne ("Cosmosil 75C18PREP"
(varemerke) fremstilt av Nacalai tesque Inc.) under anvendelse av en blanding av acetonitril og vann som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt, ble kombinert og konsentrert i vakuum. Residuet ble pulverisert i en blanding av etylacetat og isopropyleter. Pulverformet (2S,4S)-4-merkapto-l-metyl-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]-acetylamino]pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin (806 mg) ble erholdt ved filtrering.
Infrarødt spektrum (KBr) v maks. cm"<1>: 3391, 3307, 3112, 3078, 2949, 2877, 2786, 1732, 1639, 1548, 1522, 1448, 1380, 1347, 1291, 1211, 1154, 1109.
NMR-spektrum (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,64-2,15 (3H, m) , 2,20-2,86 (5H, m) , 2,93-3,93 (9H, m) , 4,16-4,35 (1H, m), 5,12 (2H, s) , 6,70-6,90 (1H, br), 7,00-7,85 (1H, br), 7,59 (2H, d, J=8,5Hz), 8,23 (2H, d, J=8,5Hz), 8,18-8,40 (1H, br).
(2) 0,17 ml N,N-diisopropyletylamin og 585 mg 4-nitrobenzyl- (1R,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-difenylfos-foryloksy-l-karbapen-2-em-3-karboksylat ble tilsatt til en løs-ning av 500 mg av forbindelsen erholdt i referanseeksempel 2 (1) i 5 ml N,N-dimetylformamid i et isbad og fikk reagere ved 0 °C over natten. Ved slutten av denne periode ble etylacetat og tetrahydrofuran tilsatt til reaksjonsblandingen, den resulterende blanding ble vasket med 10% vandig natriumkloridløsning og konsentrert i vakuum. Det resulterende residuum ble kromatografert på en reversfasekolonne under anvendelse av en blanding av acetonitril og vann som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt, ble kombinert og konsentrert i vakuum. Det resulterende residuum ble pulverisert i isopropyleter og filtrert under dannelse av den ønskede forbindelse (524 mg) som et blekt gult pulver. Infrarødt spektrum (KBr) v maks. cm"<1>: 3384, 3113, 3080, 2970, 2875, 2789, 1770, 1643, 1609, 1522, 1450, 1379, 1346, 1322, 1287, 1209, 1181, 1136, 1109. NMR-spektrum (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,08-2,22 (6H, m) , 1,75-2,26 (6H, m) , 2,44-2,76 (2H, m) , 2,89-3,00 (1H, m) , 3,03-3,15 (1H, m), 3,18-3,65 (6H, m), 3,68-3,90 (3H, m) , 3,93-4,06 (1H, m) , 4,13-4,35 (2H, m) , 5,05-5,15 (2H, m) , 5,30, 5,45 (hver 1H, d, J=14,l), 7,58 (2H, dd, J=8,8, 2,7 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,7Hz), 8,18-8,33 (4H, m). Referanseeksempel 3 4- nitrobenzyl-( 1R, 5S, 6S)- 6-[( IR)- 1- hydroksyetyl]- l- metyl- 2-[( 2S, 4S)- 2-[( 3S)- 3- [ 2- [ 3-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) guanidino]-acetylamino] pyrrolidin- 1- ylkarbonyl]- 1- metylpyrrolidin- 4- ylt io]-1- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
Til en løsning av 500 mg (2S,4S)-4-acetyltio-l-metyl-2-[(3S)-3- [2-[3-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]acetylamino] pyrrolidin-l-ylkarbonyl] pyrrolidin i 5 ml etanol ble det tilsatt 2,7 ml 4 N hydrogenklorid/etylacetat og omrørt ved 50 °C i 3 timer. Ved slutten av denne periode ble eter tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende utfelling ble fraskilt ved dekantering og tørket i vakuum. Til en løsning av bunnfallet i 10 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 0,63 ml N,N-diisopro-pyletylamin og 541 mg 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-1-metyl-2-difenylfosforyloksy-1-karbapen-2-em-3 - karboksylat i et isbad, og blandingen fikk reagere over natten. Ved slutten av denne periode ble det til reaksjonsblandingen tilsatt 1% vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Det resulterende bunnfall ble filtrert, vasket med vann og tørket. Det urene pulver ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse' av 30%"meta'n6l7étylacetat og 50% metanol/etylacetat som elueringsmiddel under dannelse av den ønskede forbindelse (446 mg). De infrarøde og NMR-spektre av denne forbindelse var identiske med de til forbindelsen erholdt i referanseeksempel 2 (2) .
