JPS6399012A - チオ−ルエステル誘導体の安定な固形剤 - Google Patents
チオ−ルエステル誘導体の安定な固形剤Info
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- JPS6399012A JPS6399012A JP899187A JP899187A JPS6399012A JP S6399012 A JPS6399012 A JP S6399012A JP 899187 A JP899187 A JP 899187A JP 899187 A JP899187 A JP 899187A JP S6399012 A JPS6399012 A JP S6399012A
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
ユ】」」1利■し辷i
本発明は、チオールエステル誘導体の安定な固形剤に関
するもので医薬として非常に宵月である。
するもので医薬として非常に宵月である。
すなわち、本発明は一般式[エコ
o−B
(式中Rは水素原子、アシル基であり、Aはグリシン、
ザルコシンまたはα−D−アミノ酸の残基であり、その
α−カルボニル基が硫黄原子とチオールエステル結合を
形成する。nは0または1の整数を系す。Bは水酸基ま
たはアミノ酸を示す。)で表されるチオールエステル誘
導体またはその塩類と常温で固体状の水溶性ワックスと
カルボキシメチルスターチナトリウム(以下rCMS−
NaJという)または/および一価の電解質の1種また
は2種以上を有効成分として含有するチオールエステル
誘導体の安定な固形剤であり、更に詳しくは、一般式[
I] o−B (式中Rは水素原子、アセチル基またはブタンカルボニ
ル基、シクロプロパンカルボニル基、シクロヘキサンカ
ルボニル基、アダマンタンカルボニル基よりなる群から
選ばれるアミノ酸のα−アミノ基と結合したアシル基で
あり、Aはグリシン、ザルコシンまたはα−D−アミノ
酸の残基であり、そのα−カルボニル基が硫黄原子とチ
オールエステル結合を形成する。nは0または1の整数
を示す。Bは水酸基またはアミノ酸を示す。)で表さJ
rL ルチt −ルエステル誘導体またはその塩類と常
温で固体状の水溶性ワックスとCMS−Naまたは/お
よび一価の電解質の1種または2種以上を有効成分とし
て含有するチオールエステル誘導体の安定な固形剤であ
る。
ザルコシンまたはα−D−アミノ酸の残基であり、その
α−カルボニル基が硫黄原子とチオールエステル結合を
形成する。nは0または1の整数を系す。Bは水酸基ま
たはアミノ酸を示す。)で表されるチオールエステル誘
導体またはその塩類と常温で固体状の水溶性ワックスと
カルボキシメチルスターチナトリウム(以下rCMS−
NaJという)または/および一価の電解質の1種また
は2種以上を有効成分として含有するチオールエステル
誘導体の安定な固形剤であり、更に詳しくは、一般式[
I] o−B (式中Rは水素原子、アセチル基またはブタンカルボニ
ル基、シクロプロパンカルボニル基、シクロヘキサンカ
ルボニル基、アダマンタンカルボニル基よりなる群から
選ばれるアミノ酸のα−アミノ基と結合したアシル基で
あり、Aはグリシン、ザルコシンまたはα−D−アミノ
酸の残基であり、そのα−カルボニル基が硫黄原子とチ
オールエステル結合を形成する。nは0または1の整数
を示す。Bは水酸基またはアミノ酸を示す。)で表さJ
rL ルチt −ルエステル誘導体またはその塩類と常
温で固体状の水溶性ワックスとCMS−Naまたは/お
よび一価の電解質の1種または2種以上を有効成分とし
て含有するチオールエステル誘導体の安定な固形剤であ
る。
従】J目支術−
一般式[I]で表されるチオールエステル誘導体はアン
ジオテンシン交換酵素抑制作用ををするものである。
ジオテンシン交換酵素抑制作用ををするものである。
H<’ −: 。
チオールエステル誘導体は固体状態において水分に敏感
であり、このものを通常処方で製剤化すると賦形剤中の
水分の影響や空気中の水分の吸湿より分解あるいは酸化
反応を起こし変質する。
であり、このものを通常処方で製剤化すると賦形剤中の
水分の影響や空気中の水分の吸湿より分解あるいは酸化
反応を起こし変質する。
また、このような安定性の悪いチオールエステル誘導体
を安定にするために賦形剤中の水分を可能な限り除去し
た製剤をガラス瓶やメタル製の包装材料によって防湿包
装を施すか、あるいは1通常処方の製剤の場合には乾燥
剤の封入などによって保護しなければらない。このよう
な場合、製剤化に伴う除湿や包装コストの上昇など経済
