JPS6399012A - チオ−ルエステル誘導体の安定な固形剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ユ】」」１利■し辷ｉ 本発明は、チオールエステル誘導体の安定な固形剤に関
するもので医薬として非常に宵月である。

すなわち、本発明は一般式［エコ ｏ−Ｂ （式中Ｒは水素原子、アシル基であり、Ａはグリシン、
ザルコシンまたはα−Ｄ−アミノ酸の残基であり、その
α−カルボニル基が硫黄原子とチオールエステル結合を
形成する。ｎは０または１の整数を系す。Ｂは水酸基ま
たはアミノ酸を示す。）で表されるチオールエステル誘
導体またはその塩類と常温で固体状の水溶性ワックスと
カルボキシメチルスターチナトリウム（以下ｒＣＭＳ−
ＮａＪという）または／および一価の電解質の１種また
は２種以上を有効成分として含有するチオールエステル
誘導体の安定な固形剤であり、更に詳しくは、一般式［
Ｉ］ ｏ−Ｂ （式中Ｒは水素原子、アセチル基またはブタンカルボニ
ル基、シクロプロパンカルボニル基、シクロヘキサンカ
ルボニル基、アダマンタンカルボニル基よりなる群から
選ばれるアミノ酸のα−アミノ基と結合したアシル基で
あり、Ａはグリシン、ザルコシンまたはα−Ｄ−アミノ
酸の残基であり、そのα−カルボニル基が硫黄原子とチ
オールエステル結合を形成する。ｎは０または１の整数
を示す。Ｂは水酸基またはアミノ酸を示す。）で表さＪ
ｒＬ　ルチｔ　−ルエステル誘導体またはその塩類と常
温で固体状の水溶性ワックスとＣＭＳ−Ｎａまたは／お
よび一価の電解質の１種または２種以上を有効成分とし
て含有するチオールエステル誘導体の安定な固形剤であ
る。

従】Ｊ目支術− 一般式［Ｉ］で表されるチオールエステル誘導体はアン
ジオテンシン交換酵素抑制作用ををするものである。

Ｈ＜’　　　　−：　　　　。

チオールエステル誘導体は固体状態において水分に敏感
であり、このものを通常処方で製剤化すると賦形剤中の
水分の影響や空気中の水分の吸湿より分解あるいは酸化
反応を起こし変質する。

また、このような安定性の悪いチオールエステル誘導体
を安定にするために賦形剤中の水分を可能な限り除去し
た製剤をガラス瓶やメタル製の包装材料によって防湿包
装を施すか、あるいは１通常処方の製剤の場合には乾燥
剤の封入などによって保護しなければらない。このよう
な場合、製剤化に伴う除湿や包装コストの上昇など経済
的負担が大きく、かつ使用においても煩雑である。

本発明者は、チオールエステル誘導体の安定す固形剤を
得るために種々研究した結果、−価の電解質を配合する
ことにより著しく安定な固形剤を得ることを見出し本発
明を完成した。

、Ｊ　　　ｔ　　　　　　　　　　の　　−・本発明は
チオールエステル誘導体に常温で固体状の水溶性ワック
スの１種または２種以上を組合せた成分を１〜５０％好
ましくは５〜３０％の範囲で加え混合し、水溶性ワック
スの融点以上に加熱し撹拌し流動させることによりワッ
クス成分で被覆、凝集させたのち冷却して得られる造粒
物にＣＭＳ−Ｎａまたは／および一価の電解質をチオー
ルエステル誘導体に対して０．０１％以上、好ましくは
０．１〜２０％の範囲で添加して得られるチオールエス
テル誘導体の安定な固形剤である。

本発明で言うチオールエステル誘導体の代表的化合物を
あげれば、例えばＮ−［３−（Ｎ−シクロヘキサンカル
ボニル−Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル］−Ｌ−プロリン（以下［化合物１」という）　、
Ｎ−［３−Ｎ−ピバロイル−Ｄ−アラニルチオ）−２−
Ｄ−メチルプロパノイル］−Ｌ−プロリン（以下「化合
物２」という）、Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロ
パノイル−し−プロリン（以下「化合物３」という）、
Ｎ−［３−（Ｎ−シクロプロパン力ルボニル−Ｄ−アラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルブロパノイルコーし一プロ
リン（以下「化合物４」という）などであり、またこれ
らのカリウム、ナトリウム、リジンなどの各種塩類であ
る。

本発明において用いる常温で固体伏の水溶性ワックスと
は、具体的には融点３５℃以上好ましくは３７〜７０℃
を持つワックスであればよく、例えばポリエチレングリ
コール類、ポリエチレンポリプロピレングリコール類、
ポリエチレンノニルフェ／−ルエーテル類、ポリオキシ
エチレン高級アルコール類等があげられる。またこれら
のワックスは単品のまま、あるいは任意に混合して用い
てもよい。本発明に言う加熱造粒法とは、溶融造粒法、
噴霧凝固造粒法、溶融物を冷却して粉砕する方法、流動
層造粒法、加熱撹拌造粒法など一般に知られている造粒
法である。これらはいずれも高温においてワックスを溶
融あるいは軟化させ、撹拌や転勤などによって凝集させ
たのち冷却し造粒物を得るところに特徴がある。

本発明において用いるＣＭＳ−Ｎａは、カルボキシメチ
ル澱粉の名称で食品添加物として用いられている。

本発明において用いられる一価の電解質としては、例え
ば塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、塩
化リチ二つム、硝酸ナトリウムなどがあげられ、これら
の１種または２種以上と混合して添加することも可能で
ある。

製剤化に当たって適宜用いられる賦形剤としては、乳糖
、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、結晶セルロース、マ
ンニトール、クエン酸カルシウム。

リン酸水素カルシウム等があげられる。

作−一一囲一 本発明により得られた固形剤は安定性に優れている。以
下実施例および試験例をあげて説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。

なお部は重量部を示す。

実施例１ 化合物１のカルシウム塩の結晶束８０部にポリエチレン
グリコール−６０００２０部を加え混合し、加熱造粒を
行ない造粒物を得る。この得られた造粒物９０部に対し
てＣＭＳ−Ｎａ１０部を加え混合して通常の打錠方法で
錠剤を得る。

実施例２ 化合物３を実施例１と同様にして得られた造粒物９５部
に対してＣＭＳ−ＮａＳ部を加え混合して通常の打錠方
法で錠剤を得る。

実施例３ 実施例１と同様にして得られた造粒物８０部に対してＣ
ＭＳ−Ｎａ２０部を加え混合して通常の打錠方法で錠剤
を得る。

実施例４ 実施例１と同様にして得られた造粒物９０部に対してＣ
ＭＳ−Ｎａ１０部を加え混合して通常の方法でハードカ
プセルに充填しカプセル剤を得る。

実施例５ 化合物２のカルシウム塩を実施例１と同様にして錠剤を
得る。

実施例８ 化合物４を実施例１と同様にして錠剤を得る。

実施例７ 化合物１のカルシウム塩の結晶束８０部にポリエチレン
グリコール６０００　２０部を加え混合し、加熱造粒を
行ない造粒物を得る。この得られた造粒物９０部に対し
てトウモロコシ澱粉９部、塩化す）　ＩＪウム１部を加
えて混合し通常の打錠方法で錠剤を得る。

実施例８ 実施例７と同様にして得られた造粒物９０部に対してト
ウモロコシ澱粉９部、塩化カリウム１部を加えて混合し
通常の打錠方法で錠剤を得る。

実施例９ 実施例７と同様にして得られた造粒物９０部に対してト
ウモロコシ澱粉９部、臭化ナトリウム１部を加えて混合
し通常の打錠方法で錠剤を得る。

実施例１０ 実施例７と同様にして得られた造粒物９０部に対してト
ウモロコシ澱粉９部、硝酸ナトリウム１部を加えて混合
し通常の打錠方法で錠剤を得る。

実施例１１　。

化合物３のカルシウム塩の結晶束８０部にポリエチレン
グリコール８０００　２０３Ｂを加えて混合し、加熱造
粒を行ない造粒物を得る。この得られた造粒物９０部に
対してトウモロコシ澱粉９゜９部、塩化ナトリウム０．
１部を加えて混合し通常の打鍵方法で錠剤を得る。

実施例１２ 化合物２のカルシウム塩の結晶束８０部にポリエチレン
ポリプロピレングリコール２０部を加えて混合し、加熱
造粒を行ない造粒物を得る。この得られた造粒物９０部
に対してトウモロコシ澱粉９部、塩化ナトリウム１部を
加えて混合し通常の打鍵方法で錠剤を得る。

実施例１３ 化合物４のカルシウム塩の結晶束８０部にポリエチレン
グリコール６０００　２０部を加えて混合し、加熱造粒
を行ない造粒物を得る。この得られた造粒物９０部に対
して微結晶セルロース９部、塩化す）　ＩＪウム１部を
加えて混合し通常の打錠方法で錠剤を得る。