Referanseeksempel 4
4- nitrobenzyl-( IR, 5S, 6S)- 6-[( IR)- 1- hydroksyetyl]- l- metyl- 2-[( 2S, 4S)- 2-[( 3S)- 3-[ 2-[ 3-( 4- nitrobenzyloksykarbonyl) guanidino]-acetylamino] pyrrolidin- 1- ylkarbonyl]- 1- metylpyrrolidin- 4- ylt io]-1- karbapen- 2- em- 3- karboksylat
Til en løsning av 1,00 g(2S,4S)-4-acetyltio-l-metyl-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)guanidino]acetylamino]-pyrrolidin-l-ylkarbonyl]pyrrolidin i 20 ml metanol ble det tilsatt 98,3 mg natriummetylat ved 0 °C, og blandingen ble omrørt i 1 time. Ved slutten av denne periode ble det til reaksjonsblandingen tilsatt 0,46 ml 4 N hydrogenklorid/etylacetat, og blandingen ble konsentrert i vakuum. Til en løsning av det resulterende residuum i 10 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt en løsning av 0,32 ml N,N-diisopropyletylamin og 1,08 g 4-nitrobenzyl-(IR,5R,6S)-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-2-difenylfosforyloksy-l-karbapen-2-em-3-karboksylat i N,N-dimetylformamid i et isbad, og blandingen fikk stå ved 0 °C over natten. Ved slutten av denne periode ble det til reaksjonsblandingen tilsatt 1% vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Det resulterende bunnfall ble filtrert, vasket med vann og tørket. Det urene pulver ble kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av metanol/etylacetat = 1/3 og metanol/etylacetat = 1/2 som elueringsmiddel under dannelse av den ønskede forbindelse
(975 mg). De infrarøde og NMR-spektre for denne forbindelse var
identiske med de til forbindelsen erholdt i referanseeksempel 2-(2) .
Testeksempel 1
Stabilitetstest
De krystallinske forbindelser erholdt i eksempel 1, 2, 4 og 5, ble holdt i ca. 2 måneder i en eksikkator ved 40 °C og 75% relativ fuktighet, og i en eksikkator ved 60 °C hvori silikagel var anbrakt. Den ikke-krystallinske, pulverformede forbindelse (lyofilisert produkt) erholdt i henhold til prosedyren beskrevet i japansk patentsøknad, publikasjon nr. Hei-11-071277, som er en referanseprøve, ble holdt under de samme betingelser som beskrevet ovenfor. Den gjenværende mengde av de krystallinske forbindelser og den ikke-krystallinske pulverformede forbindelse ble bestemt etter 7, 20, 21, 28 og 56 dager ved høytrykksvæskekromatografi på en L-kolonne ODS (4,6 mm <t> x 150 mm (varemerke) fremstilt av Kagakuhinn kennsa kyoukai) og eluering med 20 mM KH2P04(pH 7,0) : CH3CN = 96:4 til 1,0 ml/min-utt ved 60 °C under anvendelse av en ultrafiolett bølgelengde på 300 nm. De gjenværende prosenter av disse forbindelser ble beregnet fra den gjenværende mengde av disse og er vist i tabell 1-4.
Fra tabell 1 og 3 er det klart at det ikke-krystallinske pulver av forbindelse (I) (lyofilisert produkt) var meget ustabilt ved 40 °C og 75% relativ fuktighet, dvs. at etter 20 dager er prosenten av gjenværende mengde av forbindelsen 30,2%, og etter 56 dager er den bare 0,3%, og at prosentene av gjenværende mengde av de krystallinske forbindelser ifølge oppfinnelsen er mer enn 83 under de samme betingelser.