的負担が大きく、かつ使用においても煩雑である。
を安定にするために賦形剤中の水分を可能な限り除去し
た製剤をガラス瓶やメタル製の包装材料によって防湿包
装を施すか、あるいは1通常処方の製剤の場合には乾燥
剤の封入などによって保護しなければらない。このよう
な場合、製剤化に伴う除湿や包装コストの上昇など経済
的負担が大きく、かつ使用においても煩雑である。
本発明者は、チオールエステル誘導体の安定す固形剤を
得るために種々研究した結果、−価の電解質を配合する
ことにより著しく安定な固形剤を得ることを見出し本発
明を完成した。
得るために種々研究した結果、−価の電解質を配合する
ことにより著しく安定な固形剤を得ることを見出し本発
明を完成した。
、J t の −・本発明は
チオールエステル誘導体に常温で固体状の水溶性ワック
スの1種または2種以上を組合せた成分を1〜50%好
ましくは5〜30%の範囲で加え混合し、水溶性ワック
スの融点以上に加熱し撹拌し流動させることによりワッ
クス成分で被覆、凝集させたのち冷却して得られる造粒
物にCMS−Naまたは/および一価の電解質をチオー
ルエステル誘導体に対して0.01%以上、好ましくは
0.1〜20%の範囲で添加して得られるチオールエス
テル誘導体の安定な固形剤である。
チオールエステル誘導体に常温で固体状の水溶性ワック
スの1種または2種以上を組合せた成分を1〜50%好
ましくは5〜30%の範囲で加え混合し、水溶性ワック
スの融点以上に加熱し撹拌し流動させることによりワッ
クス成分で被覆、凝集させたのち冷却して得られる造粒
物にCMS−Naまたは/および一価の電解質をチオー
ルエステル誘導体に対して0.01%以上、好ましくは
0.1〜20%の範囲で添加して得られるチオールエス
テル誘導体の安定な固形剤である。
本発明で言うチオールエステル誘導体の代表的化合物を
あげれば、例えばN−[3−(N−シクロヘキサンカル
ボニル−D−アラニルチオ)−2−D−メチルプロパノ
イル]−L−プロリン(以下[化合物1」という) 、
N−[3−N−ピバロイル−D−アラニルチオ)−2−
D−メチルプロパノイル]−L−プロリン(以下「化合
物2」という)、D−3−メルカプト−2−メチルプロ
パノイル−し−プロリン(以下「化合物3」という)、
N−[3−(N−シクロプロパン力ルボニル−D−アラ
ニルチオ)−2−D−メチルブロパノイルコーし一プロ
リン(以下「化合物4」という)などであり、またこれ
らのカリウム、ナトリウム、リジンなどの各種塩類であ
る。
あげれば、例えばN−[3−(N−シクロヘキサンカル
ボニル−D−アラニルチオ)−2−D−メチルプロパノ
イル]−L−プロリン(以下[化合物1」という) 、
N−[3−N−ピバロイル−D−アラニルチオ)−2−
D−メチルプロパノイル]−L−プロリン(以下「化合
物2」という)、D−3−メルカプト−2−メチルプロ
パノイル−し−プロリン(以下「化合物3」という)、
N−[3−(N−シクロプロパン力ルボニル−D−アラ
ニルチオ)−2−D−メチルブロパノイルコーし一プロ
リン(以下「化合物4」という)などであり、またこれ
らのカリウム、ナトリウム、リジンなどの各種塩類であ
る。
本発明において用いる常温で固体伏の水溶性ワックスと
は、具体的には融点35℃以上好ましくは37〜70℃
を持つワックスであればよく、例えばポリエチレングリ
コール類、ポリエチレンポリプロピレングリコール類、
ポリエチレンノニルフェ/−ルエーテル類、ポリオキシ
エチレン高級アルコール類等があげられる。またこれら
のワックスは単品のまま、あるいは任意に混合して用い
てもよい。本発明に言う加熱造粒法とは、溶融造粒法、
噴霧凝固造粒法、溶融物を冷却して粉砕する方法、流動
層造粒法、加熱撹拌造粒法など一般に知られている造粒
法である。これらはいずれも高温においてワックスを溶
融あるいは軟化させ、撹拌や転勤などによって凝集させ
たのち冷却し造粒物を得るところに特徴がある。
は、具体的には融点35℃以上好ましくは37〜70℃
を持つワックスであればよく、例えばポリエチレングリ
コール類、ポリエチレンポリプロピレングリコール類、
ポリエチレンノニルフェ/−ルエーテル類、ポリオキシ
エチレン高級アルコール類等があげられる。またこれら
のワックスは単品のまま、あるいは任意に混合して用い
てもよい。本発明に言う加熱造粒法とは、溶融造粒法、
噴霧凝固造粒法、溶融物を冷却して粉砕する方法、流動
層造粒法、加熱撹拌造粒法など一般に知られている造粒
法である。これらはいずれも高温においてワックスを溶
融あるいは軟化させ、撹拌や転勤などによって凝集させ
