TWI250160B

TWI250160B - Crystalline 1-methylcarbapenem compound

Info

Publication number: TWI250160B
Application number: TW089113337A
Authority: TW
Inventors: Isao Kawamoto; Yasuo Shimoji; Hiroshi Fukuhara
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1999-07-06
Filing date: 2000-07-05
Publication date: 2006-03-01
Also published as: KR100750552B1; PL352296A1; ZA200110413B; KR20020022761A; US20020128254A1; US6924279B2; JP2001072681A; EP1193269A4; AU758190B2; CZ20014731A3; HUP0202255A3; HUP0202255A2; BR0012253A; HK1044768A1; CN1372560A; JP3476420B2; CN100360530C; US20030232803A1; IL147214A0; CA2378483C

Description

1250160 A7 B7 五、發明說明（） 1 〔技術領域〕 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本發明為關於具有優良之抗鐘活性及保存安定性之1 -甲基磺配念化合物或其藥理上所容許鹽之結晶、含有該結晶作為有效成分之用以預防或治療細菌感染症之組成物、該結晶用於製造預防或治療細菌感染症醫藥之用途、將該結晶之藥理有效量投予溫血動物之細«感染症的預防方法或治療方法、或該結晶之製造方法。〔先前之技術〕於特開平1 Q - 2 G 4 Q 8 6號及特開平1 1- 0 7 1 2 7 7號公報中，掲示式（I )所示之1 -甲基磺配念化合物。本化合物（I )為不僅對於革蘭氏陰性菌、且對於革蘭氏陽性菌亦顯示優良的抗菌活性，可期待其作為抗菌劑的有用性。但是，特開平1卜Q 7 1 2 7 7號之實施例所記載的化合物為冷凍乾燥粉末，故缺乏保存安定性，且操作不容易等之實用化作為醫藥、特別為抗菌劑上之問題點多。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於是，本發明者等人為了解決此問題點，乃進行各種撿討，結果成功取得含有化合物（I )之結晶，特別是 1/2碩酸鹽· 1/2乙醇化物（I-①）之結晶、1/2乙醇化物 (I -②）之結晶、化合物（I )之結晶、及1 / 4乙醇· 3 / 2水合物（I -③）之結晶。將此些結晶與持開平1 1 - G 7 1 2 7 7號實施例所記載化合物（I )之冷凍乾燥粉末相比較，則令保存安定性顯著改善，發現其為作為醫藥、特別為抗菌劑之實用上極為有用之結晶，並且完成本發明。〔發明之掲示〕一 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250160 A7 B7 五、發明說明（ (5 )式（卜③）所示之卜甲基磺配念化合物之結晶；