Fra tabell 2 og 4 er det klart at det ikke-krystallinske pulver av forbindelse (I) (lyofilisert produkt) også var ustabilt ved 60 °C under tørre betingelser, dvs. at etter 21 dager var prosenten av gjenværende mengde av forbindelsen 74,1%, og 56 dager var den 56,5%, og at prosentene av gjenværende mengde av de krystallinske forbindelser ifølge oppfinnelsen var mer enn 96 under de samme betingelser.
Disse resultater viser at de krystallinske forbindelser ifølge oppfinnelsen er ekstremt stabile sammenlignet med det ikke-krystallinske pulver (lyofilisert produkt) som hører til den tidligere oppfinnelse.
Testeksempel 2
Antibiotisk aktivitetstest
MIC (ug/ml), den laveste konsentrasjon av antibiotikum som inhiberer veksten av testbakteriestammen, ble bestemt ved agarplatefortynningsmetoden. De krystallinske forbindelser erholdt i eksempel 1, 2, 4 og 5 ifølge oppfinnelsen, ble evaluert mot forskjellige bakteriestammer ved bestemmelse av MIC for hver forbindelse med hensyn til hver stamme. Tabell 5 illustrerer resultatet av slike forsøk.
Formuleringseksempel 1
Inj eksj onspreparat
Den krystallinske forbindelse erholdt i eksempel 1 (250 mg), ble anvendt for å fylle en ampulle og ble beskyttet med en kork under sterile betingelser. Farmasøytiske additiver kjent innen faget slik som et lokalt, anestetisk middel, f.eks. lidokainhydroklorid, kan tilsettes til ampullen om nødvendig. De sterile, faste preparater kan oppløses i et injiserbart medium slik som vann for injeksjon umiddelbart før bruk.
Kort beskrivelse av figur
Figur 1 viser pulverdiffraksjonsmønsteret av krystallinsk (IR, 5S, 6S) -2- [ (2S, 4S) -2- [ (3S) -3- (2-guanidinoacetylamino) - pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-l-metylpyrrolidin-4-yltio]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylsyre ifølge krav 2.
Diffraksjonsmønsteret ble erholdt med en Cu Ka-bestråling på A=l,54 Å til krystallene. Vertikalaksen av røntgenpulver-dif f raks jonsmønsteret indikerer diffraksjonsintensiteten i enheter på slag/sekunder (CPS). Horisontalaksen indikerer diffraksjonsvinkelen som verdien 20.
Figur 2 viser røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret av krystallinsk (IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-guanidinoacetylamino)pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-l-metylpyrrolidin-4-yltio]-6-[ (IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylsyre-l/2 etanol (1-2) .
Diffraksjonsmønsteret ble erholdt med en Cu Ka-bestråling på A=l,54 Å til krystallene. Vertikalaksen av røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret indikerer diffraksjonsintensiteten i enheter på slag/sekund (CPS). Horisontalaksen indikerer diffraksjonsvinkelen som verdien 29.
Figur 3 viser røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret av (IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-guanidinoacetylamino)-pyrrolidin-l-ylkarbonyl]-l-metylpyrrolidin-4-yltio]-6-[(IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylsyre (I).
Diffraksjonsmønsteret ble erholdt med en Cu Ka-bestråling på A=l,54 Å til forbindelsen (I). Vertikalaksen av røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret indikerer diffraksjonsintensiteten i enheter på slag/sekund (CPS). Horisontalaksen indikerer diffraksjonsvinkel som verdien 29.
Figur 4 viser røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret av krystallinsk (IR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-guanidinoacetylamino) pyrrolidin-l-ylkarbonyl] -l-metylpyrrolidin-4-yltio]-6-[ (IR)-1-hydroksyetyl]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboksylsyre-l/4 etanol-3/2 hydrat (1-3) .
