JPS59157015A - ムゾリミン含有薬剤、その使用及び製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、活性化合物ムゾリミン（ｍｕｚｏｌｉｍｉｎ
ｅ）［３−アミノ−１−〈α−メチル−３，４−ジクロ
ルベンジル）−５−ピラゾロン］の改良された固体の薬
剤処方物、その製造法及びその利尿剤、塩分排泄剤、抗
血栓剤及び抗高血圧剤としての薬剤の使用法に関する。

ムシ’）　ミン（ｍｕｚｏｌｉＩＩｌｉｎｅ）及び同様
の構造の３＝アミノ−５−ビラン［］ン、そしくその薬
埋効果は強国公開特許第２３１９２８０号に開示されて
いる。３−アミノ−５−ピラゾロンに対する処方物もこ
の参考文献に記述され、これによれば活性化合物２００
Ｑを粉末に粉砕し、ラクトース３００ｇ及びジャガイモ
の殿粉２００ｇと混合し、そして水性ゼラチン溶液を湿
らせた後に粒状化してふるいにかける。乾燥後、タルク
６０ｇ及びラウリル１ｉｌｉｌ酸ナトリウム５ｇを添加
する。それぞれ活性化合物２０ｍＱを含有する錠剤的１
００００個を混合物から圧縮する。

しかしながら、このように製造した薬剤は多くの欠点を
右する。特にその貯蔵安定性は低く（はんの数ケ月間後
でも錠剤は茶色へ変色）、またその活性化合物の放出は
不適当である。従つＣ本発明の目的は、上述の欠点を有
さず且つ工業的り法で製造４るのが容易であるムゾリミ
ンの固体処り物を製造することであった。この目的は、
本発明による （Ｆｌ）ムゾリミン１００重量部 （ｂ）！！粉４０〜５００ｍ１１１１１（Ｃ）　ｔルｏ
−ス２（、）　〜１００重量部（ｄ）シリカ０．２〜５
艙量部、及び （ｅ）ステアリン酸、スデアリンａＣａ　、ステアリン
酸Ｍ９及び／′又はタルク０．１〜３石拳部を含む処方
物によって達成される。本発明による処方物において、
ムシ。リミンの重量と添加剤の全重量との比は好ましく
は１：０．８〜１：１０、特に好ましくは１：１〜１：
４である。

本発明による調製剤は、圧縮して錠剤にＪる或いはカプ
セル中に封入することのＣきる粒状物の製造に特に適当
Ｃある。錠剤はコーティングしないまま或いは公知のｈ
法でコーティングして使用りることができる（参照、例
えば３ＵＣｋｅｒ。

ｊｌｌｃｌｌｓ及びＳ　ｐｅｉｓｅｒ４　：　Ｐ　ｌ＋
ａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｒｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、
　Ｇｅｏｒｕ　　Ｔｔ＋ｉｅｍｅ　、　３ｔｕｔｔａｇ
　−旧′１　）　。

活性化合物ムゾリミンは、 Δ）随時不活性な溶媒及び塩基叉は酸触媒例えはアルカ
リ金属及びｊフル力す土ｍ金属水酸化物及び炭酸塩、或
いはハ［］グン化水素酸ｚｌｕｌｔｌＰ！又はスルホン
酸の存在ドに、式 ％式％ のヒドラジンを、１０〜２００′Ｃの温度で一般式Ｙ　
−ＣＩ−１−ＣＯＸ ） Ｙ′ １式中、Ｘはヒドロキシル、アルコキシ、アラルコキシ
、アミノ又はアルキルアミノ基を表わし、Ｙは水素を表
わし、そして Ｙ−はニトリルを表わし、或いは Ｙ　ｎはアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ア
ルキルメルカプ１〜又はアラルキルメルカプト基、又は
アミン基を表わす］ の、適当ならば稽々の互変異性体形で存在していてよい
酢酸誘導体と反応さＬ１ 或いは Ｂ’）随時小話Ｒｔｒｊｉ　’ＩＮ　及ヒｍｊ　１％Ｉ
ｌ　、Ｍ　ｌ；１　ｆｊ’　ＩＩ　１７１　Ｍ、例、ｔ
ｌ、ｔアルカリ金属水酸化物、炭酸塩、ｉフルー１しノ
ート、水素化物父１：ｔ　？ミドの存在トに、一般式１
式中、△は開裂基、例えばハロゲン或いはジアルキルΔ
キソニウム、ジアルキルスルホニウム又はｊ〜リアルキ
ルアンモニウム基或いはアリールスルホニル叉は１−リ
、ノルＡルメヂルスルホニル基を表４）ＩＪ の化合物庖、１１ト２００　’Ｃの潤度Ｃ式の３−アミ
ノ−５−ピラゾロンと反応させ、或いは Ｃ）随時不活性な溶媒の存在下及び好ましくは昇圧下に
、、一般式 １式中、ＺはＣＩ又はＳｒを表わす］ の５−ピラゾロン誘導体を５０〜１５０”Ｃの濡洩でア
ンモニアと反応させる、 ことによって得られる。