I —③）細療台或(5 防至預⑴ m ( 用 I 種其物成組藥醫之症染 0 任分 5)成 ί效有 (1為如作有晶含結為之物合化念配磺基甲 I 1 之戴 1 記項 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 述上如 ci1 種至途及 1 用 ·， {之藥晶醫結之之症物染合 0 化念配磺基甲 I 11 之钱記項 0 細療治或防預以用造製於用係 8 溫對為其法方療治或法方防預 . 5 之 { 症至染1) 0 ( 0 細 11 種任量 5 效丨有 mi 1 理 (1藥以的，予晶中物結逑動之上血物於合化念配磺基甲 I 1 之钱 i 記 )p開 (I特式及號之示平 7 ο 平物開合待化為之物示合掲化所念報配公磺號基甲 7 7 2 ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製強有具細圍範廣之鋪性陰氏蘭革〇至物鐘合性化陽的氏性蘭活鹽許容所上理藥之謂所處此 0 Π 〇鹽式鹽之許藥 6 08於 4 U抗 ο 對 3 2纟力為革麵之示所容所上 ΐΤΜ 1 理藥為可亦物合化念配碳基甲為作用使可指為胍及基胺級三之基性鹼有具内子分於為因 \1|/ I /V 物合化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250160 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 4 基，故依據常法與酸處理，則可改變成為相對的藥理上所容許之酸加成鹽。此類酸加成鹽之例可列舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；磺酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽等之有機酸鹽；或甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等之磺酸鹽。又，化合物（I )因為於分子内具有酸憐性基羧基，故依據常法與酸處理，則可改變成為相對的藥理上所容許之鹼加成鹽。此類鹼加成鹽之例可列舉例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹸金屬鹽；鈣鹽、鹽等鹸土金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等金屬鹽；或銨鹽等銨四级鹽。又，化合物（I)或其藥理上所容許鹽經由放置於大氣中，則吸收水分，且帶有趿附水，有時變成水合物，又，有時吸收其他種類之溶劑，亦可成為溶劑化物，而此類水合物或溶劑化物亦被包含於本化合物（I )或其藥理上所容許鹽。此類鹽、水合物及溶劑化物較佳為鈉鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、水合物或乙醇化物、最佳為磺酸鹽、水合物物或乙醇化物。式（I -①）所示之化合物為式（I )所示之1 -甲基磺配念化合物之1 / 2磺酸鹽· 1 / 2乙醇化物，式（卜②）所示之化合物為式（I )所示之1 -甲基磺配念化合物之1 / 2乙醇化物，式（I-③）所示之化合物為式（I)所示之1-甲基磺配念 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^----訂---------線 HP (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1250160 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 發明說明（） 5 化合物之1 / 4乙醇* 3 / 2水合物。本發明之結晶為指其内部構造可以三次元地構成原子 (或其集團）之規則正確重覆蓋之固體，與不具有此類規則正確内部構造之無定型固體有所區別。即使為相同化合物之結晶，亦可根據結晶化之條件，而生成多數不同内部構造及具有物理化學性質之結晶（多型結晶），本發明之結晶可為此些多型結晶之任何一種，且亦可為二種以上多型結晶之混合物。式（卜①）所示之1 -甲基磺配念化合物之結晶為在銅之 k α射線（波長；I = 1 . 5 4 X )照射所得之粉末X射線繞射中，於面間隔 d = 6 · 6 5，5 · 6 8，4 · 8 6，4 · 5 7 及 4 . 0 3 ^ 中顯示主波峰。此處之主波峰為將顯示面間隔a = 4 . 5 7 S之波峰強度視為100時之相對強度為74以上的波峰。式（I -②）所示之1 -甲基磺配念化合物之結晶為在銅之 k cr射線（波長λ = 1 · 5 4 S )照射所得之粉末X射線繞射中，於面間隔 d= 10.57，7.12， 5.34，5.23、4.91 及 4.26i 中顯示主波峰。此處之主波峰為將顯示面間隔a = 4.9li 之波峰強度視為100時之相對強度為56以上的波峰。式（I )所示之卜甲基磺配念化合物之結晶為在銅之k α 射線（波長；I = 1 · 5 4 S )照射所得之粉末X射線繞射中，於面間隔（1=8.07， 5.07， 4.以，4.44、4.39 及 4.191 中顯示主波峰。此處之主波峰為將顯示面間隔α = 5.08! 之波峰強度視為1 Q 0時之相對強度為4 8以上的波峰。式（卜③ > 所示之卜甲基磺配念化合物之結晶為在銅之 -7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------—l·—訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250160 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 6 k α射線（波長；I = 1 . 5 4 S )照射所得之粉末X射線繞射中，於面間隔 d = 7 · 0 2，4 · 9 0 , 4 · 6 4，4 · 5 9 及 4 · 0 3 i 中顯示主波峰。此處之主波峰為將顯示面間隔a = 7 . D 2 i之波峰強度視為1 〇 0時之相對強度為6 5以上的波峰。式（I )所示之1 -甲基磺配念化合物可依據待開平10_ 2 0 4 0 8 6號待開平1卜Q 7 1 2 7 7號公報所掲示之方法或以其為基準之方法則可製造。本發明之結晶為例如將化合物（I )或其藥理上所容許鹽於適當溶劑（良溶劑）中溶解，且視需要濃縮，並視需要加入貧溶劑，視需要進行冷卻，具可將化合物（I )或其藥理上所容許鹽以過飽和狀態導出，令結晶析出，其次，將析出之結晶單離，並且乾燥則可達成。結晶之析出可在反應容器中自然地開始，但經由種結晶之接種、超音波剌激、摩擦反應器表面等之給與機槭性剌激則亦可令其開始或者促進。化合物（I)之藥理上所容許鹽較佳為鹽酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽，最佳為磺酸鹽。藥理上所容許鹽可在化合物 (I )之溶液中加入形成所欲鹽之必要量之酸或鹸，則可生成。於處理化合物（I )或其藥理上所容許鹽之溶劑時，為了抑制化合物（I )的分解，通常於0至6 Q °C之溫度進行處理為佳。令其結晶化之冷卻溫度以0至1 G °C為佳。將化合物（I )或其藥理上所容許鹽之溶液濃縮之方法本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------„—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250160 A7 _B7_ 五、發明說明（） 7 有，例如，使用旋轉蒸發器等在常壓或減壓下加溫令溶劑蒸發濃縮之方法、使用逆滲透膜進行濃縮之方法。水溶液濃縮中所使用的逆滲透膜可選擇例如聚丙烯腈条膜、聚乙烯醇条膜、聚醯胺条膜、醋酸纖維素条膜等。化合物（I )或其藥理上所容許鹽之良溶劑可列舉例如二甲基亞賊、二甲基甲醯胺、甲醇，且較佳為水。化合物（I )或其藥理上所容許鹽之貧溶劑可列舉例如乙醇、丙醇、丁醇等之磺數2至4個之醇類；丙酮、甲基乙基酮等之酮類；二乙醚、四氫呋喃等之醚類；醋酸甲酯、醋酸乙酯等之酯類，且較佳為乙醇或丙酮，最佳為乙醇。起始原料之化合物（I )亦可使用已以冷凍乾燥粉末型式單離之物質，但因亦可經由結晶化將其精製，故亦可使用含有化合物（I )之合成反應粗製産物之溶液。過飽和狀態例如可令化合物（I )之水溶液，於3 0至6 0 °C 之加溫下濃縮至飽和狀態為止，並以G至1 0 °C，慢慢冷卻，或者於飽和狀態之水溶液中慢慢加入乙醇或丙酬等之貧溶劑，且視需要予以冷卻則可取得。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製溶 (I貧物入合加化要有需含視將且佳，較縮晶濃結液之溶明水發之可本鹽則許卻出析或 I 淳 ( B 物乙合入化加有要含需，令視為佳，佳更縮最濃· 容所上 Bt 理藥其或冷要需視並劑液溶水之鹽許容所上 m 二理藥其或出析可則卻冷要需視並丙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250160 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（） 8 化合物（I -①）之結晶為令化合物U )之溶液濃縮，並以磺酸氣體予以飽和，加入乙醇將其冷卻則可析出；化合物（I -②）之結晶為令化合物（I )之水溶液濃縮，並加入乙醇冷卻（較佳為加以超音波剌激）則可析出，· 化合物（（I )之結晶為令化合物（I )之水丨容攸濃細，冷卻則可析出；化合物（I -③）之結晶為令化合物（I )之水溶液濃縮，加入乙醇冷卻則可析出。