Diffraksjonsmønsteret ble erholdt med en Cu Ka-bestråling på A=l,54 Å til krystallene. Vertikalaksen av røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret indikerer diffraksjonsintensiteten i enheter på slag/sekund (CPS). Horisontalaksen indikerer diffraksjonsvinkel som verdien 29.
Claims (8)
1. 1-metylkarbapenemderivat,
karakterisert vedformel (I) eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav i krystallinsk form:
2. 1-metylkarbapenemderivat i krystallinsk form,karakterisert vedat det kan erholdes i henhold til følgende trinn: (i) konsentrering av en vandig løsning av en forbindelse av formel (I): (ii) metning av den konsentrerte, vandige løsning av forbindelse (I) med karbondioksid; (iii) tilsetning av etanol til løsningen av forbindelse (I) mettet med karbondioksid erholdt i trinn (ii); og (iv) avkjøling av løsningen fremstilt i trinn (iii) som resulterer i utfelling av det ønskede 1-metylkarbapenemderivat i krystallinsk form.
3. 1-metylkarbapenemderivat,
karakterisert vedformel (1-2) i krystallinsk form:
4. 1-metylkarbapenemderivat,
karakterisert vedformel (I) i krystallinsk form:
5. 1-metylkarbapenemderivat,
karakterisert vedformel (1-3) i krystallinsk form:
6. 1-metylkarbapenemderivat ifølge krav 1,karakterisert vedat den krystallinske form utviser hovedtopper ved interplanare avstander d=6,65, 5,68, 4,86, 4,57 og 4,03 Å i røntgenpulverdiffraksjonsmønstre erholdt med en Cu Ka-bestråling på X=l,54 Å, hvor hovedtoppene har relative intensiteter på ikke mindre enn 74 (i forhold til intensiteten av toppen ved 4,57 Å som er evaluert som 100).
7. Farmasøytisk preparat,
karakterisert vedat det inneholder en krystallinsk form av et 1-metylkarbapenemderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 6 som aktiv bestanddel.
8. Anvendelse av en krystallinsk form av et 1-metylkarbapenemderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 6 for frem-stilling av et medikament for forhindring eller behandling av bakterielle infeksjoner.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19136899 | 1999-07-06 | ||
| PCT/JP2000/004496 WO2001002401A1 (fr) | 1999-07-06 | 2000-07-06 | Composes de 1-methylcarbapenem cristallin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20020030D0 NO20020030D0 (no) | 2002-01-04 |
| NO20020030L NO20020030L (no) | 2002-03-05 |
| NO327786B1 true NO327786B1 (no) | 2009-09-21 |
Family
ID=16273433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20020030A NO327786B1 (no) | 1999-07-06 | 2002-01-04 | Krystallinske 1-metylkarbapenemforbindelser |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20020128254A1 (no) |
| EP (1) | EP1193269A4 (no) |
| JP (1) | JP3476420B2 (no) |
| KR (1) | KR100750552B1 (no) |
| CN (2) | CN100360530C (no) |
| AU (1) | AU758190B2 (no) |
| BR (1) | BR0012253A (no) |
| CA (1) | CA2378483C (no) |
| CZ (1) | CZ20014731A3 (no) |
| HK (1) | HK1044768A1 (no) |
| HU (1) | HUP0202255A3 (no) |
| IL (2) | IL147214A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02000061A (no) |
| NO (1) | NO327786B1 (no) |
| NZ (1) | NZ516310A (no) |
| PL (1) | PL352296A1 (no) |
| RU (2) | RU2214411C2 (no) |
| TR (2) | TR200200100T2 (no) |
| TW (1) | TWI250160B (no) |
| WO (1) | WO2001002401A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200110413B (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2219172C2 (ru) * | 1999-04-06 | 2003-12-20 | Санкио Компани, Лимитед | α-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ |
| US7041660B2 (en) * | 1999-07-06 | 2006-05-09 | Sankyo Company, Limited | Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives |
| EP1447406B1 (en) * | 1999-09-30 | 2006-08-09 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | 3-Cephem derivative crystal |
| EP2263654B1 (en) | 2000-06-21 | 2012-10-10 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for improving the oral absorption of antimicrobial agents |
| KR100451672B1 (ko) * | 2001-06-05 | 2004-10-08 | 한미약품 주식회사 | 결정성 세프디니르 산부가염, 이의 제조방법 및 이를이용한 세프디니르의 제조방법 |
| WO2003016312A1 (fr) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Eisai Co., Ltd. | Procede de preparation d'antibiotiques a base de carbapenem |
| ES2368997T3 (es) * | 2001-09-26 | 2011-11-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Procedimiento de fabricación de compuestos de carbapenem. |
| HRP20040264B1 (en) * | 2001-09-26 | 2012-07-31 | Merck@Sharp@@@Dohme@Corp | Process for making carbapenem compounds |
| ITMI20012364A1 (it) * | 2001-11-09 | 2003-05-09 | Antibioticos Spa | Processo di sintesi della cefixima via alchil-o arilsolfonati |
| JP2005097278A (ja) * | 2003-08-25 | 2005-04-14 | Sankyo Co Ltd | １−メチルカルバペネム化合物の結晶 |
| CA2644316A1 (en) | 2003-08-25 | 2005-03-03 | Sankyo Company Limited | Crystal of 1-methyl carbapenem compound |
| JP2008501657A (ja) * | 2004-06-02 | 2008-01-24 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | 結晶形態のメロペネム中間体 |
| EP1862456A4 (en) * | 2005-03-22 | 2010-01-27 | Daiichi Sankyo Co Ltd | PROCESS FOR PREPARING A CARBAPENE DERIVATIVE WITH 1-ALKYLPYRROLIDINE STRUCTURE |
| EP1877041A2 (en) | 2005-04-29 | 2008-01-16 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compositions |
| WO2006121151A1 (ja) * | 2005-05-13 | 2006-11-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | １－メチルカルバペネム化合物の結晶 |
| CN101328179B (zh) * | 2007-06-15 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有氧代氮杂环的巯基吡咯烷培南衍生物 |
| CN101412717B (zh) * | 2007-10-19 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有胍基烷酰胺基杂环的碳青霉烯衍生物 |
| JPWO2009091031A1 (ja) * | 2008-01-17 | 2011-05-26 | 大日本住友製薬株式会社 | アデニン化合物の製造方法 |
| CN102918041A (zh) * | 2010-05-21 | 2013-02-06 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 碳青霉烯衍生物或其水合物的晶型及其制备方法与用途 |
| US8822445B2 (en) * | 2010-06-03 | 2014-09-02 | Xuanzhu Pharma Co., Ltd. | Crystalline form of carbapenem derivative or its hydrates and preparation methods and uses thereof |
| CN108752241B (zh) * | 2013-01-15 | 2021-03-12 | 默克专利股份公司 | 用于治疗关节病的酰基胍类 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4260543A (en) | 1978-07-03 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | Crystalline N-formimidoyl thienamycin |
| US4748238A (en) | 1984-03-14 | 1988-05-31 | Merck & Co., Inc. | Crystalline 1R,5S,6S,8R-1-methyl-2-(N,N-dimethylcarbamimidoylmethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4713451A (en) | 1984-04-09 | 1987-12-15 | Merck & Co., Inc. | Crystalline dimethyliminothienamycin |
| IE60588B1 (en) | 1986-07-30 | 1994-07-27 | Sumitomo Pharma | Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use |
| US4866171A (en) | 1987-04-11 | 1989-09-12 | Lederle (Japan), Ltd. | (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[R-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenum-3-carboxylate |
| TW209220B (no) * | 1991-11-27 | 1993-07-11 | Manyu Seiyaku Kk | |
| ES2131560T3 (es) | 1992-11-17 | 1999-08-01 | Sankyo Co | Derivado de carbapenem cristalino. |
| JPH06336483A (ja) * | 1993-05-26 | 1994-12-06 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | アミノアルキルピロリジニルチオカルバペネム誘導体 |
| JPH07291973A (ja) * | 1994-04-27 | 1995-11-07 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規な２−ピロリジニルチオカルバペネム誘導体 |
| JPH09110869A (ja) * | 1995-10-23 | 1997-04-28 | Lederle Japan Ltd | カルバペネム化合物 |