実施例１４ 実施例７と同様にして得た造粒物９０部に対してトウモ
ロコシ澱粉９部、塩化カリウム１部を加えて混合し通常
の方法でハードカプセルに充填しカプセル剤を得る。

実施例１５ 化合物１のカルシウム塩の結晶束８０部にポリエチレン
グリコール６０００　２０部を加えて混合し、加熱造粒
を行ない造粒物を得る。この得られた造粒物９０部に対
してＣＭＳ−Ｎａ９．５部、塩化ナトリウム０．５部を
加えて混合し通常の打錠方法で錠剤を得る。

実施例１８ 実施例１５と同様にして得られた造粒物８０部に対して
マンニトール１９部、塩化ナトリウム０゜５部、塩化カ
リウム０．５部を加え混合し、通常の打錠方法で錠剤を
得る。

比較例１ 実施例１と同様にして得られた造粒物９０部に対してト
ウモロコシ澱粉１０部を加え同様にして錠剤を得る。

比較例２ 化合物１のカルシウム塩２０部に乳糖５０部、微結晶セ
ルロース３０部を加え混合して通常の打錠方法で錠剤を
得る。

比較例３ 比較例２と同様にして得られた混合米を通常の方法でハ
ードカプセルに充ｔｒ４シ、カプセル剤を得る。

比較例４ 実施例５と同様にして得られた造粒物９０部に対してト
ウモロコシ澱粉１０部を加え、同様にして錠剤を得る。

比較例５ 実施例６と同様にして得られた造粒物９０部に対してト
ウモロコシ澱粉１０部を加え、同様にして錠剤を得る。

比較例６ 実施例７と同様にして得られた造粒物９０部に対してト
ウモロコシ澱粉１０部を加え同様にして錠剤を得る。

比較例７ 化合物１・のカルシウム塩４０部に乳糖４０部、微結晶
セルロース２０部を加え混合して通常の打錠方法で錠剤
を得る。

比較例８ 実施例１１と同様にして得られた造粒物９０部に対して
トウモロコシ澱粉１０部を加え同様にして錠剤を得る。

比較例９ 実施例１２と同様にして得られた造粒物９０部に対して
トウモロコシ澱粉１０部を加え同様にして錠剤を得る。

比較例１０ 実施例１３と同様にして得られた造粒物９０部に対して
トウモロコシ澱粉１０部を加え同様にして錠剤を得る。

比較例１１ 実施例７と同様にして得られた造粒物９０部に対してト
ウモロコシ澱粉１０部を加えて混合し通常の方１１でハ
ードカプセルに充填しカプセル剤を得る。

試験例 各実施例および比較例に示した製剤試料について以下の
条件の基で安定性試験を行った。

まず、試料６ｇをガラス瓶に入れ開放状態で５０”Ｃ−
７５％ＲＨ（相対湿度）のデシケータ−中に保存し、３
０日および６０日経過後に主成分の残存率を高速液体ク
ロマトグラフィ法により測定した。その結果を次表（１
）および（２）に示す。

表（１）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素原子、へアシル基であり、Ａはグリシン
   、ザルコシンまたはα−Ｄ−アミノ酸の残基であり、そ
   のα−カルボニル基が硫黄原子とチオールエステル結合
   を形成する。ｎは０または１の整数を示す。Ｂは水酸基
   またはアミノ酸を示す。）で表されるチオールエステル
   誘導体またはその塩類と常温で固体状の水溶性ワックス
   とカルボキシメチルスターチナトリウムまたは／および
   一価の電解質の１種または２種以上を有効成分として含
   有することを特徴とするチオールエステル誘導体の安定
   な固形剤。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素原子、アセチル基またはブタンカルボニ
   ル基、シクロプロパンカルボニル基、シクロヘキサンカ
   ルボニル基、アダマンタンカルボニル基よりなる群から
   選ばれるアミノ酸のα−アミノ基と結合したアシル基で
   あり、Ａはグリシン、ザルコシンまたはα−Ｄ−アミノ
   酸の残基であり、そのα−カルボニル基が硫黄原子とチ
   オールエステル結合を形成する。ｎは０または１の整数
   を示す。Ｂは水酸基またはアミノ酸を示す。）で表され
   るチオールエステル誘導体またはその塩類と常温で固体
   状の水溶性ワックスとカルボキシメチルスターチナトリ
   ウムまたは／および一価の電解質の１種または２種以上
   を有効成分として含有することを特徴をする特許請求の
   範囲第１項記載のチオールエステル誘導体の安定な固形
   剤。