析出之結晶例如可經由過濾、離心分離、或傾析法即可單離。單離之結晶視需要亦可以適當之溶劑洗淨。洗淨較佳先以結晶化所用之溶劑進行，其次使用乙醇、丙酮、醚等溶劑進行。單離之結晶通常為以1 0至5 D °C之溫度，較佳為2 G至3 0 °C 之溫度，乾燥至重量為大約呈現一定為止。結晶之乾燥視需要，可在矽膠、氯化鈣等乾燥劑之存在下、或減壓下進行亦可。如此處理所得之化合物（卜①）、（I-②）、（I)及（I-③）之結晶為實用性易操作之安定結晶，與特開平1卜071277 號公報所記載之化合物（I )的冷凍乾燥粉末比較，則可察見顯著的改善保存安定性。本發明之結晶為對於革蘭氏陽性鋪、革蘭氏陰性a及厭氣性銷、亦包含頭孢菌素酶生産鋪、顯示出廣泛的抗鋪範圍及強力的抗鐘活性。將此抗菌活性依據洋菜平板稀釋法測定時，例如對於包含黃色《萄球Μ、甲氧苯青 -1 〇 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 1250160 Α7 Β7 五、發明說明（） 9 黴素耐性黃色«萄球菌、肺炎球a、腸球鋪等之革蘭氏陽性《、大腸桿菌、赤痢菌、肺炎桿a、變形菌、沙門氏麵、腸桿鋪、綠膿桿鋪等之革蘭氏陰性菌及脆弱擬桿鐘等厭氣性«之廣範圍的病原菌、顯示出強力的抗菌活性。更且，對於慢性胃炎和消化性潰瘍以高比率檢測出之幽門螺桿顏亦顯示強力的抗菌活性。將本發明之結晶，於適當之溶劑中溶解且對鼠投與時，比先前同条藥劑顯示出更長的血中濃度半衰期。並且顯示高尿中回收率。又，本發明之結晶在黃色葡萄球菌、肺炎球菌、大腸桿菌或綠膿桿菌所造成之鼠全身感染中，經由皮下投與而顯示優良的威染治療效果。因此，本發明之結晶為用於作為醫藥（特別為抗菌劑）、及其製造之粉末。於本發明之結晶，使用作為醫藥（特別為抗菌劑）之情形中，可為本身或與適當之藥理學上所容許之賦形劑、稀釋劑等混合，以錠劑、_囊劑、穎粒劑、散劑或糖漿劑等予以經口投與，或以注射劑等予以非經口投與，或以軟膏劑等予以局部投與。此些製劑可使用賦形劑（可列舉例如乳糖、白糖、蕕萄糖、甘露醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈐署澱粉、α澱粉、糊精、羧甲基澱粉等澱粉衍生物；結晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、内部交聯羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；阿拉伯膠；«聚糖；支鏈澱粉 -1 1 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ________________ HP (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250160 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 10 ;輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、偏矽酸鋁酸鎂等矽酸鹽衍生物；磷酸鈣等磷酸鹽；磺酸鈣等磺酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽衍生物等）、粘合劑（例如，前逑之赋形劑；明膠；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙二醇等）、崩散劑（例如，前述之賦形劑；交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉銷、交聯聚乙烯基吡咯烷酮等之經化學修飾之澱粉、纖維素衍生物等）、潤滑劑（例如，滑石；硬脂酸；硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；_體矽石；V橡膠；蜜蠟、鯨鱲等蠟類；硼酸；乙二醇、反丁烯二酸、己二酸等羧酸類 ;苯甲酸鈉等羧酸鈉鹽；硫酸鈉等硫酸類鹽；白胺酸；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等之月桂基硫酸鹽；矽酸酢、矽酸水合物等矽酸類；前述賦形劑中之澱粉衍生物等）、安定劑（對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、苄醇、苯基乙醇等醇類；潔爾滅；苯酚、甲苯酚等酚類；乙基汞硫代水楊酸鈉；醋酸酐；及山梨酸）、矯味矯臭劑（例如通常所使用之某味料、酸味料、香料等）、懸浮化劑（例如、聚山梨酸酯 80、羧甲基纖維素鈉等）、稀釋劑、製劑用溶劑（例如，水、乙醇、甘油等）、溶解輔助劑（非離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑等）、局部麻醉劑（鹽酸利多卡因、鹽酸Mebivacaine等）等添加物並以熟知之方法則可製造。適於經口投與之劑型可列舉例如錠劑、塗覆劑、膠囊劑、藥片劑、散劑、細粒劑、穎粒劑、乾糖漿等之固體 - 1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------r---訂---------線 mr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250160 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 12 於（1R，5S，6S>-2-[(2S，4S)-2- [(3S)_3- [2~[2,3 -雙（4 -硝苄氧羰基）胍基]乙醯胺基】吡咯烷-1 _基羰基]-1 -甲基吡咯烷-4-基硫基卜6-[ (11?)-1_羥乙基卜卜甲基-卜磺配- 2-念-3_羧酸4_硝苄酯（9.4克）之四氫呋喃（235毫升卜水 (140毫升）溶液中加入7 . 5耙/磺（含有53 · 1 %水）（9 · 4克），一邊攪拌一邊吸收氫2小時。濾除觸媒，濾液以乙醚洗淨後，於減壓下蒸除乙醚和四氫呋喃。將殘留物令以逆相柱層析[C0SM0SIL 75C18 PREP(Nocari Tesch製）] ，以乙腈-水溶出。將含有所欲化合物之餾分合併且減壓濃縮至約50毫升為止，加入乙醇（1G0毫升）和乾冰，於冰冷卻下靜置。濾取析出之結晶，並以乙醇：水=2 : 1 、乙醇、乙醚之順序洗淨、乾燥，取得無色結晶之檫題化合物（3 · 15克）。熔點 2 2 8 - 2 3 3 °C (分解）。紅外線吸收光譜（KBr) ι/fflax cm·1 : 3331，2968,2875， 2791,1755,1669,1637,1453,1386,1339,1312,1283,1254. 核磁共振光譜（400MHz，D2 〇)i PPm: 1.13-1.24(4. 5H， ro)， 1 . 30 ( 3H , d， J = 6 . 4Hz ) , 1.57-1.72(1H, m) , 1.93- 2 . 10 ( 1H ,姐)，2 · 15 — 2 · 35 ( lii， ffl ) , 2 . 2 7 , 2 . 2 9 ( 3 H , s X 2) , 2.68-2.88 (2H,ra), 3.09 ( 1H, d,J = 10.6Hz), 3· 29 — 3· 73 (7H， m) , 3 . 75 — 3 · 93 (2H， m) , 4 . 0 1 ( 2H , s ), 4 . 12-4 . 30 (2H，in) , 4 · 3 8 - 4 · 5 0 ( 1 H，m). 元素分析（以 C 23 Η 35 N 7 0 6 S · 1 / 2 H 2 C 0 3 * 1 / 2 C 2 H 6 0 計算）計算值：C,49.73% ; H，6.64% ; N，16.57% ;S，5·42%· -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------^----訂---------線 ilF (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250160 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（13) 實測值：C，4 9 · 5 7 % ; H，6 · 8 6 % ; N，1 6 · 6 8 % ; S，5 . 4 7 % 粉末X射線繞射圖型：以銅之k α射線（波長=1 · 5 4 ^ ) 照射所得之粉末X射線繞射圖型示於第1圖。尚，粉末 X射線繞射圖型之縱軸為以count/秒（cps)單位表示繞射強度，橫軸為以繞射角度2 0之值表示。尚，面間隔d 可由2d Sin0=n；l中以n=l算出。實施例2

(1 R · 5S · 6S ) - 2 - Π 2S · 4S ) - 2 -「（ 3S ) - 3 - (2 -胍乙醯胺某）1¾ 瞎院-1-基線基1-1-甲某批胳焼-4-基硫基Ί-6-「（1R) - 1-羥乙基1 - 1-申甚-ΐ-碳配-2 -念-3-筠酴· 1/2ZSS

ΝΗ 人於（lR，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3_[2-〔2,3 -雙（4 -硝苄氧羰基）胍基]乙醯胺基】吡咯烷-1-基羰基卜卜甲基吡咯烷基硫基】-6-[(lR) -卜羥乙基卜卜甲基-1-磺配-2 -念_3 -羧酸4 -硝苄酯（10.00克）之四氫呋喃（250毫升）-水 (150毫升）溶液中加入7 · 5把/磺（含有53 · 1 %水）U0 · 00 克），一邊於3 5 °C攪拌一邊吸收氫2小時。濾除觸媒，濾液以乙醚洗淨後，以膜濾器過濾後，減壓濃縮至約5 0 毫升。於殘留物中加入乙醇100毫升，並以超音波剌激令結晶析出後，於冰冷郤下靜置。濾取析出之結晶，以 -1 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------l·---訂---------線« (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250160 A7 _B7_ 五、發明說明（） 14 乙醇：水=2 : 1、乙醇、乙醚之順序洗淨、乾燥，取得無色結晶之標準化合物（3 · 3 G克）。熔點 2 3 5 - 2 5 Q °C (分解）。紅外線吸收光譜（K B r ) 1/ m a X c 扭: 3 4 0 5，3 3 4 4 , 3 2 7 3， 3207, 2969, 288 3 , 2795, 1760, 1673, 1644, 1591，1553, 1452, 1415,1381,1370,1341,1311,1283,1255. 核磁共振光譜（400MHz，D20)<5ppni: 1.15-1. 25(4·5Η, in) , 1 . 30 ( 3H , d , J = 6 . 4Hz ) , 1 · 5 7 - 1 · 7 2 ( 1 H， m)， 1.93- 2 . 1 3 ( 1 H , m)， 2.15~2.35(1H, id) , 2.2 7 , 2 . 2 9 ( 3 H , s X 2 ) , 2.68-2.88(2H,ia) , 3 . 08 ( 1H , d,J = 10.7Hz), 3. 2 9 - 3. 7 3 ( 7 H, m) , 3. 7 5 - 3.9 3 ( 2 H, m) , 4.0 1 ( 2 H , s ), 4 · 1 6-4 . 3 1 ( 2 H，in) , 4 · 3 7 - 4 · 4 9 ( 1 H，m ). 元素分析（以 C 23 Η 35 N 7 0 6 S · 1 / 2 C 2 H 6 0 計算）計算值：C，51.41% ; Η，6·83% ; N，17.49% ;S，5.72% · 實測值：C，5 1 · 1 3 % ; H，6 · 9 6 % ; M，1 7 · 1 7 % ; S，5 · 7 2 % · 粉末X射線繞射圖型：以銅之k α射線（波長=1 . 5 4 A ) 照射所得之粉末X射線繞射圖型示於第2圖。尚，粉末 X射線繞射圖型之縱軸為以count/秒（cps)單位表示繞 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製度2d例強由施射可實 S 5 度角射繞以為橫 0 π *1 s η 以中 λ η S 2 S 4 隔間面尚〇示表值。之出 0 算 S 3 某胺醯乙胍某線基 I 1 - 烷胳某硫某- 4- 烷胳 ptt 某甲基基甲鹽酸 0 2 / 1—_ 酸羧 I 3 I 念 I 2- 配碳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250160 A7 B7 五、發明說明（15)

NH 人 H NH2 於（1 R，5 S，6 S ) - 6 _ [ ( 1 R ) - 1 -羥乙基]-1 _ 甲基-2 - [ ( 2 S， 4S)_：l -甲基_2-[(3S)_3-[2 - [3- (4 -硝苄氧羰基）胍基]乙醯胺基】吡咯烷-1 -基羰基]吡咯烷-1 -基硫基]-卜磺配-2 念-3-羧酸4 -硝苄酯（112毫克）之四氫呋喃（2.2毫升）-水 (2 .2毫升）溶液中加入7.5耙/磺（含有53· 1%水）（112毫克），一邊於3 5 °C攪拌一邊吸收氫2小時。濾除觸媒，濾液以乙醚洗淨後，以膜濾器過濾後，減壓濃縮至約1 毫升。於殘留物中加入乙醇2毫升，並以超音波剌激令結晶析出後，於冰冷卻下靜置。濾取析出之結晶，以乙醇：水=2 : 1、乙醇、乙醚之順序洗淨、乾燥，取得無色結晶之標準化合物（4 5毫克）。此物質於熔點，紅外線吸收光譜、核磁共振光譜、元素分析及粉末X射線分析中，與實施例2所得的化合物一致。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例施實經濟部智慧財產局員工消費合作社印製某胺醯乙胍基羰某 1 I 烷胳烷烙 ptt 某甲基硫基某甲念 I 2 I S 碳酸羧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250160 A7 B7 16