| NZ324447A (en) * | 1995-12-21 | 1999-08-30 | Sankyo Co | 1-methyl-carbapenem substituted by a 4-pyrrolidinylthio group and medicaments |
| JP2955276B2 (ja) * | 1997-06-19 | 1999-10-04 | 三共株式会社 | １−メチルカルバペネム誘導体を含有する抗菌剤 |
-
2000
- 2000-07-05 TW TW089113337A patent/TWI250160B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-07-06 IL IL14721400A patent/IL147214A0/xx unknown
- 2000-07-06 BR BR0012253-0A patent/BR0012253A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-07-06 HU HU0202255A patent/HUP0202255A3/hu unknown
- 2000-07-06 RU RU2002100058/04A patent/RU2214411C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-06 TR TR2002/00100T patent/TR200200100T2/xx unknown
- 2000-07-06 MX MXPA02000061A patent/MXPA02000061A/es active IP Right Grant
- 2000-07-06 CA CA002378483A patent/CA2378483C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-06 CN CNB008124558A patent/CN100360530C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-06 WO PCT/JP2000/004496 patent/WO2001002401A1/ja active Application Filing
- 2000-07-06 CZ CZ20014731A patent/CZ20014731A3/cs unknown
- 2000-07-06 AU AU58487/00A patent/AU758190B2/en not_active Ceased
- 2000-07-06 EP EP00944289A patent/EP1193269A4/en not_active Withdrawn
- 2000-07-06 CN CNA2007101096355A patent/CN101077869A/zh active Pending
- 2000-07-06 JP JP2000204430A patent/JP3476420B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-06 PL PL00352296A patent/PL352296A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-07-06 KR KR1020027000117A patent/KR100750552B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-06 NZ NZ516310A patent/NZ516310A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-06 TR TR2004/03436T patent/TR200403436T2/xx unknown
-
2001
- 2001-12-19 ZA ZA200110413A patent/ZA200110413B/xx unknown
- 2001-12-20 IL IL147214A patent/IL147214A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-28 US US10/034,548 patent/US20020128254A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-01-04 NO NO20020030A patent/NO327786B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-26 HK HK02106273.3A patent/HK1044768A1/zh unknown
-
2003
- 2003-01-27 US US10/351,944 patent/US6924279B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-03 US US10/407,546 patent/US20030232803A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-18 RU RU2003118411/04A patent/RU2003118411A/ru not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO327786B1 (no) | Krystallinske 1-metylkarbapenemforbindelser | |
| EP1784407A1 (en) | 2-arylmethylazetidine carbapenem derivatives and preparation thereof | |
| JP4667542B2 (ja) | カルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体 | |
| JP3375084B2 (ja) | ピロリジルチオカルバペネム誘導体の新型結晶 | |
| US7534782B2 (en) | Crystal of 1-methylcarbapenem solvate | |
| KR100236845B1 (ko) | 결정성 카르바페넴 유도체 | |
| JP3681116B2 (ja) | 結晶性カルバペネム化合物を含有する抗菌剤 | |
| US20080227768A1 (en) | Crystal of 1-Methylcarbapenem Compound | |
| US7041660B2 (en) | Crystalline 1-methylcarbapenem derivatives | |
| JP2008143887A (ja) | １−メチルカルバペネム化合物の結晶を含有する医薬 | |
| JPH09110869A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| HU211964A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-5. és 9. igénypontokra vonatkozik. | |
| JP2005097278A (ja) | １−メチルカルバペネム化合物の結晶 | |
| JP2003183281A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| JP2010013356A (ja) | 結晶性カルバペネム化合物 | |
| JP2006265235A (ja) | １−メチルカルバペネム化合物の結晶を含有する医薬 | |
| JPH07109278A (ja) | 結晶性カルバペネム誘導体 | |
| JP2000264886A (ja) | カルバペネムエステル化合物 | |
| JP2002029972A (ja) | カルバペネムエステル化合物を含有する抗菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |