JPH05271241A - 結晶の製法 - Google Patents
結晶の製法Info
- Publication number
- JPH05271241A JPH05271241A JP4249767A JP24976792A JPH05271241A JP H05271241 A JPH05271241 A JP H05271241A JP 4249767 A JP4249767 A JP 4249767A JP 24976792 A JP24976792 A JP 24976792A JP H05271241 A JPH05271241 A JP H05271241A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- temperature
- aqueous solution
- hours
- crystal
- eutectic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
(57)【要約】
【目的】結晶化にともなう(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−
〔(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ〔１,２−a〕
〔１,２,４〕トリアゾリウム−６−イル)〕チオ−６−
〔(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバ
ペネム−３−カルボキシレート（以下Ｌ−６２７と略
記）の損失が少なく、バイアル製剤の製造時の工程数が
少なく無菌性、無塵性の保持が容易であり、薬剤の量的
に正確な小分けがしやすく、かつ使用時に結晶の溶媒へ
の溶解が速いＬ−６２７の結晶の製法を提供する。 【構成】Ｌ−６２７の水溶液を共晶温度ないし０℃未満
の温度に保持することによりＬ−６２７を結晶化する。
〔(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ〔１,２−a〕
〔１,２,４〕トリアゾリウム−６−イル)〕チオ−６−
〔(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバ
ペネム−３−カルボキシレート（以下Ｌ−６２７と略
記）の損失が少なく、バイアル製剤の製造時の工程数が
少なく無菌性、無塵性の保持が容易であり、薬剤の量的
に正確な小分けがしやすく、かつ使用時に結晶の溶媒へ
の溶解が速いＬ−６２７の結晶の製法を提供する。 【構成】Ｌ−６２７の水溶液を共晶温度ないし０℃未満
の温度に保持することによりＬ−６２７を結晶化する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カルバペネム系抗生物
質の一つである(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−〔(６,７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピラゾロ〔１,２−a〕〔１,２,４〕トリア
ゾリウム−６ −イル)〕チオ−６−〔(Ｒ)−１−ヒドロ
キシエチル〕−１−メチル−カルバペ ネム−３−カル
ボキシレート（以下Ｌ−６２７と略記）の溶解性に優れ
た結晶およびそれを内在するバイアルの製法に関する。
質の一つである(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−〔(６,７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピラゾロ〔１,２−a〕〔１,２,４〕トリア
ゾリウム−６ −イル)〕チオ−６−〔(Ｒ)−１−ヒドロ
キシエチル〕−１−メチル−カルバペ ネム−３−カル
ボキシレート（以下Ｌ−６２７と略記）の溶解性に優れ
た結晶およびそれを内在するバイアルの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来は、例えばＬ−６２７を加熱溶解し
た溶液を濾過滅菌した後、冷却して析出した結晶を濾過
によって分取し、乾燥粉体を得、ついでバイアルに充填
するという方法（特開昭６４−２５７７９等に記載）が
とられていた。しかし、このような方法には、(１)加熱
溶解時にＬ−６２７が分解したり結晶化時に母液に溶存
したまま析出しないＬ−６２７があったりするため、溶
解したＬ−６２７の量に比べ結晶として得られるＬ−６
２７の量が少ない、(２)工程数が多く、無菌性や無塵性
の保持が難しい、(３)結晶性粉末とした後に薬剤の小分
けしてバイアル充填を行わなければならないため、溶液
の時に小分けを行うのに比べ量的に正確な小分けがしに
くい、(４)使用時に結晶の溶媒への溶解が遅い等の欠点
が存在していた。
た溶液を濾過滅菌した後、冷却して析出した結晶を濾過
によって分取し、乾燥粉体を得、ついでバイアルに充填
するという方法（特開昭６４−２５７７９等に記載）が
とられていた。しかし、このような方法には、(１)加熱
溶解時にＬ−６２７が分解したり結晶化時に母液に溶存
したまま析出しないＬ−６２７があったりするため、溶
解したＬ−６２７の量に比べ結晶として得られるＬ−６
２７の量が少ない、(２)工程数が多く、無菌性や無塵性
の保持が難しい、(３)結晶性粉末とした後に薬剤の小分
けしてバイアル充填を行わなければならないため、溶液
の時に小分けを行うのに比べ量的に正確な小分けがしに
くい、(４)使用時に結晶の溶媒への溶解が遅い等の欠点
が存在していた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、結晶化にとも
なうＬ−６２７の損失が少なく、バイアル製剤の製造時
の工程数が少なく無菌性、無塵性の保持が容易であり、
薬剤の量的に正確な小分けがしやすく、かつ使用時に結
晶の溶媒への溶解が速いＬ−６２７の結晶の製法が求め
られていた。
なうＬ−６２７の損失が少なく、バイアル製剤の製造時
の工程数が少なく無菌性、無塵性の保持が容易であり、
薬剤の量的に正確な小分けがしやすく、かつ使用時に結
晶の溶媒への溶解が速いＬ−６２７の結晶の製法が求め
られていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記した従
来法の欠点に鑑みて種々検討した結果、Ｌ−６２７の水
溶液を共晶温度ないし０℃未満の温度に保持すると、予
想外にも、溶解性の優れた結晶が得られること、また結
晶化にともなうＬ−６２７の損失が少なく、この結晶化
方法をバイアル中で行うと、工程数が少なく無菌、無塵
条件下での操作が少なく簡単であり、薬剤の量的に正確
な小分けがしやすく、同時に使用時に結晶の溶媒への溶
解が速いＬ−６２７の結晶を内在するバイアル製剤の製
法が可能であることを見出し本発明を完成した。すなわ
ち本発明は、(１)Ｌ−６２７の水溶液を共晶温度ないし
０℃未満の温度に保持することを特徴とする該化合物の
結晶の製法、(２)水溶液を冷却凍結した後、共晶温度な
いし０℃未満の温度に保持することを特徴とする(１)記
載の製法、(３)共晶温度が−１０℃ないし−２℃である
ことを特徴とする(１)記載の製法、(４)水溶液を共晶温
度ないし０℃未満の温度に保持した後、冷却することを
特徴とする(１)記載の製法、(５)冷却凍結または冷却を
−４０℃ないし−１０℃で０.５ないし４８時間かけて
行うことを特徴とする(２)または(４)記載の製法、(６)
共晶温度ないし０℃未満の温度が−６℃ないし−１℃で
あることを特徴とする(１)記載の製法、(７)共晶温度な
いし０℃未満の温度が−４℃ないし−２℃であることを
特徴とする(１)記載の製法、(８)水溶液を共晶温度ない
し０℃未満の温度に０.５ないし４８時間保持すること
を特徴とする（１)記載の製法、(９)水溶液を共晶温度
ないし０℃未満の温度に５ないし３０時間保持すること
を特徴とする(１)記載の製法、(１０)水溶液を共晶温度
ないし０℃未満の温度に１０ないし２０時間保持するこ
とを特徴とする(１)記載の製法、(１１)アルカリ金属ハ
ライドが水溶液に含まれていることを特徴とする(１)記
載の製法、
来法の欠点に鑑みて種々検討した結果、Ｌ−６２７の水
溶液を共晶温度ないし０℃未満の温度に保持すると、予
想外にも、溶解性の優れた結晶が得られること、また結
晶化にともなうＬ−６２７の損失が少なく、この結晶化
方法をバイアル中で行うと、工程数が少なく無菌、無塵
条件下での操作が少なく簡単であり、薬剤の量的に正確
な小分けがしやすく、同時に使用時に結晶の溶媒への溶
解が速いＬ−６２７の結晶を内在するバイアル製剤の製
法が可能であることを見出し本発明を完成した。すなわ
ち本発明は、(１)Ｌ−６２７の水溶液を共晶温度ないし
０℃未満の温度に保持することを特徴とする該化合物の
結晶の製法、(２)水溶液を冷却凍結した後、共晶温度な
いし０℃未満の温度に保持することを特徴とする(１)記
載の製法、(３)共晶温度が−１０℃ないし−２℃である
ことを特徴とする(１)記載の製法、(４)水溶液を共晶温
度ないし０℃未満の温度に保持した後、冷却することを
特徴とする(１)記載の製法、(５)冷却凍結または冷却を
−４０℃ないし−１０℃で０.５ないし４８時間かけて
行うことを特徴とする(２)または(４)記載の製法、(６)
共晶温度ないし０℃未満の温度が−６℃ないし−１℃で
あることを特徴とする(１)記載の製法、(７)共晶温度な
いし０℃未満の温度が−４℃ないし−２℃であることを
特徴とする(１)記載の製法、(８)水溶液を共晶温度ない
し０℃未満の温度に０.５ないし４８時間保持すること
を特徴とする（１)記載の製法、(９)水溶液を共晶温度
ないし０℃未満の温度に５ないし３０時間保持すること
を特徴とする(１)記載の製法、(１０)水溶液を共晶温度
ないし０℃未満の温度に１０ないし２０時間保持するこ
とを特徴とする(１)記載の製法、(１１)アルカリ金属ハ
ライドが水溶液に含まれていることを特徴とする(１)記
載の製法、
【０００５】(１２)アルカリ金属ハライドが塩化ナトリ
ウムであることを特徴とする(１１)記載の製法、(１３)
水溶液中のアルカリ金属ハライドの濃度が０.１％(w/w)
ないし１０％(w/w)であることを特徴とする(１１)記載
の製法、(１４)水溶液に有機溶媒を添加することを特徴
とする(１)記載の製法、(１５)有機溶媒が炭素数１ない
し６のアルコールまたは炭素数３ないし７のケトンであ
ることを特徴とする(１４)記載の製法、(１６)炭素数１
ないし６のアルコールがエタノールであることを特徴と
する(１４)記載の製法、(１７)水溶液中の有機溶媒の濃
度が０.１％(v/v)ないし１０％(v/v)であることを特徴
とする(１４)記載の製法、(１８)水溶液中のＬ−６２７
の濃度が０.５％(w/w)ないし１０％(w/w)であることを
特徴とする(１)記載の製法、(１９)濃度が１.５％(w/w)
ないし２.５(w/w)であることを特徴とする(１８)記載の
製法、(２０)水溶液を冷却凍結し、共晶温度ないし０℃
未満の温度保持し、冷却するという一連の工程を１ない
し１５回繰り返すことを特徴とする(１)記載の製法、
(２１)Ｌ−６２７をバイアル内で(１)記載の製法により
結晶化させた後、減圧乾燥し、密閉することを特徴とす
る該化合物の結晶が内在するバイアルの製法、(２２)
(２１)の製法によって得られるバイアル、(２３)品温が
Ｌ−６２７の結晶の融点を越えない温度で減圧乾燥を行
い、結晶中の水分が６％ないし８％(w/w)となった後、
２５℃ないし５０℃の環境温度で該結晶の水分が約２％
(w/w)以下になるまで行うことを特徴とする(２１)記載
の製法に関する。
ウムであることを特徴とする(１１)記載の製法、(１３)
水溶液中のアルカリ金属ハライドの濃度が０.１％(w/w)
ないし１０％(w/w)であることを特徴とする(１１)記載
の製法、(１４)水溶液に有機溶媒を添加することを特徴
とする(１)記載の製法、(１５)有機溶媒が炭素数１ない
し６のアルコールまたは炭素数３ないし７のケトンであ
ることを特徴とする(１４)記載の製法、(１６)炭素数１
ないし６のアルコールがエタノールであることを特徴と
する(１４)記載の製法、(１７)水溶液中の有機溶媒の濃
度が０.１％(v/v)ないし１０％(v/v)であることを特徴
とする(１４)記載の製法、(１８)水溶液中のＬ−６２７
の濃度が０.５％(w/w)ないし１０％(w/w)であることを
特徴とする(１)記載の製法、(１９)濃度が１.５％(w/w)
ないし２.５(w/w)であることを特徴とする(１８)記載の
製法、(２０)水溶液を冷却凍結し、共晶温度ないし０℃
未満の温度保持し、冷却するという一連の工程を１ない
し１５回繰り返すことを特徴とする(１)記載の製法、
(２１)Ｌ−６２７をバイアル内で(１)記載の製法により
結晶化させた後、減圧乾燥し、密閉することを特徴とす
る該化合物の結晶が内在するバイアルの製法、(２２)
(２１)の製法によって得られるバイアル、(２３)品温が
Ｌ−６２７の結晶の融点を越えない温度で減圧乾燥を行
い、結晶中の水分が６％ないし８％(w/w)となった後、
２５℃ないし５０℃の環境温度で該結晶の水分が約２％
(w/w)以下になるまで行うことを特徴とする(２１)記載
の製法に関する。
【０００６】本発明は、Ｌ−６２７の水溶液を共晶温度
ないし０℃未満の温度に保持することにより行うことが
できる。水溶液中のＬ−６２７の濃度は、通常０.５％
(w/w)〜１０％(w/w)、好ましくは１％(w/w)〜５％(w/
w)、より好ましくは１.５％(w/w)〜２.５％(w/w)であ
る。Ｌ−６２７の水溶液は、蒸留水にＬ−６２７を前記
した濃度で溶解することにより製造できる。
ないし０℃未満の温度に保持することにより行うことが
できる。水溶液中のＬ−６２７の濃度は、通常０.５％
(w/w)〜１０％(w/w)、好ましくは１％(w/w)〜５％(w/
w)、より好ましくは１.５％(w/w)〜２.５％(w/w)であ
る。Ｌ−６２７の水溶液は、蒸留水にＬ−６２７を前記
した濃度で溶解することにより製造できる。
【０００７】また、Ｌ−６２７の水溶液中は、Ｌ−６２
７の水への溶解度を上げるために、例えばアルカリ金属
ハライド等を含んでいてもよく、そのようなアルカリ金
属ハライドとしては例えば塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム等が用いられ、好ましくは塩化ナトリウム等が用いら
れる。水溶液中のアルカリ金属ハライドの濃度は、通常
０.１(w/w)〜１０％(w/w)、好ましくは０.５％(w/w)〜
５％(w/w)、より好ましくは１％(w/w)〜３％(w/w)であ
る。Ｌ−６２７の水溶液には、結晶化を阻害せずＬ−６
２７に悪影響を与えない有機溶媒が含まれていてもよ
く、例えば水溶性有機溶媒である例えばメチルアルコー
ル、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソ
プロピルアルコール等の炭素数１ないし６のアルコー
ル、アセトン等の炭素数３ないし７のケトン等が含まれ
ていてもよい。含まれていてもよい有機溶媒の好ましい
例はメチルアルコール、エチルアルコール等の炭素数１
ないし３のアルコール、アセトン等の炭素数３ないし５
のケトン等であり、より好ましい例はメチルアルコー
ル、エチルアルコール、アセトン等である。Ｌ−６２７
の水溶液におけるこれらの有機溶媒の含有濃度は、種類
によっても異なるが通常０.１％(v/v)〜１０％(v/v)、
好ましくは０.５％(v/v)〜６％(v/v)であり、より好ま
しくは例えば、１％(v/v)〜３％(v/v)である。具体的に
は、エチルアルコールの場合０.１％(v/v)〜１０％(v/
v)、好ましくは０.５％(v/v)〜６％(v/v)であり、より
好ましくは、１％(v/v)〜３％(v/v)の濃度になるようＬ
−６２７の水溶液に混和する。これらの溶媒は、Ｌ−６
２７を水に溶解した後に混和するのが好ましい。本発明
における共晶温度とは、共晶点のみならずそれ以下の共
晶が可能な範囲の温度をいい、具体的には２％(w/w)Ｌ
−６２７水溶液を用いた場合、その電気抵抗値が約１０
3・2ＫΩ以上１０4・6ＫΩ未満となる温度であって、―１
０℃ないし―２℃を意味する。
７の水への溶解度を上げるために、例えばアルカリ金属
ハライド等を含んでいてもよく、そのようなアルカリ金
属ハライドとしては例えば塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム等が用いられ、好ましくは塩化ナトリウム等が用いら
れる。水溶液中のアルカリ金属ハライドの濃度は、通常
０.１(w/w)〜１０％(w/w)、好ましくは０.５％(w/w)〜
５％(w/w)、より好ましくは１％(w/w)〜３％(w/w)であ
る。Ｌ−６２７の水溶液には、結晶化を阻害せずＬ−６
２７に悪影響を与えない有機溶媒が含まれていてもよ
く、例えば水溶性有機溶媒である例えばメチルアルコー
ル、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソ
プロピルアルコール等の炭素数１ないし６のアルコー
ル、アセトン等の炭素数３ないし７のケトン等が含まれ
ていてもよい。含まれていてもよい有機溶媒の好ましい
例はメチルアルコール、エチルアルコール等の炭素数１
ないし３のアルコール、アセトン等の炭素数３ないし５
のケトン等であり、より好ましい例はメチルアルコー
ル、エチルアルコール、アセトン等である。Ｌ−６２７
の水溶液におけるこれらの有機溶媒の含有濃度は、種類
によっても異なるが通常０.１％(v/v)〜１０％(v/v)、
好ましくは０.５％(v/v)〜６％(v/v)であり、より好ま
しくは例えば、１％(v/v)〜３％(v/v)である。具体的に
は、エチルアルコールの場合０.１％(v/v)〜１０％(v/
v)、好ましくは０.５％(v/v)〜６％(v/v)であり、より
好ましくは、１％(v/v)〜３％(v/v)の濃度になるようＬ
−６２７の水溶液に混和する。これらの溶媒は、Ｌ−６
２７を水に溶解した後に混和するのが好ましい。本発明
における共晶温度とは、共晶点のみならずそれ以下の共
晶が可能な範囲の温度をいい、具体的には２％(w/w)Ｌ
−６２７水溶液を用いた場合、その電気抵抗値が約１０
3・2ＫΩ以上１０4・6ＫΩ未満となる温度であって、―１
０℃ないし―２℃を意味する。
【０００８】共晶温度は、Ｌ−６２７の濃度または水溶
液に含まれる他の水溶性有機溶媒等によって影響を受け
るが、一般的には例えば−１０℃から−０.５℃、好ま
しくは−６℃から−１℃、より好ましくは−４℃から−
２℃である。また、本発明の実施温度である共晶温度な
いし０℃未満の温度は、通常−１０℃から０℃未満であ
り、好ましくは−６℃から−１℃、より好ましくは−４
℃から−２℃である。通常の場合、共晶温度はアルカリ
金属ハライド等をＬ−６２７の水溶液に溶解することに
より低下する。また、具体的には例えばＬ−６２７の２
％(v/v)エタノール水溶液を用いる場合−１０℃から−
０.２℃、好ましくは−６℃から−０.５℃、より好まし
くは−４℃から−１℃に保持することにより本発明を達
成することができる。共晶温度ないし０℃未満の温度に
保持する時間は、Ｌ−６２７の濃度または水溶液に含ま
れる他の水溶性有機溶媒等によって影響を受けるが、一
般的には０.５時間〜４８時間、好ましくは５時間〜３
０時間であり、より好ましくは１０時間〜２０時間であ
る。
液に含まれる他の水溶性有機溶媒等によって影響を受け
るが、一般的には例えば−１０℃から−０.５℃、好ま
しくは−６℃から−１℃、より好ましくは−４℃から−
２℃である。また、本発明の実施温度である共晶温度な
いし０℃未満の温度は、通常−１０℃から０℃未満であ
り、好ましくは−６℃から−１℃、より好ましくは−４
℃から−２℃である。通常の場合、共晶温度はアルカリ
金属ハライド等をＬ−６２７の水溶液に溶解することに
より低下する。また、具体的には例えばＬ−６２７の２
％(v/v)エタノール水溶液を用いる場合−１０℃から−
０.２℃、好ましくは−６℃から−０.５℃、より好まし
くは−４℃から−１℃に保持することにより本発明を達
成することができる。共晶温度ないし０℃未満の温度に
保持する時間は、Ｌ−６２７の濃度または水溶液に含ま
れる他の水溶性有機溶媒等によって影響を受けるが、一
般的には０.５時間〜４８時間、好ましくは５時間〜３
０時間であり、より好ましくは１０時間〜２０時間であ
る。
【０００９】本発明の結晶化法においては、結晶化の効
率を上げるため共晶温度ないし０℃未満に保持する前
に、Ｌ−６２７の水溶液を冷却凍結するのが好ましい。
凍結は、電導度による判定では、Ｌ−６２７の水溶液の
電気抵抗値が１０4・6ＫΩ以上となった状態をさす。凍
結させるための冷却温度は、Ｌ−６２７の濃度または水
溶液中に含まれる他の水溶性有機溶媒の濃度等によって
影響を受けるが、一般的には―４０℃から−１０℃、好
ましくは−３０℃から−１０℃、より好ましくは−２５
℃から−１５℃である。具体的には、例えば溶媒が水の
みである場合−４０℃から−１０℃、好ましくは−３０
℃から−１０℃、より好ましくは−２５℃から−１５℃
に冷却凍結する。また、例えばＬ−６２７の２％(v/v)
エタノール水溶液を用いる場合は、−４０℃から−１０
℃、好ましくは−３０℃から−１０℃、より好ましくは
−２５℃から−１５℃に冷却凍結する。冷却凍結は瞬時
に行ってもよいが、ある程度の時間をかけた方が好まし
い。冷却凍結にかける時間は、Ｌ−６２７の濃度、水溶
液中に含まれる他の水溶性有機溶媒の濃度または凍結時
の温度等によって影響を受けるが、一般的には０.５時
間〜４８時間、好ましくは１時間〜３０時間であり、よ
り好ましくは１時間〜１０時間である。
率を上げるため共晶温度ないし０℃未満に保持する前
に、Ｌ−６２７の水溶液を冷却凍結するのが好ましい。
凍結は、電導度による判定では、Ｌ−６２７の水溶液の
電気抵抗値が１０4・6ＫΩ以上となった状態をさす。凍
結させるための冷却温度は、Ｌ−６２７の濃度または水
溶液中に含まれる他の水溶性有機溶媒の濃度等によって
影響を受けるが、一般的には―４０℃から−１０℃、好
ましくは−３０℃から−１０℃、より好ましくは−２５
℃から−１５℃である。具体的には、例えば溶媒が水の
みである場合−４０℃から−１０℃、好ましくは−３０
℃から−１０℃、より好ましくは−２５℃から−１５℃
に冷却凍結する。また、例えばＬ−６２７の２％(v/v)
エタノール水溶液を用いる場合は、−４０℃から−１０
℃、好ましくは−３０℃から−１０℃、より好ましくは
−２５℃から−１５℃に冷却凍結する。冷却凍結は瞬時
に行ってもよいが、ある程度の時間をかけた方が好まし
い。冷却凍結にかける時間は、Ｌ−６２７の濃度、水溶
液中に含まれる他の水溶性有機溶媒の濃度または凍結時
の温度等によって影響を受けるが、一般的には０.５時
間〜４８時間、好ましくは１時間〜３０時間であり、よ
り好ましくは１時間〜１０時間である。
【００１０】本発明の結晶化法においては、結晶化の効
率を上げるためＬ−６２７の水溶液を共晶温度ないし０
℃未満に保持した後に、冷却するのが好ましい。この冷
却工程での温度は、Ｌ−６２７の濃度または水溶液中に
含まれる他の水溶性有機溶媒の濃度等によって影響を受
けるが、一般的には−４０℃から−１０℃、好ましくは
−３０℃から−１５℃、より好ましくは−２５℃から−
１５℃である。具体的には、例えば溶媒が水のみである
場合−４０℃から−１０℃、好ましくは−３０℃から−
１０℃、より好ましくは−２５℃から−１５℃に冷却す
る。また、例えばＬ−６２７の２％(v/v)エタノール水
溶液を用いる場合は、−４０℃から−１０℃、好ましく
は−３０℃から−１０℃、より好ましくは−２５℃から
−１５℃に冷却する。冷却は瞬時に行ってもよいが、あ
る程度の時間をかけた方が好ましい。冷却にかける時間
は、Ｌ−６２７の濃度、溶液中に含まれる水溶性有機溶
媒の濃度または冷却時の温度等によって影響を受ける
が、一般的には０.５時間〜４８時間、好ましくは１時
間〜３０時間であり、より好ましくは１時間〜１０時間
である。
率を上げるためＬ−６２７の水溶液を共晶温度ないし０
℃未満に保持した後に、冷却するのが好ましい。この冷
却工程での温度は、Ｌ−６２７の濃度または水溶液中に
含まれる他の水溶性有機溶媒の濃度等によって影響を受
けるが、一般的には−４０℃から−１０℃、好ましくは
−３０℃から−１５℃、より好ましくは−２５℃から−
１５℃である。具体的には、例えば溶媒が水のみである
場合−４０℃から−１０℃、好ましくは−３０℃から−
１０℃、より好ましくは−２５℃から−１５℃に冷却す
る。また、例えばＬ−６２７の２％(v/v)エタノール水
溶液を用いる場合は、−４０℃から−１０℃、好ましく
は−３０℃から−１０℃、より好ましくは−２５℃から
−１５℃に冷却する。冷却は瞬時に行ってもよいが、あ
る程度の時間をかけた方が好ましい。冷却にかける時間
は、Ｌ−６２７の濃度、溶液中に含まれる水溶性有機溶
媒の濃度または冷却時の温度等によって影響を受ける
が、一般的には０.５時間〜４８時間、好ましくは１時
間〜３０時間であり、より好ましくは１時間〜１０時間
である。
【００１１】本発明の結晶化法においては、Ｌ−６２７
の水溶液の結晶化の効率を上げるため前記した冷却凍
結、共晶温度ないし０℃未満の温度に保持、冷却からな
る一連の操作を繰返して行なったほうが好ましく、その
回数は、Ｌ−６２７の濃度、水溶液中に含まれる水溶性