たのち冷却し造粒物を得るところに特徴がある。
本発明において用いるCMS−Naは、カルボキシメチ
ル澱粉の名称で食品添加物として用いられている。
ル澱粉の名称で食品添加物として用いられている。
本発明において用いられる一価の電解質としては、例え
ば塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、塩
化リチ二つム、硝酸ナトリウムなどがあげられ、これら
の1種または2種以上と混合して添加することも可能で
ある。
ば塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、塩
化リチ二つム、硝酸ナトリウムなどがあげられ、これら
の1種または2種以上と混合して添加することも可能で
ある。
製剤化に当たって適宜用いられる賦形剤としては、乳糖
、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、結晶セルロース、マ
ンニトール、クエン酸カルシウム。
、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、結晶セルロース、マ
ンニトール、クエン酸カルシウム。
リン酸水素カルシウム等があげられる。
作−一一囲一
本発明により得られた固形剤は安定性に優れている。以
下実施例および試験例をあげて説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。
下実施例および試験例をあげて説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。
なお部は重量部を示す。
実施例1
化合物1のカルシウム塩の結晶束80部にポリエチレン
グリコール−600020部を加え混合し、加熱造粒を
行ない造粒物を得る。この得られた造粒物90部に対し
てCMS−Na10部を加え混合して通常の打錠方法で
錠剤を得る。
グリコール−600020部を加え混合し、加熱造粒を
行ない造粒物を得る。この得られた造粒物90部に対し
てCMS−Na10部を加え混合して通常の打錠方法で
錠剤を得る。
実施例2
化合物3を実施例1と同様にして得られた造粒物95部
に対してCMS−NaS部を加え混合して通常の打錠方
法で錠剤を得る。
に対してCMS−NaS部を加え混合して通常の打錠方
法で錠剤を得る。
実施例3
実施例1と同様にして得られた造粒物80部に対してC
MS−Na20部を加え混合して通常の打錠方法で錠剤
を得る。
MS−Na20部を加え混合して通常の打錠方法で錠剤
を得る。
実施例4
実施例1と同様にして得られた造粒物90部に対してC
MS−Na10部を加え混合して通常の方法でハードカ
プセルに充填しカプセル剤を得る。
MS−Na10部を加え混合して通常の方法でハードカ
プセルに充填しカプセル剤を得る。
実施例5
化合物2のカルシウム塩を実施例1と同様にして錠剤を
得る。
得る。
実施例8
化合物4を実施例1と同様にして錠剤を得る。
実施例7
化合物1のカルシウム塩の結晶束80部にポリエチレン
グリコール6000 20部を加え混合し、加熱造粒を
行ない造粒物を得る。この得られた造粒物90部に対し
てトウモロコシ澱粉9部、塩化す) IJウム1部を加
えて混合し通常の打錠方法で錠剤を得る。
グリコール6000 20部を加え混合し、加熱造粒を
行ない造粒物を得る。この得られた造粒物90部に対し
てトウモロコシ澱粉9部、塩化す) IJウム1部を加
えて混合し通常の打錠方法で錠剤を得る。
実施例8
実施例7と同様にして得られた造粒物90部に対してト
ウモロコシ澱粉9部、塩化カリウム1部を加えて混合し
通常の打錠方法で錠剤を得る。
ウモロコシ澱粉9部、塩化カリウム1部を加えて混合し
通常の打錠方法で錠剤を得る。
実施例9
実施例7と同様にして得られた造粒物90部に対してト
ウモロコシ澱粉9部、臭化ナトリウム1部を加えて混合
し通常の打錠方法で錠剤を得る。
ウモロコシ澱粉9部、臭化ナトリウム1部を加えて混合
し通常の打錠方法で錠剤を得る。
実施例10
実施例7と同様にして得られた造粒物90部に対してト
ウモロコシ澱粉9部、硝酸ナトリウム1部を加えて混合
し通常の打錠方法で錠剤を得る。
ウモロコシ澱粉9部、硝酸ナトリウム1部を加えて混合
し通常の打錠方法で錠剤を得る。
実施例11 。
化合物3のカルシウム塩の結晶束80部にポリエチレン
グリコール8000 203Bを加えて混合し、加熱造
粒を行ない造粒物を得る。この得られた造粒物90部に
対してトウモロコシ澱粉9゜9部、塩化ナトリウム0.
1部を加えて混合し通常の打鍵方法で錠剤を得る。
グリコール8000 203Bを加えて混合し、加熱造
粒を行ない造粒物を得る。この得られた造粒物90部に
対してトウモロコシ澱粉9゜9部、塩化ナトリウム0.
1部を加えて混合し通常の打鍵方法で錠剤を得る。
実施例12
化合物2のカルシウム塩の結晶束80部にポリエチレン
ポリプロピレングリコール20部を加えて混合し、加熱
造粒を行ない造粒物を得る。この得られた造粒物90部
に対してトウモロコシ澱粉9部、塩化ナトリウム1部を
加えて混合し通常の打鍵方法で錠剤を得る。
ポリプロピレングリコール20部を加えて混合し、加熱
造粒を行ない造粒物を得る。この得られた造粒物90部
に対してトウモロコシ澱粉9部、塩化ナトリウム1部を
加えて混合し通常の打鍵方法で錠剤を得る。
実施例13
化合物4のカルシウム塩の結晶束80部にポリエチレン
グリコール6000 20部を加えて混合し、加熱造粒
を行ない造粒物を得る。この得られた造粒物90部に対
して微結晶セルロース9部、塩化す) IJウム1部を
加えて混合し通常の打錠方法で錠剤を得る。
グリコール6000 20部を加えて混合し、加熱造粒
を行ない造粒物を得る。この得られた造粒物90部に対
して微結晶セルロース9部、塩化す) IJウム1部を
加えて混合し通常の打錠方法で錠剤を得る。
実施例14
実施例7と同様にして得た造粒物90部に対してトウモ
ロコシ澱粉9部、塩化カリウム1部を加えて混合し通常
の方法でハードカプセルに充填しカプセル剤を得る。
ロコシ澱粉9部、塩化カリウム1部を加えて混合し通常
の方法でハードカプセルに充填しカプセル剤を得る。
実施例15
化合物1のカルシウム塩の結晶束80部にポリエチレン
グリコール6000 20部を加えて混合し、加熱造粒
を行ない造粒物を得る。この得られた造粒物90部に対
してCMS−Na9.5部、塩化ナトリウム0.5部を
加えて混合し通常の打錠方法で錠剤を得る。
グリコール6000 20部を加えて混合し、加熱造粒
を行ない造粒物を得る。この得られた造粒物90部に対
してCMS−Na9.5部、塩化ナトリウム0.5部を
加えて混合し通常の打錠方法で錠剤を得る。
実施例18
実施例15と同様にして得られた造粒物80部に対して
マンニトール19部、塩化ナトリウム0゜5部、塩化カ
リウム0.5部を加え混合し、通常の打錠方法で錠剤を
得る。
マンニトール19部、塩化ナトリウム0゜5部、塩化カ
リウム0.5部を加え混合し、通常の打錠方法で錠剤を
得る。
比較例1
実施例1と同様にして得られた造粒物90部に対してト
ウモロコシ澱粉10部を加え同様にして錠剤を得る。
ウモロコシ澱粉10部を加え同様にして錠剤を得る。
比較例2
化合物1のカルシウム塩20部に乳糖50部、微結晶セ
ルロース30部を加え混合して通常の打錠方法で錠剤を
得る。
ルロース30部を加え混合して通常の打錠方法で錠剤を
得る。
比較例3
比較例2と同様にして得られた混合米を通常の方法でハ
ードカプセルに充tr4シ、カプセル剤を得る。
ードカプセルに充tr4シ、カプセル剤を得る。
比較例4
実施例5と同様にして得られた造粒物90部に対してト
ウモロコシ澱粉10部を加え、同様にして錠剤を得る。
ウモロコシ澱粉10部を加え、同様にして錠剤を得る。
比較例5
実施例6と同様にして得られた造粒物90部に対してト
ウモロコシ澱粉10部を加え、同様にして錠剤を得る。
ウモロコシ澱粉10部を加え、同様にして錠剤を得る。
比較例6
実施例7と同様にして得られた造粒物90部に対してト
ウモロコシ澱粉10部を加え同様にして錠剤を得る。
ウモロコシ澱粉10部を加え同様にして錠剤を得る。
比較例7
化合物1・のカルシウム塩40部に乳糖40部、微結晶
セルロース20部を加え混合して通常の打錠方法で錠剤
を得る。
セルロース20部を加え混合して通常の打錠方法で錠剤
を得る。
比較例8
実施例11と同様にして得られた造粒物90部に対して
トウモロコシ澱粉10部を加え同様にして錠剤を得る。
トウモロコシ澱粉10部を加え同様にして錠剤を得る。
比較例9
実施例12と同様にして得られた造粒物90部に対して
トウモロコシ澱粉10部を加え同様にして錠剤を得る。
トウモロコシ澱粉10部を加え同様にして錠剤を得る。
比較例10
実施例13と同様にして得られた造粒物90部に対して
トウモロコシ澱粉10部を加え同様にして錠剤を得る。
トウモロコシ澱粉10部を加え同様にして錠剤を得る。
比較例11
実施例7と同様にして得られた造粒物90部に対してト
ウモロコシ澱粉10部を加えて混合し通常の方11でハ
ードカプセルに充填しカプセル剤を得る。
ウモロコシ澱粉10部を加えて混合し通常の方11でハ
ードカプセルに充填しカプセル剤を得る。