NH Λ NH Η 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 (1 )於（1 R，5 S，6 S ) - 2 - [ ( 2 S，4 S ) - 2 - [ ( 3 S ) - 3 - ( 2 -顧乙醯胺基）W略院-1-基鑛基]-卜甲基峨咯院基硫基]-6 -[(1R)-1-羥乙基卜卜甲基-卜碩配-2-念-3-羧酸· 1/2乙醇（68Q毫克）溶於水（35毫升），且以膜濾器過濾，將濾液減壓濃縮至約3毫升為止並於Q°C靜置一夜。濾取析出之結晶，並以少量冷水洗淨後，乾燥取得無色結晶之標題化合物（294毫克）。熔點 2 3 5 - 2 5 0 °C (分解）。紅外線吸收光譜（ΚΒιΟ 1/ max CRT1 : 3327, 3177, 3068， 2970, 2904,2880, 2820 ,1751,1681，1654, 1629, 1594, 1572, 1536, 1481，1440, 1423, 1382, 1336, 1314, 1286, 1264. 核磁共振光譜（400MHz，D20)<y ppm·· 1.20(3H，dd，J = 7.2,2.2Hz),1.30(3H,d, J = 6 . 4Hz) , 1.57 — 1·72(1Η，ηι)， 1·93 — 2·13(1Η，ηι)， 2.15-2.35(lH,m),2.27, 2 . 2 9 ( 3 H , s X 2 ) , 2.68-2.88(2H,m),3.09(lH,d,J = 10.5Hz), 3.2 9- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 . 73 (6H , m) , 3 · 75 — 3 . 93 ( 2H， m) ， 4 . 0 1 (2 H,s) , 4.16- 4 . 3 1 ( 2 H , in) , 4 . 37~4 . 4 9 ( 1 H , m ). 元素分析（以C 23 H 35 H 7 0 6 S計算）計算值：C，51.38% ; Η，6·56% ; N，18.24% ;S，5·96% 實測值：C，5 1 · 1 4 % ; H，6 · 8 5 % ; N，1 8 · 2 6 % ; S，6 · 0 4 % 一 18 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250160 A7 B7 五、發明說明（） 17 粉末X射線繞射圖型：以銅之k α射線（波長=1 . 5 4 i ) 照射所得之粉末X射線繞射圖型示於第3圖。尚，粉末 X射線繞射圖型之縱軸為以count/秒（cps)單位表示繞射強度，橫軸為以繞射角度2 0之值表示。尚，面間隔d 可由2d Sin^=n又中以n=l算出。 (2 )進行與實施例3相同規模之同樣反應，於所得之濃縮液（約1毫升）中加入實施例4 - ( 1 )所得之少量的無色結晶，並於0 °C靜置一夜。濾取析出之結晶，並以少量冷水洗淨後，乾燥取得標題化合物。實施例5 (1 R · 5 S . 6 S > — 2 - 「（ 2 S . 4 S ) - 2 — 「（ 3 S ) - 3 — （ 2 — 眶 Z【藤胺甚）PH; 烙烷-1 -某羰某Ί - 1 -申某毗眵烷-4 -某硫某1 - β - f ( 1 R 1 - 羥乙某Ί_ 1 -串某-1 -碳ffi - 2 -念Ί羧酴♦ 1 / 4乃_ ♦ 3 / 2 水合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

NH Λ Η

NH 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於（1R，5S，6S)-6-[(lR)-l-羥乙基]-1-甲基-2-[(2S， 4S)-1-甲基- 2- [(3S)-3-[2-[3-4 -硝苄氧羰基）顯基j乙醯胺基咯烷-1 -基羰基]吡咯烷-4 -基硫基卜卜磺配-2 -念-3 -羧酸4_硝苄酯（220克）之四氫呋喃（2200毫升）-水 (2 2 0 0毫升）溶液中加入7 · 5鈀/碩（含有5 3 · 1 %水）（2 2 0 一 1 9一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 125〇16〇五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 Λ發明說明（） 18 克），一邊於35 °C攪拌一邊吸收氫2小時。濾除觸媒，濾液以醋酸乙酯洗淨後，以膜濾器過濾後，減壓濃縮至約6 0 0毫升^於殘留物中加入乙醇1 8 0 0毫升，並於攪拌下令結晶析出後，於冰冷卻下靜置。濾取析出之結晶，以乙醇：水=3 : 1、乙醇之順序洗淨、乾燥，取得無色結晶之檫準化合物（40 · 0克）。熔點 2 2 6 - 2 4 5 °C (分解）。紅外線吸收光譜（KBr) 1/ max cm·1 : 3409, 3345, 3275, 3185,2967,2884,1761,1674,1644,1586,1551,1452,1415, 1380, 1369, 1340, 1282, 1254. 核磁共振光譜（400MHz，D2 〇)d PPffl: 1.17-1.21(4.7H，值），1 · 3 0 ( 3 Η， d， J = 6 · 4 Η z )， 1 · 5 7 - 1 . 7 0 ( 1 Η， m )， 1 · 9 5-2 . 08 ( 1Η , bi) , 2 · 18-2 · 31 ( 1H， in) , 2.2 7 , 2 . 2 9 ( 3 H , s X 2 ) , 2.70-2.87(2H,bi), 3 . 08 { 1H , d,J = i〇.8Hz)5 班）， 3.76- 3 . 92 (2Η , m)，4 ffi), 4.39- 4 . 48 ( 1Η , m ). Η 35 Ν 7 〇 6 S · 1/4C 2 H 8 0 * 計算值：C，48.99% ; H，6.91% ; N，17.02% ;s， 556% 實测值：C，4 8 · 3 5 % ; H，6 · 4 7 % ; N，H · 2 3 % ; s，5 . 6 7 % 粉末X射線繞射圖型：以銅之k α射線（波長=i . 5 4 1) 照射所得之粉末X射線繞射画型示於第4圖。尚> $ $ X射線繞射圖型之縱軸為以count/秒（cPs)單位表示繞射強度，橫軸為以繞射角度2 0之值表示。尚，面間d 可由2d Sin0=n；l中以n=l算出。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝 i —：—訂— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 1250160 A7 B7 五、發明說明（19) 參考例1 (1 R · 5 S , 6 S ) - 2 -「（ 2 S > 4 S > - 2 -「（ 3 S ) - 3 -「2 -「2 · 3 -雙（4 -硝苄《羰基）胍某1乙醯胺基1吡烙烷-1 -基羰某1 - 1 -甲基UK；胳烷 - 4 -基硫基1 - 6 -「Π R ) - ΐ -揮乙某1叫-甲基-1 -碳配-2 -念