有機溶媒の濃度、凍結時の温度、昇温時の温度、冷却時
の温度等によって影響を受けるが、例えば１回〜１５回
行なうのが好ましく、より好ましくは例えば２回〜１０
回行なう。また、本発明では、上記のＬ−６２７の結晶
化をバイアル中で行い、ついで減圧乾燥、密閉すること
によって、Ｌ−６２７の結晶性粉末が内在するバイアル
を製造することができる。バイアル内で上記の本発明方
法を行って得られる結晶をバイアル中で減圧乾燥する。
この減圧工程における気圧は、一般的には５mmHg以下で
あり、好ましくは１mmHg〜０.１mmHg、より好ましくは
０.１mmHg〜０.５mmHgである。
の水溶液の結晶化の効率を上げるため前記した冷却凍
結、共晶温度ないし０℃未満の温度に保持、冷却からな
る一連の操作を繰返して行なったほうが好ましく、その
回数は、Ｌ−６２７の濃度、水溶液中に含まれる水溶性
有機溶媒の濃度、凍結時の温度、昇温時の温度、冷却時
の温度等によって影響を受けるが、例えば１回〜１５回
行なうのが好ましく、より好ましくは例えば２回〜１０
回行なう。また、本発明では、上記のＬ−６２７の結晶
化をバイアル中で行い、ついで減圧乾燥、密閉すること
によって、Ｌ−６２７の結晶性粉末が内在するバイアル
を製造することができる。バイアル内で上記の本発明方
法を行って得られる結晶をバイアル中で減圧乾燥する。
この減圧工程における気圧は、一般的には５mmHg以下で
あり、好ましくは１mmHg〜０.１mmHg、より好ましくは
０.１mmHg〜０.５mmHgである。
【００１２】減圧乾燥工程における温度は、溶媒の昇華
熱、Ｌ−６２７の濃度、溶液中に含まれる水溶性有機溶
媒の濃度または減圧時の気圧等によって影響を受けるた
め特定できないが、結晶の溶融を避けるため初期の環境
温度を最高約５０℃とし、品温がＬ−６２７結晶の融点
を越えない温度で減圧乾燥を行い結晶中の水分が６％〜
８％(w/w)となった後、環境温度を２５℃〜５０℃、好
ましくは３０〜４５℃でＬ−６２７結晶の水分が約２％
(w/w)以下になるまで減圧乾燥を行う。また、Ｌ−６２
７の融点を越えない温度は昇華によりＬ−６２７結晶中
の水分が減少した場合、融点が上昇するため特定できな
いが減圧乾燥初期においては０℃未満であり、結晶中の
水分が８％以下となった時点では約２０℃〜４０℃まで
昇温することもできる。減圧乾燥工程における時間は、
Ｌ−６２７の濃度、溶液中に含まれる水溶性有機溶媒の
濃度、減圧時の気圧または温度等によって影響を受ける
が、一般的には４時間〜４０時間、好ましくは７時間〜
３０時間、より好ましくは１０時間〜２０時間である。
熱、Ｌ−６２７の濃度、溶液中に含まれる水溶性有機溶
媒の濃度または減圧時の気圧等によって影響を受けるた
め特定できないが、結晶の溶融を避けるため初期の環境
温度を最高約５０℃とし、品温がＬ−６２７結晶の融点
を越えない温度で減圧乾燥を行い結晶中の水分が６％〜
８％(w/w)となった後、環境温度を２５℃〜５０℃、好
ましくは３０〜４５℃でＬ−６２７結晶の水分が約２％
(w/w)以下になるまで減圧乾燥を行う。また、Ｌ−６２
７の融点を越えない温度は昇華によりＬ−６２７結晶中
の水分が減少した場合、融点が上昇するため特定できな
いが減圧乾燥初期においては０℃未満であり、結晶中の
水分が８％以下となった時点では約２０℃〜４０℃まで
昇温することもできる。減圧乾燥工程における時間は、
Ｌ−６２７の濃度、溶液中に含まれる水溶性有機溶媒の
濃度、減圧時の気圧または温度等によって影響を受ける
が、一般的には４時間〜４０時間、好ましくは７時間〜
３０時間、より好ましくは１０時間〜２０時間である。
【００１３】本発明の結晶の製造をバイアル内で行う場
合は、すべての操作を無菌および無塵的に行うのがよ
い。この場合Ｌ−６２７の水溶液や添加する水溶性有機
溶媒の滅菌は、例えば濾過滅菌により行われ、例えば微
粒子除去性能約０.２μｍのメンブレンフィルター等を
用いて濾過滅菌することができ、具体的には例えばナイ
ロンメンブレン（ＮＲタイプ：日本ポール社製）、ポリ
ビニリデンフロライドメンブレン（ＧＶタイプ：日本ミ
リポア社製）等のフィルターを用いて濾過滅菌すること
ができる。バイアル等の容器の滅菌は、例えば高圧蒸気
滅菌法または乾熱滅菌法等の方法で行われ、好ましくは
例えば高圧蒸気滅菌法（例えば１００℃〜１５０℃で１
５分〜１２０分等）等の方法で行われる。また、バイア
ルへのＬ−６２７の小分けは、Ｌ−６２７を水溶液に溶
解した後に行うのが好ましいが、Ｌ−６２７の結晶を乾
燥させ粉末とした後で行うこともできる。小分けする量
は、１バイアル当り５０mg〜１０００mgである。
合は、すべての操作を無菌および無塵的に行うのがよ
い。この場合Ｌ−６２７の水溶液や添加する水溶性有機
溶媒の滅菌は、例えば濾過滅菌により行われ、例えば微
粒子除去性能約０.２μｍのメンブレンフィルター等を
用いて濾過滅菌することができ、具体的には例えばナイ
ロンメンブレン（ＮＲタイプ：日本ポール社製）、ポリ
ビニリデンフロライドメンブレン（ＧＶタイプ：日本ミ
リポア社製）等のフィルターを用いて濾過滅菌すること
ができる。バイアル等の容器の滅菌は、例えば高圧蒸気
滅菌法または乾熱滅菌法等の方法で行われ、好ましくは
例えば高圧蒸気滅菌法（例えば１００℃〜１５０℃で１
５分〜１２０分等）等の方法で行われる。また、バイア
ルへのＬ−６２７の小分けは、Ｌ−６２７を水溶液に溶
解した後に行うのが好ましいが、Ｌ−６２７の結晶を乾
燥させ粉末とした後で行うこともできる。小分けする量
は、１バイアル当り５０mg〜１０００mgである。
【００１４】本発明の結晶性化合物の製造をバイアル内
で行う場合のより具体的な製法は以下のように行うこと
もできる。すなわち、(a) Ｌ−６２７を水に溶解し、
(b) Ｌ−６２７の水溶液を濾過滅菌し、滅菌済のバイア
ルに小分けし、(c) Ｌ−６２７の水溶液を共晶温度ない
し ０℃未満の温度に保持し、(d) 減圧乾燥し、(e) 密
閉する。上記の工程においても、例えば(c)の工程の前
に「(c') Ｌ−６２７の水溶液を冷却凍結させ、」を行
ったり、(c)の工程の後に「(c'')冷却し、」を行った
り、(c'), (c)および(c'')の一連の操作を繰返し行った
りする方が好ましい。また、必要ならばＬ−６２７の水
溶液に、滅菌済の水溶性有機溶媒を加えることもでき
る。
で行う場合のより具体的な製法は以下のように行うこと
もできる。すなわち、(a) Ｌ−６２７を水に溶解し、
(b) Ｌ−６２７の水溶液を濾過滅菌し、滅菌済のバイア
ルに小分けし、(c) Ｌ−６２７の水溶液を共晶温度ない
し ０℃未満の温度に保持し、(d) 減圧乾燥し、(e) 密
閉する。上記の工程においても、例えば(c)の工程の前
に「(c') Ｌ−６２７の水溶液を冷却凍結させ、」を行
ったり、(c)の工程の後に「(c'')冷却し、」を行った
り、(c'), (c)および(c'')の一連の操作を繰返し行った
りする方が好ましい。また、必要ならばＬ−６２７の水
溶液に、滅菌済の水溶性有機溶媒を加えることもでき
る。
【００１５】本発明でいうバイアルとは、薬剤を無菌的
に密閉できる容器であればよく、例えばバイアル、アン
プル等をさす。密閉は、バイアルの場合は常法に従いバ
イアル用のゴム栓を施しアルミキャップで巻締、アンプ
ルの場合は溶封等の方法で行うことができる。Ｌ−６２
７およびその原料は、例えば特開昭６４−２５７７９に
記載の方法またはそれに準ずる方法で合成できる。本発
明の製法で得られるＬ−６２７の結晶は、常法に従って
抗菌剤として使用することができ、その抗菌的有効量を
含有するバイアル等の形で人間をはじめとする哺乳動物
の感染症に安全に投与することができる。その投与量は
処置すべき患者の年齢、体重、症状、薬剤の投与形態、
医師の診断等に応じて広い範囲にわたり変えることがで
きるが、一般に、成人の感染症（例えば尿路感染症、化
膿性疾患、呼吸器感染症または胆道感染症等）に対して
は一日当り約２００〜約３,０００mgの範囲内の容量が
標準的であり、通常用時に蒸留水等に溶解して注射剤と
して静脈に投与することができる。
に密閉できる容器であればよく、例えばバイアル、アン
プル等をさす。密閉は、バイアルの場合は常法に従いバ
イアル用のゴム栓を施しアルミキャップで巻締、アンプ
ルの場合は溶封等の方法で行うことができる。Ｌ−６２
７およびその原料は、例えば特開昭６４−２５７７９に
記載の方法またはそれに準ずる方法で合成できる。本発
明の製法で得られるＬ−６２７の結晶は、常法に従って