試験例
各実施例および比較例に示した製剤試料について以下の
条件の基で安定性試験を行った。
条件の基で安定性試験を行った。
まず、試料6gをガラス瓶に入れ開放状態で50”C−
75%RH(相対湿度)のデシケータ−中に保存し、3
0日および60日経過後に主成分の残存率を高速液体ク
ロマトグラフィ法により測定した。その結果を次表(1
)および(2)に示す。
75%RH(相対湿度)のデシケータ−中に保存し、3
0日および60日経過後に主成分の残存率を高速液体ク
ロマトグラフィ法により測定した。その結果を次表(1
)および(2)に示す。
表(1)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中Rは水素原子、へアシル基であり、Aはグリシン
、ザルコシンまたはα−D−アミノ酸の残基であり、そ
のα−カルボニル基が硫黄原子とチオールエステル結合
を形成する。nは0または1の整数を示す。Bは水酸基
またはアミノ酸を示す。)で表されるチオールエステル
誘導体またはその塩類と常温で固体状の水溶性ワックス
とカルボキシメチルスターチナトリウムまたは/および
一価の電解質の1種または2種以上を有効成分として含
有することを特徴とするチオールエステル誘導体の安定
な固形剤。 2)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中Rは水素原子、アセチル基またはブタンカルボニ
ル基、シクロプロパンカルボニル基、シクロヘキサンカ
ルボニル基、アダマンタンカルボニル基よりなる群から
選ばれるアミノ酸のα−アミノ基と結合したアシル基で
あり、Aはグリシン、ザルコシンまたはα−D−アミノ
酸の残基であり、そのα−カルボニル基が硫黄原子とチ
オールエステル結合を形成する。nは0または1の整数
を示す。Bは水酸基またはアミノ酸を示す。)で表され
るチオールエステル誘導体またはその塩類と常温で固体
状の水溶性ワックスとカルボキシメチルスターチナトリ
ウムまたは/および一価の電解質の1種または2種以上
を有効成分として含有することを特徴をする特許請求の
範囲第1項記載のチオールエステル誘導体の安定な固形
剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61-10706 | 1986-01-21 | ||
JP1070686 | 1986-01-21 | ||
JP61-125901 | 1986-06-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6399012A true JPS6399012A (ja) | 1988-04-30 |
Family
ID=11757741
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP899187A Pending JPS6399012A (ja) | 1986-01-21 | 1987-01-20 | チオ−ルエステル誘導体の安定な固形剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6399012A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05194218A (ja) * | 1991-11-20 | 1993-08-03 | Takeda Chem Ind Ltd | 経口用医薬組成物およびその製造法 |
WO2009128543A1 (ja) * | 2008-04-17 | 2009-10-22 | ニプロ株式会社 | シリカを含む錠剤の製造方法、錠剤及び錠剤用複合粒子 |
-
1987
- 1987-01-20 JP JP899187A patent/JPS6399012A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05194218A (ja) * | 1991-11-20 | 1993-08-03 | Takeda Chem Ind Ltd | 経口用医薬組成物およびその製造法 |
WO2009128543A1 (ja) * | 2008-04-17 | 2009-10-22 | ニプロ株式会社 | シリカを含む錠剤の製造方法、錠剤及び錠剤用複合粒子 |
JPWO2009128543A1 (ja) * | 2008-04-17 | 2011-08-04 | ニプロ株式会社 | シリカを含む錠剤の製造方法、錠剤及び錠剤用複合粒子 |
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