Η CO,

"CON CH, .Η 'NHCO〆

N-PNZ y N 八 NH-PNZ H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於（23,43)-4-乙醯硫基_2-[(33)-3-[2-[2,3-雙（4-硝苄氧羰基）胍基]乙醯胺基]吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷（4 · 3克）之N，卜二甲基甲醯胺（86毫升）溶液中加入阱-醋酸（6 5 2毫克）並於室溫攪拌4小時。於反應混合物中加入（11^51?，63)-6-[(11〇-1-羥乙基]-1-甲基-2-二苯磷醯氧基-1 -碩配-2 -念-3 _羧酸4 -硝苄酯（3 · 5 3克）和N，N -二異丙基乙胺（1 · 3 4毫升）並於-3 (] °C下反應3日。將反應混合物加入1 %碳酸氫鈉水溶液中，濾取析出之結晶，並水洗。將所得之粉末溶於四氫呋喃：醋酸乙酯=3 ·. 7中，以飽和磺酸氫銷水溶液，水、飽和食鹽水洗淨，且以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮將殘留物以矽膠柱層析（10 %甲醇/醋酸乙酯，其後以20%甲醇/醋酸乙酯）精製，並再溶於四氫呋喃中，於醋酸乙酯：乙醚= 1 : 1中再沈澱，取得淡黃色粉末之標題化合物（4 · 0 2克）。紅外線吸收光譜（KBr) 1/ max cm-1 ·· 3336, 1772, 1741， -2 1 - ------------裝----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3 -羧酴4 -磘苄B旨

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250160 A7 _B7_ 五、發明說明（） 2 0 1688, 1643, 1610, 1522, 1447, 1378,1347. 核磁共振光譜（400MHz，D2 0)ί ppm: 1·17-1·40(6Η， ffl ) , 1.64-2.40( 4H,m), 2 . 3 3 ( 3Η , s ) , 2.47-2.80(2Η,ϊβ) ,3.00-3.38(3Η,ηι), 3·46 - 3·83(5Η,»ι)，3 . 9 3 - 4 . 6 0 ( 5 Η ,ffl) , 5.12-5.54(6Η, ιη ) , 7 . 2 1 ( 1Η , d , J = 6 . 5Ηζ), 7 . 4 6 - 7 . 7 0 ( 6 Η , m ) , 8.10-8.28(6Η, ιη) , 8.80 - 9·10(1Η， br)， 11.60(ΙΗ,br). 參考例2 (1 R · 5 S · S ) - 6 -「（ 1 R ) - 1 -揮乙基 1 - 1 -甲甚- 2 -「（ 2 S · 4 S ) - 2 _「（ 3 S ) Ί f 2 -「3-4 -硝苄氮羰某）胍某1 Z醯胺某1毗胳焼-1-基激基Ί-1 -甲基奸上格踪-J：-基硫基1-1-碳HR - 2-念

NH y N 八 NH-PNZ Η (1)於（2S，4S)-4-乙醯硫基-1-甲基- 2- [(3S)-3_[2-[3· 4 -硝苄氧羰基）胍基]乙醯胺基]吡咯烷-1-基羰基】吡咯院（1 · 5克）之甲醇（3 0毫升）溶液中，將2 8 %甲醇鈉*甲醇溶液（〇 · 5毫升）於室溫下加入並攪拌1小時。反應後，於反應液中加入1W鹽酸（2. 7 3毫升）並減壓濃縮。殘留物令以逆相柱層析（C 0 S Μ 0 S I L 7 5 C 1 8 P R E P ( N a c a r i T e s c h製）〕，且以乙腈-水溶出。合併含有所欲化合物之餾分並以減壓濃縮。殘留物以醋酸乙酯-異丙醚粉末 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝—l·—訂---------^_wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250160 A7 __B7_ 五、發明說明（） 2 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化，並濾取則可得粉末之（2 S，4 S ) - 4 -氫硫基-卜甲基-2 -[(3S)-3-[2-[3-4-硝苄氧羰基）胍基]乙醯胺基】吡咯烷 -卜基羰基]毗咯烷（8ϋ6毫克）。紅外線吸收光譜（KBr) 1/ max cm ―1 : 3391，3307, 3112, 3078, 2949 ,2877 ,2786, 1732 ,1639,1548 ,1522, 1448, 1380 ，1347, 1291, 1211，1154, 1109. 核磁共振光譜（400MHz,CDC13 ppm: 1·64-2·15(3Η， m) , 2.20-2.86(5H,ffl), 2.9 3- 3.93(9Η,ηι}, 4.16-4.35 (lH，m)，5 . 1 2 ( 2 H , s ) , 6.70-6.90(lH,br), 7.00-7.85 (1H, br) , 7 . 59 (2H, d , J = 8 . 5Hz ) , 8 . 2 3 ( 2H , d , J = 8 . 5Hz ) ，8.18-8.40(1H，br).

(2)於參考例2-(1)之化合物（500毫克）之N，N -二甲基甲醯胺（5毫升）溶液中，冰冷下加入N，N -二異丙基乙胺 (0.17毫升）和（1R，5S，6S) - 6-[(lR)-：l-羥乙基]甲基 -2 -二苯磷醯氧基-卜磺配-2-念-3 -羧酸4 -硝苄酯（585毫克），於G°C下反應一夜。反應終了後，於反應混合物中，加入醋酸乙酯和四氫呋喃，以1 0 %食鹽水洗淨，且減壓濃縮。殘留物令以逆相柱層析（C0SM0SIL· 75C18 PREP 出溶水經濟部智慧財產局員工消費合作社印製異以物留殘腈〇乙縮以濃且壓咸 3 以 h)並 SC分 Te離 i 之 ar物 ac合 N 匕 /IV /i 有含併合欲化末粉醚丙物：合-1 化cffl 題 X 標n)a 之V 末} 粉Br K 色(K 黃譜淡光得收可吸則線取外濾紅並克 1 毫3, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250160 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 2 2 ,1322, 1287, 1209, 1181，1136, 1109. 核磁共振光譜（400MHz，CDC13 )cJppin: 1·08-2·22(6Η， m)， 1 . 7 5 - 2. 2 6 ( 6 Η,ι) , 2.44-2.76(2H,m), 2 . 89-3 . 00 (1H,m) , 3.0 3 - 3 . 1 5 ( 1 H , m ) , 3 . 1 8 - 3. 65(6H , m ) , 3.68- 3.9 0(3H, in), 3.93-4.06(lH,m), 4.13-4.35(2H,ra), 5 . 0 5 - 5 · i 5 ( 2 H，m )，5 · 3 0，5 . 4 5 (每 1 H，d，J = 1 4 · 1 )， 7 . 58 ( 2H , dd , J = 8 . 8 , 2.7Hz), 7.74(2H, d, J = 8.7Hz), 8.18-8.33(4H，m). 參考例3 (1R , 5 S，6 S ) - 6 - Π 1 R ) - ：ί - 揮乙某 1 - 1 -甲某- 2 - f ( 2 S · 4 S ) -2 -「（ 3 S ) - 3 -「2 - f 3 _ 4 _硝节氩羰甚）胍甚1乙醢胺某1蚍烙烷-1 -基羰基1 -丨-甲某卩fi;烙烷-4 -基硫某1 - 1 -碳- 2 -念 - 3 _羧酸4 -猫苄酯