抗菌剤として使用することができ、その抗菌的有効量を
含有するバイアル等の形で人間をはじめとする哺乳動物
の感染症に安全に投与することができる。その投与量は
処置すべき患者の年齢、体重、症状、薬剤の投与形態、
医師の診断等に応じて広い範囲にわたり変えることがで
きるが、一般に、成人の感染症（例えば尿路感染症、化
膿性疾患、呼吸器感染症または胆道感染症等）に対して
は一日当り約２００〜約３,０００mgの範囲内の容量が
標準的であり、通常用時に蒸留水等に溶解して注射剤と
して静脈に投与することができる。
【００１６】
【作用】本発明の製法によって得られた結晶は、製剤化
に有利な優れた性質を有している。
に有利な優れた性質を有している。
【００１７】
参考例１ ２００mgのＬ−６２７を１８mlの蒸留水に溶解し、メン
ブランフィルター（日本ミリポア社製：ＳＬＧＶ ０２
５ ＬＳ）で濾過した。この濾液を凍結乾燥を行い得ら
れたＬ−６２７の乾燥粉末に１.８mlの滅菌済蒸留水を
加えて４０℃に加温して完全に溶解した。このＬ−６２
７水溶液を冷蔵庫で５℃で３時間放置し、析出した結晶
を濾取した。得られた結晶を少量の滅菌済５０％(v/v)
エタノール水溶液で洗浄した後、圧力１mmHg以下で環境
温度を２０℃〜２５℃にして１２時間凍結乾燥を行い、
さらに凍結乾燥機内の圧力はそのままで環境温度を３５
℃〜４０℃にして３時間凍結乾燥を行った。乾燥終了
後、装置内を常圧に戻し、Ｌ−６２７の結晶１５２mg
（収率：７６％）を得た。得られたＬ−６２７の結晶性
を偏光顕微鏡で確認した。
ブランフィルター（日本ミリポア社製：ＳＬＧＶ ０２
５ ＬＳ）で濾過した。この濾液を凍結乾燥を行い得ら
れたＬ−６２７の乾燥粉末に１.８mlの滅菌済蒸留水を
加えて４０℃に加温して完全に溶解した。このＬ−６２
７水溶液を冷蔵庫で５℃で３時間放置し、析出した結晶
を濾取した。得られた結晶を少量の滅菌済５０％(v/v)
エタノール水溶液で洗浄した後、圧力１mmHg以下で環境
温度を２０℃〜２５℃にして１２時間凍結乾燥を行い、
さらに凍結乾燥機内の圧力はそのままで環境温度を３５
℃〜４０℃にして３時間凍結乾燥を行った。乾燥終了
後、装置内を常圧に戻し、Ｌ−６２７の結晶１５２mg
（収率：７６％）を得た。得られたＬ−６２７の結晶性
を偏光顕微鏡で確認した。
【００１８】実施例１ ２００mgのＬ−６２７を１０mlの蒸留水に溶解し、メン
ブランフィルター（日本ミリポア社製：ＳＬＧＶ ０２
５ ＬＳ）で濾過した。濾液を滅菌済みのバイアルに充
填し、恒温槽（ネスラブ（ＮＥＳＬＡＢ）社製：ＲＴＥ
−９）に入れ、溶液の温度を１時間かけて−１８℃に冷
却し凍結させた。その後、−２℃〜−０．５℃に昇温し
約２時間この温度に保った後、１時間かけて−２０℃に
冷却した。この昇温および冷却の操作を２回繰り返した
後、凍結乾燥機内の圧力を１ｍｍＨｇ以下にし、環境温
度を２０℃〜２５℃にして１２時間凍結乾燥を行い、さ
らに凍結乾燥機内の圧力はそのままで環境温度を３５℃
〜４０℃にして３時間凍結乾燥を行った。乾燥終了後、
装置内を常圧に戻し、Ｌ−６２７の結晶１９９mg（収
率：９９.５％）を得た。得られ たＬ−６２７の結晶性
を偏光顕微鏡で確認した。
ブランフィルター（日本ミリポア社製：ＳＬＧＶ ０２
５ ＬＳ）で濾過した。濾液を滅菌済みのバイアルに充
填し、恒温槽（ネスラブ（ＮＥＳＬＡＢ）社製：ＲＴＥ
−９）に入れ、溶液の温度を１時間かけて−１８℃に冷
却し凍結させた。その後、−２℃〜−０．５℃に昇温し
約２時間この温度に保った後、１時間かけて−２０℃に
冷却した。この昇温および冷却の操作を２回繰り返した
後、凍結乾燥機内の圧力を１ｍｍＨｇ以下にし、環境温
度を２０℃〜２５℃にして１２時間凍結乾燥を行い、さ
らに凍結乾燥機内の圧力はそのままで環境温度を３５℃
〜４０℃にして３時間凍結乾燥を行った。乾燥終了後、
装置内を常圧に戻し、Ｌ−６２７の結晶１９９mg（収
率：９９.５％）を得た。得られ たＬ−６２７の結晶性
を偏光顕微鏡で確認した。
【００１９】実施例２ ２００mgのＬ−６２７を１０mlの２％(v/v)エタノール
水溶液に溶解し、メンブランフィルター（日本ミリポア
社製：ＳＬＧＶ ０２５ ＬＳ）で濾過した。濾液を滅菌
済みのバイアルに充填し、恒温槽（ネスラブ（ＮＥＳＬ
ＡＢ）社製：ＲＴＥ−９）に入れ、溶液の温度を１時間
かけて−２０℃に冷却し凍結させた。その後、−３℃〜
−０.５℃に昇温し約２時間この温度に保った後、１時
間かけて−１８℃に冷却した。この昇温および冷却の操
作を２回繰り返した後、凍結乾燥機内の圧力を１mmHg以
下にし、環境温度を２０℃〜２５℃にして１２時間凍結
乾燥を行い、さらに凍結乾燥機内の圧力はそのままで環
境温度を３５℃〜４０℃にして３時間凍結乾燥を行っ
た。乾燥終了後、装置内を常圧に戻し、Ｌ−６２７の結
晶１９９.２mg（収率：９９.６％）を得た。得られたＬ
−６２７の結晶性を偏光顕微鏡で確認した。
水溶液に溶解し、メンブランフィルター（日本ミリポア
社製：ＳＬＧＶ ０２５ ＬＳ）で濾過した。濾液を滅菌
済みのバイアルに充填し、恒温槽（ネスラブ（ＮＥＳＬ
ＡＢ）社製：ＲＴＥ−９）に入れ、溶液の温度を１時間
かけて−２０℃に冷却し凍結させた。その後、−３℃〜
−０.５℃に昇温し約２時間この温度に保った後、１時
間かけて−１８℃に冷却した。この昇温および冷却の操
作を２回繰り返した後、凍結乾燥機内の圧力を１mmHg以
下にし、環境温度を２０℃〜２５℃にして１２時間凍結
乾燥を行い、さらに凍結乾燥機内の圧力はそのままで環
境温度を３５℃〜４０℃にして３時間凍結乾燥を行っ
た。乾燥終了後、装置内を常圧に戻し、Ｌ−６２７の結
晶１９９.２mg（収率：９９.６％）を得た。得られたＬ
−６２７の結晶性を偏光顕微鏡で確認した。
【００２０】
【発明の効果】本発明は、結晶化にともなうＬ−６２７
の損失が少なく、工程数が少なく無菌性、無塵性の保持
が容易であり、薬剤の量的に正確な小分けがしやすく、
使用時に結晶の溶媒への溶解が速いＬ−６２７の結晶の
製法を提供することができるので、Ｌ−６２７の注射剤
の有利な製法を提供する。
の損失が少なく、工程数が少なく無菌性、無塵性の保持
が容易であり、薬剤の量的に正確な小分けがしやすく、
使用時に結晶の溶媒への溶解が速いＬ−６２７の結晶の
製法を提供することができるので、Ｌ−６２７の注射剤
の有利な製法を提供する。
Claims (23)
- 【請求項１】(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−〔(６,７−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピラゾロ〔１,２−a〕〔１,２,４〕トリアゾ
リウム−６−イル)〕チオ−６−〔(Ｒ)−１−ヒドロキ
シエチル〕−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキ
シレートの水溶液を共晶温度ないし０℃未満の温度に保
持することを特徴とする該化合物の結晶の製法。 - 【請求項２】水溶液を冷却凍結した後、共晶温度ないし
０℃未満の温度に保持することを特徴とする請求項１記
載の製法。 - 【請求項３】共晶温度が−１０℃ないし−２℃であるこ
とを特徴とする請求項１記載の製法。 - 【請求項４】水溶液を共晶温度ないし０℃未満の温度に
保持した後、冷却することを特徴とする請求項１記載の
製法。 - 【請求項５】冷却凍結または冷却を−４０℃ないし−１
０℃で０.５ないし４８時間かけて行うことを特徴とす
る請求項２または４記載の製法。 - 【請求項６】共晶温度ないし０℃未満の温度が−６℃な
いし−１℃であることを特徴とする請求項１記載の製
法。 - 【請求項７】共晶温度ないし０℃未満の温度が−４℃な
いし−２℃であることを特徴とする請求項１記載の製
法。 - 【請求項８】水溶液を共晶温度ないし０℃未満の温度に
０.５ないし４８時間保持することを特徴とする請求項
１記載の製法。 - 【請求項９】水溶液を共晶温度ないし０℃未満の温度に
５ないし３０時間保持することを特徴とする請求項１記
載の製法。 - 【請求項１０】水溶液を共晶温度ないし０℃未満の温度
に１０ないし２０時間保持することを特徴とする請求項
１記載の製法。 - 【請求項１１】アルカリ金属ハライドが水溶液に含まれ
ていることを特徴とする請求項１記載の製法。 - 【請求項１２】アルカリ金属ハライドが塩化ナトリウム
であることを特徴とする請求項１１記載の製法。 - 【請求項１３】水溶液中のアルカリ金属ハライドの濃度