本発明によ令る処方物において、ムゾリミンは微粉砕さ
れた粉末の形で、好ましくは半水和物として使用される
。

本発明による調製剤は、成分（ｂ）としで、一部（全量
の約１０〜３０重量％）が随時凝集した形であっＣよい
殿粉を、活性化合物（ムゾリミン）の重量の０．４〜５
倍、好ましくは０．６〜２゜５倍に相当づ−る量で含有
する。適当な殿粉の例はジャガイモ、コムギ、トウモロ
コシ又はコメ、好ましくは１〜ウモロコシに由来するも
のである。

本発明の処方物の成分（Ｃ）は、活性化合物の量の０．
２〜１倍、好ましくは０．３〜０．７倍のヒルロース（
好ましくは微結晶又は粉末；微結晶形は特に好適）ｒ：
ある。

本発明の処方物の成分（ｄ）としては、シリカ、好まし
くはコロイド状二酸化ケイ素が使用される。

成分（ｄ）の塑は活性化合物１００部に対して０゜２〜
５事聞部、０７ましくは０．２５〜０．５重量部である
。

本発明による調製剤は、更なる添加物として、ムゾリミ
ン１００＠１部に対し゛Ｃ０１１〜３重吊部、好ましく
は０．２〜′１．５車輌部の、ステアリン酸マグネシウ
ム、スデアリン酸ノＪルシウム、ステアリン酸及び、・
父はタルク、０でましくはステアリン酸マグネシウムを
含有づ゛る。

本発明の調製剤を加１して粒状物を製造する場合、乾式
又は湿式粒状化、りｆましくけ湿式粒状化の工業的方法
を一遺択７ることがＣきる。この方法は混合粒状化機中
にＪゴい（或いは流動床粒状化法により行なうことがで
きる。混合粒状化法は好適である。

使用Ｃきる粒状イし助剤としくは、殿粉ペースｊ〜類、
予め凝集さけた殿粉及び／′又はポリヒニルピＬ１リド
ン（りｆましい分子ｍｒは１５００．０〜６００００）
がある。殿粉ペースｌ−類及び、・又は予め凝集さけた
殿粉（と（にはトウモＩ：Ｊ　、Ｊシ殿粉）が好ましく
利用される。

本発明による薬剤の製造において、本方法は好ましくは
第１段階においで成分（ａ）、（Ｃ）及び（ｄ）及び成
分（ｂ）の１部分（好ましくは５０〜９５重間％〉を混
合し、乾式又は湿式で粒状化しく後者の場合成分（ｂ）
の１部分はりＴましくは殿粉ベート又は予め凝集させた
殿粉を含有し、また前古の場合好ましくは成分（ｅ）の
５０〜７０％が添加される）、粒状化物をふるいにか１
ノ、成分（ｂ）及び成分（ｅ）の残りと混合し、そしｒ
：混合物を圧縮して錠剤にし或いは公知の方法Ｃカノル
ルに封入りる。

本発明による薬剤に含まれる活性化合物の重嬶による絶
対姻はでの治療の用途に依存づる。カブヒル剤又は錠剤
当りの（無水の）活性化合物２０、ａ　Ｏ及び２／１０
１１１ｇの１回の投薬量は特にｏｆ適である。

次の実施例は、木光明に経つ−（特に好適Ｃある薬剤調
製剤に関りるもの（ある。本処方物は少くとも５年間貯
蔵に安定Ｃ゛あり、またそれはＵ　Ｓ　Ｐ×Ｘの放出上
デルを用いＩご場合活性化合物を２１侍間で実質的に完
全に放出づる。