NH ^ y NHCO八 N 八 NH-PNZ Η 於（2 S，4 S ) _ 4 -乙醯硫基-1 -甲基-2 - [ ( 3 S ) - 3 - [ 2 - [ 3 - 4 -硝苄氧羰基）胍基]乙醯胺基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷 (500毫克）之乙醇（5毫升）溶液中加入4Ν氯化氫/醋酸乙酯（2 · 7毫升），並於5 Q °C下攪拌3小時。於反應混合物中加入乙醚並將析出之粉末以傾斜分離，且減壓乾燥。將所得之粉末溶於N，N -二甲基甲醯胺（1 0毫升）中，冰冷下加入N，N -二異丙基乙胺（0 . 6 3毫升）和（1 R，5 S，6 S ) - 6 - 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝—：—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250160 Α7 Β7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（） 2 3 [(1 β ) - 1 _羥乙基]-1 -甲基-2 -二苯磷醯氧基-1 -碳配-2 -念 -3-羧酸4-硝苄酯（541毫克）且反應一夜。反應終了後，將反應混合物加入1 %磺酸氫鈉水溶液且將析出之粉末濾取、水洗、乾燥。所得之粗粉末令以矽膠柱層析（3 0 % 甲醇/醋酸乙酯、其後以5 0 %甲醇/醋酸乙酯），取得標題化合物（4 4 6毫克）。此物質於紅外線吸收光譜及核磁共振光譜中，與參考例2 - ( 2 )所得之化合物一致。參考例4 (1 R . 5 S . 6 S ) - 6 -「Π R 卜 ΐ -镩乙某卜 1 -甲某-2 -「（ 2 S、4 S ) - 2 _ f ( 3 S ) - 3 -「2 _ 硝苄氩羰某）胍甚Ί Ζ醅胺甚1毗胳烷-1-基羰基]-1-甲某附，烙烷-4-某硫某1-1-碳配-2-念 - 3 -羧醅4 -硝芾酯 3 /Η" t}<CON； c〇2PNB ch3 NH人·

►H ^NHCO^N^NH-PNZ H 於（2S，4S)-4 -乙醯硫基-1-甲基- 2- [(3S)-3_[2- [3-4-硝苄氧羰基）胍基]乙醯胺基]吡咯烷-1-基羰基]吡咯烷 (1 · 〇〇克）之甲醇（2 0毫升）溶液中，0 °C下加入甲醇鈉 (98 .3毫克）並攪拌1个時。反應後，於反應液中加入 4 N氯化氫/醋酸乙酯（ϋ. 46毫升），且減壓乾燥。將殘留物溶於Ν，Ν -二甲基甲醯胺（1 0毫升）溶液中，冰冷下加入 (lR，5β，6S)-6-[(lIί卜l-羥乙基】-l-甲基-2-二苯磷_氧基-1-磺配-2-念-3-羧酸4-硝苄酯（1· 08克）和Ν，Ν-二異 -25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1250160 A7 _B7五、發明說明（） 2 4 丙基乙胺（0.32毫升）之N，N -二甲基甲醯胺（10毫升）溶液中，於〇 °C下反應一夜。反應終了後，將反應混合物加入1 %碳酸氫鈉水溶液且將析出之粉末濾取、水洗、乾燥。所得之粗粉末令以矽膠柱層析（甲醇/醋酸乙酯= 1 : 3、其後以甲醇：醋酸乙酯=1 : 2 )，取得標題化合物（9 7 5毫克）。此物質於紅外線吸收光譜及核磁共振光譜中，與參考例2 - ( 2 )所得之化合物一致。 (試驗例1 )安定性試驗將本發明方法所製造之實施例1、實施例2、實施例4 及實施例4之實施例5之化合物結晶及對照組之特開平 1 1 - 0 7 1 2 7 7號中記載之方法所得之無晶型粉末（冷凍乾燥品）於40 °C、相對濕度75%之乾燥器中保存，並於60 °C 、矽膠乾燥器中保存，測定經時性的殘存率。結果示於表1至4。化合物之殘存率（％ )為由使用高速液體層析（Η P L C )所測定之化合物殘存量所求出。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製柱移流製會協查檢品學化 0 ΰ 2 相肋量測溫檢柱鐘分 / 升毫 ο 3 °c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

X -----------·裝—l·—訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250160 A7 _B7_ 五、發明說明（） 2 5 〔表1 〕4 0 °C、相對濕度7 5 %乾燥器中之安定性（1 ) 化合物化合物之殘存率（％ ) 20曰 56曰實施例1所得之結晶 98.5 9 2 .9 實施例2所得之結晶 9 5.8 8 7.3 實施例4所得之結晶 99.4 9 4.3 無晶形粉末（冷凍乾燥品） 3 0.2 0 . 3 〔表2〕6 0°C、矽膠乾燥器中之安定性（1 ) 化合物化合物之殘存率（％ ) 2 1曰 56曰 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 得得得所所所末 12 4 例例例形施施施晶實實實無晶晶晶結結結之之之 8' 9 6 9 品燥乾 gay 冷 ο ο 4 7 6 9 9 ο 6 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1250160 A7 _B7_ 五、發明說明（） 2 6 〔表3〕4 0 °C、相對濕度7 5 %乾燥器中之安定性（2 ) 化合物化合物之殘存率（％ ) 7曰 28曰 56曰實施例5所得之結晶 98.9 9 4 . 6 83.2 〔表4〕6 0 °C、矽膠乾燥器中之安定性（2 ) 化合物化合物之殘存率（％ ) 7曰 28曰 56曰實施例5所得之結晶 9 8.3 9 7.0 9 7.6 表1及表3之結果，化合物（I )之無晶型粉末（冷凍乾燥品）為於4 0 °C、加濕狀態下安定性極低，於2 0日後為 3 0 · 2 %，於5 6日後則降低至0 . 3 %之含量。相對地，本發明之結晶於相同條件下顯示8 3 %以上的殘存率。表2及表4之結果，化合物（I )之無晶型粉末（冷凍乾燥品）g卩使於6 Q °C、乾燥狀態下安定性亦低，於2 1日後為7 4 . 1 %，於5 6日後則降低至5 6 . 5 %之含量。相對地，本發明之結晶於相同條件下顯示9 6 %以上的殘存率。由此些結果顯示，本發明之結晶為比先前技術之無晶型粉末（冷凍乾燥品）具有極為優良的保存安定性。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝-----：----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1250160 A7 B7_五、發明說明（） 2 7 (試驗例2 )抗鋪活性試驗對於本實施例1、實施例2、實施例4及實施例5所得之化合物結晶，依據洋菜平板稀釋法測定對於各種病原菌的抗菌活性（最小生長抑制濃度：Μ I C / m 1 )，結果示於表5。〔表5〕抗麵活性（MIC, # g/ml) 病原菌化合物之結晶實施例1實施例2實施例4實施例5 金黃®萄球菌209P 含0 .01 < 0 , .01 < 0.01 < 0 .01 金黃葡萄球菌5 35 (MIiSA) 1 .5 1 , .5 1.5 1 • 5 大腸桿顏NIHJ S 0 • 01 0 . .01 < 0.01 < 0 • 01 大腸桿_ 609 0 i .02 < 0 _ ,01 0.02 < 0 .01 肺炎克氏菌8 0 6 S 0 .01 < 0 · .01 < 0.01 < 0 , .01 肺炎克氏菌846 含0 1 .01 < 0 , • 01 < 0.01 < 0 • 01 陰溝腸桿_ 963 0 .05 0 >05 0.05 0 ' .05 粘質沙雷氏菌11 8 4 S 0 • 01 < 0 _ .01 < 0.01 < 0 , .01 銅綠假單胞菌 0 .2 0 . Λ 0 . 2 0 , .39 ------------^-----^----訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (製劑例Π注射率將實施例1化合物之結晶2 5 0毫克無_地充填至玻璃小管中，並且封衿。於本製劑中視需要，可配合鹽酸利 ' -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250160 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（28) h C ο Γ d y 本用 Η 〇使 ηθ物供 ai加解 OC添溶 id藥中 3 (L醫劑 3 圖因的溶面 1 卡知等圔第，多公水 f f 之等劑醉麻部局等 \—/ Θ d *1 Γ ο 餾蒸用射注於時與投於為劑製

於對為圖 1X 第基胺醯乙胍基長 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) S 5 5 6 S 4 S 3

R - 基烷乙咯羥 hu - 叶 1 基羰基基甲烷咯吡7 基配甲碩念硫基酸羧鹽酸磺 2 ο ΛΛ 4 5 ① 波末纟粉線尚 α k ο 之型銅圖，繞晶線結射之 X 丨末粉 (I之醇得乙所 /2射 1照值之 2 以度為角軸射縱繞之以型為圖軸射橫繞，線度射強 X 射 t η u ο c ο 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

繞示表位單 S Ρ C 1250160 A7 _B7 五、發明說明（） 2 9 〔第2圖〕

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製第 2 圖為對於（lR，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2_[(3S)-3-(2 -胍乙醯胺基）吡咯烷-1 -基羰基]-1 -甲基毗咯烷-4 -基硫基]-6-[(lR)-1-經乙基]-1-甲基-1-碳配-2 -念-3 -駿酸* 1 / 2乙醇（I -②）之結晶，以銅之k α射線（波長=1 · 5 4 1) 照射所得之粉末X射線繞射圖型。尚，粉末X射線繞射圖型之縱軸為以count/秒（cps)單位表示繞射強度，橫軸為以繞射角度2 6>之值。〔第3圖〕 «α^κ«

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1250160 A7 B7 五、發明說明（） 3 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第 3 圖為對於（lR，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3-(2 -胍乙醯胺基）吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫基]-6 - [( 1 β) - 1 _羥乙基]-1 -甲基-：1 -磺配-2 -念-3 _羧酸· (I )之結晶，以銅之k α射線（波長=1 . 5 4 i )照射所得之粉末X射線繞射圔型^尚，粉末X射線繞射圖型之縱軸為以count/秒（CPs)單位表示繞射強度，橫軸為以繞射角度2 Θ之值。〔第4圖〕

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製第 4 圖為對於（lR，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-[(3S)-3_(2 -胍乙醯胺基）吡咯烷-1-基羰基]-卜甲基吡咯烷-4-基硫基]-6 - [( 1 R )-卜羥乙基]-1 -甲基-卜磺配-2 -念-3 -羧酸· 1/4乙醇· 3/2水合物（I-③）之結晶，以銅之ka射線（波長=1 · 5 4 X )照射所得之粉末X射線繞射圔型。尚，粉末 X射線繞射圖型之縱軸為以c 〇 u n t /秒（c p s )單位表示繞射強度，橫軸為以繞射角度2 Θ之值。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

1250160 告衣 zm 第8 9 1 1 3 3 3 7號「結晶性1 -甲基碳配念化合物」專利案 (92年7月14日修正本）六申請專利範圍： 1 . 一種式（I -①）所示之1 -甲基碳配念化合物之結晶

NH U N 八 NH2 Η HO Η I -①）種式（I -②）所示之1-甲基碳配念化合物之結晶 ch3 h3c N

S^r Η

CON: LH NH_ ΙηΓ^ΗΟΟ^Ν 人叫（I—②) ^ H • 1/2C2H5〇H 種式（I )所示之1-甲基碳配念化合物之結晶

NH Η 種式（I -③）所示之1 -甲基碳配念化合物之結晶 ch3

ch3 c〇2h$ C〇N、LH NH义（I 一③) NHCO八 NANH Η 2 • 1/4C2H5〇H· 3/2 H2〇 1250160 t、申請專利範圍 5 .如申請專利範圍第3項之1 -甲基碳配念化合物之結晶，其中以銅之Ka射線（波長；I二1 . 54A )照射所得之粉末X射線顯示主峰在繞射面間隔d = 6 . 6 5、 5 . 68、4 . 86、4 . 57及4 . 03A，主峰具有之相對強度係大於74以上（相對於強度被估算爲100之4.57A 處的主峰）。