が０.１％(w/w)ないし１０％(w/w)であることを特徴と
する請求項１１記載の製法。 - 【請求項１４】水溶液に有機溶媒を添加することを特徴
とする請求項１記載の製法。 - 【請求項１５】有機溶媒が炭素数１ないし６のアルコー
ルまたは炭素数３ないし７のケトンであることを特徴と
する請求項１４記載の製法。 - 【請求項１６】炭素数１ないし６のアルコールがエタノ
ールであることを特徴とする請求項１４記載の製法。 - 【請求項１７】水溶液中の有機溶媒の濃度が０.１％(v/
v)ないし１０％(v/v)であることを特徴とする請求項１
４記載の製法。 - 【請求項１８】水溶液中の(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−
〔(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ〔１,２−a〕
〔１,２,４〕トリアゾリウム−６−イル)〕チオ−６−
〔(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバ
ペネム−３−カルボキシレートの濃度が０.５％(w/w)な
いし１０％(w/w)であることを特徴とする請求項１記載
の製法。 - 【請求項１９】濃度が１.５％(w/w)ないし２.５(w/w)で
あることを特徴とする請求項１８記載の製法。 - 【請求項２０】水溶液を冷却凍結し、共晶温度ないし０
℃未満の温度保持し、冷却するという一連の工程を１な
いし１５回繰り返すことを特徴とする請求項１記載の製
法。 - 【請求項２１】(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−〔(６,７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピラゾロ〔１,２−a〕〔１,２,４〕トリア
ゾリウム−６−イル)〕チオ−６−〔(Ｒ)−１−ヒドロ
キシエチル〕−１−メチル−カルバペネム−３−カルボ
キシレートをバイアル内で請求項１記載の製法により結
晶化させた後、減圧乾燥し、密閉することを特徴とする
該化合物の結晶が内在するバイアルの製法。 - 【請求項２２】請求項２１の製法によって得られるバイ
アル。 - 【請求項２３】品温が(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−〔(６,７
−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ〔１,２−a〕〔１,２,４〕
トリアゾリウム−６−イル)〕チオ−６−〔(Ｒ)−１−
ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペネム−３−
カルボキシレートの結晶の融点を越えない温度で減圧乾
燥を行い、結晶中の水分が６％ないし８％(w/w)となっ
た後、２５℃ないし５０℃の環境温度で該結晶の水分が
約２％(w/w)以下になるまで行うことを特徴とする請求
項２１記載の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-241648 | 1991-09-20 | ||
| JP24164891 | 1991-09-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05271241A true JPH05271241A (ja) | 1993-10-19 |
| JP2767171B2 JP2767171B2 (ja) | 1998-06-18 |
Family
ID=17077445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4249767A Expired - Lifetime JP2767171B2 (ja) | 1991-09-20 | 1992-09-18 | 結晶の製法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5286856A (ja) |
| EP (1) | EP0533149A1 (ja) |
| JP (1) | JP2767171B2 (ja) |
| KR (1) | KR930006022A (ja) |
| FI (1) | FI924210A (ja) |
| IL (1) | IL103218A0 (ja) |
| NO (2) | NO923619L (ja) |
| TW (1) | TW264475B (ja) |
| ZA (1) | ZA927164B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6111098A (en) * | 1994-05-02 | 2000-08-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Crystal of pyrrolidylthiocarbapenem derivative, lyophilized preparation containing said crystal, and process for producing the same |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW264475B (ja) * | 1991-09-20 | 1995-12-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| JP3953274B2 (ja) * | 1998-03-02 | 2007-08-08 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | カルバペネム抗生物質の合成方法 |
| DE10300620B4 (de) * | 2002-05-18 | 2017-04-13 | Carl Zeiss Meditec Ag | Trägervorrichtung für ein medizinisch-optisches Gerät |
| KR101013535B1 (ko) * | 2004-10-21 | 2011-02-14 | 주식회사 만도 | 자동차의 파워 스티어링 장치용 실린더 튜브와 피드튜브의 조립 구조물 |
| MX344418B (es) | 2006-09-25 | 2016-12-15 | Ptc Therapeutics Inc | Formas cristalinas del acido 3-[5- 2- fluorofenil)- [1,2,4] oxadiazol-3-il]- benzoico. |
| WO2009047604A1 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-16 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of carbapenem antibiotic |
| DE102008043318A1 (de) | 2008-10-30 | 2010-05-12 | Mvg Metallverarbeitungsgesellschaft Mbh | Anhängekupplung |
| WO2013132422A1 (en) * | 2012-03-05 | 2013-09-12 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | An improved process for the preparation of carbapenem antibiotic |
| AU2013268415B2 (en) | 2012-05-30 | 2017-05-25 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Novel beta-lactamase inhibitor and method for producing same |
| WO2014097221A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the purification of biapenem |
| CN105555787B (zh) | 2013-09-24 | 2017-08-08 | 明治制果药业株式会社 | 二氮杂二环辛烷衍生物的制备方法及其中间体 |