実施例　１ ムゾリミン２０Ｊｌを］・ウモロコシ殿粉３３ｋｇ、コ
Ｌ」イド状二酸化ケイ＊０．６ｋｇ、微結晶セルロース
１／Ｉｋｇ及びｊｚめ凝集さけた１〜ウモθコシ殿粉６
ｋＯと混合し、水を添加した後１６ｒｊｉｇｅ　、　ｐ
　ａｄｅ−ｒｂｏｎ（Ｆ、Ｒ，Ｇ、）製のＭＧＩ型の混
合粒状化機中で粒状化した。次いでＧｌａｔｔ　　ＡＱ
、　Ｂｉｎｚ−ｅｎ／Ｌ８ｒｒａｃｈ（Ｆ、　Ｒ，Ｇ、
　）製のｗｓ’ｒ型の装置を用い、流動床において生成
物温度４５〜５５℃まで暖空気を通過させることによっ
て粒状物を乾燥した。この材料をふるいにかけ、殿粉５
ｋ１７及びステアリン酸Ｍａ　Ｏ，４ｋａと混合し、圧
縮して重さ８０ＩＯの錠剤とし、或いはｓｏｍｏをカプ
セル中に封入した。

次の実施例２の方法によって上記混合物を加１す゛るこ
ともできた。

支１１−１ ムゾリミン２４０ｋｕを゛トウモロコシ殿粉１５６゜５
に＋７、微結晶セルロース９０ｋ（＋、コロイド状二酸
化ケイ素１ｋｌＪ及びステアリン酸Ｍｇ１．５ｋｇと混
合した。この混合物をＡ　１ｅｘａｎｄｅｒ、　Ｒｅｍ
ｓｃｌ＋ｅｔｒｌ（Ｆ、Ｒ，Ｇ、）Ｈのロールミル中で
乾式圧縮成形した。

粉砕及びふるい分（）１綺、このようにして１９だ粒状
物を殿粉１０に４７及びステアリン酸Ｍｇ１ｋｇと混合
」２、圧縮り、　（中さＥ）　（Ｊ　（、）　ｒｇｆＪ
の錠剤にし、或いは５　Ｑ’Ｑ　ｍｇをカフ’　ｌ？ル
中に封入した。、Ｌ記混合物は勿論実施例１のｌｊ法（
も加１−（゛きた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）ｌ＼ゾリミン゛Ｉ　００申絹部（ｂ　　）　
   　ＩＮ、Ｑ　朴）／ＩＯへ・　ミｉ　　＋、）　　０　
   　申１１部（ｃ）Ｌル１−１−ス２（）・・・１（）０
   ψ帛部（（Ｊ）シリカ（’）　、　−２−！ｉ中吊部、
   及Ｏ・（ｅ）ステ））リシ前、ステアリン酸にａ　、ス
   テアリン４９　Ｍり及び　ν（−ｌタルク０．１・〜３
   ψ吊部、を含ｈＩｌｌイ）ｌｚゾリミシを含む薬剤。 ２、成り　Ｉ　８　）　’Ｉ　Ｏ（、、ｌ　１ｆｉｆｆ
   １部成分＜　ｋ＞　）　６０・〜２　りｉＪφ品部成メ
   ク　（に　　ン　、３　０　−＝−７０Ｆｌｕ　部成分
   （ｄ）０．２５へ−０，５重量部、及び成分（ｅ）０．
   ２へ・１．５ル吊部 を含りりる特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ３、随時部分的に凝集した形のトウモＥ」コシ殿粉を成
   分（ｂ　）どしく用いる特許請求の範囲第１及び２項の
   りつれかに記載の薬剤、。 ４、微結晶レル［ｌ−スを成分（Ｃ）としく用いる特８
   ′１８＾求の範囲第１−３項のいづれかに記載の一薬剤
   。 ５、成分（ｅ）がステアリン酸マグネシウムである特許
   請求の範囲第１〜４項のいつ１′シかに記載の薬剤。 ６、随時コーチインクされた錠剤又はカブむル剤の形の
   特許請求の範囲第１〜５項のいづかれに記載の薬剤。 ７．１回の投薬当り２０．３０又は２４０ｍ（Ｊのムゾ
   リミンを金石する特許請求の範囲第６１Ｍ記載の薬剤。 ８、成分（ａ）、（ｃ）及び（ｄ）及び成分（ｂ）の一
   部分及び随時成分（ｅ）の部分を混合し、乾式又は湿式
   で粒状化し、粒状物をふるいにかけ、そして成分（ｂ）
   の及び成分（ｅ）の残りと混合し、この混合物をカプセ
   ル中に封入し或いは圧縮し゛Ｃ錠剤に成形し、この後者
   寺随時コーティングする特許請求の範囲第１〜７項記載
   の薬剤の製造法。 ９、第１１稈における湿式粒状化を成分（ｅ）の添加な
   しに行ない、ぞして成分（ｂ）の部分が殿Ｖ）のペース
   １〜又は凝集した殿粉を含有する特許請求の範囲第８項
   記載のｈ法。 １０、食塩の代部（の変調、血栓症及び高面圧を調節す
   るための特許請求の範囲第゛１〜７項記載の薬剤の使用
   。