| CA2926071C (en) | 2013-10-08 | 2021-11-09 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Crystalline forms of diazabicyclooctane derivative and production process thereof |
| AU2015355970B2 (en) | 2014-12-05 | 2020-05-21 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Method for producing crystals of diazabicyclooctane derivative and stable lyophilized preparation |
| CN114349772B (zh) * | 2020-10-13 | 2022-11-25 | 珠海联邦制药股份有限公司 | 一种比阿培南粗品的精制方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6425779A (en) * | 1987-04-11 | 1989-01-27 | Lederle Japan Ltd | (1r,5s,6s)-2-substituted-thio-6-((r)-1-hydroxyethyl)-1-methyl -carbapenem-3-carboxylic acid derivative |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4029655A (en) * | 1975-04-11 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Method of preparing stable sterile crystalline cephalosporins for parenteral administration |
| IL53427A0 (en) * | 1976-11-24 | 1978-01-31 | Lilly Co Eli | Method of preparing a rapidly dissolving powder of sterile crystalline cefozolin sodium for parenteral administration |
| JPS6024080B2 (ja) * | 1977-06-01 | 1985-06-11 | 武田薬品工業株式会社 | 結晶の製造法 |
| GB1589317A (en) * | 1977-11-24 | 1981-05-13 | Lilly Co Eli | Freeze drying cephalothin sodium |
| JPS56120615A (en) * | 1980-02-27 | 1981-09-22 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Preparation of lyophilized powder of cephalothin |
| US4713451A (en) * | 1984-04-09 | 1987-12-15 | Merck & Co., Inc. | Crystalline dimethyliminothienamycin |
| IE60588B1 (en) * | 1986-07-30 | 1994-07-27 | Sumitomo Pharma | Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use |
| US4866171A (en) * | 1987-04-11 | 1989-09-12 | Lederle (Japan), Ltd. | (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[R-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenum-3-carboxylate |
| DK168047B1 (da) * | 1987-12-07 | 1994-01-24 | Lederle Japan Ltd | (1r,5s,6s)-2-substitueret thio-6-oe(r)-1-hydroxyethylaa-1-methyl-carbapenem-3-carboxylsyrederivater, fremgangsmaade til remstilling deraf, midler og praeparater indeholdende den krystallinske forbindelse samt dens anvendelse. |
| US5082661A (en) * | 1990-09-26 | 1992-01-21 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Odorless cosmetic compositions in gelatin capsules |
| GB9021061D0 (en) * | 1990-09-27 | 1990-11-07 | Unilever Plc | Encapsulating method and products containing encapsulated material |
| TW264475B (ja) * | 1991-09-20 | 1995-12-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| PT681584E (pt) * | 1993-01-29 | 2001-09-28 | Agouron Pharma | Derivados heterociclicos condensados do acido glutamico como agentes antiproliferativos |
-
1992
- 1992-09-16 TW TW081107287A patent/TW264475B/zh active
- 1992-09-17 NO NO92923619A patent/NO923619L/no unknown
- 1992-09-17 EP EP92115869A patent/EP0533149A1/en not_active Withdrawn
- 1992-09-18 ZA ZA927164A patent/ZA927164B/xx unknown
- 1992-09-18 US US07/946,614 patent/US5286856A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-18 IL IL103218A patent/IL103218A0/xx unknown
- 1992-09-18 FI FI924210A patent/FI924210A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-09-18 JP JP4249767A patent/JP2767171B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-18 KR KR1019920017057A patent/KR930006022A/ko not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-11-30 US US08/159,252 patent/US5424069A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-03-21 NO NO971332A patent/NO971332D0/no unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6425779A (en) * | 1987-04-11 | 1989-01-27 | Lederle Japan Ltd | (1r,5s,6s)-2-substituted-thio-6-((r)-1-hydroxyethyl)-1-methyl -carbapenem-3-carboxylic acid derivative |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6111098A (en) * | 1994-05-02 | 2000-08-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Crystal of pyrrolidylthiocarbapenem derivative, lyophilized preparation containing said crystal, and process for producing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0533149A1 (en) | 1993-03-24 |
| JP2767171B2 (ja) | 1998-06-18 |
| AU2459792A (en) | 1993-03-25 |
| NO971332D0 (no) | 1997-03-21 |
| NO923619D0 (no) | 1992-09-17 |
| FI924210A (fi) | 1993-03-21 |
| AU645442B2 (en) | 1994-01-13 |
| FI924210A0 (fi) | 1992-09-18 |
| US5424069A (en) | 1995-06-13 |
| US5286856A (en) | 1994-02-15 |
| KR930006022A (ko) | 1993-04-20 |
| ZA927164B (en) | 1994-03-18 |
| TW264475B (ja) | 1995-12-01 |
| NO971332L (no) | 1993-03-22 |
| NO923619L (no) | 1993-03-22 |
| IL103218A0 (en) | 1993-02-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH05271241A (ja) | 結晶の製法 | |
| JP3576180B2 (ja) | 改良イフォスファミド凍結乾燥組成物 | |
| SE449614B (sv) | (6r,7r)-7-/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamido/-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylatpentahydrat, forfarande for dess framstellning och farmaceutisk komposition derav | |
| US4029655A (en) | Method of preparing stable sterile crystalline cephalosporins for parenteral administration | |
| US4146971A (en) | Method of preparing a rapidly dissolving powder of sterile crystalline cefazolin sodium for parenteral administration | |
| CA1056729A (en) | Injectable amoxycillin composition | |
| KR101468153B1 (ko) | 5α-안드로스테인-3β,5,6β-트리올 주사제 및 제조방법 | |
| JPS6351338A (ja) | α−インタ−フェロンの新規な投与形態 | |
| WO2009053256A2 (en) | Process for the production of beta lactam crystals | |
| JPS60255723A (ja) | メシル酸ガベキサートの結晶性凍結乾燥製剤及びその製造方法 | |
| CN115433208B (zh) | 一种注射用氨苄西林钠的制备方法 | |
| US4002748A (en) | Method of preparing sterile essentially amorphous cefazolin for reconstitution for parenteral administration | |
| DE60017194T2 (de) | Verfahren zur herstellung von carbapenem-antibiotika zubereitungen | |
| EA021179B1 (ru) | Лиофилизат соединения бороновой кислоты | |
| US4222939A (en) | Process for preparing solid sodium amoxycillin | |
| CN111233893A (zh) | 舒巴坦钠的制备工艺 | |
| JPS6019759B2 (ja) | 非経口投予用１１１１５１５２１３９１９９東京都中央区京橋２丁目３番１３号 | |
| CA2078601A1 (en) | Production of crystalline penem | |
| JPH0344329A (ja) | ホスホマイシンナトリウムの凍結乾燥製剤およびその製造法 | |
| JPH02104527A (ja) | １−〔（４´‐ヒドロキシ‐２´‐ブテノキシ）メチル〕‐２‐ニトロイミダゾールの凍結乾燥製剤の製造法 | |
| GB1589317A (en) | Freeze drying cephalothin sodium | |
| CN110818693B (zh) | 一种艾拉普林甲磺酸盐晶型b及其制备方法 | |
| JPH03500781A (ja) | 結晶（５ｒ，６ｓ）‐２‐カルバモイルオキシメチル‐６‐［（１ｒ）‐ヒドロキシエチル］‐２‐ペネム‐カルボン酸及びその医薬処方物 | |
| KR101682389B1 (ko) | 고순도로 결정화된 반코마이신 제조방법 및 고순도 반코마이신 결정화용 용액 | |
| FI68055B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett snabbloesligt pulver avristallint cefalotinnatrium |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 19980303 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080410 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090410 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090410 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100410 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110410 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110410 Year of fee payment: 13 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110410 Year of fee payment: 13 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110410 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120410 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120410 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130410 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130410 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140410 Year of fee payment: 16 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |